Vyndaqel

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 20 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga pehmekapsel sisaldab 20 mg tafamidist (meglumiinina).

Abiained: iga pehmekapsel sisaldab 77,2 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel.

Valkjad kuni helekollased, läbipaistmatud, piklikud (ligikaudu 21,5 mm) kapslid musta kirjaga

„FX 6A”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vyndaqel on näidustatud transtüretiiniga (TTR) seotud amüloidoosi raviks 1. staadiumi

sümptomaatilise polüneuropaatiaga täiskasvanud patsientidel, et lükata edasi perifeerse neuroloogilise

kahjustuse tekkimist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ning jälgima arst, kellel on kogemusi transtüretiini amüloidse perifeerse

polüneuropaatia ravis.

Annustamine

Vyndaqeli soovitatav annus on 20 mg suukaudselt üks kord ööpäevas.

Vyndaqel tuleb lisada transtüretiiniga seotud perekondliku amüloidse polüneuropaatiaga (TTR-FAP)

patsientide standardravile. Arstid peavad jälgima patsiente standardravi osana ja jätkama muu ravi,

sealhulgas maksatransplantaadi vajalikkuse hindamist. Kuna andmed Vyndaqeli kasutamise kohta

pärast maksa siirdamist puuduvad, tuleb Vyndaqeli manustamine maksasiirdamisele minevatel

patsientidel lõpetada.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Tafamidise kasutamiseks lastel puudub asjakohane näidustus.

Eakad

Eakatel patsientidel (≥65 aastat) ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksa- ja neerukahjustus

Neerukahjustuse või kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Tafamidist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel, mistõttu tuleb olla ettevaatlik (vt lõik

5.2).

Manustamisviis

Suukaudne.

Pehmekapsleid ei tohi purustada ega lõigata, vaid need tuleb tervena alla neelata koos toiduga või ilma.

Kui varsti pärast annustamist oksendatakse ja leitakse Vyndaqueli kapsel, tuleb võimaluse korral võtta

lisaannus Vyndaqeli. Kui kapslit ei leita, ei ole lisaannust vaja võtta ja ravimi manustamist võib jätkata

järgmisel päeval harilikul moel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fertiilses eas naistel tuleb Vyndaqeli võtmise ajal kasutada sobivat rasestumisvastast vahendit (vt lõik

4.6).

Vyndaqel sisaldab sorbitooli (E420). Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik fruktoosi talumatus,

ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vyndaqel ei indutseerinud ega inhibeerinud CYP3A4 ensüümi tervete vabatahtlikega tehtud kliinilises

uuringus.

In vitro andmed näitasid ka, et tafamidis ei inhibeeri oluliselt tsütokroom P450 ensüüme CYP1A2,

CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6.

Ei ole tehtud ravimite koostoime uuringuid, milles oleks hinnatud teiste ravimite mõju tafamidisele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivat rasestumisvastast vahendit Vyndaqeli võtmise ajal ja

tingituna pikast poolväärtusajast ka ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Vyndaqeli kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud

reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Vyndaqeli ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas

naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Loomade kohta olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed on näidanud, et

tafamidis eritub rinnapiima. Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Vyndaqeli ei tohi

imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud viljakuse vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tafamidise mõju kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

TTR-i amüloidne polüneuropaatia on harvaesinev haigus. Kliiniliste andmete ülevaade peegeldab 127

TTR-i amüloidse polüneuropaatiaga patsiendi ekspositsiooni 20 mg tafamidisele keskmiselt 538 päeva

jooksul (ulatudes 15-st 994 päevani). Kõrvaltoimed olid raskusastmelt üldiselt kerged või mõõdukad.

Allpool toodud kõrvaltoimed on esitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse

kategooriate (väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) alusel

kasutades standardset konventsiooni. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse

vähenemise järjekorras. Kliinilise uuringu programmi käigus teatatud kõrvaltoimed peegeldavad

esinemissagedusi, mis esinesid 3. faasi topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus (Fx-005) ja on

välja toodud allolevas tabelis.

Organsüsteemi klass Väga sage

Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede infektsioon

Vaginaalne infektsioon

Seedetrakti häired Kõhulahtisus

Valu ülakõhus

4.9 Üleannustamine

Ägeda üleannustamise juhtumitest teatatud ei ole. Tervete vabatahtlike kliinilistes uuringutes oli

tafamidise suurim annus üksikannusena manustamisel 120 mg ja kahe nädala jooksul üks kord

ööpäevas manustamisel 60 mg. Tervetel vabatahtlikel kirjeldati sellise annusehulga juures nelja raviga

seotud kõrvaltoimet: peavalu (kerge), uimasus (kerge), müalgia (mõõdukas) ja unetus (kerge).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX08

Toimemehhanism

Tafamidis on uus spetsiifiline transtüretiini stabilisaator.

Farmakodünaamilised toimed

TTR-i amüloidne polüneuropaatia on mitmetahuline progressiivne aksonite degeneratsiooni põhjustav

neuropaatia, mida iseloomustavad sensoorsed, motoorsed ja autonoomse närvisüsteemi kahjustused.

TTR-i amüloidse polüneuropaatia [nimetatakse ka TTR-i perekondlikuks amüloidseks

polüneuropaatiaks (TTR-FAP)] patogeneesi kiirust reguleerib transtüretiini tetrameeride

dissotsieerumine monomeerideks. Volditud monomeerid läbivad osalise denaturatsiooni, et

moodustada teisti volditud monomeerseid amüloidogeenseid vaheühendeid. Nende vaheühendite

valesti liitumisel tekivad seejärel lahustuvad oligomeerid, profilamendid, filamendid ja amüloidsed

fibrillid. Tafamidis seondub konkureerivalt kahe türoksiini seondumiskohaga transtüretiini

tetrameersel algsel vormil, vältides selle dissotsieerumist monomeerideks. Transtüretiini tetrameeri

dissotsieerumise inhibeerimine on põhjus, miks tafamidist kasutatakse haiguse progresseerumise

aeglustamiseks.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vyndaqeli alusuuring oli 18 kuud kestev mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime,

platseebokontrollitud uuring, milles 128-l TTR-i amüloidse polüneuropaatiaga ja V30M-i

mutatsiooniga patsiendil, kes olid peamiselt haiguse 1. staadiumis (ei vaja regulaarselt ambulatoorset

abistamist), hinnati üks kord ööpäevas võetava 20 mg tafamidise ohutust ja tõhusust. Esmased

tulemusnäitajad olid alajäseme neuropaatilise kahjustuse skoor (ingl Neuropathy Impairment Score of

the Lower Limb, NIS-LL – arsti hinnang alajäsemete neuroloogilisel läbivaatamisel) ja Norfolki

elukvaliteet – diabeetiline neuropaatia [ingl Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy, Norfolk

QOL-DN – patsiendikeskne tulem, elukvaliteedi üldskoor (TQOL)]. Teised tulemusnäitajad olid

saadud suurte närvikiudude talitluse (närvijuhtivus, vibratsioonilävi ja südame löögisageduse muutus

vastuseks sügavale hingamisele – HRDB) ja väikeste närvikiude talitluse (kuumavalu ja jahtumislävi

ning HRDB) ning modifitseeritud kehamassindeksit kasutavate (mKMI – KMI, mis on korrutatud

seerumi albumiiniga kujul g/l) toitumismõõdikute näitajate kombineerimisel. 91 patsiendist, kes olid

läbinud 18-kuuse raviperioodi, värvati 86 avatud jätku-uuringusse, kus kõik said veel 12 kuu jooksul

üks kord ööpäevas 20 mg tafamidist.

18 ravikuu järel oli Vyndaqeliga ravitud patsientide seas rohkem NIS-LL-i järgi ravile vastajad (NISLL-

i vähem kui 2-punktine muutus). Eelnevalt täpsustatud analüüside tulemused on toodud järgmises

tabelis.

Vyndaqel vs. platseebo: NIS-LL ja TQOL18. kuul (uuring Fx-005)

Platseebo Vyndaqel

Eelnevalt täpsustatud ITT analüüs n=61 n=65

NIS-LL-i järgi ravile vastajad (patsientide %) 29,5% 45,3%

Erinevus (Vyndaqel miinus platseebo)

Erinevuse 95% CI (p-väärtus)

15,8%

–0,9%, 32,5% (0,068)

TQOL algtaseme vähimruutude keskmise muutus (SE) 7,2 (2,36) 2,0 (2,31)

Vähimruutude keskmise erinevus (SE)

Erinevuse 95% CI (p-väärtus)

-5,2 (3,31)

-11,8, 1,3 (0,116)

Eelnevalt täpsustatud tõhususe hindamise analüüs n=42 n=45

NIS-LL-i järgi ravile vastajad (patsientide %) 38,1% 60,0%

Erinevus (Vyndaqel miinus platseebo)

Erinevuse 95% CI (p-väärtus)

21,9%

1,4%, 42,4% (0,0411)

TQOL algtaseme vähimruutude keskmise muutus (SE) 8,9 (3,08) 0,1 (2,98)

Vähimruutude keskmise erinevus (SE)

Erinevuse 95% CI (p-väärtus)

-8.8 (4,32)

-17,4, -0,2 (0,045)

Eelnevalt täpsustatud ITT NIS-LL-i järgi ravile vastajate analüüsis liigitati enne 18 kuu möödumist

maksasiirdamise tõttu katkestanud patsiendid mittevastajateks. Eelnevalt täpsustatud tõhususe

hindamise analüüsis kasutati nende patsientide andmeid, kes läbisid 18-kuuse ravi protokolli kohaselt.

Teisesed tulemusnäitajad näitasid, et platseeboga võrreldes tõi ravi Vyndaqeliga kaasa neuroloogilise

talitluse väiksema kahjustumise ja parandas toitumusseisundit (mKMI), mida on kirjeldatud allolevas

tabelis.

Teisesed tulemusnäitajad – vähimruutude keskmise muutused algtasemest 18. kuuni

(standardhälbed) (täheldatud juhud) (uuring Fx-005)

Platseebo Vyndaqel p-väärtus

Vyndaqeli % muutus

võrreldes platseeboga

NIS-LL-i muutus algtasemest,

vähimruutude keskmine (SE)

5,8 (0,96) 2,8 (0,95) 0,027 -51%

Suurte närvikiudude muutus

algtasemest,

vähimruutude keskmine (SE)

3,2 (0,63) 1,5 (0,62) 0,066 -53%

Väikeste närvikiudude muutus

algtasemest,

vähimruutude keskmine (SE)

1,6 (0,32) 0,3 (0,31) 0,005 -81%

mKMI muutus algtasemest,

vähimruutude keskmine (SE)

-33,8 (11,8) 39,3 (11,5) <0,001 pole asjakohane

mKMI saadi seerumi albumiini ja kehamassiindeksi kombineerimisel

NIS-LL-i muutuse määr 12-kuulise ravi ajal avatud jätku-uuringus sarnanes sellega, mida täheldati

nendel patsientidel, keda radomiseeriti ja raviti eelnenud topelt-pimeda 18 kuu jooksul.

Vaatamata piiratud andmetele (üks avatud uuring 21 patsiendiga) võib eeldada, et Vyndaqel,

arvestades selle toimemehhanismi ja TTR-i stabiliseerimise tulemusi, on tõhus 1. staadiumi

TTR-amüloidse polüneuropaatiaga patsientidele, kelle haigus on tingitud teistest mutatsioonidest kui

V30M.

Tafamidise toimet südamehaiguse progresseerumisele ei ole asjakohaselt kirjeldatud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Vyndaqeliga läbi viidud uuringute tulemusi päriliku

perekondliku amüloidse polüneuropaatiaga laste kõikide alarühmade kohta (vt lõik 4.2 Lapsed).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel.

See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta

täielikku teavet.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning

vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast pehmekapsli suukaudset manustamist tühja kõhuga on maksimaalse plasmakontsentratsiooni

(Cmax) saabumiseks kuluva aja mediaanväärtus (tmax) 1,75 tundi. Manustamine koos toiduga vähendab

imendumise kiirust, kuid mitte selle ulatust. Sellised tulemused kinnitavad, et tafamidist võib

manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Tafamidis on plasmas suurel määral seotud valkudega (99,9%). Püsikontsentratsiooni näiv

jaotusruumala on 25,7 liitrit.

Biotransformatsioon

Puuduvad selged tõendid, et inimesel eritub tafamidis sapiga. Prekliiniliste andmete põhjal on arvatud,

et tafamidis metaboliseeritakse glükuroonimise teel ja eritatakse sapiga. Inimesel on selline

biotransformatsiooni tee tõenäoline, sest ligikaudu 59% kogu manustatud annusest leitakse roojast ja

ligikaudu 22% uriinist. Tervetel inimestel oli pärast 20 mg tafamidise manustamist üks kord ööpäevas

14 päeva jooksul keskmine püsikontsentratsiooni poolväärtusaeg 59 h ja keskmine totaalne kliirens

0,42 l/h.

Annuse ja aja võrdelisus

14 päeva jooksul üks kord ööpäevas 15, 30 või 60 mg tafamidise manustamisel saadud tulemused

näitasid Cmax-i ja AUC annusest sõltuvat suurenemist annuste 15 mg ja 30 mg vahel ning annusega

vähem kui proportsionaalset suurenemist annuste 30 mg ja 60 mg vahel, mis näitab

imendumisprotsessi küllastumist pärast 30 mg.

Pärast 20 mg annuse ühekordset ja korduvat manustamist olid farmakokineetilised näitajad

samasugused, mis viitab, et tafamidise metabolismis puudub induktsioon ja inhibitsioon.

14 päeva jooksul üks kord ööpäevas 20 mg Vyndaqeli manustamisel saadud tulemused näitasid, et

püsikontsentratsioon saabus 14. päeval, Cmax(ss) ja Cmin(ss) olid vastavalt 2,7 ning 1,6 μg/ml.

Patsientide erirühmad

Farmakokineetilised andmed näitasid, et tingituna sidumata tafamidise suuremast osakaalust on

mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh' skoor 7...9, kaasa arvatud) võrreldes tervete

inimestega vähenenud süsteemne ekspositsioon tafamidisele (ligikaudu 40%) ja suurenenud totaalne

kliirens (0,52 l/h vs. 0,31 l/h). Et mõõduka maksakahjustusega patsientidel on väiksem TTR-i sisaldus

kui tervetel isikutel, ei ole annuse kohandamine vajalik, sest tafamidise ja selle sihtvalgu TTR-i

stöhhiomeetria on TTR-i tetrameeri stabiliseerimiseks piisav.

Tafamidist ei ole spetsiaalselt hinnatud neerukahjustusega patsientidel, kuid neerukahjustusega

patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks. Populatsiooni farmakokineetiliste andmete põhjal

on üle 60-aastastel inimestel püsikontsentratsiooni juures keskmiselt 19% madalam kliirens kui alla

60-aastastel inimestel. Siiski ei oleks kliirensi erinevused kliiniliselt olulised ega põhjustaks

püsikontsentratsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi võrreldes nooremate inimestega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ohutusfarmakoloogilistest, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutest saadud mittekliinilistest

andmetest ei ilmnenud mingit erilist ohtu inimesele.

Korduvannuse toksilisuse uuringutes erinevatel liikidel muutus maks toksilisuse sihtelundiks. Toimeid

maksale täheldati annustes, mis olid suuremad (>3) inimese ekspositsioonist ja olid üldjuhul

pöörduvad.

Rottidel ei saadud mitte ühegi annuse juures tõendeid tafamidise kõrvaltoimetest viljakusele,

reproduktiivsele sooritusele või paaritumiskäitumisele.

Küülikute arengutoksilisuse uuringus täheldati luustiku väärarendite ja muutuste kerget sagenemist,

vähestel emasloomadel aborte ning loodete kaalu vähenemist AUC0–24 juures, mis oli 3,2 korda

suurem kui inimese AUC püsikontsentratsiooni juures.

Tafamidisega tehtud rottide peri- ja postnataalse arengu uuringus täheldati pärast emase ravimist

annustega 15 ja 30 mg/kg tiinuse ning laktatsiooni ajal järglaste elulemuse ja kaalu vähenemist. Isaste

loodete väiksem kaal oli seotud hilinenud seksuaalse küpsemisega (eesnaha eraldumine) ning halvema

sooritusega õppimist ja mälu hindavas vee-labürindi testis. F1 põlvkonna järglastel, kelle emadele anti

tiinuse ja imetamise ajal tafamidist, oli elujõulisuse ning kasvu NOAEL 5 mg/kg (HED = 0,8 mg/kg),

mis on ligikaudu 4,6 korda suurem inimese oodatavast kliinilisest annusest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli kest:

Želatiin

Glütseriin

Vedel sorbitool (E420)

Titaandioksiid (E171)

Puhastatud vesi

Kapsli sisu:

Makrogool

Sorbitaanmonooleaat

Polüsorbaat 80

Trükitint (Opacode must):

Šellaklaki 45% (20% esterdatud) etanoolilahus

Isopropüülalkohol

Must raudoksiid (E172)

Propüleenglükool

Ammooniumhüdroksiid 28%

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbis on kaks polüvinüülkloriid-/alumiiniumblistrit, kummaski 15 pehmekapslit, ühtekokku 30

pehmekapslit karbi kohta.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich, Kent

CT13 9NJ

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/11/717/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16/11/2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel