Xolair

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE2

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xolair 75 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 75 mg omalizumabi*.

*Omalizumab on humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (Chinese hamster ovary, CHO) imetaja rakuliinis.

Pärast lahustamist sisaldab üks viaal 125 mg/ml omalizumabi (75 mg 0,6 ml-s).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Xolair on tuhmvalge lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xolair on näidustatud täiskasvanutel, noorukitel ja lastel (6...<12-aastased).

Xolair-ravi kasutamist tuleks kaaluda üksnes patsientidel, kellel esineb tõestatult IgE (immuunglobuliin E) poolt vahendatud bronhiaalastma (vt lõik 4.2).

Täiskasvanud ja noorukid (12-aastased ja vanemad)

Xolair on näidustatud astma ägenemiste kontrolli tõhustamiseks kasutamisel täiendava ravina raske püsiva allergilise astmaga patsientidel, kellel on positiivne nahatest või in vitro reaktiivsus aastaringsele aeroallergeenile ning kellel on vähenenud kopsufunktsioon (FEV1 <80%), samuti esineb sageli päevaseid sümptomeid või öiseid ärkamisi ning kellel on esinenud mitmeid dokumenteeritud raske astma ägenemisi hoolimata igapäevasest suurtes annustes inhaleeritavate glükokortikosteroidide pluss pikatoimelise inhaleeritava b2-agonisti kasutamisest.

Lapsed (6...<12-aastased)

Xolair on näidustatud täiendava ravina astma kontrolli tõhustamiseks raske püsiva allergilise astmaga patsientidel, kellel on positiivne nahatest või in vitro reaktiivsus aastaringsele aeroallergeenile ja kellel esineb sageli päevaseid sümptome või öiseid ärkamisi ning kellel on korduvalt esinenud dokumenteeritud raskeid astma ägenemisi hoolimata igapäevaselt suurtes annustes inhaleeritavate glükokortikosteroidide ja pikatoimelise inhaleeritava β2-agonisti kasutamisest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Xolair-ravi peab alustama arst, kellel on raskekujulise püsiva astma diagnoosimise ja ravi kogemus.

Annustamine

Xolair’i sobiv annus ja manustamise sagedus määratakse enne ravi alustamist mõõdetud IgE algväärtuse (RÜ/ml) ja kehakaalu (kg) põhjal. Enne ravimi algannuse esmakordset manustamist peab mõõtma patsientide IgE taset mistahes müügiloleva seerumi üldise IgE sisalduse testi abil, et kindlaks

teha õige annus. Nende tulemuste põhjal võidakse iga manustamiskorra puhul vajada Xolair’i annuses 75...600 mg 1...4 süstena.

Patsientidel IgE tasemega alla 76 RÜ/ml on eeldatav kasu ravist vähene (vt lõik 5.1). Enne ravi alustamist peab ravi määrav arst olema veendunud, et täiskasvanud ja noorukieas patsiendil IgE tasemega alla 76 RÜ/ml ja lastel (6…<12-aastased) IgE tasemega alla 200 RÜ/ml on püsiv in vitro reaktiivsus (RAST) aastaringsele allergeenile.

Tabelis 1 on toodud ümberarvutamise skeem ning tabelites 2 ja 3 annustamisskeemid täiskasvanutele, noorukitele ja lastele (6...<12-aastased).

Xolair’i ei tohi manustada patsientidele, kelle IgE algväärtus või kehakaal kilogrammides jääb väljapoole annustamistabelis toodud piire.

Maksimaalne soovitatav annus on 600 mg omalizumabi iga kahe nädala järel.

Ravi kestus, jälgimine ja annuse kohandamine

Xolair on näidustatud pikaajalises ravis. Kliiniliste uuringute käigus on tõestatud, et Xolair’i raviefektiivsus saabub vähemalt 12...16 nädalat pärast ravi alustamist. 16 nädala möödudes Xolair-ravi alustamisest on vajalik arstipoolne raviefektiivsuse hindamine patsientidel enne järgnevate raviannuste manustamist. Otsus Xolair-ravi jätkamise kohta 16-nädalase perioodi järel või järgnevatel kordadel peaks põhinema asjaolul, kas astma üldises kontrollis on täheldatav märkimisväärne paranemine (vt lõik 5.1, Raviefektiivsuse üldine hindamine arsti poolt).

Xolair-ravi lõpetamine viib üldiselt vaba IgE taseme tõusu ning sellega seotud sümptomite taastekkeni. Üld-IgE väärtus on tõusnud ravi ajal ning jääb kõrgenenuks kuni üks aasta pärast ravi lõpetamist. Sellest tulenevalt ei ole võimalik kasutada Xolair-ravi ajal annuste määramiseks IgE taseme korduvat määramist. Annuste määramine vähem kui üheaastase ravi katkestamise järgselt peaks põhinema esialgsetel seerumi IgE tasemetel, mis mõõdeti enne ravi alustamist. Annuse määramiseks on võimalik kasutada korduvat seerumi üld-IgE taseme määramist juhul, kui Xolair-ravist on möödunud üks aasta ja enam.

Annuste korrigeerimine on vajalik suuremate kehakaalu muutuste korral (vt tabelid 2 ja 3).

Patsientide erigrupid

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Xolair’i kasutamise kohta üle 65-aastastel patsientidel on andmeid vähe, kuid ei ole tõestatud, et eakad patsiendid vajaksid erinevaid annuseid nooremate täiskasvanud patsientidega võrreldes.

Neeru- või maksakahjustus

Toimet Xolairi farmakokineetikale neeru- ja maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Kuna omalizumabi kliirens kliiniliste annuste puhul on kõrgem retikuloendoteliaalsüsteemis (RES), on vähetõenäoline selle muutumine neeru- või maksakahjustuse korral. Kuna puuduvad kindlad soovitused annustamise osas, tuleks Xolair’i manustada ettevaatlikkusega (vt lõik 4.4).

Lapsed

Xolair’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 aasta pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult subkutaanseks manustamiseks. Mitte manustada intravenoosselt või intramuskulaarselt.

Süsted tehakse subkutaanselt käe deltalihase piirkonda. Kui mingil põhjusel ei saa süstet deltalihase piirkonda teha, võib seda alternatiivselt teha ka reiepiirkonda.

Kogemused Xolair’i manustamisest patsiendi enda poolt on piiratud. Seetõttu peaks ravimit manustama tervishoiutöötaja.

Xolair’i lahustamise juhiseid enne manustamist vt lõik 6.6 ning pakendi infolehest osa Informatsioon tervishoiutöötajale.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Xolair ei ole ette nähtud astma akuutse ägenemise, ägeda bronhospasmi või status asthmaticus’e raviks.

Xolair’i ei ole uuritud hüperimmunoglobuliin E sündroomi või allergilise bronhopulmonaalse aspergilloosiga patsientidel või anafülaktiliste, sealhulgas toiduallergiast, atoopilisest dermatiidist või allergilisest riniidist tingitud reaktsioonide vältimiseks. Xolair ei ole näidustatud nende haigusseisundite raviks.

Xolair-ravi ei ole uuritud autoimmuunhaiguste, immuunkompleksi poolt vahendatud haigusseisundite või olemasoleva neeru- või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2). Xolair’i peab nendele patsientidele manustama ettevaatusega.

Süsteemsete või inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamise järsk katkestamine pärast ravi alustamist Xolair’iga ei ole soovitatav. Kortikosteroidide annuse vähendamine peab toimuma arsti otsese järelevalve all ning see peab toimuma astmeliselt.

Immuunsüsteemi häired

· I tüüpi allergilised reaktsioonid

Omalizumabi kasutamisel võivad tekkida I tüüpi lokaalsed või süsteemsed allergilised reaktsioonid, sealhulgas anafülaksia ja anafülaktiline šokk, mis võivad alata isegi pärast pikka aega kestnud ravi. Enamik nendest reaktsioonidest ilmnes 2 tunni jooksul pärast esimest või korduvat Xolair’i süsti, kuid mõned algasid ka hiljem kui 2 tundi ning isegi hiljem kui 24 tundi pärast süsti. Seetõttu peavad Xolair’i manustamise puhul alati koheseks kasutamiseks käepärast olema ravimpreparaadid anafülaktiliste reaktsioonide raviks. Patsiente tuleb teavitada, et sellised reaktsioonid on võimalikud ning allergiliste reaktsioonide ilmnemisel on vajalik kohene arstiabi.

Kliinilistes uuringutes esines anafülaktilisi reaktsioone harva (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes on vähesel arvul patsientidel leitud omalizumabi vastaseid antikehi (vt lõik 4.8). Xolair’i vastaste antikehade kliiniline olulisus ei ole hästi teada.

· Seerumtõbi

Seerumtõbi ja seerumtõve-laadsed reaktsioonid, mis on hilist tüüpi (tüüp III) allergilised reaktsioonid, on esinenud humaniseeritud monoklonaalsete antikehadega, kaasa arvatud omalizumabiga ravitud patsientidel. Soovituslik patofüsioloogiline mehhanism seisneb immuunkomplekside moodustumises ja ladestumises vastuseks omalizumabi-vastaste antikehade tekkele. Reaktsiooni tüüpiline algus on enamasti 1…5 päeva peale esimest manustamiskorda või peale järgnevat süstimist, samuti peale pikaajalist ravi. Seerumtõvele viitavateks sümptomiteks on artriit/artralgia, lööve (urtikaaria või teised vormid), palavik ja lümfadenopaatia. Raviks või ennetavaks vahendiks võib kasutada antihistamiine ja kortikosteroide, ja patsiente tuleb teavitada võimalike sümptomite tekkimise korral, sellest teatamise vajalikkusest.

· Churg-Straussi sündroom ja hüpereosinofiilne sündroom

Raskekujulise astmaga patsientidel võib harva esineda süsteemne hüpereosinofiilne sündroom või allergiline eosinofiilne granulomatoosne vaskuliit (Churg-Straussi sündroom), neid mõlemaid ravitakse tavaliselt süsteemsete kortikosteroididega.

Harvadel juhtudel võivad astmavastast ravi, kaasa arvatud omalizumabi saavatel patsientidel esineda või välja kujuneda süsteemne eosinofiilia ja vaskuliit. Need juhtumid on tavaliselt seotud suukaudse kortikosteroidravi vähendamisega.

Nende patsientide puhul peavad arstid olema valvsad märkimisväärse eosinofiilia, vaskuliitilise lööbe, kopsusümptomite halvenemise, ninakõrvalurgete häirete, südame komplikatsioonide ja/või neuropaatia ilmnemise suhtes.

Omalizumab-ravi katkestamist tuleb kaaluda kõigi eelnevalt nimetatud raskete immuunsüsteemi häirete korral.

Pahaloomulised kasvajad

Täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel läbi viidud kliiniliste uuringute käigus puudus arvuline tasakaal kasvajate esinemise osas Xolair’i ravirühmas (0,5%; 25 kasvajajuhtu 5015 patsiendi hulgas) võrreldes kontrollrühmaga (0,18%; 5 kasvajajuhtu 2854 patsiendi hulgas). Kasvajaid esines aeg-ajalt (<1/100) nii ravirühmas kui kontrollrühmas. Võttes arvesse täheldatud kasvajate mitmekesisust, võrdlemisi lühikest ekspositsiooniaega ning iga haigusjuhu põhiselt esinenud kliinilisi ilminguid on põhjuslik seos vähetõenäoline. Xolair’i kliinilistes uuringutes täheldatud üldine pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus oli võrreldav üldpopulatsioonis esineva sagedusega.

Parasitaarsed (helmintidest põhjustatud) infektsioonid

IgE võib osaleda immuunreaktsioonis mõnede parasitaarsete infektsioonide suhtes. Krooniliselt kõrge parasitaarse infektsiooni riskiga patsientidel näitas platseebokontrolliga uuring infektsiooni esinemissageduse vähest suurenemist omalizumabi kasutamisel, kuigi infektsiooni kulg, raskus ja ravile reageerimine ei muutunud. Üldises kliinilises programmis, mis ei olnud mõeldud selliste infektsioonide avastamiseks, oli parasitaarsete infektsioonide esinemissagedus alla 1 juhu

1000 patsiendi kohta. Siiski peaks kõrge parasitaarse infektsiooni riskiga patsientide puhul olema ettevaatlik, eriti endeemilistesse piirkondadesse reisimisel. Kui patsiendid ei reageeri soovitatud antiparasitaarsele ravile, tuleks kaaluda Xolair-ravi lõpetamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Omalizumabi eliminatsioonis ei osale tsütokroom P450 ensüümid, väljavoolupumbad ja valkudega sidumise mehhanismid; siiski esineb väike võimalus koostoimete tekkeks teiste ravimitega. Xolair’i koostoimete kohta ravimpreparaatide või vaktsiinidega pole uuringuid läbi viidud. Ei ole farmakoloogilist põhjust arvata, et astma raviks sageli kasutatavatel ravimpreparaatidel oleks koostoimeid omalizumabiga.

Kliinilistes uuringutes kasutati omalizumabi sageli koos inhaleeritavate ja suukaudsete glükokortikosteroidide, inhaleeritavate lühi- ja pikatoimeliste beeta-agonistide, leukotrieeni retseptorite antagonistide, teofülliinide ja suukaudsete antihistamiinsete ravimitega. Ei ole tõendeid Xolair’i ohutuse muutumisest nende sageli kasutatavate astmavastaste ravimite samaaegsel manustamisel. Xolair’i kasutamise kohta kombinatsioonis spetsiifilise immuunraviga (hüposensibiliseeriv ravi) on vähe andmeid. Kliinilises uuringus, kus Xolair’i manustati koos immuunteraapiaga, ei leitud ohutuse ning efektiivsuse osas erinevusi võrreldes Xolair’i kombinatsioonis spetsiifilise immuunteraapiaga ja Xolair’i üksinda.

Xolair võib kaudselt vähendada helmintooside või teiste parasitaarsete infektsioonide raviks kasutatavate preparaatide efektiivsust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Omalizumabi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Omalizumab läbib platsentaarbarjääri ja selle kahjulik toime lootele on teadmata. Primaatidel on omalizumabi seostatud vanusest sõltuva trombotsüütide arvu langusega, suhteline tundlikkus oli suurem noorloomadel (vt lõik 5.3). Xolair’i ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas omalizumab eritub inimese rinnapiima. Omalizumab eritub primaatide rinnapiima, mistõttu ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Xolair-ravi ajal ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad andmed omalizumabi toime kohta inimeste fertiilsusele. Pärast korduvat omalizumabi kuni 75 mg/kg annustamist ei täheldatud isas- või emasloomadel spetsiifilise disainiga mittekliinilistes fertiilsuse ega sigivuse uuringutes fertiilsuse kahjustust. Lisaks ei täheldatud genotoksilist toimet eraldi teostatud mittekliinilistes genotoksilisuse uuringutes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Xolair ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Xolair’i kontrollitud efektiivsuse uuringutesse randomiseeriti üle 4400 allergilise astmaga patsiendi.

Täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 12-aastat ja enam olid kliinilistes uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks süstekoha reaktsioonid, sealhulgas süstekoha valu, turse, punetus ja sügelus, ning peavalud. 6…<12-aastastel lastel kliinilistes uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud eeldatavasti ravimiga seotud kõrvaltoimeteks olid peavalu, püreksia ja valu ülakõhu piirkonnas. Enamik kõrvaltoimeid oli kerge või keskmise raskusega.

Tabelis 4 on MedDRA-süsteemi organklasside ja esinemissageduse konventsiooni järgi loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati kõigi kliinilistes uuringutes Xolair’iga ravitud patsientidel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on toodud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000). Turustamisjärgsetel teadetel on esinemissageduseks märgitud teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4: Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt

Farüngiit

Harv

Parasitaarne infektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired

Teadmata

Äge idiopaatiline trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Harv

Anafülaktiline reaktsioon, muud rasked allergilised seisundid, ravimivastaste antikehade teke

Teadmata

Seerumtõbi, millega võib kaasneda palavik ja lümfadenopaatia

Närvisüsteemi häired

Sage

Peavalu*

Aeg-ajalt

Sünkoop, paresteesia, somnolentsus, pearinglus

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt

Posturaalne hüpotensioon, õhetus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt

Allergiline bronhospasm, köha

Harv

Larüngoödeem

Teadmata

Allergiline granulomatoosne vaskuliit (st Churg-Strauss’i sündroom)

Seedetrakti häired

Sage

Valu ülakõhu piirkonnas**

Aeg-ajalt

Düspepsia nähud ja sümptomid, kõhulahtisus, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt

Valgustundlikkus, urtikaaria, lööve, sügelus

Harv

Angioödeem

Teadmata

Alopeetsia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Teadmata

Artralgia, müalgia, liigeste turse

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

Püreksia**

Sage

Süstekoha reaktsioonid, nagu turse, punetus, valu, sügelus

Aeg-ajalt

Gripitaoline haigus, käsivarte turse, kehakaalu suurenemine, väsimus

*: Väga sage 6 kuni <12-aastastel lastel

**: 6…<12-aastastel lastel

Immuunsüsteemi häired

Lisainformatsioon vt lõik 4.4.

Pahaloomulised kasvajad

Täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 12-aastat ja enam oli Xolair’i kliiniliste uuringute programmis pahaloomuliste kasvajate üldine täheldatud esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis kirjeldatuga (vt lõik 4.4).

6…<12-aastastel lastel läbi viidud kliinilistes uuringutes ei esinenud omalizumabi saanute seas ühtegi pahaloomulisuse juhtu; kontrollgrupis esines üks pahaloomulisuse juht.

Arteriaalsed trombemboolsed tüsistused (ATE)

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ja käimasolevas vaatlusuuringus täheldati arteriaalsete trombemboolsete tüsistuste osas arvulise tasakaalu puudumist. ATE hulka arvati insult, transitoorne isheemiline atakk, müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia ja kardiovaskulaarne surm (mille hulka arvati ka surm teadmata põhjusel). Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli ATE esinemismäär patsientide hulgas, kes said ravi Xolair’iga, 6,29 (17/2703 patsiendi kohta aastas) ja kontrollrühmas 3,42 (6/1755 patsiendi kohta aastas). Coxi võrdelise riski mudelit kasutades ei leitud, et Xolair oleks seotud ATE riskiga (riskisuhe 1,86; 95% usaldusvahemik 0,73...4,72). Vaatlusuuringus oli ATE määr Xolair’iga ravitud patsientidel 5,59 (79/14140 patsiendi kohta aastas) ja kontrollrühma patsientidel 3,71 (31/8366 patsiendi kohta aastas). Peamiste südameveresoonkonna riskitegurite suhtes kontrollitud mitmemõõtmelise analüüsi tulemusena ei leitud seost Xolair’i ja ATE riski vahel (riskisuhe 1,1; 95% usaldusvahemik 0,70...1,76).

Trombotsüüdid

Kliinilistes uuringutes oli vähestel patsientidel trombotsüütide arv allpool laboratoorse normi alumist piiri. Need muutused ei olnud seotud veritsuse tekke või hemoglobiinisisalduse langusega. Inimestel (üle 6-aasta vanustel patsientidel) ei ole kirjeldatud trombotsüütide arvu püsiva languse mudelit, mida täheldati primaatidel (vt lõik 5.3), kuigi turustamisjärgselt on üksikjuhtudel teatatud idiopaatilise trombotsütopeenia juhtudest.

Parasitaarsed infektsioonid

Krooniliselt kõrge parasitaarse infektsiooni riskiga patsientidel näitas platseebokontrolliga uuring infektsiooni esinemissageduse vähest arvulist suurenemist omalizumabi kasutamisel, mis ei olnud statistiliselt oluline. Infektsiooni kulg, raskus ja ravile reageerimine ei muutunud (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Xolair’i maksimaalne talutav annus ei ole kindlaks tehtud. Annust limiteerivat mürgistust ei ole tekkinud ühekordsete kuni 4000 mg intravenoossete annuste manustamisel. Suurim kumulatiivne annus oli 44000 mg, mis manustati 20 nädala jooksul ning sellega ei kaasnenud ebasoodsaid ägedaid toimeid.

Ravimi üleannustamise kahtluse korral on vajalik patsiendi jälgimine mittetavapäraste ilmingute ja sümptomite osas. Vajalik on asjakohase meditsiinilise abi otsimine ning rakendamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Ravimid hingamisteede obstruktiivsete haiguste korral, teised astmavastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood: R03DX05

Omalizumab on rekombinantse DNA tehnoloogia abil saadud humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis seondub selektiivselt inimese immuunglobuliin E-ga (IgE). Antikeha on IgG1 kapa, mis koosneb inimese antikeha struktuuridest ja närilise komplementaarsetest regioonidest ning mis seondub IgE-ga.

Omalizumab seondub IgE-ga ja hoiab ära IgE seondumise FCeRI retseptoriga (suure afiinsusega IgE retseptor), vähendades seeläbi vaba IgE hulka, mis võib vallandada allergia kaskaadi. Atoopiliste isikute ravi omalizumabiga viis FCeRI retseptorite ekspressiooni märkimisväärse vähenemiseni basofiilidel.

Lisaks vähenes pärast stimulatsiooni allergeeniga in vitro histamiini vabanemine Xolair-ravi saanud isikutelt isoleeritud basofiilidest ligikaudu 90% võrreldes ravieelsete väärtustega.

Kliinilistes uuringutes vähenes seerumi vaba IgE sisaldus annusest sõltuvalt ühe tunni jooksul pärast esimest annust, mis jäi püsima annuste manustamise vahepeal. Üks aasta pärast Xolair-ravi lõppu olid taastunud IgE sisalduse ravieelsed väärtused, pärast ravimpreparaadi eliminatsiooni organismist tagasilöögiefekti ei täheldatud.

Kliiniline kogemus

≥12-aastased täiskasvanud ja noorukid

Xolair’i efektiivsust ja ohutust demonstreeriti 28-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (uuring 1), kus osales 419 raske allergilise astmaga patsienti vanuses 12...79 eluaastat, kellel oli vähenenud kopsufunktsioon (FEV1 40...80% normist) ja kontroll astmanähtude üle oli puudulik hoolimata suures annuses inhaleeritavate glükokortikosteroidide ja pikatoimelise b2-agonisti kasutamisest. Sobilikel patsientidel oli esinenud süsteemset glükokortikosteroidravi vajavaid korduvaid astma ägenemisi või nad olid olnud hospitaliseeritud või pöördunud vastuvõtuosakonda raskekujulise astma ägenemise tõttu viimase aasta jooksul hoolimata pidevast ravist suures annuses inhaleeritavate glükokortikosteroidide ja pikatoimelise b2-agonistiga. Subkutaanset Xolair’i või platseebot manustati täiendava ravina lisaks >1000 mikrogrammile beklometasoondipropionaadile (või samaväärsele ravimile) pluss pikatoimelisele b2-agonistile. Säilitusravi suukaudse glükokortikosteroidi, teofülliini ja leukotrieeni modifikaatoriga oli lubatud (vastavalt 22%, 27% ja 35% patsientidest).

Esmane tulemusnäitaja oli astma ägenemiste sagedus, mis vajasid ravi süsteemsete glükokortikosteroididega. Omalizumabi toimel vähenes astma ägenemiste sagedus 19% (p = 0,153). Muud tähelepanekud, mis olid statistiliselt olulised (p<0,05) Xolair’i kasuks, olid raskete ägenemiste (kus patsiendi kopsufunktsioon langes alla 60% isiklikust parimast väärtusest ja vajas ravi süsteemsete glükokortikosteroididega) ning astmaga seotud erakorraliste visiitide (hospitaliseerimised, pöördumised vastuvõtuosakonda ja plaanivälised arstivisiidid) vähenemine ning arsti üldhinnang ravi efektiivsusele, astmaga seotud elukvaliteedi (AQL), astmanähtude ja kopsufunktsiooni paranemine.

Alagrupi analüüsil selgus, et üldise ravieelse IgE sisaldusega ³76 RÜ/ml patsientidel on suurem tõenäosus saada Xolair-ravist kliiniliselt märkimisväärset kasu. Uuringus 1 vähenes neil patsientidel Xolair’i toimel astma ägenemiste sagedus 40% (p=0,002). Lisaks saavutas Xolair’i raske astma programmis kliiniliselt märkimisväärse ravivastuse rohkem patsiente nende seas, kellel oli üldine IgE sisaldus ³76 RÜ/ml. Tabelis 5 on toodud uuringu 1 tulemused kogu populatsiooni kohta.

Uuringus 2 hinnati Xolair’i efektiivsust ja ohutust 312 raske allergilise astmaga patsiendil, mis ühtib uuringu 1 populatsiooniga. Selles avatud uuringus viis ravi Xolair’iga kliiniliselt oluliste astma ägenemiste sageduse 61% vähenemiseni võrreldes ainult hetkel kasutatava astmaraviga.

Xolair’i efektiivsust ja ohutust raske püsiva astmaga patsientidel on hinnatud neljas täiendavas suures platseebokontrolliga toetavas uuringus kestvusega 28 kuni 52 nädalat, kus osales 1722 täiskasvanut ja noorukit (uuringud 3, 4, 5, 6). Enamikel patsientidel puudus piisav kontroll astma üle, kuid nad said vähem kaasuvaid astmaravimeid kui uuringutes 1 või 2 osalenud patsiendid. Uuringutes 3-5 oli esmaseks tulemusnäitajaks astma ägenemine, samal ajal kui uuringus 6 hinnati esmajoones inhaleeritava glükokortikosteroidi vajaduse vähenemist.

Uuringutes 3, 4 ja 5 osalenud Xolair’iga ravitud patsientidel vähenes astma ägenemiste sagedus võrreldes platseeboga vastavalt 37,5% (p=0,027), 40,3% (p=0,001) ja 57,6% (p<0,001).

Uuringus 6 sai oluliselt rohkem Xolair’i kasutavaid raske allergilise astmaga patsiente vähendada flutikasooni annust £500 mikrogrammini/päevas, ilma et oleks halvenenud astmakontroll (60,3%), kui platseebogrupis (45,8%, p<0,05).

Elukvaliteedi skoori hindamiseks kasutati Juniper’i astmaga seotud elukvaliteedi hindamise küsimustikku. Kõigis kuues uuringus täheldati Xolair’i saanud patsientidel elukvaliteedi skoori statistiliselt olulist paranemist algväärtusest platseebo- või kontrollgrupiga võrreldes.

Arsti üldhinnang ravi efektiivsusele:

Viies ülalnimetatud uuringus kasutati arsti üldist hinnangut kui raviarsti poolt antud mitmekülgset hinnangut astma kontrollile. Arst võttis arvesse ekspiratoorse tippvoolu (PEF) väärtusi, päeval ja öösel esinevaid sümptomeid, hooravimi kasutamist, spiromeetria tulemusi ja ägenemisi. Kõigis viies uuringus saavutas oluliselt suurem arv Xolair-ravi saanud patsiente märgatava paranemise või täieliku kontrolli astma üle platseebot saanud patsientidega võrreldes.

6…<12-aastased lapsed

Esmased ohutuse ja efektiivsuse andmed, mis toetavad Xolair’i kasutamist 6…<12-aastastel lastel, pärinevad randomiseeritud, topeltpimedast, platseebo-kontrollitud, mitmekeskuselisest uuringust (uuring 7).

Uuring 7 oli platseebo-kontrollitud uuring, kuhu oli kaasatud spetsiifiline näidustustes kirjeldatud patsientide alagrupp (N=235), keda raviti kõrgete annuste inhaleeritavate kortikosteroididega (≥500 μg/päevas flutikasooni ekvivalent) pluss pikatoimeline β-agonist.

Kliiniliselt oluline ägenemine oli määratletud kui uurija kliinilise hinnangu alusel astma sümptomite halvenemine, mis vajas püsiravina kasutatava inhaleeritava glükokortikosteroidi annuse kahekordistamist vähemalt kolmel päeval ja/või päästvat ravi süsteemse (suukaudse või veenisisese) glükokortikosteroidiga vähemalt 3 päeval.

Patsientide alagrupis, keda raviti kõrgete annuste inhaleeritavate kortikosteroididega, esines omalizumabi grupis statistiliselt oluliselt vähem astma ägenemisi, kui platseebo grupis. 24 nädala jooksul esines omalizumabi grupis 34% (sageduse suhe 0,662, p = 0,047) vähem astma ägenemisi kui platseebo grupis. Teise topeltpimeda 28-nädalase raviperioodi käigus ilmnes omalizumabi grupis 63% (sageduse suhe 0,37, p<0,001) langus võrreldes platseebo grupiga.

52-nädalase topeltpimeda raviperioodi jooksul (sisaldas 24-nädalast fikseeritud doosiga steroidide faasi ja 28-nädalast steroidide kohandamise faasi) esines ravigruppide vahel 50% (sageduse suhe 0,504, p<0,001) erinevus ägenemiste suhtelise languse osas omalizumabi grupis.

52-nädalase raviperioodi lõpus esines omalizumabi grupis suurem langus β-agonistide esmaabi vajaduses kui platseebo grupis, kuigi erinevus ravigruppide vahel ei olnud statistiliselt oluline. Ravi efektiivsuse hindamine 52-nädalase topeltpimeda raviperioodi lõpus kõrgete annuste inhaleeritavate kortikosteroidide pluss pikatoimeliste β-agonistidega ravitud ägedalt haigestunud patsientide alagrupis näitas, et patsiente, kes hindasid ravi tulemusi „suurepärasteks“, oli proportsionaalselt rohkem ja patsiente, kes hindasid ravi tulemusi „mõõdukaks“ või „ebarahuldavaks“, oli proportsionaalselt vähem omalizumabi grupis kui platseebo grupis. Gruppidevaheline erinevus oli statistiliselt oluline, (p<0,001), kuid subjektiivse Elu Kvaliteedi (Quality of Life) hinnangul omalizumabi grupi ja platseebo grupi patsientide vahel ei olnud erinevusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Omalizumabi farmakokineetikat on uuritud allergilise astmaga täiskasvanutel ja nooruki eas patsientidel.

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist imendub omalizumab keskmise absoluutse biosaadavusega 62%. Pärast ühekordse subkutaanse annuse manustamist astmaga täiskasvanud ja noorukieas patsientidele imendus omalizumab aeglaselt, maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabus keskmiselt 7...8 päeva pärast. 0,5 mg/kg ületavate annuste puhul on omalizumabi farmakokineetika lineaarne. Pärast

omalizumabi korduvate annuste manustamist olid kontsentratsioonikõvera alused pindalad püsikontsentratsiooni faasis päevadel 0-14 kuni 6 korda suuremad kui pärast esimese annuse manustamist.

Lüofiliseeritud ja lahuse vormis manustatud Xolair andis sarnased omalizumabi kontsentratsiooni-aja näitajad seerumis.

Jaotumine

In vitro moodustab omalizumab piiratud suurusega komplekse IgE-ga. In vitro või in vivo ei ole täheldatud pretsipiteerivaid komplekse ja komplekse molekulaarkaaluga üle ühe miljoni daltoni. Subkutaanse manustamise järgselt oli jaotusruumala 78 ± 32 ml/kg.

Eliminatsioon

Omalizumabi eliminatsioon hõlmab IgG kliirensi protsesse, samuti kliirensit spetsiifilise seonduvuse ja komplekside moodustumise kaudu sihtmärk-ligandi IgE-ga. IgG eliminatsioon maksa kaudu hõlmab lagunemist retikuloendoteliaalsüsteemis ja endoteelirakkudes. Intaktne IgG eritub ka sapiga. Astmaga patsientidel oli omalizumabi seerumi eliminatsiooni poolväärtusaeg keskmiselt 26 päeva, keskmine kliirens oli 2,4 ± 1,1 ml/kg/ööpäevas. Lisaks ilmnes kehakaalu kahekordistumisel ka kliirensi ligikaudne kahekordistumine.

Patsientide erigrupid

Vanus, rass/etniline kuuluvus, sugu, keha massiindeks

Analüüsiti Xolair’i populatsiooni farmakokineetikat, et hinnata demograafiliste tunnuste mõju. Nende piiratud andmete analüüsid näitasid, et vanuse (6...76 aastat), rassi/etnilise kuuluvuse, soo või keha massiindeksi põhjal ei ole vaja annust muuta (vt lõik 4.2).

Neeru- ja maksakahjustus

Puuduvad neeru- või maksakahjustusega patsientidelt saadud farmakokineetilised või farmakodünaamilised andmed (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Omalizumabi ohutust on uuritud makaakidel, kuna omalizumab seondub sarnase afiinsusega makaagi ja inimese IgE-ga. Pärast korduvat subkutaanset või intravenoosset manustamist avastati mõnel ahvil omalizumabi vastased antikehad. Samas ei täheldatud toksilisust, nagu näiteks immuunkompleksi poolt vahendatud haigust või komplemendist sõltuvat tsütotoksilisust. Makaakidel ei ilmnenud anafülaktilisi reaktsioone nuumrakkude lagunemise tõttu.

Primaatidel oli omalizumabi kuni 250 mg/kg annuste (soovituslikust 17,5 mg/kg maksimaalsest lubatavast kliinilisest annusest enam kui 14-korda rohkem) pikaajaline manustamine hästi talutav, (nii täiskasvanutel kui noorloomadel), välja arvatud annusega seotud ja vanusest sõltuv trombotsüütide arvu langus, mille suhtes olid tundlikumad noorloomad. Kontsentratsioon seerumis, mis on vajalik trombotsüütide arvu 50% languseks algväärtusest, oli täiskasvanud makaakidel ligikaudu 4...20 korda suurem oodatavast maksimaalsest kliinilisest kontsentratsioonist seerumis. Lisaks täheldati makaakidel akuutset hemorraagiat ja põletikku süstekohas.

Omalizumabiga ei ole kartsinogeensusuuringuid teostatud.

Makaakidega läbiviidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei kutsunud subkutaansed annused kuni 75 mg/kg (umbes 12-kordne ekspositsiooni suhe 28 päeva AUC väärtuste põhjal annuse 75 mg/kg kasutamisel kliinilise maksimaalse annusega võrreldes) esile emaslooma mürgistust, embrüotoksilisust või teratogeensust, kui seda manustati kogu organogeneesi perioodi vältel, ega avaldanud ebasoodsat toimet loote või vastsündinu kasvule, kui seda manustati kogu gestatsiooni lõpuperioodi, poegimise ja imetamise vältel.

Omalizumab eritub makaakide piima. Omalizumabi sisaldus piimas moodustas 1,5% ravimi sisaldusest emaslooma veres.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Sahharoos

L-histidiin

L-histidiinvesinikkloriidmonohüdraat

Polüsorbaat 20

Lahusti

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Pärast lahustamist: lahustatud ravimpreparaat on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 8 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C ning 4 tunni jooksul temperatuuril 30°C.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb ravimpreparaat ära kasutada kohe pärast lahustamist. Kui seda ei kasutata kohe, vastutab kasutamisele eelnevate säilitusaegade ja –tingimuste eest kasutaja ning need ei tohi ületada 8 tundi temperatuuril 2°C...8°C või 4 tundi temperatuuril 30°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulbri viaal: Läbipaistev, värvitu I tüüpi klaasist viaal, millel on butüülkummist kork ja hall kattekork.

Lahusti ampull: Läbipaistev, värvitu I tüüpi klaasist ampull, mis sisaldab 2 ml süstevett.

Pakendis on üks viaal pulbriga süstelahuse valmistamiseks ja üks ampull süsteveega.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lüofiliseeritud ravimpreparaadi lahustumiseks kulub 15...20 minutit, mõnel juhul kauem. Täielikult lahustunud ravimpreparaat on selge või kergelt läbipaistmatu ning mööda viaali äärt võib esineda üksikuid väikeseid mulle või vahtu. Lahustunud ravimpreparaadi viskoossuse tõttu peab olema hoolikas ning tõmbama viaalist välja kogu ravimpreparaadi enne õhu või lahuse liia väljutamist süstlast, et süstlasse jääks 0,6 ml.

Xolair 75 mg viaalide ettevalmistamisel subkutaanseks manustamiseks tuleb järgida allpool toodud juhiseid:

1. Tõmmake 0,9 ml süstevett ampullist süstlasse, mille külge on kinnitatud suure valendikuga G18 nõel.

2. Kui viaal on asetatud püsti siledale pinnale, torgake nõel ja viige süstevesi aseptika nõudeid järgides lüofiliseeritud pulbrit sisaldavasse viaali, suunates süstevee otse pulbrile.

3. Hoides viaali püstises asendis, pöörake seda tugevalt (mitte loksutada) umbes 1 minuti jooksul, et pulber ühtlaselt märguks.

4. Et soodustada lahustumist pärast punkti 3 läbimist, pöörake viaali ettevaatlikult 5...10 sekundi jooksul umbes iga 5 minuti järel, et järelejäänud tahked osakesed lahustuks.

Pange tähele, et mõnel juhul võib pulbri täielikuks lahustumiseks kuluda üle 20 minuti. Sellisel juhul korrake punkti 4, kuni lahuses ei ole nähtavaid geelitaolisi osakesi.

Kui pulber on täielikult lahustunud, ei tohi lahuses olla nähtavaid geelitaolisi osakesi. Väikesed mullid või vaht mööda viaali äärt on tavalised. Lahustunud ravimpreparaat on selge või kergelt läbipaistmatu. Mitte kasutada lahust, milles on tahkeid osakesi.

5. Pöörake viaal ümber vähemalt 15 sekundiks, et lahus voolaks korgi suunas. Kasutades uut 3 ml süstalt, mille külge on kinnitatud suure valendikuga G18 nõel, torgake nõel ümberpööratud viaali. Hoides viaali ümberpööratuna, viige nõela ots viaalis oleva lahuse võimalikult alumisse ossa, et tõmmata lahus süstlasse. Enne nõela eemaldamist viaalist tõmmake kolb süstla silindri lõpuni, et eemaldada ümberpööratud viaalist kogu lahus.

6. Asendage G18 nõel subkutaanseks süstimiseks nõelaga G25.

7. Väljutage õhk, suured mullid ja lahuse liig, et süstlasse jääks vajalik 0,6 ml annus. Lahuse piirile süstlas võib jääda õhuke väikeste mullide kiht. Kuna lahus on kergelt viskoosne, võib selle subkutaanseks manustamiseks kuluda 5...10 sekundit.

Viaalist saab 0,6 ml (75 mg) Xolair’i.

8. Ravimit süstitakse naha alla käsivarre deltalihase piirkonda või reiepiirkonda.

Xolair 75 mg pulber süstelahuse valmistamiseks on ühekordselt kasutatavas viaalis.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb ravimpreparaat ära kasutada kohe pärast lahustamist (vt lõik 6.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/319/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 25/10/2005

Müügiloa uuendamise kuupäev: 25/10/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel