Viramune

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VIRAMUNE 200 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 200 mg nevirapiini (veevaba).

Abiaine: iga tablett sisaldab 318 mg laktoos monohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Valged, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid. Ühele küljele on pressitud kood “54 193”, lõikejoon

eraldab numbrid “54” ja “193”. Teisel küljel on firma logo. Tabletti ei tohi poolitada.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VIRAMUNE on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega HIV-

1 infektsiooniga täiskasvanute, teismeliste ja suvalises eas laste ravis (vt lõik 4.4).

Peamine kogemus VIRAMUNE’i kasutamisel on saadud kombinatsioonis nukleosiidpöördtranskriptaasi

inhibiitoritega (NRTI-d). VIRAMUNE’le järgneva ravi valikul tuleb lähtuda

kliinilisest kogemusest ja resistentsuse testidest (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

VIRAMUNE’t peavad ordineerima arstid, kel on kogemusi HIV infektsiooni ravis.

Annustamine

16 aastased ja vanemad patsiendid

VIRAMUNE’i soovitatav annus on üks 200 mg tablett päevas esimesed 14 päeva (sellist

harjumisperioodi tuleks kasutada, sest on leitud, et see vähendab löövete tekkimise sagedust), edaspidi

üks 200 mg tablett kaks korda päevas koos vähemalt kahe teise retroviirusvastase ainega.

VIRAMUNE’i võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui üks annus on vahele jäänud, ei tohi patsient kahekordistada järgmist annust, vaid peab võtma

järgmise annuse niipea kui võimalik.

Ravi määramise soovitused

Patsientidel, kellel tekib esimese 14-päevase harjumisperioodi jooksul annusega 200 mg/päevas

lööbeid, ei tohiks annust tõsta enne, kui lööve on taandunud. Tekkinud lööbeid tuleb hoolega jälgida

(palun vaadake lõik 4.4). Annustamisrežiimi 200 mg üks kord ööpäevas ei tohi jätkata üle 28 päeva,

mil tuleb leida alternatiivne ravi, kuna esineb liiga madala kontsentratsiooni ja resistentsuse võimalus.

Patsiendid, kes katkestavad VIRAMUNE kasutamise rohkem kui 7 päevaks, peavad ravi taasalustama,

lähtudes soovitatavast annustamisskeemist, kasutades kahenädalast sissejuhatavat perioodi.

Toksilisi kõrvaltoimeid, mis vajavad VIRAMUNE-ravi lõpetamist, vt lõigust 4.4.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega ja dialüüsravi vajavatele patsientidele on soovitatav täiendav 200 mg annus

VIRAMUNE’i pärast iga dialüüsi. Patsiendid, kelle CLcr on vähemalt 20 ml/min, ei vaja annuse

kohandamist, vt lõik 5.2.

Maksakahjustus

VIRAMUNE’i ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh’ C, vt lõik 4.3).

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja

5.2).

Eakad

VIRAMUNE’t ei ole spetsiaalselt üle 65-aastastel patsientidel uuritud.

Lapsed

VIRAMUNE 200 mg tabletid, vastavalt eelpool kirjeldatud annustamisskeemile, on sobilikud

suurematele lastele, peamiselt alla 16-aastastele noorukitele kehakaaluga üle 50 kg või kelle keha

pindala on Mostelleri valemi järgi suurem kui 1,25 m². Sellesse eagruppi kuuluvatele lastele, kes

kaaluvad vähem kui 50 kg või kelle keha pindala on väiksem kui 1,25 m², on saadaval ravimi

suukaudne suspensioon, mida saab manustada vastavalt kehakaalule või keha pindalale (palun lugege

VIRAMUNE’i suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtet).

Manustamisviis

Tablette võetakse koos vedelikuga ning neid ei tohi purustada ega närida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus ravimi toimeaine või ükskõik millise abiaine suhtes.

VIRAMUNE ravi ei tohi uuesti määrata patsientidele, kellel on nevirapiini toimel tekkinud korduvalt

püsivad rasked lööbed, lööbed koos üldsümptomitega, ülitundlikkusreaktsioonid või kliiniline hepatiit.

VIRAMUNE’i ei tohi manustada tõsise maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ aste C), samuti

ASAT või ALAT üle 5 korra normi ülemist piiri (ULN) ületava aktiivsuse korral , kuni ASAT/ALAT

algväärtus on stabiliseerunud väärtuse < 5 ULN juures.

VIRAMUNE’i ei tohi uuesti määrata patsientidele, kellel oli varasema VIRAMUNE ravi korral ASAT

või ALAT väärtused > 5 ULN ning kellel on VIRAMUNE’i taasmanustamise korral tekkinud uuesti

maksafunktsiooni häired (vt lõik 4.4).

Naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavaid taimseid preparaate ei tohi VIRAMUNE’i võtmise

ajal kasutada, kuna on oht, et nevirapiini plasmakontsentratsioon ja kliiniline mõju vähenevad (vt lõik

4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

VIRAMUNE’i tuleb kasutada ainult koos vähemalt kahe teise retroviirusvastase ainega (vt lõik 5.1).

VIRAMUNE’t ei tohi kasutada kui ainsat retroviirusevastast ravimit, kuna on selgunud, et

monoteraapia igasuguste retroviirusevastaste ravimitega põhjustab viiruse resistentsust.

Viramune-ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mis nõuab patsientide tähelepanelikku

kontrollimist, avastamaks raskete ja eluohtlike nahareaktsioonide (sh Stevensi-Johnsoni

sündroomi (SJS) ja epidermise toksilise nekrolüüsi (TEN) juhtumite) ning raskekujulise

hepatiidi/maksapuudulikkuse potentsiaalset ilmnemist. Maksa kõrvaltoimete ja

nahareaktsioonide kõrgeim risk esineb esimesel 6 ravinädalal. Siiski igasuguste maksa

kõrvaltoimete risk jätkub pärast seda perioodi ning patsientide kontrollimist tuleb jätkata

sagedaste intervallide järel. Naissugu ja suuremad CD4 arvud (>250/mm3 täiskasvanud naistel

ja >400/mm3 täiskasvanud meestel) VIRAMUNE-ravi alustamisel on seotud kõrgema

maksakõrvaltoimete riskiga, kui patsiendil esineb tuvastatav HIV-1 RNA plasmas, st

kontsentratsioon ≥50 koopiat/ml, VIRAMUNE-ravi algul. Kuna rasket ja eluohtlikku

hepatotoksilisust on täheldatud nii kontrollitud kui kontrollimata uuringutes, eeskätt

patsientidel, kelle HIV-1 viiruse kogus plasmas on vähemalt 50 koopiat/ml, ei tohi VIRAMUNEravi

alustada täiskasvanud naistel, kelle CD4 rakkude arv on üle 250 raku/mm3, ega

täiskasvanud meestel, kelle CD4 rakkude arv on üle 400 raku/mm3, ja kel esineb HIV-1 RNA

tuvastatav kogus plasmas, välja arvatud juhul kui oodatav kasu ületab riski.

Mõnedel juhtudel on maksakahjustus progresseerunud, vaatamata ravi lõpetamisele.

Patsiendid, kel tekivad hepatiidi sümptomid, raske nahareaktsioon või

ülitundlikkusreaktsioonid, peavad lõpetama VIRAMUNE ravi ning laskma end esimesel

võimalusel meditsiiniliselt läbi vaadata. Viramune-ravi ei tohi pärast rasket maksa-, naha- ega

ülitundlikkusreaktsiooni uuesti alustada (vt lõik 4.3).

Annustamisskeemist tuleb hoolikalt kinni pidada, seda eriti esimese 14-päevase

harjumisperioodi jooksul (vt lõik 4.2).

Nahareaktsioonid

Rasked ja eluohtlikud nahareaktsioonid, nende seas ka surmaga lõppenud juhtumid on aset leidnud

VIRAMUNE ravi saavatel patsientidel peamiselt ravi esimese 6 nädala jooksul. Selliste reaktsioonide

hulka kuuluvad Stevens-Johnson’i sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, löövetena ilmnevad

ülitundlikkusreaktsioonid, üldsümptomid ja siseorganite häired. Ravi esimese 18 nädala jooksul tuleb

patsiente hoolikalt jälgida. Patsiente tuleb hoolikalt uurida ka lööbe tekkimisel. Tugeva lööbe või

lööbega kaasnevate üldsümptomite (nagu näiteks palavik, villid, suuhaavandid, konjuktiviit, näoturse,

lihas- või liigesevalud või üldine halb enesetunne), samuti Stevens-Johnson’i sündroomi või toksilise

epidermaalse nekrolüüsi tekkimisel tuleb VIRAMUNE ravi patsiendil alatiseks lõpetada. VIRAMUNE

ravi tuleb alatiseks lõpetada ka patsientidel, kellel tekivad ülitundlikkusreaktsioonid (neid

iseloomustavad lööbed, millega kaasnevad üldsümptomid, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit,

eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häired), vt lõik 4.4.

VIRAMUNE’i manustamine soovitatud annustest kõrgemas koguses võib suurendada selliste

nahareaktsioonide nagu Stevens-Johnson’i sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi tekkimise

sagedust ning raskust.

Seoses VIRAMUNE kasutamisega on naha ja/või maksa kõrvaltoimetega patsientidel täheldatud

rabdomüolüüsi.

On leitud, et prednisooni samaaegne manustamine (40 mg/päevas VIRAMUNE’i võtmise esimese 14

päeva jooksul) ei vähenda VIRAMUNE-seoselise lööbe tekkimist, ning seda võib seostada

VIRAMUNE ravi esimese 6 nädala jooksul tekkiva lööbe sageduse ning raskusastme suurenemisega.

On kindlaks tehtud tõsiste nahareaktsioonide tekke mõned riskifaktorid, nende hulka kuuluvad

esialgsest 200 mg päevaannusest mitte kinni pidamine harjumisperioodi jooksul ning pikk vahe

esmaste sümptomite ilmumise ja meditsiinilise konsultatsiooni vahel. Naistel tundub meestega

võrreldes olevat suurem risk lööbe tekkimiseks, seda nii VIRAMUNE’i sisaldava kui ka mitte

sisaldava ravi korral.

Patsiente tuleb teavitada, et VIRAMUNE’i peamine toksiline ilming on lööve. Patsiente tuleb õpetada

koheselt teavitama oma arsti igasugustest löövetest ning vältima viivitust esmaste sümptomite

tekkimise ja meditsiinilise konsultatsiooni vahel. Suurem osa VIRAMUNE raviga seotud löövetest

tekivad esimese 6 nädala jooksul peale ravi alustamist. Seega tuleb selle perioodi jooksul hoolikalt

jälgida, kas patsientidel on tekkinud lööbeid. Patsiente tuleb teavitada, et igasuguse lööbe ilmumisel

kahenädalase harjumisperioodi jooksul ei tõsteta annust enne, kui lööve on taandunud.

Annustamisrežiimi 200 mg üks kord ööpäevas ei tohi jätkata üle 28 päeva, mil tuleb leida alternatiivne

ravi, kuna esineb liiga madala kontsentratsiooni ja resistentsuse võimalus.

Tugeva lööbe või lööbega kaasnevate üldsümptomite, nagu palavik, villid, suuhaavandid, konjuktiviit,

näoturse, lihas- või liigesevalud või üldine halb enesetunne, tekkimisel peab patsient ravimi

kasutamise lõpetama ja laskma end esimesel võimalusel meditsiiniliselt läbi vaadata. Sellistel

patsientidel ei tohi VIRAMUNE ravi uuesti alustada.

Kui patsientidel ilmneb eeldatavalt VIRAMUNE-seotud lööve, tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid.

Keskmise või kõrge ALAT/ASAT tõusuga (> 5 ULN) patsientidel tuleb VIRAMUNE ravi alatiseks

lõpetada.

Ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel, mida iseloomustavad lööbed koos üldiste sümptomitega nagu

palavik, artralgia, müalgia ja lümfadenopaatia, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia,

granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häire, tuleb VIRAMUNE ravi lõpetada ning uuesti mitte

alustada (vt lõik 4.3).

Maksareaktsioonid

VIRAMUNE ravi saavatel patsientidel on tekkinud raskeid ja eluohtlikke maksakahjustusi, sealjuures

fataalne fulminantne hepatiit. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille jooksul on oluline

patsiendi hoolikas jälgimine. Maksakahjustuse tekke risk on suurim ravi esimese 6 nädala jooksul.

Siiski säilib risk ka peale seda perioodi ning analüüse tuleks jätkata lühikeste intervallide tagant kogu

ravi kestel.

Seoses VIRAMUNE kasutamisega on naha ja/või maksa kõrvaltoimetega patsientidel täheldatud

rabdomüolüüsi.

Üldiselt on ASAT või ALAT kõrgenenud aktiivsust (> 2,5 ULN) ja/või kaasuvat B- või C-hepatiidi

infektsiooni enne retroviirusvastast ravi seostatud suurema maksakõrvaltoimete tekke riskiga , erand

pole ka VIRAMUNE’i sisaldav teraapia.

Naissugu ja suuremad CD4 arvud VIRAMUNE-ravi alguses eelnevat ravi mitte saanud patsientidel on

seotud maksa kõrvaltoimete riski suurenemisega. Naistel on meestest kolm korda suurem

sümptomaatiliste, sageli kaasuva lööbega maksakõrvaltoimete risk (naistel 5,8%, meestel 2,2%), ning

varasemat ravi mitte saanud kummastki soost patsientidel, kel esineb VIRAMUNE-ravi alguses

tuvastatav HIV-1 RNA plasmas ja suuremad CD4 arvud, on VIRAMUNE’i puhul sümptomaatiliste

maksa kõrvaltoimete kõrgem risk. Retrospektiivses ülevaates, milles vaadeldi eelkõige patsiente, kelle

HIV-1 viiruse hulk plasmas oli vähemalt 50 koopiat/ml, esines naistel, kelle CD4 arvud olid üle

250 raku/mm3, 12 korda kõrgem sümptomaatiliste maksa kõrvaltoimete risk kui neil naistel, kelle

CD4 arvud olid alla 250 raku/mm3 (vastavalt 11,0% ja 0,9%). Kõrgenenud riski täheldati plasmas

tuvastatava HIV-1 RNA kogusega ja CD4 rakkude arvuga üle 400 raku/mm3 meestel (6,3%; versus

1,2% meestel CD4 arvuga alla 400 raku/mm3). Seda kõrgema toksilisuse riski, mis põhineb CD4 arvu

läviväärtustel, ei ole avastatud patsientidel, kelle plasmas on mittetuvastatav (st <50 koopia/ml) viiruse

kogus.

Patsiente tuleb teavitada, et VIRAMUNE ravi esimese 18 nädala jooksul on maksareaktsioon peamine

toksilisuse ilming, mis vajab hoolikat jälgimist. Neid tuleb informeerida, et hepatiidile viitavate

sümptomite ilmnemisel peavad nad VIRAMUNE kasutamise lõpetama ning esimesel võimalusel

pöörduma raviasutusse meditsiiniliseks läbivaatuseks, mis peaks sisaldama ka maksafunktsiooni

analüüse.

Maksafunktsiooni jälgimine

Enne VIRAMUNE-ravi algust ja ravi jooksul sobivate intervallide järel tuleb teostada kliinilise

keemia analüüsid, sh maksafunktsiooni testid.

VIRAMUNE’i kasutamisel on kirjeldatud maksafunktsiooni analüüside ebanormaalseid tulemusi,

mõningaid neist ka ravi esimeste nädalate jooksul.

Maksaensüümide aktiivsuse asümptomaatilist tõusu on kirjeldatud sageli ning see ei ole tingimata

vastunäidustuseks VIRAMUNE’i kasutamisele. Asümptomaatiline GGT aktiivsuse tõus ei ole ravi

jätkamisele vastunäidustuseks.

Ravi esimese 2 kuu jooksul tuleb teha maksafunktsiooni analüüse iga kahe nädala tagant, seejärel 3-

ndal kuul ning edaspidi regulaarselt. Maksafunktsiooni analüüse tuleb teha siis, kui patsiendil

ilmnevad hepatiidile ja/või ülitundlikkusele viitavad märgid või sümptomid.

Kui ASAT või ALAT aktiivsus on enne ravi alustamist või ravi ajal > 2,5 ULN, tuleb

maksafunktsiooni analüüse teha sagedamini regulaarsete arstikülastuste käigus. VIRAMUNE ravi ei

tohi määrata patsientidele, kelle ASAT või ALAT ravieelne aktiivsus on > 5 ULN, kuni

ASAT/ALAT väärtus on stabiliseerunud tasemel < 5 ULN (vt lõik 4.3).

Arstid ja patsiendid peavad olema valvsad hepatiidi eelnähtude või leidude ilmnemise suhtes

nagu isutus, iiveldus, ikterus, bilirubinuuria, hele väljaheide, hepatomegaalia või maksa tundlikkus.

Patsiente tuleb teavitada, et nad otsiksid selliste märkide ilmnemisel koheselt meditsiinilist abi

Kui ASAT või ALAT aktiivsus on ravi jooksul tõusnud > 5 ULN, tuleks VIRAMUNE’i võtmine

koheselt lõpetada. Kui ASAT ja ALAT aktiivsus langeb tagasi algväärtuseni ja kui patsiendil ei

ole hepatiidi kliinilisi märke või sümptomeid, lööbeid, üldsümptomeid või teisi organite

düsfunktsioonile viitavaid ilminguid, siis võib VIRAMUNE ravi järkjärguliselt taas alustada,

võttes esimese 14 päeva jooksul annuse 200 mg/päevas, seejärel 400 mg/päevas. Sellistel juhtudel

on vajalik maksafunktsiooni sagedasem uurimine. Kui maksafunktsiooni ebanormaalsed

näitajad ilmnevad uuesti, tuleb VIRAMUNE ravi alatiseks lõpetada.

Kliinilise hepatiidi ilmnemisel, mida iseloomustavad isutus, iiveldus, oksendamine, ikterus ja

laboratoorsed näitajad, nagu maksafunktsiooni näitajate keskmised või rasked kõrvalekalded

(välja arvatud GGT), tuleb VIRAMUNE ravi alatiseks lõpetada. VIRAMUNE’i ei tohi uuesti

manustada patsientidele, kellel on nevirapiini toimel tekkinud hepatiidi tõttu ravi lõpetatud.

Maksahaigused

VIRAMUNE’i ohutust ja efektiivsust oluliste maksahäiretega patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

VIRAMUNE on raske maksapuudulikkusega patsientidele vastunäidustatud (Child-Pugh’ aste C, vt

lõik 4.3). Farmakokineetilised andmed osutavad, et VIRAMUNE’i kasutamisel mõõduka

maksakahjustusega (Child-Pugh’ B) patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik. Patsientidel, kellel on

krooniline B- või C-hepatiit ja keda ravitakse kombineeritud retroviirusvastase teraapiaga, on

suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt fataalsete maksakahjustuste tekkeks. Samaaegse hepatiit B

või C viiruse vastase ravi korral uurige ka vastavate ravimite kohta käivat informatsiooni.

Eelneva maksa düsfunktsiooniga, sh ägeda või kroonilise hepatiidiga patsientidel on kombineeritud

antiretroviirusravi ajal maksafunktsiooni häirete sagedus suurem ja seega tuleb neid uurida vastavalt

standardprotokollile. Kui sellistel patsientidel ilmneb maksahaiguse süvenemine, tuleb kaaluda ravi

katkestamist või lõpetamist.

Teised hoiatused

On kirjeldatud tõsiste maksakahjustuste, sh maksa siirdamist vajava maksapuudulikkuse teket HIV

nakkuseta indiviididel, kes on saanud VIRAMUNE’i mitmekordseid annuseid viirus-ekspositsiooni

järgse profülaktika (PEP - post-exposure-prophylaxis) raames, mis on antud ravimi heakskiitmata

kasutamisviis. VIRAMUNE’i kasutamist PEP-ks ei ole uuringus hinnatud , eelkõige ravi kestvuse

seisukohast ning on seetõttu kindlalt mittesoovitav.

Kombineeritud ravi VIRAMUNE-ga ei ole HIV-1 nakkusega patsiente tervendav ravi; patsientidel

võivad jätkuda kaugelearenenud HIV-1 infektsioonist tingitud haiguste juhud, kaasa arvatud

oportunistlikud infektsioonid.

Ei ole täheldatud, et kombineeritud teraapia VIRAMUNE-ga vähendaks HIV-1 ülekande riski

seksuaalse kontakti või nakatunud vere ülekandmise teel.

Hormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid peale DMPA (depoo-medroksüprogesteroonatsetaat) ei

tohi VIRAMUNE’i kasutavatel naistel ainsa kontratseptsioonimeetodina kasutada, kuna nevirapiin

võib vähendada selliste preparaatide plasmakontsentratsiooni. Sellel põhjusel ning ka HIV ülekande

riski vähendamiseks soovitatakse kasutada kondoome või teisi barjäärmeetodeid. Lisaks, kui

VIRAMUNE-ravi ajal kasutatakse postmenopausaalset hormoonasendusravi, tuleb selle ravitoimet

jälgida.

Kombineeritud retroviirusevastase raviga kaasneb HIV-infitseeritud patsientidel keharasva

ümberjaotumine (lipodüstroofia). Nende juhtumite hilistagajärjed ei ole seni teada. Selle mehhanismi

kohta ei ole täielikku teavet. On oletatud seost vistseraalse lipomatoosi ja PI-te ning lipoatroofia ja

NPTI-te vahel. Lipodüstroofia suurem risk on kaasnenud selliste individuaalsete faktoritega nagu

vanem iga ja ravimiga seotud faktoritega nagu retroviirusevastase ravi pikem kestus ja kaasuvad

ainevahetushäired. Kliiniline läbivaatus peab hõlmama rasva ümberjaotumise füüsiliste tunnuste

hindamist. Tuleb kaaluda ka tühja kõhu lipiidide seerumitaseme ja vereglükoosi mõõtmise vajadust.

Lipiidide kõrvalekaldeid tuleb ravida, kui see on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes kaasnes VIRAMUNE’i kasutamisega HDL kolesterooli kontsentratsiooni tõus

ning HDL kolesterooli suhte paranemine üldkolesteroolis. Siiski kuna puuduvad spetsiifilised

uuringud selle kohta, kuidas VIRAMUNE mõjutab HIV infektsiooniga patsientidel kardiovaskulaarset

riski, ei ole nende leidude kliiniline tähendus teada. Retroviirusevastaste ravimite valikul tuleb

juhinduda eeskätt nende viirusevastasest efektiivsusest.

Osteonekroos: kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates

kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi

indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist

kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi,

kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga

patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon

asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise

seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel

nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on

tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed

infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja

vajadusel alustada ravi.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed näitavad, et rifampitsiini ja VIRAMUNE samaaegne

kasutamine ei ole soovitatav (vt ka lõiku 4.5).

Laktoos: VIRAMUNE tabletid sisaldavad maksimaalse soovitusliku ööpäevase annuse kohta 636 mg

laktoosi. Patsiendid, kel kaasnevad harvaesinevad pärilikud häired nagu galaktoositalumatus (nt

galaktoseemia), Lapp laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda

ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nevirapiin on CYP3A ning võib-olla ka CYP2B6 indutseerija, kusjuures maksimaalne indutseerimine

toimub 2...4 nädalat pärast korduvate annustega ravi alustamist.

Koos VIRAMUNE’iga manustatuna võivad seda metaboolset rada kasutavatel ühenditel langeda

kontsentratsioonid plasmas. Kombinatsioonis VIRAMUNE’iga kasutamisel soovitatakse P450 abil

metaboliseeruvatel ravimitel terapeutilist efektiivsust hoolikalt jälgida.

Nevirapiini imendumist ei mõjusta toit, antatsiidid ega aluselise puhverainega koostatud ravimid.

Koostoime andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena 90% usaldusintervalliga (90% UI), kui need

andmed on kättesaadavad. MT = mittetuvastatav, ↑ = suureneb, ↓ = väheneb, ↔ = toime puudub.

Muu informatsioon:

Nevirapiini metaboliidid: inimese maksa mikrosoomide uuringud näitasid, et nevirapiini

hüdroksüleeritud metaboliitide tekkimist ei mõjutanud dapsooni, rifabutiini, rifampitsiini ja

trimetoprim/sulfametoksasooli juuresolek. Ketokonasool ja erütromütsiin inhibeerisid oluliselt

nevirapiini hüdroksüleeritud lõpp-produktide tekkimist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised ei tohi kasutada ainsa eostumisvastase meetmena suukaudseid kontratseptiive,

kuna nevirapiin võib nende ravimite kontsentratsioone plasmas alandada (vt lõike 4.4 & 4.5).

Rasedus

Olemasolevad andmed rasedate kohta ei ole näidanud teratogeensust, embrüonaalset ega neonataalset

toksilisust. Seni puuduvad muud olulised epidemioloogilised andmed.

Tiinete rottide ja küülikutega läbiviidud reproduktiivsetes uuringutes ei leitud märgatavat

teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Rasedate naiste adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid ei ole

läbi viidud. VIRAMUNE’i määramisel rasedatele naistele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Kuna

hepatotoksilisust esineb sagedamini naistel, kelle CD4 rakkude arv on üle 250 raku/mm3 ja plasmas

on tuvastatav HIV-1 RNA (vähemalt 50 koopiat/ml), tuleb raviotsuse langetamisel seda arvesse võtta

(vt lõik 4.4).

Imetamine

Nevirapiin läbib platsentaarbarjääri ning eritub ka rinnapiima.

HIV-nakkusega emadel ei ole soovitatav toita oma lapsi rinnapiimaga, et vältida HIV sünnijärgse

ülekande riski ning emad peavad VIRAMUNE’i võtmisel lõpetama imetamise.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati rottidel tõendeid fertiilsuse kahjustumise kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime kohta ei ole läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõigis kliinilistes uuringutes kõige sagedamini registreeritud VIRAMUNE’iga seotud kõrvaltoimeteks

on olnud lööve, allergilised reaktsioonid, hepatiit, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, iiveldus,

oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, palavik, peavalu ja lihasvalu.

Turustusjärgsed kogemused on näidanud, et kõige tõsisemad kahjulikud reaktsioonid on: Stevens-

Johnson’i sündroom / toksiline epidermaalne nekrolüüs, raske hepatiit / maksapuudulikkus ning

ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, mida iseloomustavad lööbed koos üldiste

sümptomitega nagu palavik, artralgia, müalgia and lümfadenopaatia, lisaks siseelundite häired nagu

hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerupuudulikkus. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline

periood, mille ajal on vajalik patsiendi hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

b. Tabelisse kantud kõrvaltoimete kokkuvõte

Kirjeldatud on järgnevaid kõrvaltoimeid, mis võivad olla põhjuslikus seoses VIRAMUNE’i

manustamisega. Sageduste arvutamisel on lähtutud kliiniliste uuringute kogutud andmetest selliste

juhtumite kohta, mida arvatakse olevat seotud VIRAMUNE’i raviga.

Sageduse määratlused põhinevad järgneval: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage granulotsütopeenia*

Aeg-ajalt aneemia

* Uuringus 1100.1090, milles registreeriti enamus sarnaseid kõrvaltoimeid (n = 28), esines platseebot

saanud patsientidel suurem granulotsütopeenia esinemissagedus (3,3 %) kui nevirapiini patsientidel

(2,5 %).

Immuunsüsteemi häired

Sage ülitundlikkus (sh anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria)

Aeg-ajalt ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega**, anafülaktiline reaktsioon**

** Neid kõrvaltoimeid ei täheldatud 1 761 inimesel, kes olid kliinilistes uuringutes nevirapiinile

eksponeeritud.

Närvisüsteemi häired

Sage peavalu

Seedetrakti häired

Sage iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus,

Maksa ja sapiteede häired

Sage hepatiit (sh raskekujuline ja eluohtlik maksatoksilisus) (1,4%)

Aeg-ajalt ikterus

Harv fulminantne hepatiit (mis võib lõppeda surmaga)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage lööve (13,6 %)

Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermise nekrolüüs (mis võib lõppeda

surmaga) (0,1 %), angioödeem, urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage lihasvalu

Aeg-ajalt liigesevalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage püreksia, väsimus

Uuringud

Sage kõrvalekalle maksafunktsiooni testides (alaniinaminotransferaasi tõus; transaminaaside

tõus; aspartaataminotransferaasi tõus; gamma-glutamüültransferaasi tõus; maksaensüümide aktiivsuse

tõus; hüpertransaminaseemia)

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kombineeritud retroviirusvastast ravi HIV nakkusega patsientidel on seostatud keharasvade

ümberpaigutumisega (lipodüstroofia), mille hulka kuulub perifeerse ja näo nahaaluse rasva kadumine,

intraabdominaalse ja vistseraalse rasvakoguse suurenemine, rinna hüpertroofia ja rasva kogunemine

turjale (pühvli küür).

Kombineeritud retroviirusvastast ravi on seostatud ainevahetushäiretega nagu hüpertriglütserideemia,

hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Kui VIRAMUNE’t on kasutatud koos teiste retroviirusevastaste ravimitega, on täheldatud ka järgmisi

kõrvaltoimeid: pankreatiit, perifeerne neuropaatia ja trombotsütopeenia. Need kõrvaltoimed on

tavaliselt kaasnenud teiste retroviirusevastaste ravimitega ning need võivad esineda, kui

VIRAMUNE’t kasutatakse kombinatsioonis teiste preparaatidega, kuid on ebatõenäoline, et need

toimed on tingitud VIRAMUNE-ravist. Harva on registreeritud maksa- ja neerupuudulikkuse

sündroome.

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi.

Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt. lõik 4.4).

Nahk ja nahaalused koed

Kõige tavalisem VIRAMUNE’i kliiniline toksilisuse ilming on lööve. VIRAMUNE-seoseline lööve

tekib kombineeritud ravi korral kontrollrühmaga uuringutes 13,6 %-l patsientidest.

Lööbed on tavaliselt kerged kuni keskmise raskusega, makulopapulaarsed erüteemsed nahalööbed,

koos sügelemisega või ilma selleta, paiknedes kerel, näos ja jäsemetel. Kirjeldatud on ülitundlikkust

(anafülaktilist reaktsiooni, angioödeemi ja urtikaariat). Lööbed tekivad üksi või ravimlööbe kontekstis

16

koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, mida iseloomustavad lööbele lisanduvad

üldsümptomid nagu palavik, artralgia, müalgia ja lümfadenopaatia, lisaks siseorganite häired nagu

hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häire.

VIRAMUNE ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud raskete ja eluohtlike nahareaktsioonide

tekkimist, nende hulka kuuluvad Stevens-Johnson’i sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne

nekrolüüs (TEN). Kirjeldatud on ka SJS, TEN ja ravimlööbe, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomite

tõttu aset leidnud surmajuhtumeid. Suurem osa rasketest löövetest tekkis ravi esimese 6 nädala

jooksul, mõned patsiendid vajasid hospitaliseerimist, üks patsient vajas kirurgilist operatsiooni (vt lõik

4.4).

Maks ja sapiteed

Kõige sagedamini täheldatud laboratoorsete näitajate kõrvalekalded on maksafunktsiooni näitajate

(LFT-de) taseme tõusud, mille hulka kuuluvad ALAT, ASAT, GGT aktiivsus, totaalne bilirubiini

kontsentratsioon ja aluselise fosfataasi aktiivsus. Kõige sagedasemad on asümptomaatilised GGT

aktiivsuse tõusud. Kirjeldatud on ikteruse juhte. VIRAMUNE ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud

hepatiidi juhte (raskeid ja eluohtlikke maksakahjustusi, kaasa arvatud fataalne fulminantne hepatiit).

Suures kliinilises uuringus, kus 1121 patsienti said VIRAMUNE ravi keskmise kestvusega rohkem kui

üks aasta, oli risk raske maksakahjustuse tekkeks 1,2% (versus 0,6% platseebo grupis). Parimaks raske

maksakahjustuse ennustajaks oli maksafunktsiooni näitajate kõrge tase enne ravi algust. Ravi esimesed

18 nädalat on kriitiline periood, mille ajal on oluline patsientide hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

d. Lapsed

361 pediaatrilise patsiendiga, kellest enamus sai kombineeritud ravi ZDV ja/või ddI-ga, läbiviidud

kliinilise uuringu kogemusel põhinevalt olid seoses VIRAMUNE’ga kõige sagedamini täheldatud

kõrvaltoimed samasugused nagu täiskasvanuil. Lastel täheldati sagedamini granulotsütopeeniat.

Avatud kliinilises uuringus (ACTG 180) esines granulotsütopeeniat, mida seostati ravimiga, 5

patsiendil 37-st (13,5 %). Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus ACTG 245 oli ravimiga

seotud raske granulotsütopeenia esinemissagedus 5/305 (1,6 %). Selles patsientide populatsioonis on

kirjeldatud üksikuid Stevens-Johnson’i sündroomi või Stevens-Johnson’i sündroomi / toksilise

epidermaalse nekrolüüsi juhte.

4.9 Üleannustamine

VIRAMUNE’i üleannusele ei ole teada ühtegi antidooti. Kirjeldatud on VIRAMUNE’i

üleannustamise juhte kogustega 800 kuni 6000 mg päevas kuni 15 päeva jooksul. Patsientidel on

tekkinud turse, sõlmeline erüteem, väsimus, palavik, peavalu, unetus, iiveldus, kopsu infiltraadid,

lööve, pearinglus, oksendamine, transaminaaside aktiivsuse tõus ja kehakaalu langus. Kõik need

nähud taandusid VIRAMUNE’i manustamise lõpetamisel.

Lapsed

Registreeritud on üks suur, tahtmatu üleannustamine vastsündinule. Manustatud annus oli 40-kordne

soovituslik annus, mis on 2 mg/kg/ööpäevas. Täheldati erandlikku neutropeeniat ja hüperlaktateemiat,

mis kadus spontaanselt ühe nädala jooksul ilma igasuguste kliiniliste tüsistusteta. Ühe aasta pärast oli

lapse areng normaalne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: NNRTI (mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid) , ATC

kood J05AG01.

Toimemehhanism

Nevirapiin on HIV-1 NNRTI (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor). Nevirapiin on HIV-1

pöördtranskriptaasi mittekonkureeriv inhibiitor, kuid ta ei avalda bioloogiliselt märkimisväärset

inhibeerivat toimet HIV-2 pöördtranskriptaasile ega eukarüootsetele DNA polümeraasidele α, β, γ, ja

δ.

Viirusevastane toime in vitro

Nevirapiinil ilmnes keskmine EC50 väärtus (50% inhibeeriv kontsentratsioon) 63 nm A, B, C, D, F, G

ja H klaadidest pärinevate HIV-1 isolaatide M rühma kogumi ja inimloote neerude 293 rakus

replitseeruvate tsirkuleerivate rekombinantsete vormide (CRF) CRF01 AE, CRF02_AG ja CRF12_BF

vastu. Kahte tuhandet üheksasada kahtekümmend kolme (2 923) peamiselt B alamtüübi HIV-1

kliinilist isolaati hõlmavas kogumis oli keskmine EC50 väärtus 90 nm. Samasugused EC50 väärtused

saadakse, kui nevirapiini viirusevastast toimet mõõdetakse perifeerse vere mononukleaarsetes

rakkudes, monotsüütsetes makrofaagides või lümfoblastoidsetes rakuliinides. Nevirapiin ei avaldanud

viirusevastast toimet rakukultuurides O rühma HIV-1 isolaatide ega HIV-2 isolaatide vastu.

Nevirapiinil koos efavirensiga ilmnes tugev antagonistlik HIV-1 vastane aktiivsus in vitro (vt lõik

4.5), mis summeerus proteaasi inhibiitori ritonaviiri või HIV sünteesi inhibiitori enfuvirtiidi

antagonistlike toimetega. Nevirapiinil tõestati summeeruv või sünergistlik HIV-1 vastane aktiivsus

kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri,

sakvinaviiri ja tipranaviiri ning nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite abakaviiri, didanosiini,

emtritsitabiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiiniga. In vitro toimisid nevirapiini HIV-1

vastasele aktiivsusele antagonistlikult HBV-vastane ravim adefoviir ja HCV-vastane ravim ribaviriin.

Resistentsus

Rakukultuuris tekivad nevirapiini suhtes vähenenud tundlikkusega (100...250 korda) HIV-1 isolaadid.

Genotüübi analüüs näitas mutatsioone HIV-1 pöördtranskriptaasi geenides Y181C ja/või V106A,

olenevalt kasutatud viirusetüvest ja rakuliinist. Rakukultuuris nevirapiinresistentsuse tekkimiseni

kuluv aeg ei muutunud, kui ravivalik hõlmas nevirapiini kombinatsioonis mitme teise NNRTI-ga.

1./2. faasi uuringutes jälgiti 1...≥12 nädala jooksul HIV-1 isolaatide feno- ja genotüübi muutusi

varasemat ravi mittesaanud patsientidest, kes said kas nevirapiini (n=24) või nevirapiini ja zidovudiini

(ZDV) (n=14). Pärast 1-nädalast nevirapiini monoteraapiat esines 3 patsiendil 3-st isolaatide

vähenenud nevirapiinitundlikkus rakukultuuris. Mõne patsiendi HIV-1 isolaatides avastati juba 2

nädalat pärast ravi alustamist vähemalt üks pöördtranskriptaasi mutatsioon, mille tulemuseks olid

aminohapete asendused K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C ja G190A. Nevirapiini monoteraapia

8. nädalaks esinesid 100%-l testitud patsientidest (n=24) HIV-1 isolaadid, mille nevirapiinitundlikkus

oli rakukultuuril vähenenud rohkem kui 100-kordselt, võrreldes algväärtusega, ja kel esines vähemalt

üks nevirapiiniga seotud pöördtranskriptaasi resistentsuse mutatsioon. Neist patsientidest 19-l (80%)

esinesid Y181C asendusega isolaadid annusest olenemata.

Genotüübi analüüs isolaatidega, mis olid saadud varasemat retroviirusevastast ravi mittesaanud

patsientidelt, kel esines viroloogiline ebaõnnestumine (n=71) pärast 48-nädalast ravi nevirapiiniga üks

kord ööpäevas (n=25) või kaks korda ööpäevas (n=46) kombinatsioonis lamivudiini ja stavudiiniga,

näitas, et vastavalt 8 patsiendilt 25-st ja 23 patsiendilt 46-st saadud isolaadid sisaldasid vähemalt üht

järgmistest NNRTI-resistentsusega seotud asendustest:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L ja M230L.

Ristresistentsus

In vitro on täheldatud kiiret HIV tüvede tekkimist, mis on NNRTIde suhtes ristuvalt resistentsed.

Pärast nevirapiini viroloogilist ebaõnnestumist on oodata ristuvat resistentsust delavirdiini ja efavirensi

suhtes. Olenevalt resistentsustestide tulemustest, võib seejärel kasutada etraviriini sisaldavat

raviskeemi. Ristuv resistentsus nevirapiini ja kas HIV proteaasi inhibiitorite, HIV integraasi

inhibiitorite või HIV sisenemise inhibiitorite vahel on ebatõenäoline, kuna selles osalevate ensüümide

sihtmärgid on erinevad. Samuti on nevirapiini ja NRTIde vahelise ristuva resistentsuse võimalus

väike, kuna molekulidel on erinevad pöördtranskriptaasile seondumise kohad.

Kliinilised tulemused

VIRAMUNE’i mõju on hinnatud nii eelnevat ravi saanud kui ka mitte saanud patsientidel.

Varasema ravita patsientidega teostatud uuringud

2NN uuring

Kahekordne mittenukleosiidide uuring 2 NN oli randomiseeritud, avatud, multitsentriline,

prospektiivne uuring, milles võrreldi NNRTIsid VIRAMUNE’i, efavirensi ja mõlema ravimi

kombinatsiooni kasutamist.

1 216 retroviirusevastast ravi mittesaanud patsienti, kellel mõõdeti HIV-1 RNA algväärtuseks plasmas

üle 5 000 koopia/ml, määrati gruppidesse, kus 48 nädala jooksul manustati VIRAMUNE’i 400 mg üks

kord ööpäevas, VIRAMUNE’i 200 mg 2 korda ööpäevas, efavirensi 600 mg üks kord ööpäevas või

VIRAMUNE’i (400 mg) ja efavirensi (800 mg) üks kord ööpäevas, lisaks stavudiini ja lamivudiini.

Esmase tulemusnäitajana, milleks oli ravi ebaõnnestumine, määratleti vähemat kui 1 log10 HIV-1 RNA

vähenemist plasmas esimese 12 nädala jooksul või kaht järjestikust mõõtmist rohkem kui 50

koopiat/ml alates 24. nädalast, haiguse progresseerumist (uute haiguse ohjeldamise ja vältimise

keskuste C astme juhtum või surm) või määratud ravi muutmist.

Keskmine vanus oli 34 eluaastat ja umbes 64% olid meespatsiendid. Keskmine CD4 rakkude arv

VIRAMUNE 2 korda ööpäevas ja efavirensi grupis oli vastavalt 170 ja 190 rakku/mm3. Ravigruppide

vahel ei olnud olulisi erinevusi demograafiliste ja ravieelsete parameetrite osas.

VIRAMUNE 2 korda ööpäevas ja efavirensi ravigruppide vahel viidi läbi eelnevalt määratletud

esmase efektiivsuse võrdlus. Esmase efektiivsuse võrdluse detailid on esitatud tabelis 1.

Ehkki efavirensi rühmas oli ravi ebaõnnestumise määr kokku arvuliselt madalam, kui ainult

nevirapiini rühmades, ei anna selle uuringu tulemused mingit kinnitust selle kohta, et efavirens oleks

parem kui nevirapiin kaks korda ööpäevas ravi ebaõnnestumise mõttes. Siiski nende ravigruppide

ekvivalentsust 10% piires ei tõestatud, isegi kui uuring oli selliseks analüüsiks piisavalt varustatud.

Nevirapiini kaks korda ööpäevas skeem ja efavirensi skeem ei erinenud märkimisväärselt (p=0,091)

efektiivsuse osas, mida mõõdeti ravi ebaõnnestumise esinemissageduse järgi. Samuti ei olnud olulist

erinevust VIRAMUNE 2 korda ööpäevas ja efavirensi vahel, kui vaadelda igasuguseid ravi

ebaõnnestumise komponente, sh viroloogilist ebaõnnestumist.

Nevirapiini (400 mg) ja efavirensi (800 mg) samaaegse kasutamisega kaasnes kliiniliste kõrvaltoimete

kõige suurem esinemissagedus ja kõige kõrgem ravi ebaõnnestumiste määr (53,1%). Kuna nevirapiini

ja efivarensi kombineeritud raviskeem ei omanud täiendavat efektiivsust ja põhjustas rohkem

kõrvaltoimeid kui kumbki ravim eraldi, siis sellist skeemi ei soovitata.

20%-l nevirapiinile (kaks korda ööpäevas) ja 18%-l efavirensile määratud patsientidest esines

vähemalt üks 3. või 4. astme kliiniline kõrvaltoime. Kliinilise kõrvaltoimena registreeritud kliiniline

hepatiit esines nevirapiini (2 korda ööpäevas) grupis 10 patsiendil (2,6%) ja efavirensi grupis 2

patsiendil (0,5%). Patsientide proportsioon, kel esines vähemalt üks 3. või 4. astme maksaga seotud

laboratoorne toksiline leid, oli nevirapiini (kaks korda ööpäevas) puhul 8,3% ja efavirensi puhul 4,5%.

3. või 4. astme maksaga seotud laboratoorse toksilise leiuga patsientidest oli kaasuva hepatiit B või

hepatiit C viirusega infitseeritud patsientide proportsioon nevirapiini (kaks korda ööpäevas) grupis

vastavalt 6,7% ja 20,0% ning efavirensi grupis vastavalt 5,6% ja 11,1%.

2NN kolmeaastane jälgimisuuring

See oli retrospektiivne multitsentriline uuring, milles võrreldi VIRAMUNE’i ja efavirensi

viirusevastast efektiivsust 3 aasta jooksul kombinatsioonis stavudiini ja lamivudiiniga 2NN

patsientidel alates 49-ndast kuni 144. nädalani. Patsientidel, kes osalesid 2NN uuringus ning olid 48.

nädalal, mil uuring lõpetati, ikka veel aktiivse jälgimise all ning ravil uuringukliinikus, paluti selles

uuringus osaleda. Uuringu esmased tulemusnäitajad (ravi ebaõnnestumisega patsientide protsent) ja

teisesed tulemusnäitajad, kuid ka lülisamba ravi olid samasugused nagu esialgses 2NN uuringus.

Tabelis 2 on näidatud selle uuringu peamised tulemused efektiivsuse osas.

Selles uuringus dokumenteeriti püsivat vastust VIRAMUNE’ile vähemalt 3 aasta jooksul.

VIRAMUNE 200 mg kaks korda ööpäevas ja efavirensi vahel täheldati ravi ebaõnnestumise suhtes

ekvivalentsust 10% piires. Nii esmased (p = 0,92) kui teisesed tulemusnäitajad ei näidanud mingeid

statistiliselt olulisi erinevusi efavirensi ja VIRAMUNE 200 mg ööpäevas vahel.

Uuringud varasemat ravi saanud patsientidega

NEFA uuring

NEFA uuring on kontrollitud, prospektiivne, randomiseeritud uuring, milles hinnati ravivalikuid

patsientidel, kes lülituvad proteaasi inhibiitori (PI) põhiselt režiimilt avastamatu viirusekogusega kas

VIRAMUNE’ile, efavirensile või abakaviirile. Uuringus määrati juhuvaliku alusel 460 täiskasvanut,

kes võtsid kaht nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit ja vähemalt üht PId ja kel olid vähemalt

viimase kuue kuu jooksul olnud HIV-1 RNA kontsentratsioonid alla 200 koopia/ml, et viia nad üle

VIRAMUNE’ile (155 patsienti), efavirensile (156) või abakaviirile (149). Uuringu esmased

tulemusnäitajad olid surm, progresseerumine AIDSiks või HIV-1 RNA kontsentratsiooni tõus

vähemalt 200 koopiani milliliitris. Esmast tulemusnäitajat kajastavad peamised tulemused on esitatud

tabelis 3.

Üleüldine kõrvaltoimete esinemissagedus oli abakaviiri grupis märgatavalt madalam (61 patsienti ehk

41%) kui nevirapiini grupis (83 patsienti ehk 54%) või efavirensi grupis (89 patsienti ehk 57%).

Märkimisväärselt väiksem arv patsiente abakaviiri grupist (9 patsienti ehk 6%) kui nevirapiini grupist

(26 patsienti ehk 17%) või efavirensi grupist (27 patsienti ehk 17%) lõpetasid uuringuravimi

kasutamise kõrvaltoimete tõttu (vt alljärgnevat tabelit).

Perinataalne ülekanne

Kampalas (Ugandas) läbiviidud HIVNET 012 uuringus hinnati VIRAMUNE’i efektiivsust HIV-1

infektsiooni vertikaalse transmissiooni profülaktikas. Nendes uuringutes said emad ainult

retroviirusevastast uuringuravimit. Ema-lapse paarid, kes said suukaudselt VIRAMUNE’i (ema: 200

mg sünnituse alguses; laps: 2 mg/kg 72 tunni jooksul peale sündi), või ultra-lühikest suukaudset

sidovudiini ravi (ema: 600 mg sünnituse alguses ja 300 mg iga 3 tunni tagant kuni sünnituseni; laps: 4

mg/kg kaks korda päevas 7 päeva jooksul). Kumulatiivne laste HIV-sse nakatumise tase 14...16.-ndal

nädalal oli 13,1% (n = 310) VIRAMUNE’i grupis ja 25,1% (n = 308) ultra-lühikese sidovudiini ravi

grupis (p = 0,00063).

Uuringust, kus HIV-infitseeritud emade väikelapsed said kas platseebot või ühekordse annuse

nevirapiini, raviti 30 HIV-infitseeritud väikelast, kellest 15 olid saanud platseebot ja 15 nevirapiini,

hiljem nevirapiini ja teiste retroviirusevastaste ravimite kombinatsiooniga. Viroloogiline

ebaõnnestumine nevirapiini ja teiste retroviirusevastaste ravimite kombinatsiooni 6 ravikuu pärast

tekkis märgatavalt sagedamini neil väikelastel, kes olid varem saanud nevirapiini üksikannuse (kümnel

15-st) kui lastel, kes olid varem saanud platseebot (ühel 15-st). See osutab asjaolule, et väikelastel,

keda on varem ravitud üksnes nevirapiini ühekordse annusega, vältimaks HIV-1 emalt lapsele

ülekandumist, võib väheneda nende endi tervise heaks kasutatud kombineeritud ravis sisalduva

VIRAMUNE’i efektiivsus.

Uuringus, milles naisi, kes olid saanud nevirapiini ühekordse annuse viiruse emalt lapsele

ülekandumise vältimiseks, raviti omaenda tervise heaks VIRAMUNE’i ja teiste retroviirusevastaste

ravimite kombinatsiooniga, tekkis 29 naisel 123-st ehk 24%-l viroloogiline ebaõnnestumine ja samuti

tekkis viroloogiline ebaõnnestumine viiel (38%) 13 naisest, kel oli avastatud ravieelne HIV-1

VIRAMUNE-resistentsus. See osutab asjaolule, et naistel, keda on varem ravitud üksnes nevirapiini

ühekordse annusega, vältimaks HIV-1 emalt lapsele ülekandumist, võib väheneda nende naiste endi

tervise heaks kasutatud kombineeritud ravis sisalduva VIRAMUNE’i efektiivsus.

Randomiseeritud kliinilises pimeuuringus, kus uuriti naisi, kes juba said kogu raseduse ajal

retroviirusvastast ravi (PACTG 316), ei näidatud HIV-1 vertikaalse ülekande edasist vähenemist kui

emale ning lapsele manustati ühekordne VIRAMUNE’i annus vastavalt sünnituse ajal ja peale

sünnitust. HIV-1 ülekande tase oli mõlemas rühmas ühtviisi madal (1,3% VIRAMUNE’i grupis; 1,4%

platseebogrupis). Vertikaalse ülekande sagedus ei vähenenud ei neil naistel, kellel enne sünnitust oli

HIV-1 RNA hulk alla mõõtmispiiri ega ka naistel, kellel HIV-1 RNA tase oli üle selle. 95-st naisest,

kes said sünnituse ajal VIRAMUNE’i, arenes 15%-l sünnitusjärgse kuue nädala jooksul välja

resistentsus nevirapiini suhtes.

Nende andmete kliinilist tähtsust Euroopa populatsioonidel ei ole tõestatud. Lisaks ei saa välistada

hepatotoksilisuse riski emal ja lapsel, kui VIRAMUNE’i on kasutatud ühekordse annusena HIV-1

infektsiooni vertikaalse ülekandumise riski vältimiseks.

Lapsed

Lõuna-Aafrikas läbiviidud uuringu BI 1100.1368 48 nädala analüüsi tulemused kinnitasid, et

nevirapiini annused 4/7 mg/kg ja 150 mg/m2 olid hästi talutavad ning efektiivsed varasemat

retroviirusevastast ravi mitte saanud pediaatrilistel patsientidel. Mõlema annuse rühmas täheldati 48

nädala jooksul märkimisväärset paranemist CD4+ rakkude protsendi osas. Samuti olid mõlemad

annustamisrežiimid efektiivsed viiruse taseme langetamise osas. Selles 48-nädalases uuringus ei

täheldatud kummaski annuserühmas mingeid ootamatuid ohutuse leide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

On tõestatud, et VIRAMUNE tabletid ja suukaudne suspensioon on annusteni kuni 200 mg võrreldava

biosaadavusega ja vastastikku vahetatavad.

Imendumine: nevirapiin imendub kergesti (> 90%) suukaudse manustamise korral tervetel

vabatahtlikel ja HIV-1 nakkusega täiskasvanutel. Absoluutne biosaadavus 12-l tervel vabatahtlikul

täiskasvanul pärast ühekordset annust oli 93 Ѓ} 9% (keskmine SD) 50 mg tableti korral ja 91 Ѓ} 8%

suukaudse suspensiooni korral. Nevirapiini plasmakontsentratsioonide tipud 2 Ѓ} 0,4 μg/ml (7,5 μM)

saavutati neljaks tunniks pärast 200 mg üksikannust. Järgnevate mitmekordsete annuste korral

tunduvad nevirapiini tipukontsentratsioonid tõusvat lineaarselt annuste vahemikus 200 kuni 400

mg/päevas. Kirjanduses avaldatud andmed 20 HIV nakkusega patsiendi kohta näitavad, et 200 mg

nevirapiini 2 korda päevas võtmisel on tasakaalukontsentratsioonide Cmax 5,74 μg/ml (5,00...7,44) ja

Cmin 3,73 μg/ml (3,20...5,08) ning AUC 109,0 h*μg/ml (96,0...143,5). Teised avaldatud andmed

toetavad neid järeldusi. Pikaajaline efektiivsus ilmneb suurema tõenäosusega neil patsientidel, kellel

on nevirapiini kontsentratsiooni miinimumpunkti tase suurem kui 3,5 μg/ml.

Jaotumine: nevirapiin on lipofiilne ning on füsioloogilise pH juures mitteioniseeritud. Pärast tervetele

vabatahtlikele intravenoosset manustamist oli nevirapiini jaotusruumala (Vdss) 1,21 Ѓ} 0,09 l/kg, mis

näitab, et nevirapiin jaotub inimorganismis laialdaselt. Nevirapiin läbib kergesti platsenta ning seda

leidub rinnapiimas. Nevirapiin on umbes 60% ulatuses seotut plasma valkudega, kui

plasmakontsentratsioon on vahemikus 1...10 μg/ml. Nevirapiini kontsentratsioon inimese

tserebrospinaalvedelikus (n = 6) oli 45% (Ѓ} 5%) plasmakontsentratsioonist; see suhe on enam-vähem

võrdne plasmavalkudega mitteseondunud fraktsiooniga.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon: inimese in vivo ja inimese maksa mikrosoomide in vitro

uuringud on näidanud, et nevirapiini biotransformeeritakse ulatuslikult tsütokroom P450

(oksüdatiivse) metabolismi kaudu mitmeteks hüdroksüleeritud metaboliitideks. Inimese maksa

mikrosoomide in vitro uuringutest on selgunud, et nevirapiini oksüdatiivset metabolismi vahendab

peamiselt tsütokroom P450 isosüümide perekond CYP3A, kuigi teistel ensüümidel võib olla selles

sekundaarne roll. Üldtasakaalu/eritumise uuringus manustati kaheksale tervele meessoost

vabatahtlikule kaks korda päevas 200 mg nevirapiini kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni,

seejärel manustati ühekordselt 50 mg 14C-nevirapiini. Umbes 91,4 Ѓ} 10,5% radioaktiivse

märgistusega annusest suudeti tuvastada, enamus väljutati uriiniga (81,3 Ѓ} 11,1%), esindades peamist

ekskretsiooniteed võrreldes väljaheitega (10,1 Ѓ} 1,5%). Rohkem kui 80% uriini radioaktiivsusest

moodustus hüdroksüleeritud metaboliitide glükuroniidsetest konjugaatidest. Seega on tsütokroom

P450 metabolism, glükuroniidsete konjugaatide ja glükuroniidsete metaboliitide ekskretsioon uriinis

nevirapiini peamine biotransformatsiooni ja eliminatsiooni rada inimesel. Ainult väike fraktsioon (<

5%) radioaktiivsusest uriinis (mis vastas vähem kui 3%-le koguannusest) koosnes algainest; seega on

renaalsel ekskretsioonil algaine eliminatsioonis vaid väike osa.

On näidatud, et nevirapiin on maksa tsütokroom P450 metaboolsete ensüümide indutseerija.

Autoinduktsiooni farmakokineetikat iseloomustab umbkaudu 1,5 kuni 2 kordne suukaudselt

manustatud ravimi kliirensi suurenemine, kui pärast 2...4 nädalast ühekordse annusega ravi minnakse

üle annusele 200...400 mg/päevas. Autoinduktsioon põhjustab ka nevirapiini terminaalfaasi

poolväärtusaja vastavat vähenemist plasmas umbes 45-lt tunnilt (ühekordse annuse korral) kuni umbes

25...30 tunnini pärast mitmekordset annust 200...400 mg/päevas.

23

Patsientide erigrupid:

Neerupuudulikkus: Nevirapiini ühekordse annuse farmakokineetikat on võrreldud 23-l isikul, nii kerge

(50 ≤ CLcr < 80 ml/min), keskmise (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) kui ka raske (CLcr < 30 ml/min)

neerudüsfunktsiooniga, neerupuudulikkusega või dialüüsi vajava neeruhaiguse lõppfaasiga (end-stage

renal disease - ESRD) ja 8-l normaalse neerufunktsiooniga (CLcr > 80 ml/min) inimesel.

Neerupuudulikkus (kerge, keskmine ja raske) ei põhjustanud nevirapiini farmakokineetika olulist

muutumist. Siiski, dialüüsi vajava ESRD-ga isikutel ilmnes pärast ühenädalast ekspositsiooniperioodi

nevirapiini AUC 43,5%-line vähenemine. Tekkis ka nevirapiini hüdroksü-metaboliitide kuhjumine

plasmas. Need tulemused näitavad, et pärast iga dialüüsiprotseduuri VIRAMUNE ravi täiendamine

200 mg VIRAMUNE’i annusega aitab korvata dialüüsi mõju nevirapiini kliirensile. Seevastu

patsiendid, kellel on CLcr ≥ 20 ml/min, ei vaja VIRAMUNE’i annuse muutmist.

Maksapuudulikkus: Viidi läbi tasakaalukontsentratsioonide uuring 46 patsiendiga, kel esines

maksakahjustuse näitajana

kerge (n=17; Ishaki skoor 1...2),

mõõdukas (n=20; Ishaki skoor 3...4)

või raske (n=9; Ishaki skoor 5...6, Child-Pugh’ aste A 8 patsiendil, 1 patsiendil ei olnud Child-Pugh’

kohaldatav) maksafibroos.

Uuritud patsiendid said retroviirusevastast ravi, milles sisaldus Viramune 200 mg kaks korda

ööpäevas, vähemalt 6 nädalat enne farmakokineetika analüüsimist, kusjuures keskmine ravi kestus oli

3,4 aastat. Selles mitmekordse annuse farmakokineetika uuringus nevirapiini ja viie oksüdatiivse

metaboliidi farmakokineetika ei muutunud.

Siiski ligikaudu 15 %-l maksafibroosiga patsientidest esinesid nevirapiini minimaalsed

kontsentratsioonid üle 9 000 ng/ml (2-kordne tavaline keskmine minimaalne kontsentratsioon).

Maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ravimtoksilisuse ilmingute suhtes.

Nevirapiini 200 mg ühekordse annuse farmakokineetika uuring, milles jälgiti kerge ja mõõduka

maksakahjustusega (Child-Pugh’ aste A, n=6; Child-Pugh’ aste B, n=4) HIV-negatiivseid patsiente,

täheldati ühel astsiidiga Child-Pugh’ aste B patsiendil nevirapiini AUC olulist suurenemist, mis viitab

sellele, et halveneva maksafunktsiooni ja astsiidiga patsiendid võivad olla ohustatud nevirapiini

kumuleerumisest süsteemses tsirkulatsioonis. Kuna nevirapiin indutseerib korduval manustamisel

omaenda metabolismi, siis see ühekordse annuse uuring ei pruugi väljendada maksakahjustuse mõju

korduva manustamise farmakokineetikale (vt lõik 4.4).

Rahvusvahelise 2NN uuringu raames viidi 1077 patsiendiga läbi populatsiooni farmakokineetika

alluuring, mis hõlmas 391 naist. Naispatsientidel ilmnes 13,8 % võrra väikesem nevirapiini kliirens

kui meestel. Seda erinevust ei peeta kliiniliselt märkimisväärseks. Kuna kehakaal ega kehamassiindeks

(KMI) ei mõjustanud nevirapiini kliirensit, siis soolist mõju ei saa seletada patsiendi suurusega.

Nevirapiini farmakokineetika HIV-1 nakkusega täiskasvanutel ei näi olevat sõltuv patsiendi vanusest

(vahemikus 19...68 aastat) ega rassist (must, hispanoidne või valge). Üle 65-aastastel patsientidel ei

ole VIRAMUNE’i mõju uuringutes hinnatud.

Lapsed

Nevirapiini farmakokineetikat kajastavad andmed on saadud kahest peamisest allikast: 48-nädalasest

lastega läbiviidud uuringust Lõuna-Aafrikas (BI 1100.1368), mis hõlmasid 123 HIV-1 positiivset,

varem retroviirusevastast ravi mitte saanud patsienti vanuses 3 kuud kuni 16 aastat; ja viie AIDS-i

Pediaatriliste Kliiniliste Uuringute Grupi (PACTG) ühendatud analüüsi protokollidest, mis hõlmasid

495 patsienti vanuses 14 päeva kuni 19 aastat.

33 patsiendist (vanus 0,77...13,7 aastat) koosneva intensiivse näidisrühma farmakokineetilised andmed

näitasid, et nevirapiini kliirens suurenes vastavalt vanuse suurenemisele kooskõlas kehapindala

suurenemisega. Nevirapiini annustamine 150 mg/m2 kaks korda ööpäevas (pärast 2-nädalast

sissejuhatavat perioodi annusega 150 mg/m2 iga päev) kutsus esile nevirapiini geomeetrilise keskmise

või keskmise minimaalse kontsentratsiooni vahemikus 4...6 μg/ml (mis on saavutatud ka

täiskasvanuil). Lisaks olid täheldatud minimaalsed nevirapiini kontsentratsioonid kahe meetodi puhul

võrreldavad.

AIDS-i Pediaatriliste Kliiniliste Uuringute Grupi (PACTG) ühendatud analüüsi protokollid 245, 356,

366, 377 ja 403 võimaldasid alla 3 kuu vanuste pediaatriliste patsientide (n=17) hindamist, kes olid

kaasatud neisse PACTG uuringuisse. Täheldatud nevirapiini kontsentratsioonid plasmas olid

samasuguses vahemikus nagu täiskasvanuil ja ülejäänud pediaatrilisel populatsioonil, kuid

individuaalsete patsientide võrdluses olid erinevused suuremad, eriti teisel elukuul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised ohutuse, farmakoloogia, korduv-annuse toksilisuse ja genotoksilisuse uuringud ei

näidanud inimesel mingite teistsuguste kahjustuste tekkimist peale nende, mida täheldati kliinilistes

uuringutes. Kartsinogeensuse uuringutes tekitas nevirapiin rottidel ja hiirtel maksakasvajaid. Sellised

leiud on tõenäoliselt põhjustatud sellest, et nevirapiin on maksaensüümide tugev indutseerija ning

mitte selle genotoksilisest mõjust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

Laktoosmonohüdraat

Povidoon K25

Naatriumtärklise glükollaat

Kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravi alustamise pakend

Polüvinüülkloriidist (PVC)/alumiiniumist läbisurutava kilega blisterpakend (blisterleht 7 tabletiga).

Karp sisaldab 2 blisterlehte (14 tabletti).

Säilitusravi pakend

Polüvinüülkloriidist (PVC)/alumiiniumist läbisurutava kilega blisterpakend (blisterleht 10 tabletiga).

Karp sisaldab 6 või 12 blisterlehte (60 või 120 tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravaimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/055/001(60 tabletti)

EU/1/97/055/003 (120 tabletti)

EU/1/97/055/004 (14 tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 5 veebruar 1998

Müügiloa uuendamise kuupäev: 10 jaanuar 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel