Valdoxan

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valdoxan 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg agomelatiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 61,84 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett [tablett].

Oranžikas-kollakas, piklik, 9,5 mm pikk ja 5,1 mm lai õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pressitud sinine firma logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressiooni ravi.

Valdoxan on näidustatud täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 25 mg üks kord päevas, mida võetakse suu kaudu enne magamaminekut.

Kui pärast kahenädalast ravi ei ole sümptomid leevendunud, võib annust suurendada 50 mg-ni üks kord päevas, nt kaks 25 mg tabletti võetuna samaaegselt enne magamaminekut.

Annuse suurendamise otsus peab olema tasakaalus transaminaaside aktiivsuse tõusu suurenenud riskiga. Iga annuse tõstmine 50 mg-le peab põhinema individuaalse patsiendi kasu/riski suhtel ja järgima rangelt transaminaaside järelvalve nõuet.

Kõikidel patsientidel on soovitatav kontrollida maksafunktsiooni: kõigepealt ravi alustades ning edaspidi regulaarselt näiteks järgmiste intervallidega: kolme nädala, kuue nädala möödudes (ägeda faasi lõpus), ligikaudu 12 nädala ja 24 nädala möödudes (säilitusfaasi lõpus) ning edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele (vt ka lõik 4.4).

Annuse suurendamisel tuleb maksafunktsiooni kontrollida sama sagedusega, mis ravi alustamisel.

Ravi kestus

Depressiooniga patsientide ravi tuleb jätkata vähemalt 6 kuud, et tagada sümptomite täielik leevendumine.

Ravi lõpetamine

Astmeline ravi lõpetamine ei ole vajalik.

Patsientide erirühmad

Eakad inimesed

Agomelatiini (25 kuni 50 mg/päevas) efektiivsus ja ohutus on tõestatud eakatel (< 75-aastastel) depressiooniga patsientidel. Toime 75-aastastel ja vanematel patsientidel ei leidnud kinnitust. Seetõttu 3

ei tohi sellesse vanuserühma kuuluvad patsiendid agomelatiini kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Seoses vanusega ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole agomelatiini farmakokineetiliste näitajate muutust täheldatud. Siiski on kliinilised andmed Valdoxani kasutamise kohta mõõduka kuni raske neerukahjustusega depressiivsetel haigetel piiratud. Seetõttu tuleb Valdoxani nendel patsientidel kasutada ettevaatusega.

Maksakahjustus

Valdoxan on maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Valdoxan´i ohutus ja efektiivsus depressiooni raviks alates 2-aastastel lastel pole veel tõestatud.

Andmed puuduvad (vt lõik 4.4).

Valdoxani kasutamine depressiooni raviks kuni 2-aastastel lastel ei ole asjakohane.

Manustamisviis

Suukaudne.

Valdoxani õhukese polümeerikattega tablette võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Maksakahjustus (nt tsirroos või aktiivne maksahaigus) või transaminaaside aktiivsus ületab 3-kordselt normi ülemise piiri (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Samaaegne tugevate CYP1A2 inhibiitorite (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsiooni jälgimine

Turuletulekujärgsete uuringute käigus on Valdoxan ravi saanud patsientidel teatatud maksakahjustuse juhtudest, sealhulgas maksapuudulikkusest (mõnedel erandjuhtudel lõppes see hepaatiliste riskifaktoritega patsientidel fataalselt või maksasiirdamisega), maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri, hepatiidist ja kollatõvest (vt lõik 4.8). Enamik nendest juhtudest ilmnesid esimeste kuude jooksul pärast ravi alustamist. Valdavalt oli tegu hepatotsellulaarse kahjustusega. Valdoxan-ravi katkestamisel seerumi transaminaaside väärtused tavaliselt normaliseerusid. Kõikidel patsientidel on soovitatav kontrollida maksafunktsiooni: kõigepealt ravi alustamisel ning edaspidi regulaarselt ligikaudu kolme nädala, kuue nädala (ägeda faasi lõpus), 12 nädala ja 24 nädala möödudes (säilitusfaasi lõpus) ning edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele. Annuse suurendamisel tuleb maksafunktsiooni kontrollida sama sagedusega, mis ravi alustamisel. Patsiendil, kellel tekib seerumi transaminaaside tõus, tuleb maksafunktsiooni analüüse korrata 48 tunni jooksul. Ravi tuleb katkestada, kui seerumi transaminaaside tõus ületab 3-kordselt normi ülemise piiri, maksafunktsiooni analüüse tuleb korrata regulaarselt kuni seerumi transaminaaside normaliseerumiseni. Võimaliku maksakahjustuse sümptomite (nagu tume uriin, hele väljaheide, naha/silmavalgete kollasus, valu paremal pool ülakõhus, püsiv ja seletamatu põhjusega väsimus) ilmnemisel tuleb ravi Valdoxaniga katkestada otsekohe.

Valdoxani tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on ravieelne transaminaaside suurenenud aktiivsus (suurem normi ülemisest piirist, kuid võrdne või madalam 3-kordsest normi ülemisest).

Valdoxani tuleb ettevaatusega määrata patsientidele, kellel esinevad maksakahjustuse riskifaktorid nagu rasvumus/ülekaalulisus/mitte-alkohoolne rasvmaks, diabeet, liigne alkoholi tarbimine või samaaegne ravimite kasutamine, mis võib olla seotud maksakahjustuse tekkeriskiga.

Lapsed

Valdoxani ei soovitata kasutada alla 18-aastaste patsientide depressiooni ravis, sest Valdoxani ohutus ja efektiivsus selles vanuserühmas ei ole tõestatud. Kliinilistes uuringutes, kus lapsi ja noorukeid 4

raviti teiste antidepressantidega, teatati suitsidaalsest käitumisest (suitsiidkatse ja suitsidaalsed mõtted) ja vihameelsusest (peamiselt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha) sagedamini kui platseebogrupis (vt lõik 4.2).

Eakad

Agomelatiini toime 75-aastastel ja vanematel patsientidel ei leidnud kinnitust, mistõttu peaksid patsiendid selles vanusegrupis agomelatiini kasutamist vältima (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Kasutamine dementsusega eakatel inimestel

Valdoxani ei tohi kasutada depressiooni raviks dementsusega eakatel patsientidel, sest Valdoxani ohutus ja efektiivsus nendel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Bipolaarne häire/maania/hüpomaania

Valdoxani tuleb kasutada ettevaatusega bipolaarse häire, maania või hüpomaania anamneesiga patsientidel ning ravi tuleb katkestada, kui patsiendil tekkivad maania sümptomid (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsiidmõtted

Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsidaalsete ilmingute) suurenenud ohuga. See risk püsib kuni haiguse remissiooni saabumiseni. Et paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemiseni. Üldise kliinilise kogemuse põhjal võib suitsiidioht suureneda paranemise varajastes staadiumites.

Patsiendid, kellel on esinenud suitsidaalseid ilminguid või kellel esineb väljendunud suitsiidimõtteid enne ravi alustamist, on suurem oht suitsiidimõtete või –katsete tekkeks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häiretega täiskasvanutel läbi viidud antidepressantide platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs on näidanud, et suitsidaalse käitumise risk on suurem alla 25-aasta vanustel patsientidel.

Patsientide, eriti kõrge riski patsientide, raviga peab kaasnema hoolikas jälgimine, eriti ravi algfaasis ning annuste muutmisel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida kliiniliste sümptomite süvenemise, suitsidaalse käitumise või –mõtete ja käitumise ebatavaliste muutuste suhtes ning nende ilmnemisel pöörduda otsekohe arsti poole.

Ravi koos CYP1A2 inhibiitoritega (vt lõigud 4.3 ja 4.5)

Valdoxani määramisel koos keskmisetoimeliste CYP1A2 inhibiitoritega (nt propranolool, grepafloksatsiin, enoksatsiin) on vajalik ettevaatus, sest agomelatiini sisaldus seerumis võib tõusta.

Laktoositalumatus

Valdoxan sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on diagnoositud harvaesinevad pärilikud haigused, nagu galaktoosi intolerantsus, Lappi laktaasdefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohiks seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Agomelatiini mõjutavad võimalikud koostoimed

Agomelatiin metaboliseerub peamiselt (90%) tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2) ja (10%) CYP2C9/19 kaudu. Nende isoensüümide kaudu metaboliseeruvad ravimid võivad agomelatiini biosaadavust vähendada või suurendada.

Fluvoksamiin, tugev CYP1A2 ja mõõdukas CYP2C9 inhibiitor, inhibeerib märgatavalt agomelatiini metabolismi, suurendades agomelatiini ekspositsiooni 60 korda (vahemikus 12-412).

Sellest tulenevalt on Valdoxani koosmanustamine tugevate CYP1A2 inhibiitoritega (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) vastunäidustatud.

Agomelatiini kombineerimisel östrogeenidega (keskmise toimega CYP1A2 inhibiitorid) suureneb agomelatiini sisaldus seerumis mitu korda. Östrogeenidega kombineeritud ravi saanud 800 patsiendil ei saadud viiteid spetsiifilistele ohutusenäitajatele ning seetõttu tuleb agomelatiini ja keskmise 5

toimega CYP1A2 inhibiitoreid (nt propranolool, grepafloksatsiin, enoksatsiin) määrata ettevaatusega, kuni kogemus on suurem (vt lõik 4.4).

Agomelatiini metabolismis osalevate kõigi kolme tsütokroomi indutseerija rifampitsiin võib vähendada agomelatiini biosaadavust. On täheldatud, et suitsetamine, mis on CYP1A2 indutseerija, vähendab agomelatiini biosaadavust ja seda eriti rohke suitsetamise korral (> 15 sigaretti päevas) (vt lõik 5.2).

Agomelatiini mõju teistele ravimitele

Agomelatiin ei indutseeri CYP450 isoensüüme in vivo. Agomelatiin ei inhibeeri ei CYP1A2 in vivo ega teisi CYP450 in vitro. Seetõttu ei mõjuta agomelatiin teiste CYP450 kaudu metaboliseeruvate ravimite ekspositsiooni.

Plasmavalkudega suures ulatuses seonduvad ravimid

Agomelatiin ei mõjuta suures ulatuses plasmavalkudega seonduvate ravimite vaba fraktsiooni ja vastupidi.

Teised ravimid

I faasi kliinilistes uuringus ei leitud farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid ravimitega, mida sihtmärk-populatsioonis võidi kasutada koos Valdoxaniga: bensodiasepiinid, liitium, paroksetiin, flukonasool ja teofülliin.

Alkohol

Valdoxani kombinatsioon alkoholiga ei ole soovitatav.

Elektrokonvulsiivne ravi (EKR)

Agomelatiini ja EKR samaaegse kasutamise korral kogemused puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud prokonvulsiivseid omadusi (vt lõik 5.3). Seetõttu peetakse samaaegse EKR ja Valdoxani ravi kliinilisi tagajärgi vähetõenäolisteks.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

 

Rasedus

Andmed agomelatiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad või on vähesed (vähem kui 300 raseduse juhud). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna tuleb Valdoxani kasutamist raseduse ajal eelistatult vältida.

Imetamine

Ei ole teada, kas agomelatiin/metaboliidid erituvad rinnapiima. Saadaolevad loomkatsetes kogutud farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed on näidanud, et agomelatiin/metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele, tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada/vältida ravi Valdoxaniga.

Fertiilsus

Reproduktiivsusuuringud rottidel ja küülikutel, ei näidanud agomelatiini toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. 6

Siiski tuleb patsiente hoiatada võimaliku mõju eest autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele sageli esinevate kõrvaltoimete – pearingluse ja unisuse – tõttu.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes on Valdoxaniga ravitud üle 7900 depressiooniga patsiendi.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged või mõõdukad ja esinesid esimese kahe ravinädala jooksul. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid iiveldus ja pearinglus.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt mööduvad ega viinud ravi lõpetamiseni.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed on esitatud allpool vastavalt sagedustele: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedusi ei ole korrigeeritud platseebo suhtes. Organsüsteemide klass	Sagedus		Eelistatud termin
Psühhiaatrilised häired	Sage		Ärevus
Aeg-ajalt		Agiteeritus ja seotud sümptomid* (nagu ärrituvus ja rahutus)
Agressiivsus*
Hirmuunenäod*
Ebatavalised unenäod*
Harv		Maania/hüpomaania* Need sümptomid võivad olla seotud ka põhihaigusega (vt lõik 4.4).
Hallutsinatsioonid*
Teadmata		Suitsidaalsed mõtted või käitumine (vt lõik 4.4).
Närvisüsteemi häired	Sage		Peavalu
Pearinglus
Unisus
Unetus
Migreen
Aeg-ajalt		Paresteesia
Rahutute jalgade sündroom*
Silma kahjustused	Aeg-ajalt		Ähmane nägemine
Kõrva ja labürindi kahjustused	Aeg-ajalt		Tinnitus*
Seedetrakti häired	Sage		Iiveldus
Kõhulahtisus
Kõhukinnisus
Kõhuvalu
Oksendamine*
Maksa ja sapiteede häired	Sage		Suurenenud ALAT ja/või ASAT (kliinilistes uuringutes täheldati ALAT ja/või ASAT tõusu > 3 korda üle normi ülemise piiri 1,4%-l 25 mg ja 2,5%-l 50 mg agomelatiini saanud patsientidest vs 0,6%- l platseebot saanud patsientidest).
Harv		Hepatiit
Suurenenud gamma-glutamüültransferaas* (GGT) (> 3 korda üle normi ülemise piiri)

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Agomelatiini üleannustamise kohta on piiratud andmed. Agomelatiini üleannustamise korral on teatatud epigastralgiast, unisusest, väsimusest, agiteeritusest, ärevusest, pingest, pearinglusest, tsüanoosist või halvast enesetundest. Inimene, kes võttis sisse 2450 mg agomelatiini, paranes ilma, et oleksid tekkinud kardiovaskulaarsed ja bioloogilised häired.

Ravi

Agomelatiinil ei ole spetsiifilist antidooti. Üleannustamise ravi hõlmab kliiniliste sümptomite ravi ja regulaarset monitoorimist. Soovitatav on meditsiiniline jälgimine spetsialiseerunud raviasutuses.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Psühhoanaleptikumid, teised antidepressandid. ATC-kood: NO6AX22

Toimemehhanism

Agomelatiin on melatonergiline agonist (MT₁ ja MT₂ retseptorid) ja 5-HT_2C antagonist. Seonduvuse uuringud on näidanud, et agomelatiin ei mõjuta monoamiinide tagasihaaret ega oma afiinsust α, β adrenergiliste, histaminergiliste, kolinergiliste, dopaminergiliste ja bensodiasepiini retseptorite suhtes.

Agomelatiin resünkroniseerib ööpäevast rütmi häirunud tsirkadiaanse rütmi loomkatsete mudelis. Agomelatiin suurendab noradrenaliini ja dopamiini vabanemist eriti frontaalses korteksis ja ei mõjuta ekstratsellulaarse serotoniini tasemeid.

Farmakodünaamilised toimed 8

Agomelatiinil on leitud antidepressiivseid omadusi depressiooni loomkatsete mudelites (õpitud abituse test, lootusetuse test, krooniline kerge stress) ning ka tsirkadiaanse rütmi desünkronisatsiooni ning stressi ja ärevusega seotud mudelites.

Inimesel omab Valdoxan positiivseid faasi nihutamise omadusi; see indutseerib une faasi edenemist, kehatemperatuuri alanemist ja melatoniini eritumise algamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Valdoxani ohutust ja efektiivsust depressiooni episoodide korral on uuritud kliinilises programmis 7900 patsiendiga, kes said ravi Valdoxaniga.

Valdoxani lühiaegse efektiivsuse uurimiseks depressiooni korral täiskasvanutel on teostatud kümme platseebo-kontrolliga fikseeritud annusega ja/või annuse suurendamisega uuringut. Ravi lõppedes (6-8 nädala jooksul) leiti agomelatiini 25-50 mg oluline efektiivsus kuues lühiaegses topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus kümnest. Esmaseks tulemusnäitajaks oli HAMD-17 skoori muutus algväärtusest. Agomelatiin ei erinenud platseebost kahes uuringus, kus aktiivsed kontrollravimid paroksetiin või fluoksetiin näitasid testi tundlikkust. Agomelatiini ei võrreldud otseselt paroksetiini ja fluoksetiiniga, kuna need võrdlusravimid lisati uuringutesti tundlikkuse tagamiseks. Kahe teise uuringu põhjal ei olnud võimalik järeldusi teha, sest aktiivsed kontrollid, paroksetiin või fluoksetiin, ei erinenud platseebost. Kuid nendes uuringutes ei lubatud suurendada ei agomelatiini, paroksetiini ega fluoksetiini annust, isegi kui ravivastus ei olnud adekvaatne.

Efektiivsus tehti kindlaks raskema depressiooniga (HAM-D algväärtus ≥ 25) patsientidel kõikides positiivsetes platseebo-kontrollitud uuringutes.

Ravile allumise määrad olid statistiliselt oluliselt kõrgemad Valdoxani puhul, võrrelduna platseeboga.

Kuues efektiivsuse uuringus seitsmest on depressiooniga täiskasvanud patsientide heterogeenses populatsioonis täheldatud paremust (2 uuringus) või mitte-halvemust (4 uuringus) võrreldes SSRI/SNRI-dega (sertraliin, estsitalopraam, fluoksetiin, venlafaksiin või duloksetiin). Antidepressiivset toimet hinnati HAMD-17 skoori alusel, mis oli kas esmane või teisene tulemusnäitaja.

Antidepressiivse efektiivsuse püsimine demonstreeriti relapsi preventsiooni uuringus. Patsiendid, kes reageerisid avatud 8/10-nädala akuutse faasi uuringus Valdoxan 25-50 mg üks kord päevas ravile, randomiseeriti edasiseks 6 kuuks saama kas Valdoxani 25-50 mg üks kord päevas või platseebo gruppi. Valdoxan 25-50 mg üks kord päevas oli statistiliselt oluliselt efektiivsem võrreldes platseeboga (p=0,0001) esmase tulemusnäitaja (depressiooni relapsi preventsioon, mõõdetuna ajana relapsi tekkeni) osas. Relapsi intsidents 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi ajal oli vastavalt 22% Valdoxani ja 47% platseebo rühmas.

Valdoxan ei mõjuta päevast valvelolekut ja mälu tervetel vabatahtlikel. Depressiivsetel patsientidel suurendab Valdoxan 25 mg aeglase faasi und, kuid ei mõjuta REM (Rapid Eye Movement)-une hulka või REM latentsust. Valdoxan 25 mg mõjutas ka uinumise ja minimaalse südame löögisageduse tekkimise aega. Esimesest ravinädalast alates paranesid uinumine ja une kvaliteet oluliselt ilma patsientide endi hinnatud päevase saamatuseta.

Spetsiifilises seksuaalfunktsiooni häireid võrdlevas uuringus, kus osalesid remissioonis olevad depressiivsed patsiendid, leiti Valdoxani puhul (statistiliselt mitteoluline) vähem olulisem seksuaalfunktsiooni häire kui venlafaksiinil (Sex Effects Scale (SEXFX), selle skoori abil hinnati sugutungi tugevnemist ja orgasmide hulka. Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) kasutavate uuringute meta-analüüs on näidanud, et Valdoxan ei ole seotud seksuaalfunktsiooni häirega. Tervetel vabatahtlikel säilitas Valdoxan seksuaalset funktsiooni paroksetiiniga samal tasemel.

Valdoxan ei ole kliinilistes uuringutes omanud toimet südame löögisagedusele ja vererõhule.

Ärajätu-nähtude hindamiseks tehtud uuringus remissioonis olevatel depressiooniga patsientidel, kus kasutati DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) küsimustikku, ei indutseerinud Valdoxani äkiline lõpetamine ärajätunähte. 9

Valdoxanil ei ole väärkasutamise potentsiaali, nagu mõõdetud tervete vabatahtlike uuringutes, kasutades spetsiifilisi visuaalseid analoogskaalasid või ARCI (Addiction Research Center Inventory) 49 küsimustikku.

8-nädalane platseebokontrolliga uuring, mille käigus manustati eakatele depressiooni põdevatele patsientidele (≥ 65-aastased, N=222, kellest 151 said agomelatiini) 25 kuni 50 mg agomelatiini päevas, näitas 2,67 punktilist statistiliselt olulist erinevust HAM-D skaala kogusummas, mis oli ka esmane tulemusnäitaja. Ravivastuse määra analüüs soosis agomelatiini. Paranemist ei täheldatud väga eakatel patsientidel (≥75-aastased, N= 69, kellest 48 said agomelatiini). Agomelatiini taluvus eakatel patsientidel oli võrreldav noorte täiskasvanutega.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Valdoxaniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta depressiooni ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja biosaadavus

Agomelatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja suures ulatuses (≥ 80%). Absoluutne biosaadavus on vähene (< 5% suukaudse terapeutilise annuse korral) ja indiviididevaheline erinevus on märkimisväärne. Biosaadavus on naistel meestega võrreldes suurem. Biosaadavus tõuseb suukaudsete kontratseptiivide kasutamisel ja väheneb suitsetamisel. Maksimaalne plasma kontsentratsioon saavutatakse 1 kuni 2 tunni jooksul.

Terapeutilises annusvahemikus on agomelatiini süsteemne ekspositsioon annusega proportsionaalne. Suuremate annuste puhul tekib esmase passaaži küllastumise efekt.

Toit (tavaline või suure rasvasisaldusega) ei mõjuta biosaadavust või imendumise kiirust. Variaabelsus suureneb suure rasvasisaldusega toiduga.

Jaotumine

Jaotusruumala püsikontsentratsiooni tingimustes on umbes 35 l ja seondumine plasma proteiinidega 95%, sõltumata kontsentratsioonist. Seda ei mõjuta iga ega neerukahjustus, kuid vaba fraktsioon kahekordistub maksakahjustusega patsientidel.

Biotransformatsioon

Peale suukaudset manustamist metaboliseeritakse agomelatiin kiiresti peamiselt hepaatilise CYP1A2 poolt; vähesel määral on haaratud ka CYP2C9 ja CYP2C19 isoensüümid.

Peamised metaboliidid, hüdroksüülitud ja demetüülitud agomelatiin, ei ole aktiivsed, need konjugeeritakse kiiresti ja eritatakse uriiniga.

Eliminatsioon

Eliminatsioon on kiire, keskmine plasma poolväärtusaeg on 1 kuni 2 tunni vahel ja kliirens on suur (umbes 1100 ml/min) ja sisuliselt metaboolne.

Eritumine toimub peamiselt uriiniga (80%) metaboliitidena, muutumatu komponendi osakaal uriinis on mitteoluline.

Kineetika ei muutu korduval manustamisel.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetiliste parameetrite olulist muutust täheldatud (n=8, ühekordne 25 mg annus), kuid ettevaatus on vajalik mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel, sest selle patsientide rühma kohta on olemas ainult piiratud kliinilised andmed (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Spetsiifilises tsirrootiliste, kroonilise kerge (Child-Pugh tüüp A) või mõõduka (Child-Pugh tüüp B) maksakahjustusega, patsientide uuringus tõusis agomelatiin 25 mg ekspositsioon oluliselt (vastavalt 10

70-kordseks ja 140-kordseks), võrrelduna ilma maksapuudulikkuseta patsientidega (korrigeeritud ea, kehakaalu ja suitsetamise suhtes) (vt lõik 4.2, 4.3 ja 4.4).

Eakad inimesed

Eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) läbiviidud farmakokineetilises uuringus täheldati, et 25 mg manustamisel oli 75-aastastel ja vanematel patsientidel keskmine AUC 4 korda kõrgem ja keskmine C_max 13 korda kõrgem võrreldes alla 75-aastaste patsientidega. Patsientide hulk, kellele manustai 50 mg, oli järelduste tegemiseks liiga väike. Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Etnilised grupid

Rassi mõju kohta agomelatiini farmakokineetikale andmeid ei ole.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suurte annuste ühekordsel ja korduval manustamisel leiti hiirtel, rottidel ja ahvidel sedatiivseid toimeid.

Närilistel leiti CYP2B märkimisväärne ja CYP1A ning CYP3A mõõdukas induktsioon 125 mg/kg ööpäevas annusega, samal ajal kui ahvidel leiti vähene CYP2B ja CYP3A induktsioon annusega 375 mg/kg ööpäevas. Kroonilise toksilisuse uuringus ei leitud närilistel ja ahvidel hepatotoksilisust.

Agomelatiin läbib tiinete rottide platsentat ja liigub lootesse.

Reproduktiivsuse uuringutes rottidel ja küülikutel ei leitud agomelatiini toimeid fertiilsusele, embrüofetaalsele arengule ja pre- ning postnataalsele arengule.

Agomelatiinil ei leitud mutageenset või klastogeenset potentsiaali standardsetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes.

Kartsinogeensuse uuringutes indutseeris agomelatiin maksatuumorite sageduse tõusu rottidel ja hiirtel vähemalt 110-kordsete terapeutiliste annuste kasutamisel. Maksatuumorid on kõige tõenäolisemalt seotud närilistele spetsiifilise ensüümide induktsiooniga. Healoomuliste rinnanäärme fibroadenoomide sagedus rottidel suurenes kõrge ekspositsiooni korral (60-kordne terapeutiline annus), kuid jäi kontrollidega samale tasemel.

Farmakoloogilise ohutuse uuringud ei näidanud agomelatiini toimeid hERG (human Ether à-go-go Related Gene) vooluimpulsile või koera Purkinje rakkude aktsioonipotentsiaalile. Agomelatiinil ei leitud prokonvulsiivseid omadusi hiirtel ja rottidel annustes kuni 128 mg/kg ip.

Agomelatiinil ei täheldatud toimeid noorte loomade käitumisele, nägemis- ja reproduktiivfunktsioonile. Esines kerget annusest mittesõltuvat kehakaalu langust, mis on seotud farmakoloogiliste omadustega ning vähest toimet reproduktiivsüsteemile ilma, et see oleks kahjustanud paljunemisvõimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

- laktoosmonohüdraat

- maisitärklis

- povidoon K30

- naatriumtärklisglükolaat tüüp A

- steariinhape

- magneesiumstearaat

- kolloidne veevaba ränidioksiid

 

Polümeerikate:

- hüpromelloos

 

- kollane raudoksiid (E172)

- glütserool

- makrogool 6000

- magneesiumstearaat

- titaandioksiid (E171)

 

Printimistint sisaldab šellakit, propüleenglükooli ja indigotiin (E132) alumiiniumlakki.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC blister pakendatuna pappkarbis (kalender).

Pakend sisaldab 7, 14, 28, 42, 56, 84 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

100 õhukese polümeerikattega tableti pakend haiglas kasutamiseks.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/499/001-008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. veebruar 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

MM/YYYY

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel