Xarelto

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani.

Abiained:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 27,9 mg laktoosmonohüdraati, vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Helepunased, ümmargused tabletid, mille ühel küljel on sõnast BAYER moodustatud ristiga sümbol ja

teisel küljel 10 ning kolmnurk.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline

operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 10 mg rivaroksabaani suukaudselt üks kord ööpäevas. Esimene annus tuleb võtta

6 kuni 10 tundi pärast operatsiooni, eeldusel, et on saavutatud hemostaas.

Ravi kestus sõltub patsiendi venoosse trombemboolia arenemise individuaalsest riskist ja see

määratakse kindlaks ortopeedilise lõikuse tüübi järgi.

 Patsientidele, kellele tehakse suur puusaoperatsioon, soovitatakse 5 nädalat kestvat ravi.

 Patsientidele, kellele tehakse suur põlveoperatsioon, soovitatakse 2 nädalat kestvat ravi.

Kui annuse võtmine jääb vahele, peab patsient võtma Xarelto’t kohe ja jätkama järgmisel päeval

tableti võtmist üks kord päevas nagu varem.

Xarelto’t võib võtta koos toiduga või eraldi.

Neerukahjustusega patsiendid

Kerge (kreatiniini kliirens 50–80 ml/min) või mõõduka neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens 30–

49 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Piiratud kliinilised andmed raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens 15–29 ml/min) patsientide

kohta näitavad, et selles patsientide rühmas suureneb rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas oluliselt,

seetõttu tuleb nendel patsientidel Xarelto’t kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada

patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens < 15 ml/min (vt lõik 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Xarelto on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt

oluline veritsemisoht (vt lõik 4.3 ja 5.2). Xarelto't võib kasutada ettevaatlikult tsirroosiga patsientidel,

kellel on mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh B), kui sellega ei kaasne koagulopaatia (vt lõigud 4.4

ja 5.2).

Teiste maksahaigustega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Eakad

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Kehakaal

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Sugu

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lapsed

Xarelto ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat pole tõestatud. Vastavad andmed

puuduvad. Seetõttu ei soovitata Xarelto’t alla 18 aastastel lastel kasutada.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Kliiniliselt oluline aktiivne verejooks.

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsemisoht

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsemisoht. Neid patsiente tuleb pärast ravi

alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude suhtes. Selleks võib regulaarselt

teostada patsiendi füüsilist läbivaatust, jälgida hoolikalt operatsioonihaava drenaaži ja mõõta

regulaarselt hemoglobiini taset.

Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Neerukahjustus

Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) võib rivaroksabaani

kontsentratsioon plasmas märkimisväärselt suureneda, mis võib viia suurenenud veritsusohuni.

Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel, kellel

on kreatiniini kliirens 15–29 ml/min, tuleb Xarelto’t kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2 ja 5.2).

Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30–49 ml/min), kes kasutavad

samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas, tuleb

Xarelto’t kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Tsirroosiga patsientidel, kellel on mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh B klass), võivad olla

rivaroksabaani tasemed vereplasmas oluliselt kõrgemad, mis võib suurendada veritsemisohtu. Xarelto

on vastunäidustatud maksahaigusega patsientidele, kellel kaasneb sellega koagulopaatia ja kliiniliselt

oluline veritsemisoht. Xarelto't võib kasutada ettevaatlikult tsirroosiga patsientidel, kellel on

mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh B), kui sellega ei kaasne koagulopaatia (vt lõigud 4.2, 4.3 ja

5.2).

Koostoime teiste ravimitega

Xarelto’t ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asool-tüüpi

seentevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV

proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad

inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani kontsentratsiooni plasmas kliiniliselt

olulisel määral, mis võib suurendada veritsemisohtu (vt lõik 4.5).

Flukonasool mõjutab eeldatavasti rivaroksabaani kontsentratsiooni vähem ja seda võib ettevaatlikult

samaaegselt kasutada.

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt

mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet, trombotsüütide

agregatsiooni inhibiitoreid või teisi tromboosivastaseid ravimeid. Haavandilise seedetraktihaiguse

riskiga patsientidel tuleb kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Muud veritsemisohtu suurendavad tegurid

Rivaroksabaani, nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, tuleb kasutada ettevaatusega suurenenud

veritsusohuga patsientidel, nt:

 kaasasündinud või omandatud veritsushaiguste korral;

 ravimata raske arteriaalse hüpertensiooni korral;

 aktiivse haavandilise seedetraktihaiguse korral;

 hiljutiste seedetraktihaavandite korral;

 vaskulaarse retinopaatia korral;

 hiljutise intrakraniaalse või intratserebraalse hemorraagia korral;

 pea- või seljaaju veresoonkonna häirete korral;

 hiljutise aju-, lülisamba- või silmaoperatsiooni korral.

Puusaluumurru operatsioon

Rivaroksabaani kasutamise efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel opereeritakse puusaluumurdu, ei

ole kliinilistes uuringutes uuritud. Seepärast ei ole rivaroksabaani soovitatav neil patsientidel kasutada.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või punktsioon

Neuraksiaalanesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on

trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraalvõi

spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende

juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või

hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või

korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste

häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie

düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne

neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel

patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama.

Epiduraalkateetrit ei tohi eemaldada enne, kui vähemalt 18 tundi pärast rivaroksabaani viimast

manustamist. Rivaroksabaani järgmine annus tuleb manustada mitte varem kui 6 tundi pärast kateetri

eemaldamist.

Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra.

Koostoime CYP3A4 indutseerijatega

Rivaroksabaani samaaegne kasutamine tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin,

karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepuna) võib vähendada rivaroksabaani kontsentratsiooni

vereplasmas. Tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik

4.5).

Teave abiainete kohta

Xarelto sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinevad pärilikud häired nagu galaktoosi

talumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit

kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid

Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord päevas) või ritonaviiriga

(600 mg kaks korda päevas) tõi kaasa rivaroksabaani AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala,

mis näitab imendunud raviainete hulka) 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani

keskmise Cmax-i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete

märkimisväärse suurenemisega, mis võib suurendada veritsemisohtu. Seetõttu ei ole soovitatav

Xarelto’t kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asool-tüüpi seentevastaste

ainetega nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool või HIV proteaasi

inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4).

Flukonasool mõjutab eeldatavasti rivaroksabaani kontsentratsiooni vähem ja seda võib ettevaatlikult

samaaegselt kasutada.

Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või

P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks

klaritromütsiin (500 mg kaks kord päevas), mida loetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja

mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, suurendas rivaroksabaani keskmist kõveraalust pindala (AUC) 1,5-

kordselt ja Cmax-i 1,4-kordselt. Seda suurenemist ei loeta kliiniliselt oluliseks.

Erütromütsiin (500 mg kolm korda päevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas

rivaroksabaani AUC ja Cmax-i 1,3-kordset suurenemist. Seda suurenemist ei loeta kliiniliselt oluliseks.

Antikoagulandid

Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus)

täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübivusanalüüsidele (PT,

aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat.

Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste

antikoagulantidega (vt lõik 4.4).

MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid

Rivaroksabaani ja 500 mg naprokseeni üheaegsel manustamisel kliiniliselt olulise tähtsusega

veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus

väljendub tugevamalt.

Rivaroksabaani koosmanustamisel 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid

farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud.

Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud

farmakokineetilist koostoimet, kuid veritsusaja märkimisväärset pikenemist täheldati selles patsientide

alamhulgas, kus puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori

tasemetega.

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-d (sealhulgas

atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad

veritsemisohtu (vt lõik 4.4).

CYP3A4 indutseerijad

Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas

rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-lise vähenemise ja paralleelse farmakodünaamiliste

toimete vähenemise. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega

(nt fenütoiiniga, karbamasepiiniga, fenobarbitaaliga või hariliku naistepunaga) võib samuti põhjustada

rivaroksabaani kontsentratsioonide vähenemist plasmas. Tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsel

kasutamisel peab olema ettevaatlik.

Teised samaaegsed ravid

Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat)

või atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega

farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi

peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4.

Kliiniliselt olulisi koostoimed toiduga ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed näitajad

Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt

lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud.

Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

Rasedus

Rivaroksabaani kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna Xarelto kasutamisega kaasneb potentsiaalselt

kahjulik toime reproduktiivsusele ja veritsemisoht ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib

platsentaarbarjääri, on ravimi kasutamine rasedatel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Imetamine

Andmed rivaroksabaani kasutamise kohta imetavatel naistel puuduvad. Loomkatsetest saadud andmed

näitavad, et rivaroksabaan imendub rinnapiima. Seetõttu on Xarelto vastunäidustatud rinnaga toitmise

ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Xarelto omab kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kõrvaltoimetena on sageli

esinenud sünkoopi ja peapööritust (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient autot

juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Rivaroksabaan 10 mg ohutust hinnati neljas III faasi uuringus (RECORD 1-4) 6097 patsiendiga,

kellele tehti alajäsemete suur ortopeediline lõikus (puusa või põlve täielik asendamine) ja keda raviti

rivaroksabaaniga kuni 39 päeva.

Kõrvaltoimeid tekkis kokku ligikaudu 14%-l ravitud patsientidest. Veritsemist või aneemiat esines

vastavalt ligikaudu 3,3%-l ja 1%-l patsientidest. Muud sagedad kõrvaltoimed olid iiveldus, GGT

taseme tõus ja transaminaaside taseme tõus. Kõrvaltoimeid tuleb tõlgendada kirurgilisest olukorrast

lähtudes.

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina

Allolevas tabelis 1 on kokkuvõte plaanilise puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsiooni

läbinud patsientidega läbi viidud III faasi uuringus Xarelto kasutamisel esinenud kõrvaltoimete

esinemissagedustest organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt.

Sage: ≥1/100 kuni <1/10

Aeg-ajalt: ≥1/1000 kuni <1/100

Harv: ≥1/10 000 kuni <1/1000

Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Kõrvaltoimetest on teatatud teistes kliinilistes uuringutes, mitte nendes neljas III faasi uuringus

alajäsemete suure ortopeedilise lõikusega patsientidel, või turustamisjärgsel perioodil, mille korral

esinemissagedust ei olnud võimalik hinnata.

**) Need kõrvaltoimed esinesid kliinilistes uuringutes teistel näidustustel, kui VTE ennetamine

patsientidel, kellele tehakse ulatuslik ortopeediline lõikus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Farmakoloogilise toimimisviisi tõttu võib Xarelto kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik

millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise

aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppemise tõenäosus) on

erinevad ja sõltuvad verejooksu asukohast ja verejooksu ja/või aneemia määrast või ulatusest.

Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse

hüpertensiooniga ja/või samaaegselt muid hemostaasi mõjutavaid ravimeid kasutavatel patsientidel (vt

"Veritsemisoht", lõik 4.4).

Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu

paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel võivad aneemia tagajärjel

esineda südameisheemia sümptomid nagu valu rindkeres või stenokardia. Lisaks võivad tekkida

verejooksust tingitud tüsistused, nt kompartment-sündroom või neerupuudulikkus. Seetõttu tuleb

kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega.

4.9 Üleannustamine

Rivaroksabaani üleannustamine võib tuua kaasa hemorraagilised tüsistused oma farmakodünaamiliste

omaduste tõttu.

Rivaroksabaani farmakodünaamilisele toimele antagonistliku toimega spetsiaalne antidoot puudub.

Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Verejooksu tekkimisel võib hemorraagia kontrolli alla saamine hõlmata järgmisi toiminguid.

 Rivaroksabaani järgmise annuse võtmise edasilükkamine või ravi katkestamine, nagu sobivam

on. Rivaroksabaani keskmine lõplik poolväärtusaeg on vahemikus 7–11 tundi (vt lõik 5.2).

 Kaaluda tuleb asjakohase sümptomaatilise ravi rakendamist, nt mehaanilist kompressiooni,

kirurgilist sekkumist, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete või –

komponentide ülekannet.

Kui ülalnimetatud meetmed ei aita eluohtlikku verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda

rekombinantse faktor VIIa manustamist. Rekombinantse faktor VIIa kasutamise kogemus

rivaroksabaani saavatel patsientidel käesoleval hetkel siiski puudub. Soovitus põhineb piiratud

mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse faktor VIIa annuse muutmist ja tiitrimist

olenevalt verejooksu paranemisest.

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet.

Puudub teaduslik põhjendus süsteemsete hemostaatikumide (nt desmopressiin, aprotiniin,

traneksaamhape, aminokapronhape) kasu kohta ja kogemus nende kasutamisest rivaroksabaani

saavatel inimestel. Suure sidumise tõttu plasmavalguga eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised tromboosivastased ained, ATC-kood: B01AX06.

Toimemehhanism

Rivaroksabaan on väga selektiivne faktori Xa otsene inhibiitor suukaudse biosaadavusega.

Faktori Xa inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii

trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud

faktor II) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele.

Farmakodünaamilised toimed

Inimestel täheldati faktori Xa aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab

protrombiiniaega (PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud kontsentratsiooni tasemetega plasmas

(r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised

tulemused. PT lugem tuleb võtta mõne sekundi jooksul, sest INR (rahvusvaheline standardsuhe) on

kaliibritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi

jaoks. Suure ortopeedilise lõikusega patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiili 2–4 tundi pärast

tableti võtmist (s.t maksimaalse toime ajal) vahemikus 13–25 sekundit (operatsioonieelsed

algväärtused 12 kuni 15 sekundit).

Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski

ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks.

Rivaroksabaan mõjutab ka anti-faktori Xa aktiivsust, kuid kaliibrimise jaoks puudub standard.

Rivaroksabaanravi ajal puudub vajadus jälgida ravi ajal rutiinselt verehüübimisnäitajaid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani tõhususe demonstreerimiseks

venoosse trombemboolia (VTE) juhtude, st proksimaalse ja distaalse süvaveenide tromboosi (DVT) ja

kopsuarteri emboolia (PE) ennetamisel patsientidel, kellele tehakse alajäsemete suur ortopeediline

lõikus. RECORD-programmis uuriti üle 9500 patsiendi (7050 patsienti puusa täieliku asendamise

lõikusega ja 2531 patsienti põlve täieliku asendamise lõikusega) kontrollrühmaga randomiseeritud

topeltpimedas III faasi kliinilises uuringus.

Mitte varem kui kuus tundi pärast operatsiooni alustatud rivaroksabaani 10 mg manustamist üks kord

päevas võrreldi enoksapariini 40 mg manustamisega üks kord päevas, alustades 12 tundi enne

operatsiooni.

Kõigis kolmes III faasi uuringus (vt tabelit 2) vähendas rivaroksabaan märkimisväärselt kogu-VTE

määra (ükskõik milline venograafiliselt kindlaksmääratud või sümptomaatiline DVT, mittefataalne PE

ja surm) ja suurt VTE-d (proksimaalne DVT, mittefataalne PE ja VTE-ga seotud surm), eelnevalt

määratletud primaarseid ja peamist sekundaarset tõhususe tulemusnäitajat. Lisaks oli kõigis kolmes

uuringus rivaroksabaanravi saavatel patsientidel sümptomaatilise VTE (sümptomaatilise DVT,

mittefataalse PE, VTE-ga seotud surma) esinemissagedus madalam võrreldes enoksapariiniga

ravitavate patsientidega.

Peamine ohutuse tulemusnäitaja, suur verejooks, oli sarnase määraga nii rivaroksabaan 10 mg

ravitavatel patsientidel kui ka enoksapariin 40 mg saavatel patsientidel.

III faasi uuringute analüüsi kogutud andmed kinnitasid eraldi uuringutes saadud andmeid kogu-VTE,

suure VTE ja sümptomaatilise VTE vähenemise kohta rivaroksabaani 10 mg üks kord päevas saavatel

patsientidel võrreldes enoksapariini 40 mg üks kord päevas saavate patsientidega.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Xarelto’ga läbi viidud uuringute tulemused laste

ühe või mitme alarühma kohta trombemboolia ravi korral. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama

Xarelto’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alamrühmade kohta trombemboolia

ärahoidmise korral. Teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rivaroksabaani absoluutne biosaadavus on 10 mg annuse korral kõrge (80–100%). Rivaroksabaan

imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) saavutatakse 2–4 tundi pärast tableti

sissevõtmist. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 10 mg annuse kõveraalust

pindala (AUC) ega maksimaalset kontsentratsiooni. Rivaroksabaani 10 mg annust võib võtta koos

toiduga või ilma. Rivaroksabaani farmakokineetika on kuni annuseni umbes 15 mg üks kord päevas

ligikaudu lineaarne. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, kuna

annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Tühja kõhuga on see märgatavam kui

täis kõhuga. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas indiviididevahelise

varieerumisega (CV %) vahemikus 30–40%, välja arvatud operatsioonipäeval ja sellele järgneval

päeval, mil ekspositsiooni varieeruvus on suur (70%).

Jaotumine

Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur – ligikaudu 92%–95% ja peamiseks

seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, Vss on ligikaudu 50 liitrit.

Metabolism ja eliminatsioon

Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning pool sellest

elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Viimane 1/3 manustatud annusest

eritub otse neerude kaudu, kuna toimeaine väljutatakse muutumatul kujul uriiniga, põhiliselt aktiivse

renaalse sekretsiooni teel.

Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu.

Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni

peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (Pglükoproteiin)

ja Bcrp (rinnavähi resistentne valk) substraat.

Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid

veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda

madala kliirensiga ravimiks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni

poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast 10 mg annuse suukaudset manustamist hakkab

eliminatsiooni piirama imendumismäär, keskmine lõplik poolväärtusaeg on 7–11 tundi.

Erirühmad

Sugu

Mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja

farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud.

Eakad

Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega kõrgemad plasmakontsentratsioonid,

kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5-korda kõrgemad peamiselt vähenenud (näiva)

kogu kliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad

Äärmuslikud kehakaaluväärtused (120 kg) mõjutasid rivaroksabaani kontsentratsiooni

plasmas vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevused etniliste gruppide vahel

Rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi

erinevate etniliste gruppide (valgenahalistest, afroameeriklastest, hispaanlastest, jaapanlastest või

hiinlastest patsiendid) vahel ei täheldatud.

Maksapuudulikkus

Tsirroosi põdevatel kerge maksapuudulikkusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child Pugh klass A)

ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt

1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel

mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child Pugh klass B) tõusis

rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes

2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt

mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksapuudulikkusega patsientide kohta andmed

puuduvad.

Faktori Xa aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel 2,6 korda,

võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka

maksapuudulikkusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena

kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem.

Xarelto on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt

oluline veritsemisoht. Xarelto't võib kasutada ettevaatlikult tsirroosiga patsientidel, kellel on

mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh B), kui sellega ei kaasne koagulopaatia (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Neerupuudulikkus

Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli

seotud neerufunktsiooni vähenemisega. Kerge (kreatiniini kliirens 50–80 ml/min), mõõduka

(kreatiniini kliirens 30–49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15–29 ml/min) neerupuudulikkusega

patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt.

Farmakodünaamiliste toimete vastav suurenemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske

neerupuudulikkusega patsientidel suurenes faktori Xa aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5,

1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3, 2,2

ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad.

Plasmavalgu suure sidumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav.

Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel, kellel

on kreatiniini kliirens 15–29 ml/min, tuleb Xareltot kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline seos

Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist seost mitme

farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (faktori Xa inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast

mitmesuguste annuste (5–30 mg kaks korda päevas) manustamist. Rivaroksabaani 10 mg üks kord

päevas manustamise tulemusena on püsikontsentratsioonil Cmax ligikaudu 125 μg/l. Rivaroksabaani

kontsentratsiooni ja faktori Xa aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini Emax mudel. PT puhul

kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt

kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu

3 kuni 4 s (100 μg/l). II faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid

kooskõlas tervetel uuringus osalejatel kindlaks määratud andmetega. Patsientide ravi alguse faktori Xa

ja PT tasemeid mõjutas operatsioon, kuna operatsioonijärgsel päeval ja püsikontsentratsiooni korral oli

kontsentratsiooni ja PT kalle erinev.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised

uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kroonilise toksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani

ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG

ja IgA tasemed vereplasmas tõusid.

Toimet isaste ja emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet

reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt tüsistused

veritsemise näol). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust

(implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja

tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja -järgses uuringus

täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

mikrokristalne tselluloos

kroskarmelloosnaatrium

laktoosmonohüdraat

hüpromelloos

naatriumlaurüülsulfaat

magneesiumstearaat

Polümeerikate:

makrogool 3350

hüpromelloos

titaandioksiid (E171)

raud(III)oksiidi punane pigment (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PP/alumiiniumfooliumist blistrid või PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrid 5, 10 või 30 tabletti

sisaldavates karpides või üheannuselised perforeeritud blistrid 10 x 1 või 100 x 1 tabletti sisaldavates

karpides.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/001-010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

30/09/2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel