Vizarsin

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vizarsin 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg sildenafiili (tsitraadina).

Abiained:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged, piklikud tabletid, tähistusega „25” ühel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäirete ravi meestel. Erektsioonihäirete all mõistetakse võimetust saavutada või säilitada

piisavat suguti kõvastumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.

Vizarsin´i efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Suukaudne.

Kasutamine täiskasvanutel:

Soovitatav annus on 50 mg, mis võetakse vastavalt vajadusele umbes üks tund enne

seksuaalvahekorda. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 100 mg-ni või

vähendada 25 mg-ni. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 100 mg ja maksimaalne soovitatav

manustamissagedus on üks kord ööpäevas. Kui Vizarsin´i võetakse koos toiduga, võib preparaadi

toime algus võrreldes tühja kõhuga manustamisega hilineda (vt lõik 5.2).

Kasutamine eakatel patsientidel:

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kasutamine neerufunktsiooni häire korral:

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens vahemikus

30-80 ml/min) juhindutakse soovitustest, mis on toodud alalõigus „Kasutamine täiskasvanutel“.

Et raske neerufunktsiooni häire (kreatiniini kliirens <30 ml/min) korral on sildenafiili kliirens

vähenenud, tuleb ravi alustada 25 mg-se annusega. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust

suurendada 50 mg-ni ja 100 mg-ni.

Kasutamine maksafunktsiooni häire korral:

Et maksafunktsiooni häirega patsientidel (näiteks maksatsirroosi korral) on sildenafiili kliirens

vähenenud, tuleb ravi alustada 25 mg-se annusega. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust

suurendada 50 mg-ni ja 100 mg-ni.30

Kasutamine lastel ja noorukitel:

Vizarsin´i kasutamine alla 18-aastastel isikutel ei ole näidustatud.

Kasutamine koos teiste ravimitega:

Välja arvatud ritonaviiri korral, mille kasutamine koos sildenafiiliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4), on

sildenafiili samaaegselt koos CYP3A4 inhibiitoritega kasutavatel patsientidel soovitatavaks

algannuseks 25 mg (vt lõik 4.5).

Posturaalse hüpotensiooni võimaliku tekkimise minimeerimiseks peavad patsiendid enne

sildenafiilravi alustamist olema stabiilsel alfa-blokaatorravil. Lisaks sellele tuleks kaaluda

sildenafiilravi alustamist annusega 25 mg (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/tsüklilise guanosiinmonofosfaadi

(cGMP) metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset

toimet. Seetõttu on sildenafiil vastunäidustatud patsientidele, kes kasutavad lämmastikoksiidi

doonoreid (näiteks amüülnitrit) või mis tahes vormis nitraate.

Erektsioonihäirete raviks mõeldud preparaate (sealhulgas sildenafiili) ei tohi manustada meestele,

kellele seksuaalne tegevus ei ole soovitatav (näiteks patsientidele raskete südame-veresoonkonna

haigustega nagu ebastabiilne stenokardia või raske südamepuudulikkus).

Vizarsin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise

eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud

eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgmistes patsientide gruppides, mistõttu selle kasutamine

nimetatud patsientidel on vastunäidustatud: raske maksafunktsiooni häire, hüpotensioon (vererõhk

<90/50 mmHg), anamneesis hiljutine insult või südameinfarkt ja teadaolevad pärilikud

degeneratiivsed silma võrkkesta haigused (näiteks retinitis pigmentosa, mille korral võib vähestel

patsientidel olla tegemist silma võrkkesta fosfodiesteraaside geneetilise häirega).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erektsioonihäire diagnoosimiseks ja selle võimalike põhjuste kindlakstegemiseks tuleb eelnevalt võtta

põhjalik meditsiiniline anamnees ja teha kehaline läbivaatus, enne kui saab otsustada farmakoloogilise

ravi otstarbekuse üle.

Enne mis tahes ravi määramist erektsioonihäire puhul peab arst eelnevalt hindama patsiendi

südameveresoonkonna seisundit, sest seksuaaltegevusega on alati seotud teatud kardiaalne risk.

Sildenafiilil on vasodilatatoorne toime, mille tulemusena tekib kerge ja mööduv vererõhu langus (vt

lõik 5.1). Enne sildenafiili väljakirjutamist peab arst hindama, kas selline vasodilatatoorne toime, eriti

kombinatsioonis seksuaalse tegevusega, võib teatud haiguste või haigusseisunditega patsientidel

kujutada endast mingit ohtu. Vasodilatatoorse toime suhtes on üldiselt tundlikumad patsiendid, kellel

esineb vere väljavoolu takistus südame vasakust vatsakesest (aordi stenoos, hüpertroofiline

obstruktiivne kardiomüopaatia) ja patsiendid, kellel on tegemist sellise harvaesineva sündroomiga

nagu mitme organsüsteemi atroofia, mis väljendub vererõhu autonoomse kontrollsüsteemi tõsise

häirena.

Vizarsin tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Ajalises seoses sildenafiili kasutamisega on turustamisjärgselt teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest

sündmustest, sealhulgas müokardi infarktist, ebastabiilsest stenokardiast, kardiaalsest äkksurmast,

ventrikulaarsest arütmiast, tserebrovaskulaarsest hemorraagiast, transitoorsest isheemilisest atakist,

hüper- ja hüpotensioonist. Enamikul, aga mitte kõigil neist patsientidest olid juba eelnevalt olemas

kardiaalsed riskifaktorid. Paljud nimetatud sündmused leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või

lühikese aja vältel pärast seda; vaid üksikud juhud leidsid aset lühikese aja vältel pärast sildenafiili

sissevõtmist ja ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas nimetatud nähud on seotud

siin mainitud või mõnede muude teguritega.

Erektsioonihäirete raviks mõeldud ravimeid (sealhulgas ka sildenafiili) tuleks ettevaatlikult manustada

patsientidele, kellel on tegemist peenise anatoomilise deformatsiooniga (nt angulatsioon, kavernoosne

fibroos või Peyronie tõbi) või patsientidele, kellel esinevad haigused, mis võivad luua eelsoodumuse

priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Sildenafiili ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis teiste erektsioonihäirete ravimitega ei

ole uuritud, mistõttu säärased kombinatsioonid ei ole soovitatavad.

Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seoses on teatatud nägemishäiretest ja

mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest. Patsiendile tuleb soovitada äkki tekkiva

nägemishäire korral lõpetada Vizarsin´i manustamine ja pöörduda kohe arsti poole (vt lõik 4.3).

Sildenafiili ei ole soovitatav kasutada samaaegselt koos ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Ettevaatusega tuleb sildenafiili manustada patsientidele, kes tarvitavad alfa-blokaatoreid, sest

koosmanustamine võib põhjustada mõnedel eelsoodumusega isikutel sümptomaatilist hüpotensiooni

(vt lõik 4.5). See esineb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist.

Posturaalse hüpotensiooni tekkimise võimaluse minimeerimiseks peab patsiente enne sildenafiilravi

alustamist alfa-blokaatorraviga hemodünaamiliselt stabiliseerima. Tuleb kaaluda sildenafiilravi

alustamist annusega 25 mg (vt lõik 4.2). Lisaks peavad arstid ütlema patsiendile, mida teha posturaalse

hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Inimese trombotsüütide uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab in vitro naatriumnitroprussiidi

antiagregatoorset toimet. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse

peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed, seetõttu peaks sildenafiili ordineerima sellistele

patsientidele ainult pärast oodatava kasu/võimaliku riski hoolikat kaalumist.

Vizarsin sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kes põevad harvaesinevat

pärilikku galaktoositalumatust, laktaasidefitsiiti või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni.

Vizarsin ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju sildenafiilile

In vitro uuringud:

Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 (“peatee”) ja

2C9 (“kõrvaltee”). Seetõttu võivad mainitud isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili

kliirensit.

In vivo uuringud:

Kliiniliste uuringute andmete populatsioonifarmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi

vähenemist manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool, erütromütsiin,

tsimetidiin).

Ehkki nimetatud patsientide grupis ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, on

sildenafiili manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega siiski soovitatav alustada ravi sildenafiili

25 mg-se annusega.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiriga

(äärmiselt tugeva toimega P450 inhibiitor) selle plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis

(ritonaviiri manustati 500 mg kaks korda päevas) täheldati sildenafiili Cmax-i 300%-list (4-kordset) ja

AUC 1000%-list (11-kordset) suurenemist. 24 tunni möödudes pärast manustamist oli sildenafiili

plasmakontsentratsioon jätkuvalt umbes 200 ng/ml võrrelduna 5 ng/ml-ga, kui sildenafiili manustati

üksinda. Saadud tulemus on kooskõlas ritonaviiri väljendunud koostoimega paljude P450

substraatidega. Sildenafiil ritonaviiri farmakokineetikat ei mõjustanud. Farmakokineetilise uuringu

tulemustest lähtuvalt ei ole sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4), kui

seda aga mingil põhjusel on vaja teha, siis ei tohi sildenafiili maksimaalne annus 48 tunni vältel mitte

mingil juhul ületada 25 mg.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori (CYP3A4

inhibiitori) sakvinaviiriga selle plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (sakvinaviiri manustati

1200 mg kolm korda päevas) täheldati sildenafiili Cmax-i 140%-list ja AUC 210%-list suurenemist.

Sildenafiil sakvinaviiri farmakokineetikat ei mõjustanud (vt lõik 4.2). Võib eeldada, et veelgi

tugevama toimega tsütokroom CYP3A4 inhibiitorid (näiteks ketokonasool ja itrakonasool)

suurendavad sildenafiili plasmakontsentratsiooni veelgi suuremal määral.

Kui ühekordne sildenafiili annus 100 mg manustati koos spetsiifilise CYP3A4 inhibiitori

erütromütsiiniga viimase plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (mis saavutati, manustades

erütromütsiini 5 päeva vältel 500 mg kaks korda ööpäevas), suurenes sildenafiili süsteemne

ekspositsioon (AUC) 182% võrra. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei leitud asitromütsiinil (annuses

500 mg ööpäevas kolme päeva jooksul) olevat mõju sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva

metaboliidi AUC-le, Cmax-le, Tmax-le, eliminatsioonimäära konstandile ega poolväärtusajale.

Tsütokroom P450 inhibiitori ja mittespetsiifilise CYP3A4 inhibiitori tsimetidiini (annuses 800 mg) ja

sildenafiili (annuses 50 mg) samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele täheldati sildenafiili

plasmakontsentratsiooni 56%-list suurenemist.

Greipfruudimahl kui nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor võib põhjustada

mõõduka sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõusu.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiidi/alumiinimhüdroksiidi) ühekordne annus ei mõjutanud sildnafiili

biosaadavust.

Ehkki spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud kõigi allpool nimetatud ravimitega, ei leitud

populatsioonifarmakokineetiliste andmete analüüsimisel mõju sildenafiili farmakokineetikale selle

manustamisel koos CYP2C9 inhibiitoritega (näieks tolbutamiid, varfariin, fenütoiin), CYP2D6

inhibiitoritega (näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised

antidepressandid), tiasiidide ja sarnaste diureetikumidega, lingudiureetikumide ja kaaliumi säästvate

diureetikumidega, AKE-inhibiitoritega, kaltsiumikanali blokaatoritega, beeta-adrenoretseptorite

antagonistidega ja CYP450 metabolismi indutseerijatega (nagu näiteks rifampitsiin, barbituraadid).

Nicorandil sisaldab kaaliumikanali aktivaatorit ja nitraati. Nitraadi sisaldusest tingituna on võimalik

oluline koostoime sildenafiiliga.

Sildenafiili mõju teistele ravimitele

In vitro uuringud:

Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor

(IC50 >150 μM). Arvestades asjaolu, et sildenafiili maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas on

soovitatavate annuste kasutamisel umbes 1 μM, on ebatõenäoline, et Vizarsin mõjutaks nimetatud

isoensüümide substraatide kliirensit.

Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (näiteks teofülliin ja

dipüridamool) koostoime kohta.

In vivo uuringud:

Seoses selle ravimi teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP radadele (vt lõik 5.1) tuvastati, et

sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja selle koosmanustamine ükskõik millises

vormis lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiili samaaegne manustamine patsientidele, kes saavad alfa-blokaatorravi, võib mõnedel

eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni. See esineb kõige tõenäolisemalt 4

tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kolmes spetsiifilises ravim-ravim

koostoime uuringus manustati alfa-blokaatorit doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25 mg,

50 mg või 100 mg) samaaegselt patsientidele, kellel oli healoomuline eesnäärme hüperplaasia (BPH),

mida stabiliseeriti doksasosiinraviga. Nendes uuringugruppides täheldati lamavas asendis vererõhu

täiendavat langust keskmiselt vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning püsti asendis

täheldati vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui

sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiinravil olevatele patsientidele,

teatati harva patsientidest, kellel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Selle sümptomid

hõlmasid uimasust ja pearinglust, kuid mitte minestust.

Sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidiga (annuses 250 mg) või varfariiniga

(annuses 40 mg), mida mõlemaid metaboliseerib CYP2C9, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei potentseerinud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega

pikendavat toimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel 80 mg/dl-se keskmise maksimaalse

vere alkoholisisalduse juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Järgmiste antihüpertensiivsete ravimite klasside andmete summeerimisel, kuhu kuuluvad

diureetikumid, beeta-blokaatorid, AKE-inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, vasodilataatorid ja

tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ravimid, adrenergiliste neuronite blokaatorid, kaltsiumikanali

blokaatorid ja alfa-adrenoretseptorite blokaatorid, ei leitud kõrvaltoimete profiilis erinevust patsientide

vahel, kes said sildenafiili või platseebot. Spetsiifilise koostoime uuringus, milles sildenafiili (annuses

100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis

süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra ja diastoolse vererõhu täiendavat langust

7 mmHg võrra. Nimetatud täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas

suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult

sildenafiili (vt lõik 5.1).

Sildenafiil (annuses 100 mg) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri

(CYP3A4 substraadid) tasakaalukontsentratsiooni staadiumi farmakokineetikat.

4.6 Rasedus ja imetamine

Vizarsin ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

Rottidel ja küülikutel läbi viidud sigivusuuringutes sildenafiili suukaudse manustamisega ei täheldatud

mingeid märkimisväärselt kahjulikke toimeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Et sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid, tuleb

patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate käsitsemist peavad nad eelnevalt veenduma,

kuidas nad reageerivad ravile Vizarsin´iga.

4.8 Kõrvaltoimed

Sildenafiili ohutusprofiil põhineb 8691 patsiendi andmetel, kes said 67-s platseebokontrolliga

kliinilises uuringus ravimit soovitatava annustamisrežiimi kohaselt. Kõige sagedamini täheldatud

kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes sildenafiili saanud patsientidel olid peavalu, punetus, düspepsia,

nägemishäired, ninakinnisus, pearinglus ja värvinägemise häired.

Turustamisjärgselt on kõrvaltoimeid kogutud hinnanguliselt >9-aastase perioodi kohta. Et kõigist

kõrvaltoimetest ei ole müügiloa hoidjale teatatud ja neid ei ole märgitud ohutusandmebaasi, siis ei saa

nende esinemissagedust usaldusväärselt määratleda.

Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa (väga sage (≥1/10), sage

(≥1/100 kuni 1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni<1/1000)) ära toodud kõik

meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes täheldati sildenafiilirühmas

sagedamini kui platseeborühmas.

Lisaks sellele on ära toodud turustamisjärgselt registreeritud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed

(esinemissagedus teadmata).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Turustamisjärgselt registreeritud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed mille

esinemissagedus on suurem kui platseebo kontrollitud kllinilistes uuringutes ja

turustamisjärgselt meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi häired

Harv Ülitundlikkusreaktsioonid

Närvisüsteemi häired

Väga sage Peavalu

Sage Pearinglus

Aeg-ajalt Somnolentsus, hüpesteesia

Harv Tserebrovaskulaarne atakk, minestus

Teadmata Transitoorne ajuisheemia, krambid, korduvad krambid

Silma kahjustused

Sage Nägemishäired, värvinägemise häired

Aeg-ajalt Konjunktiivi kahjustused, silma kahjustused, pisaravoolu

häired, muud silma kahjustused

Teadmata Mittearteriitiline eesmine isheemiline optiline neuropaatia

(NAION), reetina vaskulaarne oklusioon, nägemisvälja

defekt

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt Peapööritus, kõrvade kumisemine

Harv Kurtus*

Vaskulaarsed häired

Sage Õhetus

Harv Hüpertensioon, hüpotensioon

Südame häired

Aeg-ajalt Südame kloppimised, tahhükardia

Harv Müokardi infarkt, kodade virvendus

Teadmata Ventrikulaarne arütmia, ebastabiilne stenokardia,

kardiaalne äkksurm

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage Ninakinnisus

Harv Ninaverejooks

Seedetrakti häired

Sage Düspepsia

Aeg-ajalt Oksendamine, iiveldus, suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt Lööve

Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermise

nekrolüüs (TEN)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt Müalgia

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Teadmata Priapism, kestev erektsioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt Valu rinnus, väsimus

Uuringud

Aeg-ajalt Südame löögisageduse kiirenemine

* Kõrva ja labürindi kahjustused: äkiline kurtus. Üksikjuhtudel on turustamisjärgselt ja kliinilistes

uuringutes PDE5 inhibiitorite, sealhulgas sildenafiili kasutamisel täheldatud äkilist kurtust või

kuulmise kaotust.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes, milles tervetele vabatahtlikele manustati ühekordse annusena kuni 800 mg sildenafiili,

täheldati samu kõrvaltoimeid kui väiksemate annuste kasutamisel, üksnes kõrvaltoimete

esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. Sildenafiili annus 200 mg ei suurendanud preparaadi

tõhusust, küll aga tõi endaga kaasa kõrvaltoimete (peavalu, kuumahood, pearinglus, düspepsia,

ninakinnisus, nägemishäire) esinemissageduse tõusu.

Üleannustamise korral rakendatakse vastavalt vajadusele standardseid üldtoetavaid ravivõtteid.

Hemodialüüs ei kiirenda sildenafiili eritumist organismist, sest suur osa sildenafiilist on seondunud

vereplasma valkudega ja ei eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Erektsioonihäirete korral kasutatav ravim, ATC-kood: G04BE03

Sildenafiil on suukaudne preparaat erektsioonihäirete raviks, mis koostoimes seksuaalse

stimulatsiooniga taastab häirunud erektiilse funktsiooni suguti verevoolu suurendamise teel.

Erektsiooni esilekutsuvasse füsioloogilisse mehhanismi kuulub lämmastikoksiidi (NO) vabanemine

kavernooskehasse seksuaalse erutuse ajal. Seejärel aktiveerib lämmastikoksiid ensüüm

guanülaattsüklaasi, mis põhjustab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõusu, tekitades

kavernooskeha silelihaste lõõgastuse ja võimaldades vere sissevoolu kavernooskehasse.

Sildenafiil on cGMP spetsiifilise 5. tüübi fosfodiesteraasi (PDE5) tugevatoimeline ja spetsiifiline

inhibiitor. PDE5 on vastutav cGMP lagundamise eest kavernooskehas. Sildenafiilil on erektsiooni

tekkes perifeerne toimekoht. Sildenafiilil puudub otsene lõõgastav toime inimese isoleeritud

kavernooskehale, samas suurendab ta oluliselt lämmastikoksiidi kavernooskeha lõõgastavat toimet.

Kui NO/cGMP metabolismirada aktiveerub (näiteks seksuaalse stimulatsiooni korral), suurendab

sildenafiil PDE5 inhibeerimise teel olulisel määral cGMP sisaldust kavernooskehas. Seetõttu on

sildenafiili soovitavate farmakoloogiliste toimete ilmnemiseks vajalik eelnev seksuaalne

stimulatsioon.

In vitro uuringud on näidanud, et sildenafiil on erektsiooni tekke protsessis osaleva PDE5 selektiivne

inhibiitor. Sildenafiili toime PDE5 suhtes on oluliselt tugevam kui teiste teadaolevate

fosfodiesteraaside suhtes. Näiteks on sildenafiil PDE5 suhtes 10 korda selektiivsem kui PDE6 suhtes,

mis osaleb silma võrkkesta fototransduktsiooni protsessis. Maksimaalses soovitatavas annuses on

sildenafiil PDE5 suhtes 80 korda selektiivsem kui PDE1 ja enam kui 700 korda selektiivsem kui

PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus

PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame

kontraktiilsuse kontrollimisega).

Et hinnata ajalisi piire, mille vältel sildenafiil pärast sissevõtmist vastusena seksuaalsele

stimulatsioonile esile kutsub erektsiooni, viidi läbi kaks spetsiaalselt kavandatud kliinilist uuringut.

Suguti pletüsmograafilises uuringus (RigiScan) oli keskmine aeg, mille vältel saavutati tühja kõhuga

uurimisalustel vähemalt 60%-lise suguti kõvastumise astmega erektsioon (piisav seksuaalvahekorraks)

25 minutit (kõikumine 12...37 minutit). Paralleelses RigiScani uuringus oli sildenafiil võimeline

vastusena seksuaalsele stimulatsioonile erektsiooni esile kutsuma ka veel 4...5 tundi pärast

manustamist.

Sildenafiil kutsub esile mõõduka ja mööduva vererõhu languse, millel enamikul juhtudest puudub

kliiniline tähendus. Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist täheldati lamavas asendis

keskmise maksimaalse süstoolse vererõhu langust 8,4 mmHg võrra ning keskmise maksimaalse

diastoolse vererõhu langust 5,5 mmHg võrra. Sildenafiili vererõhku langetav toime on kooskõlas

sildenafiili vasodilatatoorse toimega, tõenäoliselt veresoonte silelihaste cGMP sisalduse suurendamise

tõttu. Sildenafiili ühekordsel suukaudsel manustamisel tervetele vabatahtlikele (annuses kuni 100 mg)

ei täheldatud EKG-s kliiniliselt olulisi muutusi.

Sildenafiili ühekordse annuse 100 mg hemodünaamiliste toimete uuringus 14-l väljendunud südame

isheemiatõvega haigel (vähemalt ühe koronaararteri >70%-line stenoos) täheldati vastavalt 7%-list ja

6%-list rahuoleku süstoolse ja diastoolse vererõhu langust võrreldes lähtetasemega. Keskmine

pulmonaalne süstoolne rõhk vähenes 9% võrra. Sildenafiil ei mõjutanud südame väljutusfraktsiooni

suurust ega halvendanud verevoolu läbi ahenenud koronaararterite.

Topeltpimedas platseebokontrolliga füüsilise koormuse taluvuse uuringus 144-l stabiilse stenokardia

ja erektsioonihäirega patsiendil, kes said raviks üldkasutatavaid südame isheemiatõve ravis

kasutatavaid preparaate (välja arvatud nitraadid), ei leitud sildenafiili ja platseebot saanud patsientide

gruppide vahel kliiniliselt olulisi erinevust ajavahemikus, mis kulus stenokardiahoo vallandumiseni

vastusena füüsilisele koormusele.

Mõnedel katsealustel esines üks tund pärast sildenafiili annuse 100 mg manustamist

Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testis kergekujulisi ja mööduvaid muutusi värvuste

(sinine/roheline) eristamisvõimes, 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste

eristamisvõime niisuguse muutuse mehhanism on ilmselt seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma

võrkkesta fototransduktiivsesse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega

kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n=9) platseebokontrolliga uuringus talusid patsiendid,

kellel oli tegemist dokumenteeritud algava ealise kollatähni degeneratsiooniga, sildenafiili ühekordset

annust 100 mg hästi ja neil ei täheldatud olulisi muutusi läbi viidud nägemise testides

(nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvuste eristamisvõime, simuleeritud foorituled, Humphrey

perimeetria ja fotostress).

Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele ei täheldatud muutusi

spermatosoidide liikuvuses ega morfoloogias.

Täiendav informatsioon kliiniliste uuringute kohta

Kliinilistes uuringutes on sildenafiili manustatud enam kui 8000 patsiendile vanuses 19...87 aastat.

Neis uuringutes olid esindatud järgmised patsientide grupid: eakad patsiendid (19,9%),

hüpertensiooniga patsiendid (30,9%), diabeetikud (20,3%), südame isheemiatõvega patsiendid (5,8%),

hüperlipideemiga patsiendid (19,8%), seljaajuvigastustega haiged (0,6%), depressiooniga patsiendid

(5,2%) ning patsiendid, kellel oli teostatud transuretraalne eesnäärme resektsioon (3,7%) või

eesnäärme radikaalne eemaldamine (3,3%). Allpool mainitud patsientide grupid ei olnud piisaval

määral esindatud või neid ei lülitatud üldse uuringutesse: patsiendid, kellel oli anamneesis vaagnaõõne

operatsioon või kiiritusravi, tõsise neeru- või maksafunktsiooni häirega patsiendid ning teatud südameveresoonkonna

haigustega või haigusseisunditega patsiendid (vt lõik 4.3).

Fikseeritud annusega uuringutes oli patsientide osakaal, kelle hinnangul sildenafiil parandas nende

erektsiooni, vastavalt 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg) võrreldes 25%-ga platseebogrupis.

Kontrollitud uuringutes katkestas ravi sildenafiili kõrvaltoimete tõttu väike arv patsientidest, ravi

katkestamise määr sildenafiili- ja platseebogrupis olulisel määral ei erinenud.

Kõigi uuringute summaarsetel andmetel teatas sildenafiili kasutamisel paranenud erektsioonist (84%)

psühhogeense erektsioonihäirega patsientidest, (77%) segatüüpi erektsioonihäirega patsientidest,

(68%) orgaanililise erektsioonihäirega patsientidest, (67%) eakatest patsientidest, (59%)

diabeedihaigetest, (69%) südame isheemiatõvega haigetest, (68%) hüpertensiooniga patsientidest,

(61%) transuretraalse prostata resektsiooniga patsientidest, (43%) radikaalse prostatektoomiaga

patsientidest, (83%) seljaaju vigastusega haigetest ja (75%) depressiooniga patsientidest. Sildenafiili

efektiivsus ja ohutus leidis kinnitust ka pikaaegsetes uuringutes.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine:

Sildenafiil imendub kiiresti. Tühja kõhu korral saabub sildenafiili maksimaalne

plasmakontsentratsioon 30...120 minuti (mediaan 60 minutit) jooksul. Keskmine absoluutne

biosaadavus on 41% (kõikumine 25-63%). Soovitatavas annustevahemikus (25-100 mg) suurenevad

sildenafiili AUC ja Cmax proportsionaalselt annuse suurenemisega.

Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb tema imendumise kiirus: Tmax-i saabumise aeg hilineb

keskmiselt 60 minutit ja Cmax väheneb keskmiselt 29%.

Jaotumine:

Sildenafiili keskmine jaotusruumala (Vd) plasma püsikontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis viitab

jaotumisele kudedesse. Pärast ühekordset sildenafiili 100 mg-se annuse suukaudset manustamist on

keskmine maksimaalne summaarne sildenafiili plasmakontsentratsioon umbes 440 ng/ml (CV 40%).

Et nii sildenafiil kui ka tema peamine veres tsirkuleeriv N-demetüleeritud metaboliit seonduvad umbes

96%-liselt plasmavalkudega, on vaba sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon

18 ng/ml (38 nM). Valkudega seonduvus ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist plasmas.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) saanud tervetel vabatahtlikel meestel sedastati 90 minutit

pärast manustamist seemnevedelikus vähem kui 0,0002% (keskmiselt 188 ng) manustatud sildenafiili

annusest.

Metabolism:

Sildenafiili metaboliseerivad peamiselt maksa mikrosomaalsed isoensüümid CYP3A4 (“peatee”) ja

CYP2C9 (“kõrvaltee”). Peamine veres tsirkuleeriv metaboliit tekib sildenafiili N-demetüleerimisel.

Nimetatud metaboliidil on sildenafiiliga sarnane fosfodiesteraaside selektiivsuse profiil ning toime

PDE5-le in vitro on umbes 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. Metaboliidi kontsentratsioon plasmas

on umbes 40% sildenafiili puhul täheldatust. Metaboliit N-demetüül metaboliseerub ka ise terminaalse

poolväärtusajaga umbes 4 tundi.

Eliminatsioon:

Sildenafiili kogukeha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3...5 tundi. Nii

suukaudse kui intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil metaboliitidena peamiselt

väljaheitega (umbes 80% suukaudselt manustatud annusest) ning vähemal määral uriiniga (umbes

13% suukaudselt manustatud annusest).

Farmakokineetika erinevates patsientide gruppides

Eakad patsiendid:

Tervetel vabatahtlikel eakatel (65-aastased või vanemad) täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist,

mille väljenduseks oli sildenafiili ja tema aktiivse N-demetüleeritud metaboliidi umbkaudu 90% võrra

kõrgem plasmakontsentratsioon kui noorematel tervetel vabatahtlikel (18...45-aastased). Tulenevalt

verevalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõus

eakatel patsientidel umbes 40%.

Neerupuudulikkusega patsiendid:

Kerge ja mõõduka (kreatiniini kliirens vahemikus 30...80 ml/min) neerufunktsiooni häirega

vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse (50 mg) manustamisel muutusi

selle farmakokineetikas. Nimetatud patsientide grupis täheldati küll N-demetüleeritud metaboliidi

AUC ja Cmax-i suurenemist vastavalt 126% ja 73%, võrreldes sama vanade normaalse neerutalitlusega

vabatahtlikega, kuid tingituna uurimisaluste andmete suurest kõikuvusest ei olnud need erinevused

statistiliselt olulised. Raske neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) vabatahtlikel

sildenafiili kliirens vähenes, mille tulemuseks oli AUC ja Cmax-i keskmine suurenemine vastavalt

100% ja 88% võrreldes samaealiste neerufunktsiooni häireta vabatahtlikega. Samuti täheldati raske

neerufunktsiooni häirega patsientidel N-demetüleeritud metaboliidi AUC ja Cmax-i suurenemist

vastavalt 79% ja 200%.

Maksapuudulikkusega patsiendid:

Maksatsirroosiga vabatahtlikel (A- ja B-klass Child-Pugh klassifikatsiooni järgi) täheldati sildenafiili

kliirensi vähenemist, mille tulemusel samaealiste maksafunktsiooni häireta vabatahtlikega võrreldes

tõusis AUC (84%) ja Cmax (47%). Raske maksafunktsiooni puudulikkusega patsientidel ei ole

sildenafiili farmakokineetikat uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja

reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

mikrokristalne tselluloos

veevaba kaltsiumvesinikfosfaat

kroskarmelloosnaatrium

hüpromelloos (E464)

magneesiumstearaat

Kilekate:

laktoosmonohüdraat

hüpromelloos (E464)

titaandioksiid (E171)

triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/Al-foolium blister sisaldab 1 õhukese polümeerikattega tableti karbis.

PVC/Al-foolium perforeeritud üksiskannuseline blister sisaldab 4 x 1, 8 x 1 või 12 x 1 õhukese

polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

1 õhukese polümeerikattega tableti: EU/1/09/551/001

4 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/09/551/002

8 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/09/551/003

12 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/09/551/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMINE

21/09/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel