Xoterna Breezhaler

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xoterna Breezhaler 85 mikrogrammi/43 mikrogrammi inhalatsioonipulber kõvakapslis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 143 μg indakateroolmaleaati (Indacateroli maleas), mis vastab 110 μg indakateroolile (Indacaterolum) ja 63 μg glükopürrooniumbromiidi (Glycopyrronii bromidum), mis vastab 50 μg glükopürrooniumile (Glycopyrronium).

Üks inhaleeritav annus (annus, mis väljutatakse inhalaatori huulikust) sisaldab 110 μg indakateroolmaleaati, mis vastab 85 μg indakateroolile ja 54 μg glükopürrooniumbromiidi, mis vastab 43 μg glükopürrooniumile.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks kapsel sisaldab 23,5 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber kõvakapslis

Kollase kaane ja naturaalse, läbipaistva kehaga kapslid sisaldavad valget kuni peaaegu valget pulbrit. Kapsli kehale on trükitud kahe sinise joone alla toote kood „IGP110.50” ning kapsli kaanele mustaga firma logo ().

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xoterna Breezhaler on näidustatud kasutamiseks bronhe lõõgastava säilitusravina sümptomite leevendamiseks kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on ühe kapsli sisu inhalatsioon üks kord päevas Xoterna Breezhaler inhalaatorist.

Xoterna Breezhaler’it on soovitatav kasutada iga päev samal kellaajal. Kui annus jääb manustamata, tuleb see inhaleerida samal päeval nii pea kui võimalik. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei manustaks üle ühe annuse ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel (75-aastased ja vanemad) võib Xoterna Breezhaler’it kasutada soovitatavas annuses.

Neerukahjustus

Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustuse korral võib Xoterna Breezhaler’it kasutada soovitatavas annuses. Raske neerukahjustuse või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tohib Xoterna Breezhaler’it kasutada ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustuse korral võib Xoterna Breezhaler’it kasutada soovitatavas annuses. Puuduvad andmed Xoterna Breezhaler’i kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel, seetõttu tuleb kasutada nendel patsientidel ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Lapsed

Puudub Xoterna Breezhaler’i asjakohane kasutus lastel vanuses kuni 18 aastat KOKi näidustusel. Xoterna Breezhaler’i ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult inhalatsiooniks. Kapsleid ei tohi alla neelata.

Kapslite manustamiseks tohib kasutada ainult Xoterna Breezhaler’i inhalaatorit (vt lõik 6.6).

Patsientidele tuleb õpetada preparaadi õiget manustamist. Kui hingamise paranemist ei toimu, tuleb patsiendilt küsida, kas ta neelab või inhaleerib ravimit.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Xoterna Breezhaler’it ei tohi manustada koos ravimitega, mis sisaldavad teisi pikatoimelisi beetaadrenomimeetikume või pikatoimelisi muskariiniretseptorite antagoniste, samade farmakoterapeutiliste gruppide aineid, kuhu kuuluvad Xoterna Breezhaler’i koostisosad (vt lõik 4.5).

Astma

Xoterna Breezhaler’it ei tohi kasutada astma raviks, sest puuduvad andmed kasutamise kohta selle näidustuse korral.

Pikatoimeliste beeta-2-adrenomimeetikumide kasutamine astma raviks võib suurendada riski astmaga seotud raskete kõrvanähtude tekkeks, sealhulgas astmaga seotud surmad.

Mitte kasutada ägedate episoodide raviks

Xoterna Breezhaler ei ole näidustatud ägedate bronhospasmi episoodide raviks.

Ülitundlikkus seoses indakaterooli kasutamisega

On teatatud kohestest ülitundlikkusreaktsioonidest pärast indakaterooli manustamist, üks Xoterna Breezhaler’i koostisosadest. Kui ilmnevad allergilisele reaktsioonile viitavad sümptomid (täpsemalt hingamis- või neelamisraskused, keele, huulte ja näo turse, urtikaaria, nahalööve), tuleb ravi koheselt lõpetada ja alustada alternatiivset ravi.

Paradoksaalne bronhospasm

Xoterna Breezhaler’i kliinilistes uuringutes ei täheldatud paradoksaalset bronhospasmi. Siiski on paradoksaalset bronhospasmi täheldatud muu inhaleeritava ravi puhul ning see võib olla eluohtlik. Kui see peaks tekkima, tuleb ravi otsekohe lõpetada ning alustada alternatiivset ravi.

Antikolinergilised toimed seoses glükopürrooniumiga

Kitsa nurga glaukoom

Puuduvad andmed kasutamise kohta kitsa nurga glaukoomiga patsientidel, seetõttu tuleb Xoterna Breezhaler’it kasutada nendel patsientidel ettevaatusega.

Patsiente tuleb teavitada ägeda kitsa nurga glaukoomi sümptomitest ning juhendada, et ükskõik millise nimetatud sümptomi tekkimisel tuleb otsekohe lõpetada Xoterna Breezhaler’i kasutamine.

Uriinipeetus

Puuduvad andmed kasutamise kohta uriinipeetusega patsientidel, seetõttu tuleb Xoterna Breezhaler’it kasutada nendel patsientidel ettevaatusega.

Raske neerukahjustusega patsiendid

Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustusega isikutel täheldati glükopürrooniumi plasmakontsentratsiooni (AUCinf) kuni 1,4-kordset ning raske neerukahjustuse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel kuni 2,2-kordset suurenemist. Raske neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus alla 30 ml/min/1,73 m2), kaasa arvatud dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tohib Xoterna Breezhaler’it kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid (vt lõik 5.2). Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Kardiovaskulaarsed toimed

Xoterna Breezhaler’it kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esinevad kardiovaskulaarsed haigused (koronaartõbi, äge müokardiinfarkt, südame rütmihäired, hüpertensioon).

Beetaadrenomimeetikumid võivad mõnedel patsientidel esile kutsuda kliiniliselt olulise kardiovaskulaarse toime, mis avaldub pulsisageduse kiirenemise, vererõhu tõusu ja/või sümptomite sagenemisena. Sellise toime ilmnemisel antud ravimpreparaadiga võib olla vaja ravi katkestada. Lisaks on beetaadrenomimeetikumide kasutamisel tekkinud muutused elektrokardiogrammis (EKG), nagu T-saki lamenemine, QT–intervalli pikenemine ja ST-segmendi depressioon, kuigi nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. Seega tuleb pikatoimelisi beeta-2-adrenomimeetikume kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb või kahtlustatakse QT–intervalli pikenemist või kes kasutavad QT–intervalli mõjutavaid ravimpreparaate.

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli ebastabiilne südame isheemiatõbi, vasaku vatsakese puudulikkus, anamneesis müokardiinfarkt, arütmia (välja arvatud krooniline stabiilne kodade virvendus), anamneesis pikenenud QT sündroom või kellel oli (Fridericia meetodil) QTc pikenenud (>450 ms), kogemus puudub sellise patsiendirühmaga. Nendes patsiendirühmades tuleb Xoterna Breezhaler’it kasutada ettevaatusega.

Hüpokaleemia

Beetaadrenomimeetikumid võivad mõnedel patsientidel esile kutsuda väljendunud hüpokaleemia, mis võib põhjustada kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Seerumi kaaliumisisalduse langus on tavaliselt mööduv ning ei vaja kaaliumi manustamist. Raskekujulise KOKiga patsientidel võivad hüpokaleemia teket soodustada hüpoksia ja samaaegne ravi, mille tagajärjel võib suureneda eelsoodumus südame rütmihäirete tekkeks (vt lõik 4.5).

Xoterna Breezhaler’i kliinilistes uuringutes ei ole soovitatavate terapeutiliste annuse kasutamisel täheldatud kliiniliselt olulisi hüpokaleemilisi toimeid (vt lõik 5.1).

Hüperglükeemia

Beetaadrenomimeetikumide suurte annuste inhaleerimise järgselt võib tekkida plasma glükoosisisalduse suurenemine. Xoterna Breezhaler’iga ravi alustamise järgselt tuleb diabeetikutel hoolikamalt jälgida plasma glükoosisisaldust.

Kliinilistes uuringutes esines Xoterna Breezhaler’i patsientidel soovitatava annuse kasutamisel veresuhkru taseme kliiniliselt väljendunud muutusi üldiselt sagedamini (4,1%) kui platseebo puhul (2,3%). Xoterna Breezhaler’i kasutamist ei ole uuritud halvasti kontrollitud diabeediga patsientidel.

Üldised häired

Xoterna Breezhaler’it tuleks ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad krambiseisundid või türeotoksikoos, ning samuti patsientidel, kes on ebatavaliselt tundlikud beetaadrenomimeetikumide suhtes.

Abiained

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suu kaudu inhaleeritavate indakaterooli ja glükopürrooniumi samaaegsel manustamisel saavutasid mõlemad toimeained püsikontsentratsioonid ja ei muutunud kummagi ravimi farmakokineetika.

Xoterna Breezhaler’iga ei ole läbi viidud spetsiifilisi koostoimete uuringuid. Teave võimalike koostoimete kohta põhineb üksikute koostisosade võimalikel koostoimetel.

Koos kasutamine mitte soovitatav

Beetaadrenoblokaatorid

Beetaadrenoblokaatorid võivad vähendada või antagoniseerida beeta-2-adrenomimeetikumide toimet. Seetõttu ei tohi Xoterna Breezhaler’it manustada koos beetaadrenoblokaatoritega (kaasa arvatud silmatilkadega), välja arvatud juhul, kui nende kasutamiseks on tungiv vajadus. Eelistada tuleks kardioselektiivseid beetaadrenoblokaatoreid, kuigi neid tuleb manustada ettevaatusega.

Antikolinergilised ained

Xoterna Breezhaler’i kooskasutamist teiste antikolinerigilisi aineid sisaldavate ravimitega ei ole uuritud ja seetõttu ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Sümpatomimeetikumid

Teiste sümpatomimeetikumide samaaegsel manustamisel (üksinda või osana kombinatsioonravist) võivad tugevneda indakaterooli kõrvalnähud. (vt lõik 4.4).

Koos kasutamine ettevaatusega

Hüpokaleemiat põhjustav ravi

Samaaegne hüpokaleemiat põhjustav ravi metüülksantiini derivaatide, steroidide või kaaliumi mittesäästvate diureetikumidega võib potentseerida beeta-2-adrenomimeetikumide võimalikku hüpokaleemilist toimet, seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Koos kasutamisel arvestada

Metaboolsed ja transportsüsteemil põhinevad koostoimeid

Indakaterooli kliirensis osalevate CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibeerimisel suureneb indakaterooli plasmakontsentratsioon kuni kaks korda. Koostoimetest tingitud plasmataseme suurenemine on tõenäoliselt ohutu, kuna indakaterooli kasutamine kliinilistes uuringutes kuni ühe aasta vältel maksimaalsest indakaterooli soovitatavast terapeutilisest annusest kuni kaks korda suuremates annustes oli ohutu.

Tsimetidiin ja teised orgaanilise katioon-transportsüsteemi inhibiitorid

Tervete vabatahtlikega läbi viidud kliinilises uuringus suurenes tsimetidiini, mis on orgaanilise katioon-transportsüsteemi (OCT) inhibiitor, toimel glükopürrooniumi plasmakontsentratsioon (AUC) 22% võrra ja renaalne kliirens vähenes 23% (OCT osaleb tõenäoliselt glükopürrooniumi eritumises neerude kaudu). Nende muutuste ulatuse alusel ei ole glükopürrooniumi ja tsimetidiini või teiste OCT inhibiitorite koosmanustamisel kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Xoterna Breezhaler’i kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Indakaterool võib pärssida sünnitustegevust emaka silelihaseid lõõgastava toime tõttu.Seega tohib Xoterna Breezhaler’it raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu patsiendile õigustab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas indakaterool, glükopürroonium ja nende metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetilised/toksikoloogilised andmed on näidanud indakaterooli, glükopürrooniumi ja nende metaboliitide eritumist lakteerivate rottide piima. Xoterna Breezhaler’i kasutamist imetamise ajal tuleks kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu naisele ületab võimalikud ohud lapsele (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Reproduktsiooniuuringutest ja loomkatsetest saadud muud andmed ei viita fertiilsuse langusele meestel ega naistel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sellel ravimpreparaadil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski võib pearingluse esinemine mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmed on põhinevad Xoterna Breezhaler’i ja selle üksikute koostisosadega saadud kogemusele.

Ohutusandmete kokkuvõte

Xoterna Breezhaler’i ohutusandmed koguti kuni 15-kuulise soovitatava terapeutilise annuse kasutamise käigus.

Xoterna Breezhaler’i kõrvaltoimed sarnanesid tema üksikute koostisosade kõrvaltoimetele. Sisaldades nii indakaterooli kui glükopürrooniumi, on kõrvaltoimete liik ja raskusaste seostatav mõlema toimeainega ning oodatav nende kombinatsiooni kasutamisel.

Ohutusprofiili iseloomustavad tüüpilised antikolinergilise toimega seotud sümptomid ja beetaadrenerglised sümptomid, mis on seotud kombinatsioonis kasutatud üksikute koostisosadega. Teised sagedasemad kõrvaltoimed (teatatud vähemalt 3% Xoterna Breezhaler’i patsientidel ja enam kui platseeborühmas) on köha ja orofarüngeaalne valu (sealhulgas kõriärritus).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Esimese kuue kuu jooksul teatatud kõrvaltoimed kahes 6- ja 12-kuud kestnud keskses III faasi uuringus (6-kuuline ohutusalane andmebaas) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud esinemissageduse vähenemise järjekorras, kõige sagedasemad kõrvaltoimed esimesena. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhineb iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

1 Kõrvaltoimed, mida on täheldatud Xoterna Breezhaler’i kasutamisel, kuid mitte selle üksikutel koostisosadel eraldi.

2 Kõrvaltoimed, mida on täheldatud Xoterna Breezhaler’i ja vähemalt ühe üksiku koostisosa kasutamisel.

3 Kõrvaltoimed, mida on täheldatud vähemalt ühe üksiku koostisosa kasutamisel, kuid mitte Xoterna Breezhaler’i kasutamisel, sagedus vastavalt üksikute koostisosade ravimi omaduste kokkuvõtte lõigule 4.8.

Valitud kõrvaltoimete kirjedus

Köha esinemine on sage, kuid tugevus enamasti nõrk.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed puuduvad Xoterna Breezhaler’i kliiniliselt olulise üleannustamise kohta.

Üleannustamine võib põhjustada beeta-2-adrenomimeetikumidele tüüpiliste toimete tugevnemist, st tahhükardia, treemor, südamepekslemine, peavalu, iiveldus, oksendamine, uimasus, ventrikulaarsed arütmiad, metaboolne atsidoos, hüpokaleemia ja hüperglükeemia või esile kutsuda antikolinergilisi toimeid nagu silmasisese rõhu tõus (põhjustab valu, nägemishäireid ja silma punetust), tugev kõhukinnisus või raskused põie tühjendamisel. Näidustatud on toetav ja sümptomaatiline ravi. Rasketel juhtudel tuleb patsiendid hospitaliseerida. Beeta-2-adrenergiliste toimete raviks võib kaaluda kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamist, kuid ainult arsti järelevalve all ja äärmise ettevaatusega, sest beetaadrenoblokaatorid võivad esile kutsuda bronhospasmi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilisete ainete kombinatsioon antikolinergiliste ainetega, ATC-kood: R03AL04

Toimemehhanism

Xoterna Breezhaler

Indakaterooli ja glükopürrooniumi koosmanustamisel Xoterna Breezhaler’ina, saavutatakse aditiivne toime tänu raviainete erinevale toimemehhanismile, mis on suunatud erinevatele retseptoritele ja signaalradadele saavutamaks silelihaseid lõõgastav toime. Erineva beetaadrenoretseptorite ja M3-retseptorite tiheduse tõttu tsentraalsetes ja perifeersetes hingamisteedes võib beetaagonist anda tõhusama lõõgastava toime perifeersetes hingamisteedes ja antikolinergiline koostisosa tsentraalsetes hingamisteedes. Seetõttu võib toimida beetaagonisti ja muskariiniretseptorite antagonisti kombinatsioon paremini saavutamaks bronhilõõgastust inimese kopsus nii perifeersetes kui tsentraalsetes hingamisteedes.

Indakaterool

Indakaterool on pikatoimeline beeta-2-adrenomimeetikum annustamiseks üks kord päevas. Beeta-2-adrenomimeetikumide, sealhulgas indakaterooli, farmakoloogilised toimed on vähemalt osaliselt tingitud intratsellulaarse adenüültsüklaasi stimulatsioonist. See on ensüüm, mis katalüüsib adenosiintrifosfaadi (ATP) konversiooni tsükliliseks 3’,5’-adenosiinmonofosfaadiks (tsükliline AMP). Tsüklilise AMP sisalduse suurenemine põhjustab bronhide silelihaste lõõgastumist. In vitro uuringud on näidanud, et indakateroolil on mitmekordselt suurem agonistlik toime beeta-2-retseptorite suhtes võrreldes beeta-1-retseptorite ja beeta-3-retseptoritega.

Inhaleerimisel toimib indakaterool kopsudes lokaalselt bronhodilataatorina. Indakaterool on nanomolaarse aktiivsusega partsiaalne agonist inimese beeta-2-adrenoretseptorite tasemel.

Kuigi beeta-2-adrenoretseptorid on valdavad adrenoretseptorid bronhide silelihastes ja beeta-1- adrenoretseptorid on valdavad retseptorid inimese südames, moodustavad beeta-2-adrenoretseptorid inimese südames 10...50% kõikidest adrenoretseptoritest. Nende olemasolu südames suurendab võimalust, et isegi väga selektiivsetel beeta-2-adrenomimeetikumidel võib olla kardiaalseid toimeid.

Glükopürroonium

Glükopürroonium on inhaleeritav pikatoimeline muskariiniretseptorite antagonist (antikolinergiline aine), mida kasutatakse KOKi üks kord päevas bronhe lõõgastava säilitusravina. Parasümpaatilised närvid on põhilised bronhide ahenemises osalevad närviteed hingamisteedes ning kolinergiline toonus on hingamisteede obstruktsiooni põhiline pöörduv komponent KOKi korral. Glükopürroonium blokeerib atsetüülkoliini bronhokonstriktoorse toime hingamisteede silelihasrakkudes, avades seeläbi hingamisteed.

Glükopürrooniumbromiid on suure afiinsusega muskariiniretseptorite antagonist. Radioligandi seondumisuuringutes on demonstreeritud enam kui 4 korda suuremat selektiivsust inimese M3- kui M2-retseptorite suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Xoterna Breezhaler’i indakaterooli ja glükopürrooniumi kombinatsiooni toime algus oli kiire, 5 minuti jooksul pärast manustamist. Toime püsib stabiilselt 24-tunnise doseerimisintervalli ajal.

Keskmine bronhe lõõgastav toime forsseeritud ekspiratoorse mahu järgi ühes sekundis (FEV1) mõõdetuna seeriaviisiliselt 24 h jooksul oli 320 ml pärast 26 nädala pikkust ravi. Xoterna Breezhaler’i toime oli oluliselt tugevam, kui kasutades üksinda indakaterooli, glükopürrooniumi või tiotroopiumi (erinevus iga võrreldavaga 110 ml).

Puuduvad tõendid tahhüfülaksia esinemise kohta Xoterna Breezhaler’i kasutamisel võrreldes platseebo või üksikute koostisosade monoteraapiaga.

Toime südame löögisagedusele

Toimet südame löögisagedusele uuriti tervetel täiskasvanutel manustades Xoterna Breezhaler’it annuses, mis vastas 4-kordsele soovitatavale terapeutilisele annusele ning manustati neljas järgus, ühetunnise intervalliga ja võrreldi toimet platseebo, indakaterooli, glükopürrooniumi ja salmeterooliga.

Suurim kindlaks määratud ajahetkel mõõdetud südame löögisageduse tõus võrreldes platseeboga oli +5,69 lööki minutis (90% CI [2,71; 8,66]), suurim langus oli -2,51 lööki minutis (90% CI [-5,48; 0,47]). Üldine toime südame löögisagedusele ei näidanud aja jooksul püsivat Xoterna Breezhaler’i farmakodünaamilist toimet.

Südame löögisagedust uuriti soovitatavast annusest kõrgemaid annuseid saavatel KOKi patsientidel. Xoterna Breezhaler’il puudus oluline toime keskmisele südame löögisagedusele 24 tunni jooksul ja löögisagedusele pärast 30 minutit, 4 tundi ja 24 tundi.

QT-intervall

Xoterna Breezhaler’i koostisosadel puudub teadaolevalt QT-intervalli pikendav toime kasutades terapeutilisi annuseid. Põhjalik QT (TQT) uuring tervetel vabatahtlikel kasutades kõrges annuses inhaleeritavat indakaterooli (kuni kaks korda suurem annus maksimaalsest soovitatavast terapeutilisest annusest) ei näidanud kliiniliselt olulist toimet QT-intervallile. Sarnaselt ei täheldatud glükopürrooniumi kasutamisel QT-intervalli pikenemist TQT uuringus manustades inhalatsioonina 8-kordse soovitusliku terapeutilise annuse.

Toimet QTc-intervallile uuriti tervetel täiskasvanutel manustades Xoterna Breezhaler’it annuses, mis vastas 4-kordsele soovitatavale terapeutilisele annusele ning manustati neljas järgus, ühetunnise intervalliga. Suurim kindlaks määratud ajahetkel mõõdetud erinevus võrreldes platseeboga oli 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), suurim langus oli -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), see viitab Xoterna Breezhaler’i olulise mõju puudumisele QT-intervallile, mis oli oodatav tulemus arvestades selle koostisosade omadusi.

Raviannuseid ületavaid Xoterna Breezhaler’i annuseid vahemikus 116 μg/86 μg ja 464 μg/86 μg saavatel KOKi patsientidel avaldus võrreldes platseeboga suuremal osal QTcF-i pikenemine algväärtusest 30 ms kuni 60 ms (varieerudes 16,0%-st kuni 21,6%-ni vs 1,9% platseeborühmas), kuid algväärtusest >60 ms QTcF-i pikenemist ei esinenud. Xoterna Breezhaler’i kõige kõrgema annusega ehk 464 μg/86 μg rühmas oli veidi suurem patsientide osakaal, kelle absoluutne QTc-intervall pikenes >450 ms (12,2% vs 5,7% platseeborühmas).

Seerumi kaaliumitase ja vere glükoositase

Xoterna Breezhaler’i neljakordse soovitatava terapeutilise annuse manustamisel tervetele vabatahtlikele oli toime seerumi kaaliumisisaldusele väga väike (maksmiaalne erinevus –0,14 mmol/l võrreldes platseeboga). Maksimaalne toime vere glükoositasemele oli 0,67 mmol/l.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Xoterna Breezhaler’i III faasi kliiniliste uuringute programm sisaldas viit uuringut, millesse kaasati üle 5 000 patsiendi: 1) 26-nädalane platseeboga ja aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud (indakaterool üks kord päevas, glükopürroonium üks kord päevas, avatud uuringuõlas tiotroopium üks kord päevas) uuring; 2) 26-nädalane aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud (flutikasoon/salmeterool kaks korda päevas) uuring; 3) 64-nädalane aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud (glükopürroonium üks kord päevas, avatud uuringuõlas tiotroopium üks kord päevas) uuring; 4) 52-nädalane platseeboga kontrollitud uuring; ja 5) 3–nädalane platseeboga ja aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud (tiotroopium üks kord päevas) koormustaluvuse uuring.

Neljas uuringus osalesid mõõduka kuni raske KOKi diagnoosiga patsiendid. 64-nädalases uuringus osalesid raske kuni väga raske KOKi diagnoosiga patsiendid.

Toime kopsufunktsioonile

Xoterna Breezhaler parandas kliiniliselt oluliselt kopsufunktsiooni (mida mõõdeti forsseeritud ekspiratoorse mahu järgi ühes sekundis, FEV1) mitmetes kliinilistes uuringutes. III faasi uuringutes täheldati bronhe lõõgastavat toimet 5 minuti jooksul pärast esimese annuse manustamist ning see püsis 24 tunni jooksul pärast esimest annust. Aja jooksul ei täheldatud bronhe lõõgastava toime nõrgenemist.

Toime tugevus sõltus bronhokonstriktsiooni taaspöörduvusest (mõõdetud manustades bronhodilaatoritena lühitoimelist muskariiniretseptorite antagonisti ja lühitoimelist beeta–2–mimeetikumi). Kõige väiksema taaspöörduvuse määraga (<5%) patsientidel oli nõrgem vastus bronhodilataatoritele, kui patsientidel, kellel oli suurem taaspöörduvuse määr (≥5%). 26. nädalal (esmane tulemusnäitaja) oli Xoterna Breezhaler väiksema taaspöörduvusega (<5%) patsientidel suurendanud FEV1 80 ml (Xoterna Breezhaler n=82; platseebo n=42) (p=0,053) ning suurema taaspöörduvusega (≥5%) patsientidel 220 ml (Xoterna Breezhaler n=392; platseebo n=190) (p<0,001).

Minimaalne ja maksimaalne FEV1:

Võrreldes platseeboga oli 26 nädala pärast (esmane tulemusnäitaja) Xoterna Breezhaler-iga suurenenud minimaalne annustamisjärgne FEV1 200 ml võrra (p<0,001) ning statistiliselt oluline tõus oli võrreldes monoteraapiaga nii aktiivse raviaine uuringuõlas (indakaterool ja glükopürroonium) kui ka tiotroopiumi uuringuõlas, nagu näidatud järgnevas tabelis.

Minimaalne FEV1 (vähimruutude keskmine) pärast annuse manustamist 1. päeval ja 26. nädalal (esmane tulemusnäitaja)

Ravi erinevus

1. päev

26. nädal

Xoterna Breezhaler – platseebo

190 ml (p<0,001)

200 ml (p<0,001)

Xoterna Breezhaler – indakaterool

80 ml (p<0,001)

70 ml (p<0,001)

Xoterna Breezhaler – glükopürroonium

80 ml (p<0,001)

90 ml (p<0,001)

Xoterna Breezhaler – tiotroopium

80 ml (p<0,001)

80 ml (p<0,001)

Manustamiseelne keskmine FEV1 (keskmine väärtustest, mis olid võetud -45 ja -15 minutit enne hommikuse uuringuravimi annuse manustamist) näitas statistiliselt olulist paranemist Xoterna Breezhaler’i kasuks pärast 26 nädalat võrreldes flutikasooni/salmeterooliga (100 ml, p<0,001), 52. nädalal võrreldes platseeboga (189 ml, p<0,001) ja kõikidel mõõtmistel 64. nädalani võrreldes glükopürrooniumiga (70…80 ml, p <0,001) ja tiotroopiumiga (60…70 ml, p <0,001). 26. nädalal oli Xoterna Breezhaler’i kasutamisel statistiliselt oluline paranemine maksimaalse FEV1 väärtuses võrreldes platseeboga mõõtes 4 tundi pärast 330 ml annuse manustamist (p<0,001).

FEV1AUC:

Xoterna Breezhaler suurendas annustamisjärgset FEV1 AUC0-12 (esmane tulemusnäitaja) 140 ml võrra 26. nädalaks (p<0,001) võrreldes flutikasooni/salmeterooliga.

Sümptomite vähenemine

Hingeldus:

Xoterna Breezhaler vähendas võrreldes platseeboga statistiliselt oluliselt TDI (Transitional Dyspnoea Index) põhjal hinnatud hingeldust ja saavutas statistiliselt olulise TDI skoori paranemise 26. nädalal võrreldes platseeboga (1,09, p<0,001), tiotroopiumiga (0,51, p=0,007) ja flutikasooni/salmeterooliga (0,76, p=0,003). Skoori paranemine võrreldes indakaterooli ja glükopürrooniumiga oli vastavalt 0,26 ja 0,21.

Statistiliselt oluliselt suurem protsent Xoterna Breezhaler’it saanud patsientidest saavutas TDI skoori paranemise ühe või enama punkti võrra 26. nädalal võrreldes platseeboga (vastavalt 68,1% ja 57,5% p=0,004). Xoterna Breezhaler’it saanud patsientidest saavutas suurem osa 26. nädalal kliiniliselt olulise vastuse võrreldes tiotroopiumiga (68,1% Xoterna Breezhaler vs 59,2% tiotroopium, p=0,016) ja flutikasooni/salmeterooliga (65,1% Xoterna Breezhaler vs 55,5% flutikasoon/salmeterool, p=0,088).

Tervislik seisnud:

Xoterna Breezhaler’il on statistiliselt oluline mõju tervisega seotud elukvaliteedile, mida hinnati SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) küsimustiku põhjal, SGRQ üldskoor langes 26. nädalal võrreldes platseeboga (-3,01, p=0,002) ja tiotroopiumiga (-2,13, p=0,009) ning võrreldes indakaterooli ja glükopürrooniumiga oli langus vastavalt –1,09 ja –1,18. 64. nädalal oli skoori langus võrreldes tiotroopiumiga statistiliselt oluline (vähimruutude keskmise esinevus -2,69, p<0,001).

Xoterna Breezhaler’it saanud patsientidest saavutas suurem protsendiline osa kliiniliselt olulise paranemise SGRQ skooris (defineeritud kui paranemine nelja või enama punkti võrra algväärtusest) võrreldes 26. nädalal platseeboga (vastavalt 63,7% ja 56,6%, p=0,088) ja tiotroopiumiga (63,7% Xoterna Breezhaler vs 56,4% tiotroopium, p=0,047) ning 64. nädalal võrreldes glükopürrooniumi ja tiotroopiumiga (vastavalt 57,3% Xoterna Breezhaler vs 51,8% glükopürroonium, p=0,055; vs 50,8% tiotroopium, p=0,051).

Igapäevategevused

Xoterna Breezhaler’iga oli 26 nädala jooksul statistiliselt suurem paranemine „päevade, kus on võimalik teha igapäevategevusi” protsendilises osakaalus võrreldes platseeboga (8,45%, p<0,001). Võrreldes glükopürrooniumiga esines 64. nädalal Xoterna Breezhaler’iga paranemine (1,95%; p=0,175) ning statistiliselt oluline paranemine võrreldes tiotroopiumiga (4,96%; p=0,001).

KOKi ägenemine

64-nädalases uuringus, mis võrdles Xoterna Breezhaler’it (n=729), glükopürrooniumi (n=739) ja tiotroopiumi (n=737), vähendas Xoterna Breezhaler mõõduka kuni raske KOKi ägenemiste aastast määra 12% võrreldes glükopürrooniumiga (p=0,038) ja 10% võrreldes tiotroopiumiga (p=0,096). Mõõduka või raske KOKi ägenemiste arv patsientaasta kohta oli Xoterna Breezhaler’il 0,94 (812 juhtu), glükopürrooniumil 1,07 (900 juhtu) ja tiotroopiumil 1,06 (898 juhtu). Xoterna Breezhaler vähendas statistiliselt oluliselt kõigi KOKi ägenemiste (kerge, mõõdukas või raske) aastast määra 15% võrreldes glükopürrooniumiga (p=0,001) ja 14% võrreldes tiotroopiumiga (p=0,002). KOKi ägenemiste koguarv patsientaasta kohta oli Xoterna Breezhaler’il 3,34 (2893 juhtu), glükopürrooniumil 3,92 (3294 juhtu) ja tiotroopiumil 3,89 (3301 juhtu).

26-nädalases uuringus, mis võrdles Xoterna Breezhaler’it (n=258) flutikasoon/salmeterooliga (n=264) oli mõõdukate kuni raskete KOKi ägenemiste arv patsientaasta kohta vastavalt 0,15 vs 0,18 (18 juhtu vs 22 juhtu) (p=0,512) ja KOKi ägenemiste koguarv (kerge, mõõdukas või raske) patsientaasta kohta oli vastavalt 0,72 vs 0,94 (86 juhtu vs 113 juhtu) (p=0,098).

Hooravimi kasutamine

26 nädala jooksul vähendas Xoterna Breezhaler statistiliselt oluliselt hooravimi (salbutamool) kasutamist 0,96 inhalatsiooni võrra päevas (p<0,001) võrreldes platseeboga, 0,54 inhalatsiooni võrra päevas (p<0,001) võrreldes tiotroopiumiga ja 0,39 inhalatsiooni võrra päevas (p=0,019) võrreldes flutikasooni/salmeterooliga. 64 nädala jooksul vähenes hooravimi kasutamine 0,76 inhalatsiooni võrra päevas (p<0,001) võrreldes tiotroopiumiga.

Koormustaluvus

Hommikul manustatud Xoterna Breezhaler’i toimel vähenes dünaamiline hüperinflatsioon ja paranes koormustaluvuse aeg alates esimesest annusest. Esimesel ravipäeval suurenes oluliselt inspiratoorne kapatsiteet koormusel (250 ml, p<0,001) võrreldes platseeboga. Pärast kolm nädalat kestnud ravi oli inspiratoorse kapatsiteedi suurenemine Xoterna Breezhaler’i kasutamisel kasvanud (320 ml, p<0,001) ja koormustaluvuse aeg pikenenud (59,5 sekundit, p=0,006) võrreldes platseeboga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xoterna Breezhaler’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Xoterna Breezhaler

Pärast Xoterna Breezhaler’i inhalatsiooni, saavutasid indakaterool ja glükopürroonium maksimaalse plasmakontsentratsiooni keskmiselt vastavalt umbes 15 minuti ja 5 minuti jooksul.

In vitro uuringud näitasid, et oodatav kopsu jõudva indakaterooli annus on sarane Xoterna Breezhaler’i ja indakaterooli monoteraapia puhul. Pärast Xoterna Breezhaler’i inhalatsiooni oli indakaterooli püsikontsentratsioon plasmas sarnane või veidi madalam kui pärast indakaterooli monoteraapiana inhaleerimist.

Pärast Xoterna Breezhaler’i inhaleeritava annuse manustamist oli indakaterooli absoluutne biosaadavus hinnanguliselt vahemikus 61 kuni 85% manustatud annusest ja glükopürrooniumil 47% manustatud annusest.

Pärast Xoterna Breezhaler’i inhalatsiooni oli glükopürrooniumi püsikontsentratsioon plasmas sarnane või veidi madalam kui pärast glükopürrooniumi monoteraapiana inhaleerimist.

Indakaterool

Indakaterooli püsikontsentratsioon saabus 12...15 päeva jooksul üks kord päevas manustamisel. Indakaterooli keskmine kuhjumine oli 2,9 kuni 3,8 korda, st AUC 24-tunnise manustamisintervalli jooksul 14. ja 15. päeval võrreldes 1. päevaga 60...480 mikrogrammiste inhaleeritavate annuste manustamisel üks kord päevas.

Glükopürroonium

KOKihaigetel saavutati glükopürrooniumi farmakokineetiline püsiseisund ühe nädala jooksul pärast ravi alustamist. Glükopürrooniumi püsiseisundi keskmine maksimaalne ja minimaalne plasmakontsentratsioon soovitatava annuse manustamisel üks kord ööpäevas oli vastavalt 166 pikogrammi/ml ja 8 pikogrammi/ml. Glükopürrooniumi püsiseisundi kontsentratsiooni-kõvera alune pindala (AUC 24-tunnise manustamisintervalli jooksul) oli umbes 1,4...1,7 korda suurem kui pärast esimest annust.

Jaotumine

Indakaterool

Pärast intravenoosset infusiooni oli indakaterooli jaotusruumala terminaalses eliminatsioonis faasis 2557 liitrit, mis näitab ulatuslikku jaotumist. In vitro inimese seerumi- ja plasmavalkudega seonduvus oli umbes 95%.

Glükopürroonium

Pärast intravenoosset manustamist oli glükopürrooniumi püsiseisundi jaotusruumala 83 liitrit ning jaotusruumala terminaalfaasis oli 376 liitrit. Pärast inhalatsiooni oli jaotusruumala terminaalfaasis peaaegu 20 korda suurem, mis näitab palju aeglasemat eritumist pärast inhalatsiooni. Glükopürrooniumi in vitro seonduvus inimese plasmavalkudega oli 38...41% kontsentratsioonivahemikus 1...10 nanogrammi/ml.

Biotransformatsioon

Indakaterool

Radioaktiivselt märgistatud indakaterooli suukaudse manustamise järgselt inimeste ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion – imendumise, jaotumise, metabolismi, eritumise) uuringus oli muutumatul kujul indakaterool põhiline seerumis leiduv komponent, moodustades umbes ühe kolmandiku kogu ravimiga seotud AUC-st 24 tunni jooksul. Hüdroksüülitud derivaat oli põhiline seerumis leiduv metaboliit. Indakaterooli fenool-O-glükuroniid ja hüdroksüülitud indakaterool olid teised peamised metaboliidid. Metaboliitidena tehti kindlaks ka hüdroksüülitud derivaadi diastereomeer, indakaterooli N-glükuroniid ning C- ja N-dealküülitud metaboliidid.

In vitro uuringutes on UGT1A1 isovorm peamine indakaterooli metabolismi vahendaja. Samas ei ole kliinilised uuringud erineva UGT1A1 genotüübiga populatsioonides näidanud, et indakaterooli plasmakontsentratsioon oleks oluliselt mõjutatud UGT1A1 genotüübist.

Oksüdatiivsed metaboliidid leiti inkubeerimisel rekombinantse CYP1A1, CYP2D6 ja CYP3A4-ga. CYP3A4 loetakse põhiliseks isoensüümiks, mis vastutab indakaterooli hüdroksüülimise eest. In vitro uuringud näitasid ka seda, et indakaterool on väljavoolupumba P-gp madala afiinsusega substraat.

Glükopürroonium

In vitro metabolismi uuringud näitasid, et glükopürrooniumbromiidi metaboolsed rajad on loomadel ja inimestel ühesugused. Hüdroksüülimise tulemusena moodustusid mitmesugused mono- ja bis-hüdroksüülitud metaboliidid ning otsese hüdrolüüsi tulemusena moodustus karboksüülhappe derivaat (M9). In vivo moodustub M9 inhaleeritud glükopürrooniumbromiidi allaneelatud ravimist. Korduvate inhalatsioonide järgselt leidus inimese uriinis glükopürrooniumi glükuroniid- ja/või sulfaatkonjugaate, mis moodustavad umbes 3% võetud annusest.

Glükopürrooniumi oksüdatiivses biotransformatsioonis osalevad mitmed CYP isoensüümid. Glükopürrooniumi metabolismi inhibeerimine või indutseerimine ei põhjusta tõenäoliselt toimeaine süsteemse plasmataseme olulist muutust.

In vitro uuringud näitasid, et glükopürrooniumbromiidil puudub oluline võime inhibeerida CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4/5, väljavoolu transportereid MDR1, MRP2 või MXR ning sissevoolu transportereid OCT1 või OCT2. In vitro uuringud ei näidanud testitud tsütokroom P450 isoensüümide ega UGT1A1 ning transportsüsteemide MDR1 ja MDR2 kliiniliselt olulist induktsiooni glükopürrooniumbromiidi toimel.

Eritumine

Indakaterool

Kliinilistes uuringutes oli muutumatul kujul uriiniga eritunud indakaterooli kogus üldjuhul alla 2,5% manustatud annusest. Indakaterooli renaalne kliirens oli keskmiselt 0,46...1,20 liitrit/tunnis. Võrreldes indakaterooli kliirensiga seerumist (23,3 liitrit/tunnis), on selge, et renaalsel kliirensil on vähemtähtis roll (umbes 2...5% süsteemsest kliirensist) süsteemselt ringleva indakaterooli eliminatsioonis.

Inimeste ADME uuringus eritus suu kaudu manustatud indakaterool eritus inimese rooja peamiselt muutumatul kujul (54% annusest) ja vähemal määral indakaterooli hüdroksüülitud metaboliitidena (23% annusest).

Indakaterooli kontsentratsioon seerumis vähenes mitmefaasiliselt keskmise terminaalse poolväärtusajaga vahemikus 45,5...126 tundi. Efektiivne poolväärtusaeg, mis kalkuleeriti indakaterooli kuhjumise põhjal pärast korduvat manustamist, jäi vahemikku 40...52 tundi, mis on kooskõlas püsikontsentratsiooni saavutamise ajaga (ligikaudu 12...15 päeva).

Glükopürroonium

Pärast [3H]-märgistatud glükopürrooniumbromiidi veenisisest manustamist ulatus radioaktiivsuse keskmine eritumine uriiniga 48 tunni jooksul 85%-ni annusest. 5% annusest leidus sapis.

Lähteravimi eritumine neerude kaudu moodustab umbes 60...70% süsteemselt imendunud glükopürrooniumi kogukliirensist, samal ajal kui mitterenaalne kliirens moodustab umbes 30...40%. Biliaarne kliirens toetab mitterenaalset kliirensit, kuid arvatakse, et enamus mitterenaalsest kliirensist on metabolismi tulemus.

Glükopürrooniumi keskmine renaalne kliirens pärast inhalatsiooni jäi vahemikku 17,4...24,4 liitrit/tunnis. Glükopürrooniumi eritumine neerude kaudu toimub aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Kuni 23% manustatud annusest leidus uriinis muutumatul kujul.

Glükopürrooniumi plasmakontsentratsioon vähenes mitmefaasiliselt. Keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli palju pikem inhalatsiooni (33...57 tundi) kui veenisisese (6,2 tundi) ja suukaudse (2,8 tundi) manustamise järgselt. Eritumise mudel näitab püsivat imendumist kopsudes ja/või glükopürrooniumi üleminekut süsteemsesse vereringesse 24 ja enam tundi pärast inhalatsiooni.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Indakaterool

Indakaterooli plasmakontsenentratsioon suurenes (manustatud) annuse suurenedes (120 μg kuni 480 μg) annusega proportsionaalselt.

Glükopürroonium

Annusevahemiku 44...176 mikrogrammi kasutamisel suurenesid KOKi patsientidel glükopürrooniumi süsteemne plasmakontsentratsioon ja kogu eritumine uriiniga püsiseisundis ligikaudu proportsionaalselt annusega.

Patsientide erirühmad

Xoterna Breezhaler

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs KOKi patsientidel näitas, et Xoterna Breezhaler’i inhaleerimisel puudub vanusel, sool ja kehakaalul (normaalne kehaehitus) oluline mõju indakaterooli ja glükopürrooniumi plasmakontsentratsioonile. Normaalne kehakaal (funktisoon kehakaalust ja pikkusest) idenfititseeriti kui ühismuutuja. Plasmakontsentratsiooni ja normaalse kehakaalu (või kehakaalu) vahel ilmnes negatiivne korrelatsioon; kuid arvestades muutuse ulatust või normaalse kehakaalu ennustavat täpsust, ei soovitata annuse kohandamist.

Suitsetamine ja FEV1 algväärtus ei mõjuta ilmselt indakaterooli ja glükopürrooniumi plasmakontsentratsiooni Xoterna Breezhaler’i inhaleerimisel.

Indakaterool

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanusel (täiskasvanud kuni vanuseni 88 aastat), sool, kehakaalul (32...168 kg) või rassil puudub kliiniliselt oluline mõju indakaterooli farmakokineetikale. Analüüs ei näidanud võimalikke erinevusi etniliste gruppide vahel.

Glükopürroonium

KOKihaigetelt saadud andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs tuvastas, et kehakaal ja vanus on tegurid, mis soodustavad plasmakontsentratsiooni varieeruvust patsientidel.Soovitatavas annuses võib glükopürrooniumi ohutult kasutada kõikides vanuse- ja kehakaalu rühmades.

Sugu, suitsetamine ja FEV1 algväärtus ei mõjuta ilmselt plasmakontsentratsiooni.

Maksakahjustusega patsiendid

Xoterna Breezhaler:

Xoterna Breezhaler’i üksikute koostisosade kliinilisi farmakokineetilisi omadusi arvestades võib Xoterna Breezhaler’it kasutada soovitatavas annuses kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Andmed puuduvad raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Indakaterool:

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei täheldatud indakaterooli Cmax või AUC olulisi muutusi, samuti ei erinenud valkudega seonduvus kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientide ning tervete kontrollisikute vahel. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

Glükopürroonium:

Maksakahjustusega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. Glükopürrooniumi eliminatsioon süsteemsest vereringest toimub peamiselt neerude kaudu. Glükopürrooniumi maksas toimuva metabolismi vähenemine ei põhjusta arvatavasti plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulist suurenemist.

Neerukahjustusega patsiendid

Xoterna Breezhaler:

Xoterna Breezhaler üksikute koostisosade kliinilisi farmakokineetilisi omadusi arvestades võib Xoterna Breezhaler’it kasutada soovitatavas annuses kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidel, kaasa arvatud dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tohib Xoterna Breezhaler’it kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski.

Indakaterool:

Kuna neerudel on ravimi eliminatsioonis väga väike roll, siis neerukahjustusega patsientidel uuringut läbi ei viidud.

Glükopürroonium:

Neerukahjustus mõjutab glükopürrooniumbromiidi süsteemset taset. Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustusega isikutel täheldati AUCinf kuni 1,4-kordset ning raske neerukahjustuse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel kuni 2,2-kordset mõõdukat keskmist suurenemist. Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) KOKi patsientidel võib glükopürrooniumbromiidi kasutada soovitatavas annuses.

Etniline kuuluvus

Xoterna Breezhaler:

Kummagi koostisosa suhtes ei esinenud plasmakontsentratsiooni (AUC) olulisi erinevusi jaapanlaste ja valge rassi esindajate vahel. Teiste etniliste rühmade või rasside kohta on farmakokineetilised andmed ebapiisavad.

Indakaterool:

Võimalikke erinevusi etniliste gruppide vahel ei ole näidanud. Kogemus musta rassi ravimisel on piiratud.

Glükopürroonium:

Süsteemse AUC olulisi erinevusi ei esinenud jaapanlaste ja valge rassi esindajate vahel. Teiste etniliste rühmade või rasside kohta on farmakokineetilised andmed ebapiisavad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Xoterna Breezhaler

Prekliinilised uuringud hõlmasid in vitro ja in vivo farmakoloogilise ohutuse hindamist, inhaleeritava kordusannuse toksilisuse uuringuid rottidel ja koertel ning inhalatsiooni mõju uuringut rottide prenataalsele arengule.

Koertel ilmnes südame löögisageduse suurenemine kõikide Xoterna Breezhaler’i annustega ja üksikute koostisosade monoteraapiaga. Xoterna Breezhaler’i toime südame löögisagedusele kasvas aditiivselt tugevuses ja kestvuses võrreldes muutustega, mida täheldati üksikute koostisosade monoteraapia korral. Lisaks ilmnesid EKG intervallide lühenemine ning süstoolse ja diastoolse vererõhu langus. Koertele indakaterooli manustamine monoteraapiana või Xoterna Breezhaler’i koostises oli seostatav müokardi kahjustuse sarnase esinemissageduse ja raskusastmega. Müokardi kahjustuse korral oli plasmakontsentratsiooni (AUC) väärtus vastavalt igale koostisosale täheldatava kahjuliku toimeta doosist (NOAEL) 64- ja 59-korda kõrgemad kui inimestel soovitatava annuse kasutamisel saavutatav plasmatase.

Ühegi Xoterna Breezhaler’i annuse korral ei täheldatud toimet rottide prenataalsele arengule. plasmakontsentratsiooni (AUC) väärtus oli indakateroolile ja glükopürrooniumile täheldatava kahjuliku toimeta doosist (NOAEL) vastavalt 79- ja 126- korda kõrgemad kui inimestel soovitatava annuse kasutamisel saavutatav plasmatase.

Indakaterool

Indakaterooli beeta-2-agonistlikest omadustest tingitud toimed kardiovaskulaarsüsteemile olid tahhükardia, arütmiad ja müokardi kahjustus koertel. Närilistel täheldati ninaõõne ja kõri vähest ärritust. Kõik need leiud saadi plasmakontsentratsiooni väärtuste puhul, mis tunduvalt ületavad inimestel saavutatavaid väärtusi.

Kuigi indakaterool ei mõjutanud üldist reproduktsioonivõimet rottidel läbi viidud fertiilsusuuringutes, täheldati Xoterna Breezhaler’iga ravitud rottidel sünnieelse ja-järgse arengu uuringus F1 põlvkonna rottidel tiinete järeltulijate arvu langust 14 korda kõrgema plasmakontsentratsiooniga kui inimestel. Indakaterool ja selle metaboliidid eritusid lakteerivate rottide piima kiiresti. Indakaterool ei olnud rottidel või küülikutel embrüotoksilise või teratogeense toimega.

Genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud mutageenset ega klastogeenset toimet. Kartsinogeensust hinnati kaheaastases rottide uuringus ja kuuekuulises transgeensete hiirte uuringus. Healoomulise munasarja leiomüoomi ja munasarja silelihaste paikse hüperplaasia suurenenud esinemissagedus rottidel oli vastavuses teiste beeta-2-adrenomimeetikumide puhul kirjeldatud sarnaste leidudega. Hiirtel kartsinogeensust ei täheldatud. Plasmakontsentratsiooni (AUC) väärtused rottidel ja hiirtel, mis ei põhjustanud kõrvaltoimete teket nendes uuringutes, olid vastavalt vähemalt 7 ja 49 korda suuremad kui inimestel, kes said ravi Xoterna Breezhaler’iga maksimaalses soovitatavas raviannnuses üks kord päevas.

Glükopürroonium

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Glükopürrooniumbromiidi kui muskariiniretseptorite antagonisti omadustest tingitud toimed olid südame löögisageduse kerge kuni mõõdukas kiirenemine koertel, läätse hägusus rottidel ning näärmete sekretsiooni vähenemisega seotud pöörduvad muutused rottidel ja koertel. Rottidel täheldati kerget ärritust või adaptiivseid muutusi hingamisteedes. Kõik need leiud ilmnesid plasmakontsentratsiooni väärtuste juures, mis ületasid inimestel oodatavaid väärtusi.

Glükopürroonium ei olnud rottidel ega küülikutel inhalatsiooni teel manustamise järgselt teratogeenne. Puudus mõju rottide fertiilsusele ning pre- ja postnataalsele arengule. Tiinetel hiirtel, küülikutel ja koertel ei läbinud glükopürrooniumbromiid ja selle metaboliidid olulisel määral platsentaarbarjääri. Glükopürrooniumbromiid (kaasa arvatud selle metaboliidid) eritusid lakteerivate rottide piima ning kontsentratsioon piimas oli kuni 10 korda kõrgem kui emaslooma veres.

Genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud glükopürrooniumbromiidi mutageenset ega klastogeenset toimet. Kartsinogeensuse uuringutes transgeensetel hiirtel, kellele manustati ravimit suukaudselt, ning rottidel, kellele manustati ravimit inhalatsiooni teel, ei ilmnenud kartsinogeensuse tunnuseid AUC väärtuste juures, mis olid hiirtel ligikaudu 53 korda ja rottidel 75 korda suuremad maksimaalse soovitatava annuse üks kord päevas kasutamisel inimestel saavutatavast plasmatasemest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

Iga inhalaator tuleks pärast 30-päevast kasutusaega hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C.

Kapsleid tuleb alati säilitada originaalblistris niiskuse eest kaitstult ning eemaldada need blistrist alles vahetult enne kasutamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Xoterna Breezhaler on inhalaator ühekordse annuse manustamiseks. Inhalaatori korpus ja kork on valmistatud akrülonitriilbutadieenstüreenist, nupud on valmistatud metüülmetakrülaat-akrülonitriilbutadieenstüreenist. Nõelad ja vedrud on valmistatud roostevabast terasest.

PA/Alu/PVC – Alu perforeeritud üheannuseline blister

Üksikpakend, mis sisaldab 6x1, 12x1 või 30x1 kõvakapslit ja ühte inhalaatorit.

Multipakend, mis sisaldab 90 (3 pakendit, igas 30x1) kõvakapslit ja 3 inhalaatorit.

Multipakend, mis sisaldab 96 (4 pakendit, igas 24x1) kõvakapslit ja 4 inhalaatorit.

Multipakend, mis sisaldab 150 (25 pakendit, igas 6x1) kõvakapslit ja 25 inhalaatorit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutada tuleb Xoternainhalaatorit, mis on lisatud iga väljakirjutatud ravimi pakendisse. Iga inhalaator tuleks pärast 30-päevast kasutusaega hävitada.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Kuidas inhalaatorit kasutada

Eemaldage kork.

Avage inhalaator:

Hoidke inhalaatori põhjast kindlalt kinni ja kallutage huulikut. Nii saab inhalaatori avada.

Valmistage ette kapsel:

Eraldage üks kapsli pesa blisterriba küljest, rebides piki perfojoont.

Võtke üks kapsli pesa ja eemaldage kapslit kattev fooliumkiht.

Ärge suruge kapslit läbi fooliumi.

Võtke kapsel välja:

Kapsleid tuleb alati hoida blistris ja eemaldada need alles vahetult enne kasutamist.

Võtke kapsel blistrist välja kuivade kätega.

Ärge kapslit alla neelake.

Paigaldage kapsel:

Asetage kapsel kapsli pessa.

Ärge kunagi pange kapslit otse huulikusse.

Sulgege inhalaator:

Sulgege inhalaator, kuni kostub „klõpsatus”.

Läbistage kapsel:

 Hoidke inhalaatorit püstises asendis nii, et huulik on suunaga ülespoole.

 Läbistage kapsel, vajutades kindlalt ja üheaegselt kahte inhalaatori külgedel olevat nuppu. Tehke seda ainult üks kord.

 Kapsli läbistamisel kostub „plõksatus”.

Vabastage külgmised nupud täielikult.

Hingake välja:

Enne kui viite huuliku suhu, hingake sügavalt välja.

Ärge puhuge huulikusse.

Ravimi sissehingamine:

Et ravim jõuaks sissehingamisel sügavale hingamisteedesse:

 Hoidke inhalaatorit nagu pildil näidatud. Inhalaatori külgedel olevad nupud peavad olema suunaga vasakult paremale. Nuppe ei tohi alla vajutada.

 Pange huulik suhu ja sulgege huuled tihedalt selle ümber.

 Hingake sisse kiiresti, kuid ühtlaselt ja nii sügavalt kui võimalik. Ärge vajutage külgmisi nuppe.

Märkus:

Kui hingate sisse läbi inhalaatori, pöörleb kapsel pesas ja kuulete surisevat heli. Pärast ravimi sissehingamist tunnete suus magusat maitset.

Kui te ei kuule surisevat heli:

Kapsel võib olla kapsli pessa kinni jäänud. Sellisel juhul:

 Avage inhalaator ja vabastage ettevaatlikult kapsel, koputades inhalaatori põhjale. Ärge vajutage külgmisi nuppe.

 Hingake ravim uuesti sisse, korrates punkte 9 ja 10.

Hoidke hinge kinni:

Kui olete ravimi sisse hinganud:

 Hoidke hinge kinni vähemalt 5...10 sekundit või senikaua kui on mugav, eemaldades samal ajal inhalaatori suust.

 Seejärel hingake välja.

 Avage inhalaator, et näha, kas pulbrit on kapslisse alles jäänud.

Kui pulbrit on kapslisse alles jäänud:

 Sulgege inhalaator.

 Korrake punkte 9 kuni 12.

Enamik inimesi suudab kapsli ühe või kahe sissehingamisega tühjendada.

Lisainformatsioon

Varsti pärast ravimi sissehingamist võib mõnel inimesel tekkida lühiajaline köha. Kui see juhtub, ärge muretsege. Kui kapsel on tühi, olete saanud ravimit piisavas koguses.

Kui olete lõpetanud Xoterna Breezhaler’i ööpäevase annuse manustamise:

 Avage uuesti huulik ja eemaldage tühi kapsel pesast. Visake tühi kapsel majapidamisjäätmete hulka.

 Sulgege inhalaator ja pange kork tagasi.

Ärge hoidke läbistamata kapsleid inhalaatoris.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/863/001-006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel