VIRACEPT

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VIRACEPT 50 mg/g suukaudne pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pudel sisaldab 144 g suukaudset pulbrit. Suukaudse pulbri iga gramm sisaldab nelfinaviirmesülaati

koguses, mis vastab 50 mg nelfinaviirile.

Abiained:

- Sisaldab sahharoospalmitaati: 10,0 mg suukaudse pulbri ühe grammi kohta. 10,0 mg

sahharoospalmitaati, mis on ester, vastab teoreetiliselt maksimaalselt 5,9 mg sahharoosile pärast

täielikku hüdrolüüsi.

- Sisaldab aspartaami (E951): 20,0 mg aspartaami suukaudse pulbri ühe grammi kohta.

- Sisaldab kaaliumit: 50,0 mg kaaliumdivesinikfosfaati, mis vastab 22,5 mg kaaliumile suukaudse

pulbri ühe grammi kohta.

Vt lõik 4.4

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne pulber.

Valge või tuhmvalge amorfne pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VIRACEPT on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV-1) nakatunud täiskasvanute,

noorukite ning 3-aastaste ja vanemate laste raviks kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste

ravimitega.

Varem proteaasi inhibiitoritega (PI) ravitud patsientide puhul tuleb nelfinaviiri kasutamine otsustada

individuaalsete viirusresistentsustestide tulemuste ja senise ravi põhjal.

Vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi VIRACEPT’iga peab alustama HIV-infektsiooni ravi kogemustega arst.

VIRACEPT’i manustatakse suu kaudu ja seda tuleks alati manustada koos toiduga (vt lõik 5.2).

Üle 13-aastased patsiendid: VIRACEPT 250 mg tabletid on näidustatud täiskasvanutele ja vanematele

lastele (vt VIRACEPT 250 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet). VIRACEPT 50 mg/g

suukaudse pulbri soovitatav annus on 1250 mg kaks korda päevas või 750 mg kolm korda päevas

patsientidele, kes pole võimelised tablette neelama. Kõik üle 13-aastased patsiendid peavad

5-grammise mõõtlusikaga võtma kas viis triiki sinist mõõtlusikatäit kaks korda päevas või kolm triiki

sinist mõõtlusikatäit kolm korda päevas. Ravi efektiivsust ravimi kaks korda ja kolm korda päevas

võtmisel on peamiselt võrreldud patsientidel, kes ei ole varem proteaasi inhibiitoritega ravi saanud (vt

lõik 5.1).

3...13-aastased patsiendid: nendele patsientidele on soovitatavaks algannuseks 50...55 mg/kg kaks

korda päevas või ravimi võtmisel kolm korda päevas 25...30 mg/kg kehakaalu kohta. Kui laps on

võimeline tablette võtma, võib ta suukaudse pulbri asemel võtta VIRACEPT tablette (vt VIRACEPT

tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet).

Järgnevas tabelis on äratoodud VIRACEPT suukaudse pulbri soovitatavad annused lastele vanuses 3

kuni 13 eluaastat ravimi kaks korda päevas võtmisel, kui kasutatakse kombineerituna valget 1 g

ja sinist 5 g mõõtlusikat. Arst peaks patsienti juhendama, et mõõtlusika triiki täitmiseks tuleb teise

lusika varre abil sellelt liigne pulber eemaldada.

3…13-aastastele lastele kaks korda päevas manustatav annus

Patsiendi;  kehakaal (kg); Sinine  mõõtlusikas 5 grammi ; Valge mõõtlusikas 1 gramm; Pulbri kogus grammides annuse kohta

7,5…8,5 kg; 1 pluss 3; 8 g

8,5…10,5 kg; 2 - 10 g

10,5…12 kg; 2 pluss; 2 12 g

12…14 kg; 2 pluss 4; 14 g

14…16 kg; 3 pluss 1; 16 g

16…18 kg; 3 pluss 3; 18 g

18…22 kg; 4 pluss 1; 21 g

üle 22 kg; 5 - 25 g

Järgnevas tabelis on äratoodud VIRACEPT suukaudse pulbri soovitatavad annused lastele vanuses 3

kuni 13 eluaastat ravimi kolm korda päevas võtmisel, kui kasutatakse kombineerituna valget 1 g

ja sinist 5 g mõõtlusikat. Arst peaks patsienti juhendama, et mõõtlusika triiki täitmiseks tuleb teise

lusika varre abil sellelt liigne pulber eemaldada.

Patsiendi;  kehakaal (kg); Sinine  mõõtlusikas 5 grammi ; Valge mõõtlusikas 1 gramm; Pulbri kogus grammides annuse kohta

7,5…8,5 kg; - 4 4 g

8,5…10,5 kg; 1 - 5 g

10,5…12 kg; 1 pluss 1; 6 g

12…14 kg; 1 pluss 2; 7 g

14…16 kg; 1 pluss 3; 8 g

16…18 kg; 1 pluss 4; 9 g

18…22 kg; 2 pluss - 10 g

üle 22 kg; 3 - 15 g

Suukaudset pulbrit võib segada väikese koguse vee, piima, piimaasendaja, sojavalgust valmistatud

piimaasendaja, sojapiima, dieetjookide või pudinguga. Täisannuse saamiseks tuleb pärast segamist ära

kasutada kogu segu. Kui seda ei kasutata kohe, tuleb segu hoida külmkapis, kuid säilitusaeg ei tohi

ületada 6 tundi. Koos VIRACEPT’iga ei soovitata kasutada happelisi toiduaineid või mahlu (näiteks

apelsinimahl, õunamahl või õunapüree), sest saadud segul võib olla mõru maitse. VIRACEPT’i

suukaudset pulbrit ei tohi lahustada veega originaalpakendis.

Neeru- ja maksapuudulikkus: neerupuudulikkusega HIV-positiivsete patsientide kohta spetsiifilised

andmed puuduvad ja seetõttu ei saa esitada erijuhiseid annustamiseks (vt lõik 4.4). Nelfinaviiri

metabolism ja eritumine toimuvad peamiselt maksa kaudu. Maksapuudulikkusega patsientide kohta

spetsiifilised andmed puuduvad ja seetõttu ei saa esitada erijuhiseid annustamiseks (vt lõik 5.2).

VIRACEPT’i manustamisel neeru- või maksafunktsiooni häiretega patsientidele peab olema

ettevaatlik.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Manustamine koos ravimitega, millel on kitsas terapeutiline laius ja mis on CYP3A4 substraadid (nt

terfenadiin, astemisool, tsisapriid, amiodaroon, kinidiin, pimosiid, triasolaam, suukaudne midasolaam

(ettevaatus parenteraalselt manustatava midasolaami puhul vt lõik 4.5), ergotamiini derivaadid,

alfusosiin ja sildenafiil, kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks (sildenafiili

ja teiste PDE-5 inhibiitorite kasutamine erektsioonihäiretega patsientidel, vt lõik 4.5).

Tugevate CYP3A indutseerijate (nt fenobarbitaali ja karbamasepiini) toimel võib väheneda nelfinaviiri

plasmakontsentratsioon.

Samaaegne manustamine rifampitsiiniga on vastunäidustatud seoses nelfinaviiri vähenemisega

plasmas.

Kui patsient võtab VIRACEPT’i, ei tohi arstid kombinatsioonis Viracept’iga kasutada tugevaid

CYP3A4 indutseerijaid ning peavad kaaluma alternatiivsete ravimite kasutamist (vt lõik 4.5).

Naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavaid taimseid preparaate ei tohi kasutada, kuna see

võib viia nelfinaviiri plasmakontsentratsiooni languseni ja ravitoime vähenemiseni (vt lõik 4.5).

VIRACEPT’i ei tohi manustada samaaegselt omeprasooliga seoses nelfinaviiri ja selle aktiivse

metaboliidi M8 (Tert-butüülhüdroksünelfinaviir) vähenemisega plasmas. See võib viia viroloogilise

ravivastuse kadumiseni ja võimaliku resistentsuse tekkimiseni VIRACEPT’i suhtes (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb teavitada, et VIRACEPT ei ravi HIV-nakkusest terveks, et ravi ajal võivad endiselt

tekkida HIV-ga seotud infektsioonid või muud haigused ja et puuduvad andmed, mille põhjal

vähendaks ravi VIRACEPT’iga HIV ülekandumise ohtu seksuaalkontakti ajal või verega kokkupuutel.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: Raskekujulise immuunpuudulikkusega

HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida

põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja

põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone

täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist.

Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed

mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes

põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Maksahaigus: Olemasoleva maksahaigusega patsientidel ei ole nelfinaviiri ohutus ja tõhusus

kinnitatud. Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel võib retroviirusevastase ravi korral suureneda

risk tõsiste ja potentsiaalselt eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkeks. Kui patsient saab samaaegselt Bja

C-hepatiidiviiruse vastast ravi, tutvuge palun ka nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Olemasoleva maksafunktsiooni häirega (mh kroonilise hepatiidi ägenemine) patsientidel esineb

retroviirusevastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid tuleb jälgida vastavalt

tavapraktikale. Kui nendel patsientidel ilmneb viiteid maksahaiguse süvenemisele, tuleks kaaluda ravi

katkestamist või lõpetamist. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole nelfinaviiri kasutamist

uuritud. Nende uuringute puudumise tõttu peab olema ettevaatlik, kuna tekkida võib nelfinaviiri

kontsentratsiooni ja/või maksaensüümide aktiivsuse suurenemine.

Maksakahjustusega patsiendid ei tohi samaaegselt VIRACEPT’iga manustada kolhitsiini.

Osteonekroos: Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates

kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi

indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist

kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi,

kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Neerukahjustus: Kuna nelfinaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole tõenäoline, et see on

olulisel määral eemaldatav hemo- või peritoneaaldialüüsi teel. Seetõttu ei ole nendel patsientidel

vajalik eriliste ettevaatusabinõude rakendamine ega annuse kohandamine.

Neerukahjustusega patsiendid ei tohi samaaegselt VIRACEPT’iga manustada kolhitsiini.

Suhkurtõbi ja hüperglükeemia: proteaasi inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud suhkurtõve

tekkest, hüperglükeemiast või olemasoleva suhkurtõve ägenemisest. Mõnel juhul oli hüperglükeemia

raskekujuline ning mõnel juhul kaasnes ketoatsidoos. Mitmel patsiendil olid kaasuvad

haigusseisundid, mõned vajasid raviks teadaolevalt suhkurtõve ja hüperglükeemia teket soodustavaid

ravimeid.

Hemofiiliaga patsiendid: A ja B tüübi hemofiiliaga patsientidel on proteaasi inhibiitorite kasutamisel

teatatud verejooksude sagenemisest, sealhulgas spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside

tekkest. Mõnedele patsientidele manustati lisaks VIII faktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest

jätkati või alustati uuesti pärast katkestust ravi proteaasi inhibiitoriga. Esineb põhjuslik seos, kuigi

toimemehhanism ei ole selge. Seetõttu tuleb hemofiiliaga patsiente informeerida verejooksude

esinemissageduse võimalikust suurenemisest.

Lipodüstroofia: kombineeritud retroviirusevastast ravi on HIV-patsientidel seostatud keha rasvkoe

ümberjaotumisega (omandatud lipodüstroofia). Praeguseks ei ole nende tüsistuste hilistagajärjed veel

teada. Toimemehhanism on ebaselge. Oletatakse seoseid vistseraalse lipomatoosi ja PI-de ning

lipoatroofia ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suurenenud riski lipodüstroofia

tekkeks on seostatud nii individuaalsete (näiteks kõrgem vanus) kui ka ravimiga seotud mõjuteguritega

(näiteks pikemaajaline retroviirusevastane ravi ja sellega kaasuvad ainevahetushäired). Arstliku

läbivaatuse käigus peab patsienti uurima ka rasvade ümberjaotumisele viitavate kehaliste muutuste

osas. Kaaluda tuleks vajadust seerumi lipiidide ja tühja kõhu veresuhkru määramiseks.

Seerumilipiidide häired tuleb korrigeerida kliinilistele näitajatele vastavalt (vt lõik 4.8).

PDE5 inhibiitorid: eriti ettevaatlik peab olema sildenafiili, tadalafiili või vardenafiili määramisel

erektsioonihäirete raviks VIRACEPT’i saavatele patsientidele. VIRACEPT’i manustamisel koos

nimetatud ravimitega on oodata nende kontsentratsiooni suurenemist, mille tagajärjel võivad tekkida

sellega seotud kõrvaltoimed, nagu hüpotensioon, minestus, nägemise muutused ja pikaajaline

erektsioon (vt lõik 4.5). Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks määratud sildenafiili

kasutamine koos VIRACEPT’iga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Abiained: VIRACEPT suukaudne pulber sisaldab magusainena aspartaami (E951). Aspartaam on

fenüülalaniini lähteühendiks ja võib seetõttu mitte sobida fenüülketonuuriaga patsientidele.

VIRACEPT suukaudne pulber sisaldab kaaliumit.

VIRACEPT suukaudne pulber sisaldab ka sahharoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel

on harvaesinev pärilik fruktoosi talumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või

sahharaasi-isomaltaasi puudulikkus.

Lisainformatsioon abiainete kohta vt lõigud 2 ja 6.1.

Salmeterooli ja VIRACEPT’i samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Selle kombinatsiooni

kasutamisel võib suureneda risk salmeterooliga seotud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete, sh

QT-intervalli pikenemise, südamepekslemise ja siinustahhükardia tekkeks.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nelfinaviir metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 isoensüümide CYP3A4 ja CYP2C19

vahendusel (vt lõik 5.2). Nelfinaviir on ka CYP3A4 inhibiitor. In vitro andmete põhjal ei inhibeeri

nelfinaviir terapeutilise annusevahemiku kasutamisel saavutatavate kontsentratsioonide puhul

tõenäoliselt teisi tsütokroom P450 isovorme.

Kasutamine kombinatsioonis teiste ravimitega: VIRACEPT’i manustamisel koos ainetega, mis on

CYP3A4 indutseerijad, inhibiitorid ja/või substraadid, on alati vajalik ettevaatus. Selliste

kombinatsioonide puhul võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine (vt ka lõigud 4.3 ja 4.8).

CYP3A4 substraadid: Vastunäidustatud on nelfinaviiri manustamine koos järgmiste ainetega, mis on

CYP3A4 substraadid ja millel on kitsas terapeutiline laius:

terfenadiin, astemisool, tsisapriid, amiodaroon, kinidiin, ergotamiini derivaadid, pimosiid, suukaudne

midasolaam, triasolaam, alfusosiin ja sildenafiil, kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse

hüpertensiooni raviks (vt lõik 4.3).

Proteaasi inhibiitori ja sildenafiili samaaegsel manustamisel on oodata sildenafiili kontsentratsiooni

olulist suurenemist, mis võib põhjustada sildenafiiliga seotud kõrvaltoimete sagenemist (sh

hüpotensioon, nägemishäired ja priapism).

Teiste CYP3A4 substraatide puhul võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine või alternatiivse

ravimi kasutamine (tabel 1).

Nelfinaviiri ja flutikasoonpropionaadi koosmanustamisel võib suureneda flutikasoonpropionaadi

plasmakontsentratsioon. Kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, mis ei metaboliseeru CYP3A4

vahendusel (nt beklometasoon).

Trasodooni ja nelfinaviiri samaaegsel kasutamisel võib suureneda trasodooni plasmakontsentratsioon

ning kaaluda tuleb trasodooni väiksema annuse kasutamist.

Nelfinaviiri manustamisel koos simvastatiini või lovastatiiniga võib oluliselt suureneda viimaste

plasmakontsentratsioon. Kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, mis ei ole CYP3A4 substraadid

(nt pravastatiin või fluvastatiin).

Salmeterooli ja VIRACEPT’i samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Selle kombinatsiooni

kasutamisel võib suureneda risk salmeterooliga seotud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete, sh

QT-intervalli pikenemise, südamepekslemise ja siinustahhükardia tekkeks.

Varfariini ja VIRACEPT’i koosmanustamine võib mõjutada varfariini kontsentratsiooni. Soovitatav

on rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) hoolikas jälgimine VIRACEPT-ravi ajal, eriti ravi

alustamisel.

Metaboolsete ensüümide indutseerijad: Tugevad CYP3A4 indutseerijad (nt rifampitsiin, fenobarbitaal

ja karbamasepiin) võivad vähendada nelfinaviiri plasmakontsentratsiooni ja nende koosmanustamine

on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).Seetõttu peab olema ettevaatlik, manustades samaaegselt teisi

ravimeid, mis indutseerivad CYP3A4. Midasolaami suukaudsel manustamisel on oodata ravimi

märkimisväärselt kõrgemaid plasmakontsentratsioone, mistõttu seda ei tohi koos nelfinaviiriga

manustada. Parenteraalset midasolaami tohib koos nelfinaviiriga manustada intensiivravi osakonnas,

kus on tagatud hoolikas kliiniline jälgimine. Rohkem kui ühe annuse manustamisel tuleb kaaluda

midasolaami annuse kohandamist (tabel 1).

Metaboolsete ensüümide inhibiitorid: Nelfinaviiri manustamisel koos CYP2C19 inhibiitoritega (nt

flukonasool, fluoksetiin, paroksetiin, lansoprasool, imipramiin, amitriptülliin ja diasepaam) võib

väheneda nelfinaviiri muutumine aktiivseks põhimetaboliidiks M8 (tert–butüülhüdroksünelfinaviir),

millega kaasneb nelfinaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõik 5.2). Piiratud andmed

kliinilistest uuringutest patsientidel, kes said koos nelfinaviiriga ühte või mitut loetletud ravimit,

näitasid, et kliiniliselt olulist mõju ohutusele ja efektiivsusele ei ole oodata. Samas ei saa sellist toimet

ka välistada.

Nelfinaviiri koostoimed valitud ravimitega, mis kirjeldavad nelfinaviiri toimet samaaegselt

manustatud ravimite farmakokineetikale ja teiste ravimite toimet nelfinaviiri farmakokineetikale, on

toodud tabelis 1.

Tabel 1: Koostoimed ja annustamissoovitused teiste ravimite samaaegsel kasutamisel

Ravimpreparaat terapeutilise rühma järgi (uuringus kasutatud nelfinaviiri annus); Toime ravimisisaldusele % muutus; Soovitused seoses koosmanustamisega

Nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTId)

Nelfinaviiri ja nukleosiidi analoogide vahel ei ole leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid. Käesoleval ajal ei ole andmeid, mis annaksid kinnitust zidovudiini plasmakontsentratsiooni mõõdukast vähenemisest nelfinaviiriga samaaegsel manustamisel ning selle tulemusel zidovudiini ebapiisavast efektiivsusest kesknärvisüsteemis. Kuna didanosiini on soovitatav manustada tühja kõhuga, tuleb VIRACEPT’i manustada (koos toiduga) 1 tund pärast või enam kui 2 tundi enne didanosiini.

Proteaasi inhibiitorid

Ritonaviiri 500 mg ühekordne annus (nelfinaviir 750 mg 3x päevas 6 päeva jooksul) Ritonaviiri AUC ↔ Ritonaviiri Cmax ↔ Nelfinaviiri kontsentratsiooni ei mõõdetud Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta Ritonaviir 500 mg 2x päevas, 3 annust (nelfinaviiri 750 mg ühekordne annus)

Ritonaviiri kontsentratsiooni ei mõõdetud Nelfinaviiri AUC ↑ 152% Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta Ritonaviir 100 mg või 200 mg 2x päevas (nelfinaviir 1250 mg 2x päevas hommikune manustamine) Ritonaviiri kontsentratsiooni ei mõõdetud

Nelfinaviiri AUC ↑ 20% M8 metaboliidi AUC ↑ 74% Ritonaviir 100 mg või 200 mg 2x päevas (nelfinaviir 1250 mg 2x päevas õhtune manustamine) Ritonaviiri kontsentratsiooni ei mõõdetud Nelfinaviiri AUC ↑ 39% M8 metaboliidi AUC ↑ 86%

Puudusid olulised erinevused ritonaviiri väikeste annuste (100 mg või 200 mg 2x päevas) toime vahel nelfinaviiri ja M8 AUC väärtustele. Nende leidude kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud. Indinaviiri 800 mg ühekordne annus (nelfinaviir 750 mg 3x päevas 7 päeva jooksul)

Indinaviiri AUC ↑ 51% Indinaviiri Cmax ↔ Nelfinaviiri kontsentratsiooni ei mõõdetud Indinaviir 800 mg iga 8 tunni järel 7 päeva jooksul (nelfinaviiri 750 mg ühekordne annus)

Indinaviiri kontsentratsiooni ei mõõdetud Nelfinaviiri AUC ↑ 83% Indinaviiri + nelfinaviiri kombinatsiooni ohutus ei ole kindlaks tehtud Sakvinaviiri 1200 mg ühekordne annus (nelfinaviir 750 mg 3x päevas 4 päeva jooksul)

Sakvinaviiri AUC ↑ 392% Nelfinaviiri kontsentratsiooni ei mõõdetud Sakvinaviir 1200 mg 3x päevas (nelfinaviiri 750 mg ühekordne annus) Sakvinaviiri kontsentratsiooni ei mõõdetud Nelfinaviiri AUC ↑ 30%

Ravimpreparaat terapeutilise rühma järgi (uuringus kasutatud nelfinaviiri annus); Toime ravimisisaldusele % muutus; Soovitused seoses koosmanustamisega

Amprenaviir 800 mg 3x päevas (nelfinaviir 750 mg 3x päevas) Amprenaviiri AUC ↔ Amprenaviiri Cmin ↑ 189% Nelfinaviiri AUC ↔ Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta

Mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTId)

Efavirens 600 mg üks kord päevas (Nelfinaviir 750 mg 3x päevas) Efavirensi AUC ↔ Nelfinaviiri AUC ↓ 20%

Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta Delavirdiin 400 mg 3x päevas (Nelfinaviir 750 mg 3x päevas) Delavirdiini AUC ↓ 31% Nelfinaviiri AUC ↑ 107% Kombinatsiooni ohutus ei ole kindlaks tehtud: kombinatsiooni kasutamine ei Nevirapiin ole soovitatav Kui nevirapiini manustatakse koos nelfinaviiriga, ei ole vaja annust muuta.

Infektsioonivastased ravimid

Rifabutiin 300 mg üks kord päevas (Nelfinaviir 750 mg 3x päevas) Rifabutiini AUC ↑ 207% Nelfinaviiri AUC ↓ 32% Kui nelfinaviiri annuses 750 mg 3x päevas või 1250 mg 2x päevas manustatakse koos rifabutiiniga, on vajalik rifabutiini annuse vähendamine 150 mg-ni üks kord päevas. Rifabutiin 150 mg üks kord päevas (Nelfinaviir 750 mg 3x päevas)

Rifabutiini AUC ↑ 83%

Nelfinaviiri AUC ↓ 23%

Kui nelfinaviiri annuses 750 mg 3x päevas või 1250 mg 2x päevas manustatakse koos rifabutiiniga, on vajalik rifabutiini annuse vähendamine 150 mg-ni üks kord päevas.

Rifampitsiin 600 mg üks kord päevas 7 päeva jooksul (Nelfinaviir 750 mg iga 8 tunni järel 5...6 päeva jooksul)

Rifampitsiini kontsentratsiooni ei mõõdetud Nelfinaviiri AUC ↓82% Rifampitsiini ja nelfinaviiri samaaegne kasutamine on vastunäidustatud  etokonasool Ketokonasooli kontsentratsiooni ei mõõdetud Nelfinaviiri AUC ↑35%

Nelfinaviiri manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitori ketokonasooliga suurenes nelfinaviiri plasma AUC 35%.

Seda muutust ei peeta kliiniliselt oluliseks ning ketokonasooli ja nelfinaviiri koosmanustamisel ei ole vaja annuseid muuta.

Suukaudsed kontratseptiivid

17 α-etinüülöstradiool 35 μg; üks kord päevas 15 päeva; (joNoeklfsiunla viir 750 mg iga 8 tunni; järel 7 päeva jooksul); Etinüülöstradiooli AUC ↓47%; Nelfinaviiri kontsentratsiooni ei; mõõdetud; Etinüülöstradiooli sisaldavaid; kontratseptiive ei tohi; manustada koos nelfinaviiriga.

Kaaluda tuleb teiste; rasestumisvastaste vahendite; Noretindroon 0,4 mg üks kord kasutamist.; päevas 15 päeva jooksul; (Nelfinaviir 750 mg iga 8 tunni; järel 7 päeva jooksul)

Noretindrooni AUC ↓18%; Nelfinaviiri kontsentratsiooni ei; mõõdetud; Noretindrooni sisaldavaid; kontratseptiive ei tohi; manustada koos nelfinaviiriga.; Kaaluda tuleb teiste; rasestumisvastaste vahendite; kasutamist.

Ravimpreparaat terapeutilise rühma järgi (uuringus kasutatud nelfinaviiri annus)

Toime ravimisisaldusele % muutus Soovitused seoses koosmanustamisega

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

Kuna HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite suuremad kontsentratsioonid võivad põhjustada müopaatiat (sh rabdomüolüüsi), ei soovitata nende ravimite kombineerimist nelfinaviiriga.

Simvastatiin 20 mg üks kord päevas (Nelfinaviir 1250 mg 2x päevas) Simvastatiini AUC ↑ 505% Nelfinaviiri AUC ↔ kontsentratsiooni ei mõõdetud Simvastatiini ja nelfinaviiri kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav.

Lovastatiin Andmed puuduvad: arvatavasti sarnane simvastatiiniga Lovastatiini ja nelfinaviiri kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav.

Atorvastatiin 10 mg üks kord päevas (Nelfinaviir 1250 mg 2x päevas) Atorvastatiini AUC ↑ 74% Nelfinaviiri  AUC kontsentratsiooni ei mõõdetud Atorvastatiini metabolism sõltub vähem isoensüümist CYP3A4. Nelfinaviiriga koos manustamisel tuleb kasutada võimalikult väikest Pravastatiin, fluvastatiin, atorvastatiini annust.  rosuvastatiin Pravastatiini,ja fluvastatiini metabolism ei sõltu isoensüümist CYP3A4 ja koostoimeid nelfinaviiriga ei ole oodata.

Kui on näidustatud ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga kombinatsioonis nelfinaviiriga, soovitatakse kasutada pravastatiini või fluvastatiini. Rosuvastatiini võib kasutada koos nelfinaviiriga kuid patsiente tuleb jälgida.

Antikonvulsandid

Fenütoiin 300 mg üks kord päevas 7 päeva jooksul (Nelfinaviir 1250 mg 2x päevas 14 päeva jooksul)

Fenütoiini AUC ↓29% Vaba fenütoiin ↓28% Nelfinaviiri annust ei ole vaja kohandada. Nelfinaviir võib põhjustada fenütoiini AUC vähenemist, mistõttu tuleb nelfinaviiri samaaegsel kasutamisel jälgida fenütoiini kontsentratsiooni.

Prootonpumba inhibiitorid

Omeprasool 20 mg 2x päevas 4 päeva jooksul, manustatuna 30 minutit enne nelfinaviiri (Nelfinaviir 1250 mg 2x päevas 4 päeva jooksul)

Omeprasooli kontsentratsiooni ei mõõdetud

Nelfinaviiri AUC ↓36%

Nelfinaviiri Cmax ↓37%

Nelfinaviiri Cmin ↓39%

M8 metaboliidi AUC ↓92%

M8 metaboliidi Cmax ↓ 89%

M8 metaboliidi Cmin ↓ 75%

Omeprasooli ei tohi manustada koos nelfinaviiriga. Nelfinaviiri imendumine võib väheneda juhtudel, kus mao pH on sõltumata põhjusest suurenenud. Nelfinaviiri ja omeprasooli samaaegne manustamine võib viia viroloogilise ravivastuse kadumiseni ja seetõttu on koosmanustamine vastunäidustatud. Nelfinaviiri manustamisel koos teiste prootonpumba inhibiitoritega peab olema ettevaatlik.

Ravimpreparaat terapeutilise rühma järgi (uuringus kasutatud nelfinaviiri annus) Toime ravimisisaldusele % muutus

Soovitused seoses koosmanustamisega

Rahustid/anksiolüütikumid

Midasolaam Nelfinaviiri ja bensodiasepiinide koostoimete kohta ei ole uuringuid läbi viidud. Midasolaam metaboliseerub ulatuslikul määral CYP3A4 kaudu. Nelfinaviiriga samaaegsel kasutamisel võib selle  bensodiasepiini kontsentratsioon tunduvalt suureneda.

Tuginedes teiste CYP3A4 inhibiitorite andmetele on midasolaami plasmakontsentratsioon ravimi suukaudsel manustamisel eeldatavasti oluliselt suurem.

Seetõttu ei tohi nelfinaviiri manustada samaaegselt suukaudse midasolaamiga. Kui nelfinaviiri manustatakse koos parenteraalse midasolaamiga, tuleb seda teha intensiivravi või sarnases osakonnas, kus on tagatud hoolikas kliiniline jälgimine ja vajalik ravi hingamisdepressiooni ja/või pikaajalise sedatsiooni korral.

Kaaluda tuleb midasolaami annuse korrigeerimist, eriti kui manustatakse rohkem kui üks midasolaami annus.

H1-retseptorite blokaatorid, 5-HT agonistid

Terfenadiin, astemisool, tsisapriid Nelfinaviiri toimel suureneb terfenadiini plasmakontsentratsioon. Sarnased koostoimed on tõenäolised ka astemisooli ja tsisapriidi puhul.

Nelfinaviiri ei tohi manustada koos terfenadiini, astemisooli või tsisapriidiga, sest tekkida võivad tõsised ja/või eluohtlikud südame rütmihäired.

Endoteliini retseptorite antagonistid

Bosentaan Ei ole uuritud. Bosentaani ja nelfinaviiri samaaegsel kasutamisel võib suureneda bosentaani plasmakontsentratsioon.

Nelfinaviiriga samaaegsel manustamisel tuleb jälgida, kuidas patsient bosentaani talub.

Analgeetikumid

Metadoon 80 mg + 21 mg üks kord päevas > 1 kuu vältel (Nelfinaviir 1250 mg 2x päevas 8 päeva jooksul) Metadooni AUC ↓47% Selles uuringus ei tekkinud ühelgi uuritaval võõrutusnähtusid, kuid farmakokineetika muutuste tõttu on oodata, et mõnedel seda kombinatsiooni saanud patsientidel võivad tekkida võõrutusnähud ja nad vajavad metadooni annuse suurendamist.

Koos nelfinaviiriga manustamisel võib metadooni AUC väheneda, seetõttu võib nelfinaviiri samaaegsel kasutamisel olla vaja suurendada metadooni annust.

Inhaleeritav/nasaalne steroidhormoon

Flutikasoon ↑ Flutikasoon Flutikasoonpropionaadi jaVIRACEPT’i samaaegselkasutamisel võib suureneda flutikaso on propionaadiplasma kontsentratsioon. Kasutada ettevaatusega. Kaaluda flutikaso on propionaadi asemelalternatiivsete ravimite kasutamist, mis ei metaboliseeru CYP3A4 vahendusel (nt beklometasoon), eriti pikaajalise ravi puhul.

Antidepressandid

Trasodoon ↑ Trasodoon Trasodooni ja VIRACEPT’i samaaegsel kasutamisel võib suureneda trasodooni plasmakontsentratsioon. Selle kombinatsiooni kasutamisel peab olema ettevaatlik ning kaaluma trasodooni väiksema annuse manustamist.

PDE-5 inhibiitorid pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) raviks

Tadalafiil Ei ole uuritud. Tadalafiili ja nelfinaviiri samaaegsel kasutamisel võib suureneda tadalafiili plasmakontsentratsioon.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks kasutatava tadalafiili ja VIRACEPT’i koosmanustamine ei ole soovitatav.

Sildenafiil Ei ole uuritud. Sildenafiili ja nelfinaviiri samaaegsel kasutamisel võib suureneda sildenafiili plasmakontsentratsioon. Sildenafiili ja VIRACEPT’i koosmanustamine on vastunäidustatud (vt vastunäidustused).

PDE-5 inhibiitorid erektsioonihäirete raviks

Tadalafiil Ei ole uuritud. Tadalafiili ja nelfinaviiri samaaegsel kasutamisel võib suureneda tadalafiili plasmakontsentratsioon.

Jälgida hoolikalt kõrvaltoimete suhtes, mis on seotud tadalafiili ekspositsiooni suurenemisega.

Sildenafiil Ei ole uuritud. Sildenafiili ja nelfinaviiri samaaegsel kasutamisel võib suureneda sildenafiili plasmakontsentratsioon. Sildenafiil algannuses mitte üle 25 mg 48 tunni jooksul. Jälgida hoolikalt kõrvaltoimete suhtes, mis on seotud sildenafiili ekspositsiooni suurenemisega.

Vardenafiil Ei ole uuritud. Vardenafiili ja nelfinaviiri samaaegsel kasutamisel võib suureneda vardenafiili  plasmakontsentratsioon. Jälgida hoolikalt kõrvaltoimete suhtes, mis on seotud vardenafiili ekspositsiooni suurenemisega.

Podagra ravim

Kolhitsiin Ei ole uuritud. Kolhitsiini ja nelfinaviiri samaaegsel kasutamisel võib suureneda kolhitsiini plasmakontsentratsioon.

Kui ravi nelfinaviiriga on vajalik, soovitatakse normaalse neeru- või maksafunktsiooniga patsientidel kolhitsiini annust  vähendada või kolhitsiinravi katkestada. Neeruvõi maksakahjustusega patsientidele ei tohi kolhitsiini koos nelfinafiiriga  manustada (vt lõik 4.4).

Taimsed preparaadid

Naistepunaürt Naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldava taimse preparaadi samaaegsel kasutamisel võib väheneda nelfinaviiri plasmakontsentratsioon. See on tingitud ravimeid metaboliseerivate ensüümide ja/või transportvalkude indutseerimisest naistepuna poolt.

Naistepunaürti sisaldavaid taimseid preparaate ei tohi kasutada koos nelfinaviiriga. Kui patsient juba kasutab naistepuna, tuleb selle võtmine lõpetada, kontrollida viiruse hulka ning võimalusel nelfinaviiri plasmakontsentratsiooni.

Naistepuna kasutamise lõpetamisel võib nelfinaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning nelfinaviiri annus võib vajada korrigeerimist. Naistepuna indutseeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast selle (<a n1u0s%ta).m ise lõpetamist.

↑ näitab suurenemist, ↓ näitab vähenemist, ↔ näitab minimaalset muutust

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud rottidel raviga seotud kõrvaltoimeid annuste

manustamisel, millega saavutati kliinilise annusega võrreldav süsteemne kontsentratsioon. Kliinilised

andmed rasedate kohta on piiratud. VIRACEPT’i tohib raseduse ajal manustada ainult juhul kui

oodatav kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele.

HIV-infektsiooniga naistel ei ole mitte mingil juhul soovitatav last rinnaga toita, et vältida HIV

ülekannet. Uuringud lakteerivate rottidega näitasid, et nelfinaviir eritub rinnapiima. Inimeste

rinnapiima eritumisest andmed puuduvad. Emasid tuleb juhendada, et VIRACEPT-ravi ajal on vaja

rinnaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VIRACEPT ei oma või omab väga vähest toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

VIRACEPT 250 mg tablettide ohutust uuriti enam kui 1300 patsiendiga läbiviidud kontrollitud

kliinilistes uuringutes. Enamik nendes uuringutes osalenud patsientidest said kas 750 mg kolm korda

päevas monoteraapiana või kombinatsioonis nukleosiidi analoogidega või 1250 mg kaks korda päevas

kombinatsioonis nukleosiidi analoogidega. Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed, mille puhul

esines vähemalt võimalik seos nelfinaviiriga, olid järgmised: kõhulahtisus, iiveldus ja lööve. Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Nelfinaviiri kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed

Kokkuvõte kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimetest on esitatud tabelis 2. See hõlmab ka

märkimisväärseid laboratoorseid kõrvalekaldeid, mida on täheldatud nelfinaviiri puhul (48. nädalal).

Tabel 2: II ja III faasi uuringutes täheldatud kõrvaltoimete ja märkimisväärsete laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedused.

(Väga sage (≥ 10%); sage (≥ 1% ja< 10%))

Organsüsteem; Kõrvaltoimed

Kõrvaltoime esinemissagedus

 

Raskusastmed 3&4; Kõik raskusastmed

Seedetrakti häired

Väga sage; Kõhulahtisus

Sage; Iiveldus, kõhupuhitus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage; Lööve

Uuringud

Sage; Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, neutropeenia, vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, neutrofiilide arvu langus

Lapsed ja vastsündinud:

Laste ravi uuringutes (uuringud 524, 556, PACTG 377/725 ja PENTA-7) on nelfinaviiri saanud kokku

umbes 400 patsienti kuni 96 nädala vältel. Laste kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete profiil

oli sarnane täiskasvanute omale. Kõhulahtisus oli lastel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime.

Neutropeenia/leukopeenia oli kõige sagedamini täheldatud laboratoorne kõrvalekalle. Nende uuringute

jooksul katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi kokku vähem kui 13% patsientidest.

Turustamisjärgne kogemus nelfinaviiriga

Turustamisjärgselt on saadud spontaanseid teateid tõsistest ja mittetõsistest kõrvaltoimetest (kus

nelfinaviiri manustati ainsa proteaasi inhibiitorina või kombinatsioonis muu retroviirusevastase

raviga), mida ei ole loetletud eelnevalt lõigus 4.8 ja mille puhul ei saa välistada põhjuslikku seost

nelfinaviiriga. Need on loetletud allpool. Kuna need andmed on saadud spontaansete teadete põhjal, on

kõrvaltoimete esinemissagedus kinnitamata.

Immuunsüsteemi häired:

Aeg-ajalt (≥ 0,1% - ≤ 1%): ülitundlikkus, sh bronhospasm, palavik, sügelus, näoturse ja

makulopapuloosne lööve või bulloosne dermatiit.

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Aeg-ajalt - harv (≥ 0,01% - ≤ 1%): kombineeritud retroviirusevastast ravi on HIV patsientidel

seostatud keha rasva ümberjaotumisega (omandatud lipodüstroofia), sh perifeerse ja näopiirkonna

nahaaluse rasvkoe kadumine, intraabdominaalse ja vistseraalse rasvahulga suurenemine,

rinnanäärmete hüpertroofia ja rasva kogunemine dorsotservikaalselt (lipohüpertroofia „härja turi“).

Harv (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): suhkurtõve teke või olemasoleva suhkurtõve süvenemine.

Seedetrakti häired:

Aeg-ajalt (≥ 0,1% - ≤ 1%): oksendamine; pankreatiit/amülaasi aktiivsuse suurenemine.

Harv (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): kõhupuhitus.

Maksa ja sapiteede häired:

Harv (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): hepatiit, maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine ja ikterus, kui

nelfinaviiri kasutatakse kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Harv (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): proteaasi inhibiitorite kasutamisel, eriti kombinatsioonis nukleosiidi

analoogidega, on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja

rabdomüolüüsi.

Vaskulaarsed häired:

Harv (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): spontaansete verejooksude sagenemine hemofiiliaga patsientidel.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Väga harv (≤ 0,01%), sealhulgas üksikjuhud: multiformne erüteem.

Lapsed:

Ravimi müügiletuleku järgselt on kirjeldatud täiendavaid kõrvaltoimeid, mis on loetletud allpool.

Kuna need andmed on saadud spontaansete teadete põhjal, on kõrvaltoimete esinemissagedus

teadmata: hüpertriglütserideemia, aneemia, vere piimhappesisalduse suurenemine ja kopsupõletik.

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi.

Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Kombineeritud retroviirusevastane ravi on seotud ka ainevahetushäiretega, nagu triglütseriidide

sisalduse suurenemine veres, vere kolesteroolisisalduse suurenemine, insuliinresistentsus,

hüperglükeemia ja hüperlakteemia. Esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

VIRACEPT’i ägeda üleannustamise kogemused inimestel on piiratud. Nelfinaviiri üleannustamise

raviks puudub spetsiifiline antidoot. Vajaduse korral võib imendumata nelfinaviiri elimineerimiseks

kutsuda esile oksendamise või teha maoloputuse. Imendumata nelfinaviiri kõrvaldamiseks võib samuti

kasutada aktiivsütt. Kuna nelfinaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole ta tõenäoliselt

organismist dialüüsiga olulisel määral eemaldatav.

Nelfinaviiri üleannustamine võib teoreetiliselt pikendada QT-intervalli EKG uuringul (vt ka lõik 5.3).

Vajalik on ravimit üleannustanud patsiendi jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: otsese toimega viirusevastased ained, ATC-kood: J05AE04

Toimemehhanism: HIV proteaas on ensüüm, mis on vajalik viiruse polüproteiini prekursori

proteolüütiliseks lahknemiseks individuaalseteks proteiinideks, mis esinevad infektsioosses HIV-s.

Nende viiruslike polüproteiinide lahknemine on vajalik infektsioosse viiruse küpsemiseks. Nelfinaviir

seondub pöörduvalt HIV proteaasi aktiivse seondumiskohaga ja väldib polüproteiinide lahknemist,

mis viib ebaküpsete mitte-infektsioossete viiruseosakeste moodustumiseni.

Viirusevastane toime in vitro: nelfinaviiri viirusevastast aktiivsust näidati in vitro nii ägeda kui ka

kroonilise HIV infektsiooni korral lümfoblastoidsetel rakuliinidel, perifeerse vere lümfotsüütidel ja

monotsüütidel/makrofaagidel. Nelfinaviir osutus aktiivseks mitmete laboratoorsete tüvede ja

kliiniliselt isoleeritud HIV-1 ja HIV-2 tüve ROD suhtes. Nelfinaviiri EC95 (95% efektiivne

kontsentratsioon) oli 7…111 nM (keskmiselt 58 nM). Koos pöördtranskriptaasi inhibiitorite

zidovudiini (ZDV), lamivudiini (3TC), didanosiini (ddI), zaltsitabiini (ddC) ja stavudiiniga (d4T)

omas nelfinaviir HIV vastast aditiivset kuni sünergistlikku toimet. Tsütotoksilisus ei suurenenud.

Resistentsus: viiruse resistentsus nelfinaviiri suhtes võib tekkida viiruse proteaasi mutatsioonide tõttu

aminohapete positsioonides 30, 88 ja 90.

In vitro: in vitro on saadud nelfinaviiri suhtes langenud tundlikkusega HIV isolaate. Valitud

patsientidel, kes said ravi ainult nelfinaviiriga või nelfinaviiri ja pöördtranskriptaasi inhibiitoriga,

jälgiti 8...82-nädalases kliinilises uuringus fenotüübi (n=19) ja genotüübi (n=195, 157 olid hinnatavad)

muutuste osas. Rohkem kui 10%-l hinnatavate isolaatidega patsientidest tehti kindlaks üks või enam

viiruse proteaasi mutatsiooni aminohapete asetustel 30, 35, 36, 46, 71, 77 ja 88. Nii kliiniliste

isolaatide fenotüüpse kui ka genotüüpse analüüsi läbinud 19 patsiendist üheksal täheldati in vitro

tundlikkuse langust (5…93 korda) nelfinaviiri suhtes. Kõigilt üheksalt patsiendilt saadud isolaatides

tehti kindlaks üks või enam mutatsiooni viiruse proteaasi geenis. Kõige sagedasemaks mutatsiooni

kohaks tundus olevat aminohappe asetus 30.

Ristresistentsus in vitro: viielt patsiendilt nelfinaviir-ravi ajal saadud HIV isolaatide in vitro tundlikkus

nelfinaviiri suhtes oli langenud 5…93 korda võrreldes algsete isolaatidega, kuid ei näidanud in vitro

mingeid muutusi tundlikkuse osas sakvinaviirile, ritonaviirile, indinaviirile või amprenaviirile.

Vastupidiselt sellele oli ritonaviir-ravi järgselt kuuel kliinilisel isolaadil seitsmest langenud in vitro

tundlikkus ritonaviiri suhtes 8…113 korda võrreldes algväärtusega, millele lisaks esines ka in vitro

tundlikkuse langus nelfinaviiri suhtes (5…40 korda). Sakvinaviiri saanud patsiendilt pärit HIV isolaadi

tundlikkus sakvinaviiri suhtes oli langenud 7 korda, kuid tundlikkuse langust nelfinaviiri suhtes ei

täheldatud. Ristresistentsus nelfinaviiri ja pöörd-transkriptaasi inhibiitorite vahel ei ole tõenäoline,

kuna ensüümide toimekohad on erinevad. Zidovudiini, lamivudiini või nevirapiini suhtes langenud

tundlikkusega kliinilised isolaadid (n=5) jäävad täielikult tundlikuks nelfinaviiri suhtes in vitro.

In vivo: nelfinaviiri monoteraapiat või nelfinaviiri kombinatsioonis zidovudiini ja lamivudiini või

stavudiiniga saanud patsientidel oli D30N mutatsiooni üldine esinemissagedus hinnatavate isolaatide

(n=157) viiruse proteaasides 54,8%. Teiste primaarse PI resistentsusega seotud mutatsioonide üldine

esinemissagedus oli 9,6% (L90M asendused); 48, 82 ja 84 asetustel asendusi ei täheldatud.

Kliinilise farmakodünaamika andmed: ravi ainult nelfinaviiriga või kombinatsioonis teiste

viirusevastaste ravimitega vähendas HIV-1 seropositiivsetel patsientidel viiruse hulka ja suurendas

CD4 rakkude arvu. Nelfinaviiri monoteraapia korral oli HIV RNA supressioon vähem väljendunud

ning lühemaajalisem. Nelfinaviiri (monoteraapiana või kombinatsioonis teiste viirusevastaste

ravimitega) toimeid haiguse aktiivsuse bioloogilistele markeritele, CD4 rakkude arvule ja viiruse

RNA-le uuriti mitmes uuringus HIV-1 infektsiooniga patsientidel.

VIRACEPT 250 mg tablettide kaks ja kolm korda päevas manustamise efektiivsust on võrreldud

varem proteaasi inhibiitoreid mittesaanud patsientidel. Randomiseeritud avatud uuring võrdles

nelfinaviir 1250 mg kaks korda päevas ja nelfinaviir 750 mg kolm korda päevas poolt esile kutsutud

HIV RNA supressiooni proteaasi inhibiitoreid varem mitte kasutanud patsientidel, kes said ka

stavudiini (30...40 mg kaks korda päevas) ja lamivudiini (150 mg kaks korda päevas).

Patsientide osakaal, kelle HIV RNA oli 48. nädalal alla LOQ (sensitiivsed ja ultrasensitiivsed testid)

Test; Analüüs; Viracept 2 x p (%); Viracept 3 x p (%); 95% CI

Sensitiivne

Vaadeldud andmed; 135/164 (82%); 146/169 (86%); (-12, + 4)

LOCF; 145/200 (73%); 161/206 (78%); (-14, + 3)

ITT (NC=F); 135/200 (68%); 146/206 (71%); (-12, + 6)

Vaadeldud andmed; 114/164 (70%); 125/169 (74%); (-14, + 5)

Ultrasensitiivne

LOCF; 121/200 (61%); 136/206 (66%); (-15, + 4)

ITT (NC=F); 114/200 (57%); 125/206 (61%); (-13, + 6)

LOCF = last observation carried forward; viimane edasi kantud vaatlus

ITT = Intention to treat; ravi eesmärgil

NC = F: non–completers = failures; katkestajad = tõrked

Kaks korda päevas ravimi manustamisel saavutati oluliselt kõrgemad nelfinaviiri

plasmakontsentratsioonid võrreldes kolm korda päevas manustamisega. Teiste farmakokineetiliste

näitajate osas täheldati väikesi ja statistiliselt mitteolulisi erinevusi, mille järgi ei olnud üks raviskeem

eelistatum võrreldes teisega. Kuigi peamiselt retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidega

teostatud uuringu 542 põhjal ei esinenud kahe raviskeemi vahel statistiliselt olulisi erinevusi tõhususe

osas, pole nende leidude tähtsus retroviirusevastast ravi saanud patsientidele teada.

Uuringus, kus osales 297 HIV-1 seropositiivset patsienti, kellele manustati

zidovudiini+lamivudiini+nelfinaviiri (2 erinevas annuses) või ainult zidovudiini+lamivudiini, oli CD4

rakkude algnäitaja 288 rakku/mm3 ja plasmas HIV RNA keskmiselt 5,21 log10 koopiat/ml

(160 394 koopiat/ml). PCR meetodil (<400 koopia/ml) määrates oli 24ndal ravinädalal HIV RNA

plasmas keskmiselt vähenenud 2,33 log10 patsientidel, kes said kombinatsioonravi koos nelfinaviiriga

(750 mg kolm korda ööpäevas) võrreldes patsientidega, kes said zidovudiini+lamivudiini (1,34 log10).

24ndal ravinädalal oli patsientide protsent, kes said zidovudiini+lamivudiini+nelfinaviiri (750 mg

kolm korda ööpäevas) või ainult zidovudiini+lamivudiini, kellel HIV RNA tase ei olnud enam

määratav (<400 koopia/ml), vastavalt 81% ja 8%. Nelfinaviiri (750 mg kolm korda

ööpäevas)+zidovudiini+lamivudiini või zidovudiini+lamivudiini manustamisel oli CD4 rakkude

keskmine arv 24ndal nädalal suurenenud vastavalt 150 rakku mm3 ja 95 rakku/mm3. 48ndal nädalal ei

olnud HIV RNA tase määratav (<400 koopia/ml) 75% patsientidest, kes said raviks nelfinaviiri

(750 mg kolm korda ööpäevas)+zidovudiini+lamivudiini; 48ndaks nädalaks oli selles grupis CD4

rakkude arv suurenenud enam kui 198 rakku/mm3.

Kaks korda päevas või kolm korda päevas annustamise võrdlusel ei leitud uuringugruppide vahel

olulisi erinevusi ravimi ohutuses ja taluvuses ning võrdselt esines ka erineva tugevusega

kõrvaltoimeid, sõltumatult kasutatud annusest.

Peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate HIV-1 proteaasi inhibiitorite sisaldus plasmas võib

suureneda, kui samaaegselt manustatakse väikeses annuses ritonaviiri, mis on selle metabolismi

inhibiitor. Raviskeemid mitmete proteaasi inhibiitoritega, mille kasutamisel võib ilmneda vastav

koostoime, näevad ette väikeses annuses ritonaviiri samaaegset manustamist, et suurendada nende

ravimite sisaldust plasmas ja muuta optimaalseks viirusevastane toime. Peamiselt CYP2C19 ja vaid

osaliselt CYP3A4 kaudu metaboliseeruva nelfinaviiri plasmakontsentratsiooni ei mõjuta olulisel

määral ritonaviiriga koosmanustamine ja seetõttu ei ole vaja nelfinaviiriga samaaegselt manustada

väikeses annuses ritonaviiri. Kaks uuringut on võrrelnud nelfinaviiri (ilma ritonaviirita) ja ritonaviiri +

proteaasi inhibiitorite ohutust ja efektiivsust, kui neid kasutatakse kombinatsioonis teiste

retroviirusevastaste ravimitega.

Uuring M98-863 on randomiseeritud topeltpime uuring, milles 653 varem retroviirusevastast ravi

mittesaanud patsienti said kas lopinaviiri/ritonaviiri (400/100 mg kaks korda päevas, n=326) või

nelfinaviiri (750 mg kolm korda päevas, n=327), millele lisaks manustati mõlemal juhul lamivudiini

(150 mg kaks korda päevas) ja stavudiini (40 mg kaks korda päevas). Keskmine HIV-1 RNA algtase

oli 4,98 log10 koopiat/ml ja 5,01 log10 koopiat/ml vastavalt nelfinaviiri ja lopinaviiri/ritonaviiri

ravigruppides. Keskmine esialgne CD4+ rakkude arv oli mõlemas grupis 232 rakku/mm3. 48. nädalal

oli 63% nelfinaviiri ja 75% lopinaviiri/ritonaviiri saanud patsientidest HIV-1 RNA tase < 400 log10

koopiat/ml, samas kui 52% nelfinaviiri ja 67% lopinaviiri/ritonaviiri saanud patsientidest oli HIV-1

RNA tase < 50 log10 koopiat/ml (ravikavatsuse alusel teostatud analüüs, puuduv = ebaefektiivne). 48.

nädalal oli CD4+ rakkude arvu keskmine suurenemine algväärtusest 195 rakku/mm3 ja 207 rakku/mm3

vastavalt nelfinaviiri ja lopinaviiri/ritonaviiri gruppides. 48 ravinädala vältel oli statistiliselt oluliselt

suuremal hulgal lopinaviiri/ritonaviiri saanud patsientidel HIV-1 RNA tase < 50 koopiat/ml võrreldes

nelfinaviiri saanutega.

Uuring APV3002 on randomiseeritud avatud uuring, milles 649 varem retroviirusevastast ravi

mittesaanud kaugelearenenud HIV infektsiooniga patsienti said kas fosamprenaviiri/ritonaviiri

(1400 mg/200 mg päevas, n=322) või nelfinaviiri (1250 mg kaks korda päevas, n=327), millele lisaks

manustati lamivudiini (150 mg kaks korda päevas) ja abakaviiri (300 mg kaks korda päevas).

Mõlemas ravigrupis oli keskmine HIV-1 RNA algtase 4,8 log10 koopiat/ml. Keskmine esialgne CD4+

rakkude arv oli 177 ja 166 x 106 rakku/l vastavalt nelfinaviiri ja fosamprenaviiri/ritonaviiri gruppides.

48. nädalal oli 68% nelfinaviiriga ja 69% fosamprenaviiri/ritonaviiriga ravitud patsientidest HIV-1

RNA tase < 400 log10 koopiat/ml, kusjuures 53% nelfinaviiri ja 55% fosamprenaviiri/ritonaviiri grupi

patsientidest oli HIV-1 RNA tase < 50 log10 koopiat/ml (ravikavatsuse alusel teostatud analüüs,

tagasilöögiefekt/ravi katkestamine = ebaefektiivne). CD4+ rakkude arvu keskmine suurenemine 48

nädala jooksul oli 207 rakku/mm3 nelfinaviiri ja 203 rakku/mm3 fosamprenaviiri/ritonaviiri puhul.

Viroloogiline ravivastus puudus rohkematel nelfinaviiri kui fosamprenaviiri/ritonaviiri grupi

patsientidel (17% vs 7%). Ravist tingitud resistentsust nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite

suhtes esines oluliselt harvem fosamprenaviiri/ritonaviiri kui nelfinaviiri puhul (13% vs 57%;

p<0,001).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Nelfinaviiri farmakokineetilisi omadusi uuriti tervetel vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel.

Tervete vabatahtlike ja HIV-infektsiooniga patsientide vahel ei leitud olulisi erinevusi.

Imendumine: annuste 500 kuni 750 mg (kaks kuni kolm 250 mg tabletti) ühekordsel või korduval

manustamisel koos toiduga saavutati nelfinaviiri maksimaalne kontsentratsioon plasmas üldjuhul

2...4 tunniga.

Annuse 750 mg korduval manustamisel iga 8 tunni järel 28 päeva (püsiseisund) olid saavutatud

maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (Cmax) keskmiselt 3-4 μg/ml ja plasmakontsentratsioonid enne

järgmise annuse võtmist (Ctrough) olid 1-3 μg/ml. Annuse ühekordsel võtmisel täheldati nelfinaviiri

plasmakontsentratsioonide proportsionaalselt suuremat tõusu võrreldes võetud annusega; seda ei

täheldatud aga annuste korduval võtmisel.

Farmakokineetika uuringus HIV-positiivsetel patsientidel võrreldi 1250 mg (kaks korda päevas) ja

750 mg (kolm korda päevas) annuste korduvat manustamist 28 päeva jooksul. Kaks korda päevas

VIRACEPT’i manustanud patsientidel (n=10) oli nelfinaviiri maksimaalne kontsentratsioon plasmas

4,0±0,8 μg/ml ning hommikune ja õhtune minimaalne (järgmise annuse manustamisele eelnev)

kontsentratsioon vastavalt 2,2±1,3 μg/ml ja 0,7±0,4 μg/ml. Kolm korda päevas nelfinaviiri

manustanud patsientidel (n=11) oli nelfinaviiri maksimaalne kontsentratsioon plasmas 3,0±1,6 μg/ml

ning hommikune ja õhtune minimaalne kontsentratsioon vastavalt 1,4±0,6 μg/ml ja 1,0±0,5 μg/ml.

Erinevust hommikuse ja pärastlõunase või õhtuse minimaalse kontsentratsiooni vahel erinevate

raviskeemide puhul täheldati ka tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ravimit täpsete 8- või

12-tunniste intervallide järel.

Nelfinaviiri farmakokineetika on sarnane nii kaks kui ka kolm korda ööpäevas manustamisel.

Patsientidel oli nelfinaviiri AUC0-24 ravimi 1250 mg kaks korda päevas manustamisel

52,8 ± 15,7 μg*h/ml (n=10) ja 750 mg kolm korda päevas manustamisel 43,6 ± 17,8 μg*h/ml (n=11).

Mõlema raviskeemi puhul jääb ravimi minimaalne sisaldus plasmas kogu annustamisintervalli vältel

vähemalt 20 korda kõrgemaks võrreldes keskmise IC95-ga. Vastavate ravimi tugevuse in vitro näitajate

ja kliinilise väljendumise kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud. Ühekordse annuse manustamise

järgselt suurenes nelfinaviiri plasmakontsentratsioon kiiremini kui proportsionaalselt annusega. Seda

ei ole täheldatud annuste korduval manustamisel.

VIRACEPT’i absoluutset biosaadavust ei ole määratud.

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Toit suurendab nelfinaviiri ekspositsiooni ja vähendab nelfinaviiri farmakokineetika varieeruvust

võrreldes tühja kõhu seisundiga. Ühes uuringus said terved vabatahtlikud VIRACEPT’i 1250 mg

ühekordse annuse (5 x 250 mg tabletti) tühja või täis kõhuga (kolm erineva kalori- ja rasvasisaldusega

toidukorda). Teises uuringus said terved vabatahtlikud VIRACEPT’i 1250 mg ühekordseid annuseid

(5 x 250 mg tabletti) tühja või täis kõhuga (kaks erineva rasvasisaldusega toidukorda). Kahe uuringu

tulemuste kokkuvõte on toodud järgnevalt.

Nelfinaviiri AUC, Cmax ja Tmax suurenemine pärast 1250 mg VIRACEPT’i (5 x 250 mg tableti) manustamist täis kõhuga võrreldes tühja kõhu seisundiga

Kcal arv Rasva %; Uuringus osalenute arv; AUC kordne suurenemine; Cmax kordne suurenemine; Tmax pikenemine (h)

125; 20; n=21; 2,2; 2,0; 1,00

500; 20; n=22; 3,1; 2,3; 2,00

1000; 50; n=23; 5,2; 3,3; 2,00

Nelfinaviiri AUC, Cmax ja Tmax suurenemine pärast 1250 mg VIRACEPT’i (5 x 250 mg tableti) manustamist koos madala (20%) ja suure rasvasisaldusega (50%) toiduga võrreldes tühja kõhu seisundiga

Kcal arv Rasva %; Uuringus osalenute arv; AUC kordne suurenemine; Cmax kordne suurenemine; Tmax pikenemine (h)

500; 20; n=22; 3,1; 2,5; 1,8

500; 50; n=22; 5,1; 3,8; 2,1

Nelfinaviiri ekspositsioon suureneb, kui suurendada koos VIRACEPT’iga manustatava toidu kalorivõi

rasvasisaldust.

Jaotumine: Nelfinaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega (≥ 98%). Nii loomadel kui inimestel on

hinnanguline jaotusruumala 2...7 l/kg, mis ületas kogu keha veesisalduse ja näitab nelfinaviiri

ulatuslikku tungimist kudedesse.

Metabolism: In vitro uuringud näitasid, et nelfinaviiri metabolismis osalevad mitmed tsütokroom P450

isovormid, sh CYP3A, CYP2C19/C9 ja CYP2D6. Plasmas sedastati üks põhiline ja mitu ebaolulist

oksüdatiivset metaboliiti. Põhilise oksüdatiivse metaboliidi M8 (tert-butüülhüdroksünelfinaviiri)

viirusevastane aktiivsus in vitro on võrdne nelfinaviiri aktiivsusega ning selle moodustumist

katalüüsib polümorfne tsütokroom CYP2C19. M8 edasist lammutamist katalüüsib ilmselt CYP3A4.

Normaalse CYP2C19 aktiivsusega isikutel moodustab selle metaboliidi kontsentratsioon plasmas

umbes 25% kogu nelfinaviiriga seotud plasmakontsentratsioonist. Arvatakse, et CYP2C19 aeglastel

metaboliseerijatel või samaaegselt tugevaid CYP2C19 inhibiitoreid saavatel patsientidel (vt lõik 4.5)

nelfinaviiri plasmakontsentratsioon suureneb, samal ajal kui tert-butüülhüdroksünelfinaviiri sisaldus

on väga madal või mittemääratav.

Eliminatsioon: suukaudse kliirensi näitajad pärast ühekordset annust (24…33 l/tunnis) ja korduvaid

annuseid (26…61 l/tunnis) viitavad keskmisele kuni kõrgele biosaadavusele maksas. Terminaalne

poolväärtusaeg plasmas oli tüüpilisel juhul 3,5…5 tundi. Enamus (87%) suu kaudu manustatud C14

märgistatud nelfinaviiri 750 mg annusest oli määratav väljaheitest; väljaheite koguradioaktiivsuse

moodustas nelfinaviir (22%) ja mitmed oksüdatiivsed metaboliidid (78%). Ainult 1…2% sedastati

uriinis, millest peamise osa moodustas muutumatul kujul nelfinaviir.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed:

2…13-aastastel lastel on suukaudselt manustatava nelfinaviiri kliirens umbes 2…3 korda kõrgem kui

täiskasvanutel. Esinesid suured interindividuaalsed erinevused. VIRACEPT’i suukaudse pulbri või

tablettide manustamisel annuses 25…30 mg/kg kolm korda päevas koos toiduga, oli

püsikontsentratsioon plasmas sarnane vastava näitajaga täiskasvanutel, kellele manustati 750 mg kolm

korda päevas.

Nelfinaviiri farmakokineetikat on uuritud viies uuringus lastel sünnist kuni 13. eluaastani. Patsiendid

said VIRACEPT’i kolm või kaks korda päevas koos toiduga. Järgnevalt on toodud kokkuvõte

annustamisskeemidest ja nendega seotud AUC24 väärtustest.

Nelfinaviiri püsiseisundi AUC24 kokkuvõte laste uuringutes

Protokolli nr; Annustamisskeem1; N2; Vanus; Koos Viracept’iga kasutatud toit; AUC24 (mg.h/l) Aritmeetiline keskmine ± SD

AG1343-524; 20 (19...28) mg/kg kolm korda päevas; 14; 2...13 aastat; Pulber koos piima, piimaasendaja, pudingu või veega osana kergest einest või tableti võtmine koos kerge einega; 56,1 ± 29,8

PACTG-725; 55 (48...60) mg/kg kaks korda päevas; 6; 3...11 aastat; Koos toiduga; 101,8 ± 56,1

PENTA 7; 40 (34...43) mg/kg kolm korda päevas; 4; 2...9 kuud; Koos piimaga; 33,8 ± 8,9

PENTA 7; 75 (55...83) mg/kg kaks korda päevas; 12; 2...9 kuud; Koos piimaga; 37,2 ± 19,2;

PACTG-353; 40 (14...56) mg/kg kaks korda päevas; 10; 6 nädalat; Pulber koos vee, piima, piimaasendaja, sojavalgust valmistatud piimaasendaja, sojapiima või toidulisanditega; 44,1 ± 27,4; 1 nädal; 45,8 ± 32,1

1 Protokolli järgi kindlaks määratud annus (tegelik annusevahemik)

2 N: hinnatavate farmakokineetiliste tulemustega uuringus osalejate arv

Tabelis ei ole toodud Cmin väärtusi, sest neid ei saadud kõikidest uuringutest

Farmakokineetilised andmed on olemas ka 86 patsiendi kohta (vanuses 2...12 aastat), kes said

uuringus AG1343-556 VIRACEPT’i annuses 25...35 mg/kg kolm korda päevas. Farmakokineetilised

andmed uuringust AG1343-556 olid varieeruvamad kui andmed teistest laste uuringutest; AUC24 95%

usaldusvahemik oli 9...121 mg.h/l.

Üldiselt on VIRACEPT’i kasutamine lastel seotud ravimi ekspositsiooni suurema varieeruvusega.

Suur varieeruvus võib lastel olla tingitud ebakorrapärasest söömisest.

Eakad patsiendid:

Vanurite kohta andmed puuduvad.

Maksakahjustus:

Nelfinaviiri korduvate annuste farmakokineetikat ei ole uuritud maksakahjustusega HIV-positiivsetel

patsientidel.

Nelfinaviiri 750 mg üksikannuse manustamise järgset farmakokineetikat uuriti maksapuudulikkusega

patsientidel ja tervetel vabatahtlikel. Tervete grupiga võrreldes täheldati maksapuudulikkusega

patsientide grupis (Child-Turcotte klassid A kuni C) AUC tõusu 49...69% ulatuses. Käesoleva uuringu

tulemustele tuginedes ei ole võimalik anda erijuhiseid nelfinaviiri annustamiseks.

Teises uuringus hinnati nelfinaviiri (1250 mg kaks korda päevas 2 nädala jooksul) püsiseisundi

farmakokineetikat täiskasvanud HIV-seronegatiivsetel kerge (Child-Pugh A; n=6) või mõõduka

(Child-Pugh B; n=6) maksakahjustusega patsientidel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga

kontrollisikutega ei olnud nelfinaviiri AUC ja Cmax oluliselt erinevad kerge maksakahjustusega

patsientidel, kuid suurenesid vastavalt 62% ja 22% mõõduka maksakahjustuse korral.

20

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

In vitro uuringutes pärsiti inimese südame kloneeritud kaaliumikanalite (hERG) talitlust nelfinaviiri ja

tema aktiivse metaboliidi M8 kõrgete kontsentratsioonide juures. hERG kanalite talitlust pärsiti 20%

ulatuses selliste nelfinaviiri ja M8 kontsentratsioonide juures, mis olid vastavalt ligikaudu 4…5 ja 70

korda suuremad inimese keskmisest terapeutilisest tasemest. Vastupidiselt ei täheldatud ühtegi viidet

QT-intervalli pikenemisele EKG-s, kui sarnaseid annuseid kasutati koertel või südamekoe isolaadil.

Nende in vitro andmete kliiniline tähtsus ei ole teada. QT-intervalli kestust pikendava toimega

preparaatide andmetest lähtuvalt võib hERG kaaliumikanalite pärssimine >20% omada kliinilist

tähtsust. Seetõttu tuleks üleannustamise korral arvestada QT-intervalli võimaliku pikenemisega (vt

lõik 4.9).

Äge ja krooniline toksilisus: ägeda ja kroonilise suukaudse toksilisuse uuringud viidi läbi hiirtel

(500 mg/kg ööpäevas), rottidel (kuni 1000 mg/kg ööpäevas) ja ahvidel (kuni 800 mg/kg ööpäevas).

Rottidel suurenes maksa kaal ja ilmnes annusest sõltuv kilpnäärme follikulaarsete rakkude

hüpertroofia. Ahvidel vähenesid kehakaal ja üldfüüsilised näitajad, lisaks ilmnes seedetrakti toksilisus.

Mutageensus: in vitro ja in vivo uuringutes koos või ilma metaboolse aktivatsioonita ilmnes, et

nelfinaviiril puuduvad mutageenne ja genotoksiline aktiivsus.

Kantserogeensus: kaheaastased nelfinaviirmesülaadi suukaudse kartsinogeensuse uuringud viidi läbi

hiirtel ja rottidel. Kuni 1000 mg/kg/päevas manustamine hiirtele ei põhjustanud onkogeense toime

ilminguid. Võrreldes kontrollgrupiga suurenes rottidel 1000 mg/kg/päevas manustamisel türoidse

follikulaarrakulise adenoomi ja kartsinoomi esinemissagedus. Manustatud süsteemsed ravimikogused

olid 3...4 korda suuremad kui inimestele manustatavad terapeutilised annused. 300 mg/kg päevas

annustamise tulemusena suurenes türoidsete follikulaarrakuliste adenoomide esinemissagedus.

Nelfinaviiri kroonilisel manustamisel rottidele ilmnesid ensüümi induktsioonile vastavad toimed.

Erinevalt inimestest esineb rottidel eelsoodumus kilpnäärme kasvajate tekkeks. Olemasolevate

andmete põhjal on ebatõenäoline, et nelfinaviir oleks inimestel kartsinogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Suukaudne pulber sisaldab:

- mikrokristalne tselluloos

- maltodekstriin

- kaaliumdivesinikfosfaat

- krospovidoon

- hüdroksüpropüülmetüültselluloos

- aspartaam (E951)

- sahharoospalmitaat

- looduslikud ja kunstlikud aroomiained

6.2 Sobimatus

Maitseomaduste tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada happeliste toiduainetega (vt lõik 4.2).

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis. Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

VIRACEPT 50 mg/g suukaudne pulber on pakendatud polüetüleenkattelise polüpropüleenist

lastekindla korgiga suletud kõrgtihedast polüetüleenist plastpudelitesse. Iga pudel sisaldab 144 g

suukaudset pulbrit. Pakendis on kaasas 1 g (valge) ja 5 g (sinine) polüpropüleenist mõõtlusikad.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Karbis on kaks mõõtlusikat, valge 1-grammine ja sinine 5-grammine.

1. Mõõtlusikas tuleb pulbriga täita triiki, eemaldades liigse pulbri teise lusika varre abil.

2. segage pulber vee, piima, piimaasendaja, sojapiima, toidulisandite või pudinguga

3. ärge segage pulbrit happeliste toiduainete või mahladega

4. punktis 2 nimetatud toiduainetega segatud pulber on soovitatav ära kasutada 6 tunni jooksul

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/054/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 22. jaanuar 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. jaanuar 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV