RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyvgart 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 20 ml viaal sisaldab 400 mg alfaefgartigimoodi (20 mg/ml).

Alfaefgartigimood on inimese rekombinantsest immunoglobuliinist G1 (IgG1) tuletatud Fc-fragment, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogia abil Hiina hamstri munasarjarakkudes (CHO).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks viaal sisaldab 33,2 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Värvitu kuni kergelt kollakas, selge kuni kergelt pärlendav, pH 6.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vyvgart on näidustatud lisaks standardravile atsetüülkoliini retseptori vastaste antikehade suhtes positiivsete generaliseerunud myasthenia gravis’ega täiskasvanud patsientide raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Alfaefgartigimoodi peab manustama tervishoiutöötaja neuromuskulaarsete häiretega patsientide ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Soovitatav annus on 10 mg/kg 1-tunnise intravenoosse infusioonina, mida manustatakse tsüklitena üks kord nädalas 4 nädala jooksul. Järgnevad ravitsüklid tuleb manustada kliinilise hinnangu järgi. Ravitsüklite sagedus võib olla patsienditi erinev (vt lõik 5.1). Kliinilises arenguprogrammis oli järgneva ravitsükli alustamise varaseim aeg 7 nädalat pärast eelmise tsükli esimest infusiooni.

120 kg või rohkem kaaluvatele patsientidele on soovitatav annus 1200 mg (3 viaali) infusiooni kohta (vt lõik 6.6).

Vahelejäänud annus Kui plaaniline infusioon ei ole võimalik, võib ravimit manustada kuni 3 päeva enne või pärast plaanitud aega. Seejärel tuleb jätkata esialgse annustamisskeemiga, kuni ravitsükkel on lõppenud. Kui annustamist on vaja rohkem kui 3 päeva võrra edasi lükata, ei tohi annust manustada, et tagada kahe järjestikuse annuse manustamine vähemalt 3‑päevase intervalliga. Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid 65‑aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmeid vähe; kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmeid väga vähe (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Alfaefgartigimoodi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Seda ravimpreparaati tohib manustada ainult intravenoosse infusioonina. Mitte manustada intravenoosse kiir- või boolussüstina. Enne manustamist tuleb seda lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, nagu on kirjeldatud lõigus 6.6.

Ravim tuleb manustada 1 tunni jooksul. Infusiooni- ja ülitundlikkuse reaktsioonide riski tõttu peab sobiv ravi olema käepärast enne alfaefgartigimoodi manustamist. Infusioonireaktsioonide korral tuleb infusioon manustada aeglasema kiirusega, katkestada või lõpetada (vt lõik 4.4).

Manustamine

• Enne manustamist kontrollige lahust visuaalselt tahkete osakeste suhtes.
• Infundeerige kokku 125 ml lahjendatud ravimit 1 tunni jooksul 0,2 µm filtri abil. Manustage kogu lahus terve vooliku loputamise teel 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega.
• Vyvgart tuleb manustada kohe pärast lahjendamist ja lahjendatud lahus tuleb infundeerida 4 tunni jooksul pärast lahjendamist.
• Ravimi kasutusaegne keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Mitte lasta külmuda. Enne manustamist tuleb lahjendatud ravimil lasta toatemperatuurini soojeneda. Infundeerimine tuleb lõpetada 4 tunni jooksul pärast külmkapist väljavõtmist. Lahjendatud ravimpreparaati ei tohi soojendada muul viisil kui ümbritseva õhu abil.
• Infusioonireaktsioonide esinemise korral tuleb infusioon manustada aeglasema kiirusega, katkestada või lõpetada (vt lõik 4.4).
• Teisi ravimeid ei tohi infusiooni kõrvalportidesse süstida ega Vyvgartiga segada.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

V klassi raskusastmega patsiendid Ameerika myasthenia gravis’e sihtasutuse (Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA) hindamissüsteemi alusel

Ravi alfaefgartigimoodiga ei ole uuritud patsientidel, kes kuuluvad Ameerika myasthenia gravis’e sihtasutuse hindamissüsteemi alusel V klassi (st müasteeniline kriis), mida määratletakse intubeerimisena koos mehaanilise ventileerimisega või ilma selleta, välja arvatud rutiinse postoperatiivse ravi korral. Kaaluda tuleb ravi alustamist myasthenia gravis’e kriisi jaoks väljakujunenud ravi ja alfaefgartigimoodiga ravimise vahel ning nende võimalikke koostoimeid (vt lõik 4.5).

Infektsioonid

Kuna alfaefgartigimood põhjustab IgG kontsentratsiooni ajutist vähenemist, võib infektsioonide risk suureneda (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kõige sagedasemad kliinilistes uuringutes täheldatud infektsioonid olid ülemiste hingamisteede infektsioonid ja kuseteede infektsioonid (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb ravi ajal Vyvgartiga jälgida infektsioonide kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb kaaluda ravi alfaefgartigimoodiga jätkamise või katkestamise kasu ja riski suhet kuni infektsiooni taandumiseni. Raskete infektsioonide tekkimisel tuleb kaaluda alfaefgartigimoodiga ravimise edasilükkamist kuni infektsiooni taandumiseni.

Infusiooni- ja ülitundlikkuse reaktsioonid

Esineda võivad infusioonireaktsioonid, nagu lööve ja kihelus. Kliinilises uuringus olid infusioonireaktsioonid kerged kuni mõõdukad ega viinud ravi lõpetamiseni. Patsiente tuleb jälgida manustamise ajal ja 1 tunni jooksul pärast seda infusioonireaktsioonide kliiniliste nähtude ning sümptomite suhtes. Reaktsiooni tekkimisel tuleb olenevalt reaktsiooni raskusastmest infusioon manustada aeglasema kiirusega, katkestada või lõpetada ja rakendada sobivaid toetavaid meetmeid. Kui olukord on lahenenud, võib kliinilise hinnangu alusel manustamist ettevaatlikult jätkata. Turuletulekujärgselt on teatatud anafülaktilise reaktsiooni juhtudest. Anafülaktilise reaktsiooni kahtluse korral tuleb Vyvgarti manustamine otsekohe katkestada ja alustada sobiva raviga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkuse ja anafülaktiliste reaktsioonide nähtude ning sümptomite tunnustest ja soovitada nende ilmnemisel otsekohe ühendust võtta oma tervishoiuteenuse osutajaga. Immuniseerimine

Kõik vaktsiinid tuleb manustada immuniseerimisjuhiste järgi.

Immuniseerimise ohutus elusvaktsiinidega või nõrgestatud elusvaktsiinidega ja reaktsioon nende vaktsiinidega immuniseerimisele ravi ajal alfaefgartigimoodiga ei ole teada. Alfaefgartigimoodiga ravitavaid patsiente ei soovitata üldiselt vaktsineerida elusvaktsiini või nõrgestatud elusvaktsiiniga. Kui vaktsineerimine elusvaktsiini või nõrgestatud elusvaktsiiniga on vajalik, tuleb need vaktsiinid manustada vähemalt 4 nädalat enne ravi ja vähemalt 2 nädalat pärast viimase alfaefgartigimoodi annuse manustamist. Teised vaktsiinid võib manustada vajadust mööda ükskõik millal alfaefgartigimoodiga ravimise ajal.

Immunogeensus

Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus tuvastati olemasolevad alfaefgartigimoodiga seonduvad antikehad 25 patsiendil 165‑st (15%) generaliseerunud myasthenia gravis’ega patsiendist. Ravist tingitud alfaefgartigimoodi vastaseid antikehi leiti 17 patsiendil 83‑st (21%). Neist 17 patsiendist 3‑l

püsisid ravist tingitud ravimivastased antikehad uuringu lõpuni. Neutraliseerivaid antikehi leiti 83‑st Vyvgartiga ravitud patsiendist 6‑l (7%), sealhulgas 3 patsiendil, kellel esinesid püsivad ravist tingitud ravimivastased antikehad. Korduv ravi ei põhjustanud alfaefgartigimoodi vastaste antikehade esinemissageduse ega tiitrite suurenemist. Alfaefgartigimoodi vastastel antikehadel ei ilmnenud mõju kliinilisele efektiivsusele või ohutusele, farmakokineetikale ega farmakodünaamilistele parameetritele.

Immunosupressant- ja antikoliinesteraasravi

Kui ravi mittesteroidsete immunosupressantidega, kortikosteroididega ja antikoliinesteraasi vastu vähendatakse või lõpetatatakse, tuleb patsiente hoolikalt jälgida haiguse ägenemise nähtude suhtes.

Teadaoleva toimega abiained

Naatrium Ravimpreparaat sisaldab 33,2 mg naatriumi viaali kohta, mis on võrdne 1,7% WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. See ravim muudetakse manustamiskõlblikuks naatriumi sisaldava lahusega (vt lõik 6.6) ning seda tuleb patsiendi ööpäevase naatriumiannuse arvestamisel arvesse võtta.

Polüsorbaadid Ravimipreparaat sisaldab 8,2 mg polüsorbaat 80-t igas viaalis, mis vastab 0,4 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Alfaefgartigimood võib vähendada inimese neonataalse Fc-retseptoriga seonduvate ühendite, st immunoglobuliinide, monoklonaalsete antikehade või IgG alamklassi kuuluvate inimese Fc‑domeeni sisaldavate antikehade derivaatide kontsentratsioone. Võimaluse korral soovitatakse nende ravimitega ravi alustamine edasi lükata 2 nädalani pärast Vyvgarti mis tahes ravitsükli viimast annust. Ettevaatusabinõuna tuleb nende preparaatidega ravi ajal Vyvgarti saavaid patsiente hoolikalt jälgida nende preparaatide soovitud efektiivsuse suhtes.

Plasmavahetus, immunoadsorptsioon ja plasmaferees võivad vähendada alfaefgartigimoodi kontsentratsiooni vereringes.

Kõik vaktsiinid tuleb manustada immuniseerimisjuhiste järgi. Võimalikku koostoimet vaktsiinidega uuriti mittekliinilises mudelis, kasutades antigeenina keyhole limpet hemotsüaniini. Iganädalane 100 mg/kg manustamine ahvidele ei mõjutanud immuunvastust keyhole limpet hemotsüaniini vastu immuniseerimise suhtes. Alfaefgartigimoodiga ravitavaid patsiente ei soovitata üldiselt vaktsineerida elusvaktsiini või nõrgestatud elusvaktsiiniga. Kui vaktsineerimine elusvaktsiini või nõrgestatud elusvaktsiiniga on vajalik, tuleb need vaktsiinid manustada vähemalt 4 nädalat enne ravi ja vähemalt 2 nädalat pärast viimase alfaefgartigimoodi annuse manustamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alfaefgartigimoodi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Antikehad, sealhulgas terapeutilised monoklonaalsed antikehad, transporditakse teadaolevalt läbi platsenta (pärast 30. rasedusnädalat) neonataalse Fc-retseptoriga aktiivse seondumise teel.

Alfaefgartigimood võib kanduda emalt arenevale lootele. Kuna alfaefgartigimood vähendab eeldatavasti ema antikehade taset ja pärsib eeldatavasti ka ema antikehade ülekandumist lootele, on oodata vastsündinu passiivse kaitse vähenemist. Seetõttu tuleb kaaluda elusvaktsiinide/nõrgestatud elusvaktsiinide manustamisega seotud riske ja kasu imikutele, kes on in utero kokku puutunud alfaefgartigimoodiga (vt lõik 4.4). Rasedate naiste ravi Vyvgartiga võib kaaluda ainult juhul, kui kliiniline kasu kaalub üles riskid.

Imetamine

Puuduvad andmed alfaefgartigimoodi eritumise kohta inimese rinnapiima, toime kohta rinnaga toidetavale lapsele või toime kohta piimatootmisele. Loomkatseid alfaefgartigimoodi kandumise kohta rinnapiima ei ole läbi viidud ning seetõttu ei saa välistada eritumist rinnapiima. Ema IgG eritub teadaolevalt rinnapiima. Imetavate naiste ravi alfaefgartigimoodiga võib kaaluda ainult juhul, kui kliiniline kasu kaalub üles riskid.

Fertiilsus

Puuduvad andmed alfaefgartigimoodi toime kohta inimeste fertiilsusele. Loomkatsetes ei ilmnenud alfaefgartigimoodil toimet isas- ja emasloomade fertiilsuse parameetritele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vyvgart ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioonid ja kuseteede infektsioonid (vastavalt 10,7% ja 9,5%).

Kõrvaltoimete tabel

Vyvgarti ohutust hinnati III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus 167 generaliseerunud myasthenia gravis’ega patsiendil.

Kõrvaltoimed on loetletud tabelis 1 organsüsteemi klasside ja eelistatud terminite kaupa. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sageduskategooria Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede infektsioonid Väga sage infestatsioonid* Kuseteede infektsioonid Sage Immuunsüsteemi häired Anafülaktiline reaktsioon a Teadmata Seedetrakti häired Iiveldus a Sage

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused* * Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ a Spontaansetest turustamisjärgsetest aruannetest

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid infektsioonid ja kõige sagedamini esinenud infektsioonid ülemiste hingamisteede infektsioonid (10,7% [n = 9] alfaefgartigimoodiga ravitud patsientidest ja 4,8% [n = 4] platseeboga ravitud patsientidest) ning kuseteede infektsioonid (9,5% [n = 8] alfaefgartigimoodiga ravitud patsientidest ja 4,8% [n = 4] platseeboga ravitud patsientidest). Need infektsioonid alfaefgartigimoodi saanud patsientidel olid kerge kuni mõõduka raskusastmega (≤ 2. raskusaste kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide järgi). Üldiselt teatati ravist tingitud infektsioonidest 46,4% (n = 39) alfaefgartigimoodiga ravitud patsientidest ja 37,3% (n = 31) platseeboga ravitud patsientidest. Mediaanaeg ravi alustamisest infektsioonide tekkeni oli 6 nädalat. Infektsioonide esinemissagedus järgnevate ravitsüklite ajal ei suurenenud. Ravi katkestamist või ajutist katkestamist infektsiooni tõttu esines vähem kui 2% patsientidest.

Protseduurijärgne peavalu

Protseduurijärgset peavalu kirjeldati 4,8% alfaefgartigimoodiga ravitud patsientidest ja 1,2% platseeboga ravitud patsientidest. Protseduurijärgsest peavalust teatati siis, kui peavalu peeti ajutiselt seotuks alfaefgartigimoodi intravenoosse infusiooniga. Kõik olid kerged või mõõdukad, välja arvatud üks juhtum, mida kirjeldati kui rasket (3. raskusaste).

Kõik muud kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad, välja arvatud üks müalgia juhtum (3. raskusaste).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Alfaefgartigimoodi üleannustamisel puuduvad teadaolevad spetsiifilised nähud ja sümptomid. Üleannustamise korral ei tohiks esineda võivad kõrvaltoimed erineda kõrvaltoimetest, mida võib täheldada soovitatud annuste kasutamisel. Patsiente tuleb jälgida kõrvaltoimete esinemise suhtes ning alustada asjakohast sümptomaatilist ja toetavat ravi. Alfaefgartigimoodi üleannustamise vastu spetsiifiline antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, neonataalse kristalliseeritava fragmendi retseptori (fcrn) inhibiitorid, ATC-kood: L04AL01

Toimemehhanism

Alfaefgartigimood on inimese antikeha immunoglobuliin G1 fragment, mis on konstrueeritud suurema afiinsuse saavutamiseks neonataalse Fc-retseptori suhtes. Alfaefgartigimood seondub neonataalse Fc-retseptoriga, mille tulemusena väheneb ringleva IgG, sealhulgas patogeensete IgG autoantikehade sisaldus. Alfaefgartigimood ei mõjuta teiste immunoglobuliinide (IgA, IgD, IgE või IgM) tasemeid ega vähenda albumiini omi.

IgG autoantikehad on myasthenia gravis’e patogeneesi algpõhjus. Need pärsivad neuromuskulaarset edasikandumist seondudes atsetüülkoliini retseptorite (acetylcholine receptors, AChR),

lihasspetsiifilise türosiinkinaasi (muscle-specific tyrosine kinase, MuSK) või väikese tihedusega lipoproteiini retseptoriga seotud valguga 4 (low-density lipoprotein receptor-related protein 4, LRP4). Farmakodünaamilised toimed

Generaliseerunud myasthenia gravis’ega patsientidega tehtud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus vähendas alfaefgartigimood soovitatava annuse ja raviskeemi korral seerumis esineva IgG ning atsetüülkoliini retseptori autoantikehade sisaldust (vt lõik 4.2). Maksimaalne keskmine üldise IgG taseme protsentuaalne langus võrreldes algväärtusega oli üks nädal pärast esimese ravitsükli viimast infusiooni 61% ja taastus algväärtusele 9 nädalat pärast viimast infusiooni. Sarnaseid toimeid täheldati ka kõigi IgG alatüüpide puhul. Atsetüülkoliini retseptori autoantikehade tasemed langesid sarnase aja jooksul, kusjuures maksimaalne keskmine protsentuaalne vähenemine oli 58% üks nädal pärast viimast infusiooni ja algtase taastus 7 nädalat pärast viimast infusiooni. Sarnaseid muutusi täheldati uuringu teise tsükli jooksul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Alfaefgartigimoodi efektiivsust generaliseerunud myasthenia gravis’e ravis täiskasvanutel uuriti 26‑nädalases mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (ARGX-113-1704).

Selles uuringus pidid patsiendid skriiningul vastama järgmistele põhikriteeriumitele:

• Ameerika myasthenia gravis’e sihtasutuse kliinilise klassifikatsiooni järgi II, III või IV klass;
• patsiendid, kelle seroloogilised testid on atsetüülkoliini retseptori vastaste antikehade suhtes kas positiivsed või negatiivsed;
• MG - igapäevaste tegevuste üldskoor ≥ 5;
• stabiilsete annustega myasthenia gravis’e ravi enne sõeluuringut, mis hõlmas atsetüülkoliinesteraasi inhibiitoreid, steroide või mittesteroidseid immunosupressiivseid ravimeid kas kombinatsioonis või ainsa ravimina [mittesteroidsete immunosupressiivsete ravimite hulka kuulusid (mittepiiravalt) asatiopriin, metotreksaat, tsüklosporiin, takroliimus, mükofenolaatmofetiil ja tsüklofosfamiid];
• IgG tasemed vähemalt 6 g/l.

Uuringutest jäeti välja Ameerika myasthenia gravis’e sihtasutuse kriteeriumite alusel V klassi generaliseerunud myasthenia gravis’ega patsiendid; patsiendid, kellel puudus dokumenteeritud kliiniline ravivastus PLEX-ile; patsiendid, keda raviti üks kuu enne ravi alustamist PLEX-i, IVIg-ga ja kuus kuud enne ravi alustamist monoklonaalsete antikehadega; ning aktiivse (ägeda või kroonilise) B-hepatiidi infektsiooni, C-hepatiidi seropositiivsuse ja AIDS-i diagnoosiga patsiendid.

Uuringusse kaasati kokku 167 patsienti, kes randomiseeriti saama kas alfaefgartigimoodi intravenoosselt (n = 84) või platseebot (n = 83). Ravieelsed näitajad olid ravirühmade vahel sarnased, sealhulgas mediaanvanus diagnoosimise ajal [45 (19…81) aastat], sugu [enamik olid naised; 75% (alfaefgartigimood) ja 66% (platseebo)], rass [enamik patsiente olid heleda nahaga; 84,4%] ja mediaanaeg diagnoosini [8,2 aastat (alfaefgartigimood) ja 6,9 aastat (platseebo)].

Enamik patsientidest (77% kummaski rühmas) oli AChR vastaste antikehade (AChR-Ab) suhtes positiivsed ja 23% patsientidest oli AChR-Ab suhtes negatiivsed.

Uuringu jooksul sai kummaski rühmas üle 80% patsientidest atsetüülkoliinesteraasivastaseid inhibiitoreid, kummaski ravirühmas üle 70% steroide ja kummaski ravirühmas ligikaudu 60% mittesteroidset immunosupressiivset ravi stabiilsetes annustes. Uuringusse kaasamisel puudus kummaski ravirühmas ligikaudu 30% patsientidest varasem kokkupuude mittesteroidse immunosupressiivse raviga. Mõlemas ravirühmas oli MG - igapäevaste tegevuste koguskoori mediaan 9,0 ning kvantitatiivse myasthenia gravis’e koguskoori mediaan oli alfaefgartigimoodi rühmas 17 ja platseeborühmas 16.

Patsiente raviti alfaefgartigimoodi intravenoosse 10 mg/kg annusega manustatuna üks kord nädalas 4 nädalat ja neile tehti maksimaalselt 3 ravitsüklit (vt lõik 4.2). Alfaefgartigimoodi efektiivsust mõõdeti MG - igapäevaste tegevuste skaalal, millega saab hinnata generaliseerunud myasthenia gravis’e mõju igapäevastele funktsioonidele. Koguskoor jääb vahemikku 0 kuni 24, kusjuures suuremad skoorid näitavad suuremat kahjustust. Selles uuringus oli MG - igapäevaste tegevuste ravivastusega patsient selline, kelle MG - igapäevaste tegevuste skoor vähenes ravitsükli algusega võrreldes ≥ 2 punkti võrra vähemalt 4 järjestikuse nädala jooksul, kusjuures esimene vähenemine toimus hiljemalt 1 nädal pärast tsükli viimast infusiooni.

Alfaefgartigimoodi efektiivsust mõõdeti ka kvantitatiivse myasthenia gravis’e koguskooriga, mis on hindamissüsteem, millega saab hinnata lihasnõrkust võimaliku koguskooriga 0 kuni 39, kus kõrgemad skoorid viitavad raskemale kahjustusele. Selles uuringus oli kvantitatiivse myasthenia gravis’e ravivastusega patsient selline, kelle kvantitatiivse myasthenia gravis’e koguskoor vähenes ravitsükli algusega võrreldes ≥ 3 punkti võrra vähemalt 4 järjestikuse nädala jooksul, kusjuures esimene vähenemine toimus hiljemalt 1 nädal pärast tsükli viimast infusiooni.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli MG - igapäevaste tegevuste ravivastusega patsientide protsendi võrdlus esimese ravitsükli jooksul (C1) AChR-Ab suhtes seropositiivse populatsiooni ravirühmade vahel.

Peamine teisene tulemusnäitaja oli kvantitatiivse myasthenia gravis’e ravivastusega patsientide protsendi võrdlus C1 jooksul mõlema ravirühma vahel AChR-Ab seropositiivsetel patsientidel.

Tabel 2. MG - igapäevaste tegevuste ja kvantitatiivse myasthenia gravis’e ravivastusega patsiendid 1. tsükli jooksul AChR-Ab seropositiivses populatsioonis (mITT analüüsikogum) Populatsioon Alfaefgartigimood Platseebo P-väärtus Alfaefgartigimoodi MG - igap tegev 44/65 (67,7) 19/64 (29,7) < 0,0001 38,0 (22,1; 54,0) seropositiivne kvant MG 41/65 (63,1) 9/64 (14,1) < 0,0001 49,0 (34,5; 63,5) seropositiivne AChR-Ab = atsetüülkoliini retseptori vastane antikeha; MG - igap tegev = myasthenia gravis’e igapäevased tegevused; kvant MG = kvantitatiivne myasthenia gravis’e skoor; mITT = modifitseeritud ravikavatsus; n = patsientide arv, kelle kohta teatati tähelepanekust; N = patsientide arv analüüsis; CI = usaldusvahemik; logistiline regressioon, mis on kihistatud AChR-Ab staatuse järgi (kui see on kohaldatav), Jaapani/muu kui Jaapani ja standardravi järgi, kusjuures MG - igapäevaste tegevuste/kvantitatiivse myasthenia gravis’e skoori algtasemed on ühismuutujad Kahepoolne täpne p-väärtus Analüüsid näitavad, et teise ravitsükli ajal oli MG - igapäevaste tegevuste ravivastuse määr sarnane esimese ravitsükli omale (vt tabel 3). Tabel 3. MG - igapäevaste tegevuste ja kvantitatiivse myasthenia gravis’e ravivastusega patsiendid 2. tsükli jooksul AChR-Ab seropositiivses populatsioonis (mITT analüüsikogum) MG - igap tegev AChR-Ab seropositiivne 36/51 (70,6) 11/43 (25,6) kvant MG AChR-Ab seropositiivne 24/51 (47,1) 5/43 (11,6) AChR-Ab = atsetüülkoliini retseptori vastane antikeha; MG - igap tegev = myasthenia gravis’e igapäevased tegevused; kvant MG = kvantitatiivne myasthenia gravis’e skoor; mITT = modifitseeritud ravikavatsus; n = patsientide arv, kelle kohta teatati tähelepanekust; N = patsientide arv analüüsis.

Uuringuandmed näitavad, et ravivastuse tekkimist täheldati 2 nädala jooksul pärast esmast infusiooni 37-l (84%) alfaefgartigimoodiga intravenoosselt ravitud patsiendil 44 AChR-Ab seropositiivse MG - igapäevaste tegevuste ravivastusega patsiendi hulgast. Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus oli järgmise ravitsükli alustamise varaseim aeg 8 nädalat pärast esimese ravitsükli esimest infusiooni. Üldpopulatsioonis oli keskmine aeg teise ravitsüklini alfaefgartigimoodi intravenoosses rühmas 13 nädalat (SD 5,5 nädalat) ja mediaanaeg alates esimese ravitsükli esimesest infusioonist oli 10 nädalat (8…26 nädalat). Avatud jätku-uuringus oli järgnevate ravitsüklite alustamise kõige varasem võimalik aeg 7 nädalat.

Ravivastusega patsientide seas oli kliinilise paranemise kestus 5 nädalat 5‑l patsiendil 44-st (11%), 6…7 nädalat 14‑l patsiendil 44-st (32%), 8…11 nädalat 10‑l patsiendil 44-st (23%) ja 12 nädalat või rohkem 15‑l patsiendil 44-st (34%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsi põhjal tervetel isikutel ja patsientidel on jaotusruumala 18 l.

Biotransformatsioon

Alfaefgartigimood laguneb eeldatavasti proteolüütiliste ensüümide toimel väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks.

Eritumine

Terminaalne poolväärtusaeg on 80 kuni 120 tundi (3 kuni 5 päeva). Populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsi põhjal on kliirens 0,128 l/h. Alfaefgartigimoodi molekulmass on ligikaudu 54 kDa, mis on neerudes filtreeritavate molekulide jaoks piirväärtus.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Alfaefgartigimoodi farmakokineetiline profiil on lineaarne, annusest või ajast sõltumatu ning akumuleerumine on ebaoluline. Akumulatsiooni geomeetriline keskmine suhe, mis põhineb täheldatud maksimaalsetel kontsentratsioonidel, oli 1,12.

Patsientide erirühmad Vanus, sugu, rass ja kehakaal Alfaefgartigimoodi farmakokineetikat ei mõjuta vanus (19…78 aastat), sugu ega rass.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et kehakaalu mõju alfaefgartigimoodi ekspositsioonile oli piiratud annuse 10 mg/kg korral patsientidel kehakaaluga kuni 120 kg ja patsientidel kehakaaluga vähemalt 120 kg, kellele manustati infusiooni ajal 1200 mg. Kehakaal ei mõjutanud IgG vähenemise ulatust. Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus oli 5 (3%) patsienti kehakaaluga üle 120 kg. Alfaefgartigimoodiga ravitavate patsientide kehakaalu mediaan oli uuringus 76,5 kg (min 49; maksim 229).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid tehtud.

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ühismuutujana kasutatava neerufunktsiooni markeri hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] näitas kliirensi vähenemist, mille tulemuseks oli kerge neerukahjustusega patsientidel ekspositsiooni piiratud suurenemine

(eGFR 60...89 ml/min/1,73 m2). Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerukahjustuse (eGFR 30...59 ml/min/1,73 m2) ja raske neerukahjustuse (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) mõju kohta alfaefgartigimoodi farmakokineetilistele parameetritele ei ole piisavalt andmeid.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole spetsiaalset farmakokineetilist uuringut tehtud.

Maksafunktsiooni markerid ei avaldanud ühismuutujatena populatsiooni farmakokineetilises analüüsis alfaefgartigimoodi farmakokineetikale mitte mingit mõju.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottide ja küülikutega tehtud reproduktiivsusuuringutes ei põhjustanud alfaefgartigimoodi intravenoosne manustamine kahjulikke toimeid fertiilsusele ning tiinusele, samuti ei täheldatud teratogeenseid toimeid annuste puhul, mis vastavad 11‑kordsele (rotid) ning 56‑kordsele (küülikud) ekspositsioonile (AUC) maksimaalse soovitatava terapeutilise annuse kasutamisel.

Kantserogeensus ja genotoksilisus

Alfaefgartigimoodi kantserogeense ja genotoksilise potentsiaali hindamiseks ei ole uuringuid tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Metioniin Naatriumkloriid Sahharoos Arginiinvesinikkloriid Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Ravimi kasutusaegne keemilis- ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kontsentraat on saadaval üheannuselistes 20 ml klaasviaalides (I tüüpi), millel on kummikork (butüül, silikoonitud), alumiiniumkate ja polüpropüleenist äratõmmatav kork.

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses lahjendatud alfaefgartigimoodi lahust võib manustada polüetüleenist (PE), polüvinüülkloriidist (PVC), etüleenvinüülatsetaadist (EVA) ning etüleeni ja polüpropüleeni kopolümeerist kottide (polüolefiinidest kottide) ning PE-st, PVC-st ja polüuretaanist/polüpropüleenist infusioonisüsteemide abil koos polüuretaanist (PUR) või PVC-st filtritega, millel on polüeetersulfoonist (PES) või polüvinülideenfluoriidist (PVDF) filtrimembraan.

Alltoodud tabelis esitatud valemi abil arvutatakse välja järgmine:

• vajalik Vyvgarti annus patsiendi kehakaalu põhjal soovitatava annuse 10 mg/kg korral. Üle 120 kg kaaluvatel patsientidel kasutage annuse arvutamiseks kehakaalu 120 kg. Maksimaalne koguannus infusiooni kohta on 1200 mg. Iga viaal sisaldab 400 mg alfaefgartigimoodi kontsentratsioonil 20 mg/ml.
• Vajalik viaalide arv.
• 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse maht. Lahjendatud ravimi kogumaht on 125 ml.

Tabel 4. Valem

1. samm – arvutage annus (mg) 10 mg/kg × kaal (kg)

2. samm – arvutage kontsentraadi maht (ml) annus (mg) ÷ 20 mg/ml

3. samm – arvutage viaalide arv kontsentraadi maht (ml) ÷ 20 ml

4. samm – arvutage 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi 125 ml – kontsentraadi maht (ml) süstelahuse maht (ml)

Lahjendamine

• Kontrollige visuaalselt, et viaali sisu oleks selge kuni kergelt pärlendav, värvitu kuni kergelt kollakas ja ilma tahkete osakesteta. Kui täheldate nähtavaid osakesi ja/või viaalis oleva vedeliku värv on muutunud, ei tohi viaali kasutada. Ärge loksutage viaale.
• Aseptilist tehnikat kasutades järgige kogu lahuse lahjendamise ajal järgmisi etappe: Võtke ettevaatlikult steriilse süstla ja nõelaga sobivast arvust viaalidest vajalik kogus Vyvgarti (vt tabel 4). Visake ära kõik kasutamata jäänud viaalid. Kandke ravimi arvutatud annus infusioonikotti. Lahjendage väljavõetud ravimit arvutatud koguse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse lisamise teel, nii et selle kogumaht oleks 125 ml. Pöörake lahjendatud ravimit sisaldav infusioonikott ilma loksutamata õrnalt ümber, et tagada ravimi ja lahjendi põhjalik segunemine.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

argenx BV Industriepark-Zwijnaarde 7 9052 Gent Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1674/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10. august 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyvgart 1000 mg süstelahus Vyvgart 1000 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vyvgart 1000 mg süstelahus Üks viaal sisaldab 1000 mg alfaefgartigimoodi 5,6 ml-s (180 mg/ml).

Vyvgart 1000 mg süstelahus süstlis Üks süstel sisaldab 1000 mg alfaefgartigimoodi 5 ml-s (200 mg/ml).

Alfaefgartigimood on inimese rekombinantsest immunoglobuliinist G1 (IgG1) tuletatud Fc-fragment, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogia abil Hiina hamstri munasarjarakkudes (CHO).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus Kollakas, selge kuni pärlendav, pH 6,0.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vyvgart on näidustatud

• lisaks standardravile atsetüülkoliini retseptori vastaste antikehade suhtes positiivsete generaliseerunud myasthenia gravis'ega täiskasvanud patsientide raviks;
• monoteraapiana progresseeruva või retsidiveeruva aktiivse kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia raviks täiskasvanud patsientidel pärast eelnevat ravi kortikosteroidide või immunoglobuliinidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja järelevalvet tegema neuromuskulaarsete häiretega patsientide ravis kogenud arst.

Annustamine Generaliseerunud myasthenia gravis

Esimese ravitsükli ja teise ravitsükli esimese manustamise peab tegema tervishoiutöötaja või see tuleb teha tema järelevalve all. Edaspidi peab ravimit manustama tervishoiutöötaja või seda võib manustada kodus patsient või hooldaja pärast piisavat subkutaanse süstimise tehnika koolitust.

Soovitatav annus on 1000 mg, mida manustatakse subkutaanselt tsüklitena üks kord nädalas tehtavate süstidena 4 nädala jooksul. Järgnevad ravitsüklid tuleb manustada kliinilise hinnangu järgi. Ravitsüklite sagedus võib olla patsienditi erinev (vt lõik 5.1).

Kliinilises arenguprogrammis oli järgneva ravitsükli alustamise varaseim aeg 7 nädalat pärast eelmise tsükli esimest infusiooni.

Patsientidel, kes hetkel saavad alfaefgartigimoodi intravenoosselt, võib subkutaanset süstimist kasutada teise ravivõimalusena. Uue ravitsüki alguses on soovitatav vahetada ravimvorme. Samas tsüklis ravimvorme vahetavate patsientide kohta ohutuse ja efektiivsuse andmed puuduvad.

Krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia

Esimese ravitsükli ja teise ravitsükli esimesed 4 süsti peab tegema tervishoiutöötaja või see tuleb teha tema järelevalve all. Edaspidi peab ravimit manustama tervishoiutöötaja või seda võib manustada kodus patsient või hooldaja pärast piisavat subkutaanse süstimise tehnika koolitust.

Soovitatav annus on 1000 mg, mida manustatakse subkutaanselt üks kord nädalas tehtavate süstidena.

Ravi alustatakse iganädalase annustamisega ja seda võib kliinilise hinnangu põhjal kohandada üle nädala manustamiseks. Sümptomite süvenemisel tuleb jätkata kord nädalas tehtavate süstidega.

Patsientidel, kes lähevad üle praeguselt CIDP (krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy) ravilt, tuleb ravi Vyvgartiga alustada eelistatavalt enne, kui nende eelnevate ravimeetodite kliiniline toime hakkab vähenema. Kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 3 kuu jooksul pärast subkutaanse alfaefgartigimoodi ravi alustamist. Kliinilist hindamist tuleb kaaluda 3 kuni 6 kuud pärast ravi alustamist, et hinnata ravi efektiivsust, ning seejärel korrapäraste ajavahemike järel.

Vahelejäänud annus Kahe järjestikuse annuse manustamise vahel tuleb jälgida vähemalt 3-päevast intervalli. Kui ravimit ei saa manustada ettenähtud ajal, tuleb seda teha niipea kui võimalik ja vähemalt 3 päeva enne järgmist manustamist. Kui järgmise manustamiseni on jäänud vähem kui 3 päeva, tuleb vahelejäänud annus vahele jätta ja järgmine annus manustada ettenähtud ajal.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid 65‑aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmeid vähe; kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmeid väga vähe (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Alfaefgartigimoodi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis

Seda ravimpreparaati tohib manustada ainult subkutaanse süstena. Mitte manustada intravenoosselt.

Vyvgart 1000 mg süstelahus Pärast viaali külmkapist välja võtmist oodake enne süstimist vähemalt 15 minuti, et lahus soojeneks toatemperatuurile. Ravimilahuse valmistamisel ja manustamisel kasutage aseptilist tehnikat. Ärge viaali loksutaga.

Süstelahust võib manustada polüpropüleenist süstla, roostevabast terasest ülkandenõelte ja polüvinüülkloriidist tiibadega infusioonikomplektiga, mille maksimaalne täitemaht on 0,4 ml.

• Eemaldage kogu alfaefgartigimoodi lahus viaalist ülekandenõela abil.
• Vahetage süstlanõel tiibadega infusioonikomplekti vastu.
• Enne manustamist peab süstlas oleva mahu reguleerima 5,6 ml-ni.

Alfaefgartigimoodi esmakordse manustamise ajal (vt lõik 4.2) peab süstimise ja ülitundlikkuse reaktsioonide riski tõttu olema sobiv ravi käepärast (vt lõik 4.4). Soovitatavaid süstekohti (kõht) tuleb vahetada ja süstet ei tohi mitte kunagi teha sünnimärkidesse, armidesse või piirkondadesse, kus nahk on tundlik, verevalumitega, punetav või kõva. 5,6 ml maht tuleb süstida 30 kuni 90 sekundi jooksul. Süstimist võib aeglustada, kui patsient tunneb ebamugavust.

Vyvgart 1000 mg süstelahus süstlis Pärast süstli külmikust väljavõtmist tuleb oodata enne süstimist vähemalt 30 minutit, et süstel soojeneks toatemperatuurini. Süstli külge tuleb ühendada pakendis olev ohutusnõel. Süstli käsitsemisel ja manustamisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat. Süstlit ei tohi raputada.

Alfaefgartigimoodi esmakordse manustamise ajal (vt lõik 4.2) peab süstimise ja ülitundlikkuse reaktsioonide riski tõttu olema sobiv ravi käepärast (vt lõik 4.4). Soovitatavaid süstekohti (kõht) tuleb vahetada ja süstet ei tohi kunagi teha sünnimärkidesse, armidesse ega piirkondadesse, kus nahk on hell, verevalumitega, punetav või kõva. Ravim tuleb süstida ligikaudu 20...30 sekundi jooksul. Süstimist võib aeglustada, kui patsient tunneb ebamugavust.

Esimene eneselemanustmamine tuleb alati teha tervishoiutöötaja järelevalve all. Patsiendid või hooldajad võivad ravimit süstida kodus pärast piisava subkutaanse süstetehnika koolituse läbimist, kui tervishoiutöötaja arvates on see sobiv. Patsiente ja hooldajaid tuleb juhendada süstima Vyvgarti kooskõlas pakendi infolehel esitatud juhistega. Põhjalikud juhised ravimi manustamiseks leiate pakendi infolehelt kasutusjuhendist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

V klassi raskusastmega patsiendid Ameerika myasthenia gravis’e sihtasutuse (Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA) hindamissüsteemi alusel

Ravi alfaefgartigimoodiga ei ole uuritud patsientidel, kes kuuluvad Ameerika myasthenia gravis’e sihtasutuse hindamissüsteemi alusel V klassi (st müasteeniline kriis), mida määratletakse intubeerimisena koos mehaanilise ventileerimisega või ilma selleta, välja arvatud rutiinse postoperatiivse ravi korral. Kaaluda tuleb ravi alustamist myasthenia gravis’e kriisi jaoks väljakujunenud ravi ja alfaefgartigimoodiga ravimise vahel ning nende võimalikke koostoimeid (vt lõik 4.5). Infektsioonid

Kuna alfaefgartigimood põhjustab IgG kontsentratsiooni ajutist vähenemist, võib infektsioonide risk suureneda (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kõige sagedasemad kliinilistes uuringutes täheldatud infektsioonid olid ülemiste hingamisteede infektsioonid ja kuseteede infektsioonid (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb ravi ajal Vyvgartiga jälgida infektsioonide kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb kaaluda ravi alfaefgartigimoodiga jätkamise või katkestamise kasu ja riski suhet kuni infektsiooni taandumiseni. Raskete infektsioonide tekkimisel tuleb kaaluda alfaefgartigimoodiga ravimise edasilükkamist kuni infektsiooni taandumiseni.

Süste- ja ülitundlikkuse reaktsioonid

Süstereaktsioonidest, nagu lööve ja kihelus, teatati kliinilistes uuringutes (vt lõiku 4.8). Need olid kerged kuni mõõdukad. Alfaefgartigimoodi anafülaktiliste reaktsioonide juhutudest on teatatud turuletulekujärgsel perioodil. Esimesed Vyvgarti manustamised tuleb teha tervishoutöötaja järelevalve all (vt lõik 4.2). Patsiente tuleb jälgida 30 minuti jooksul pärast manustamist süstereaktsioonide kliiniliste nähtude ning sümptomite suhtes. Reaktsiooni tekkimisel tuleb olenevalt reaktsiooni raskusastmest rakendada sobivaid toetavaid meetmeid. Järgnevat süstimist võib kliinilise hinnangu alusel ettevaatlikult jätkata. Anafülaktilise reaktsiooni kahtluse korral tuleb Vyvgarti manustamine otsekohe katkestada ja alustada sobiva raviga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkuse ja anafülaktiliste reaktsioonide nähtude ning sümptomite tunnustest ja soovitada nende ilmnemisel otsekohe ühendust võtta oma tervishoiutöötajaga.

Immuniseerimine

Kõik vaktsiinid tuleb manustada immuniseerimisjuhiste järgi.

Immuniseerimise ohutus elusvaktsiinidega või nõrgestatud elusvaktsiinidega ja reaktsioon nende vaktsiinidega immuniseerimisele ravi ajal alfaefgartigimoodiga ei ole teada. Alfaefgartigimoodiga ravitavaid patsiente ei soovitata üldiselt vaktsineerida elusvaktsiini või nõrgestatud elusvaktsiiniga. Kui vaktsineerimine elusvaktsiini või nõrgestatud elusvaktsiiniga on vajalik, tuleb need vaktsiinid manustada vähemalt 4 nädalat enne ravi ja vähemalt 2 nädalat pärast viimase alfaefgartigimoodi annuse manustamist. Teised vaktsiinid võib manustada vajadust mööda ükskõik millal alfaefgartigimoodiga ravimise ajal.

Immunogeensus

Aktiivse ravimi kontrolliga uuringus ARGX-113-2001 tuvastati olemasolevad alfaefgartigimoodiga seonduvad antikehad 12 patsiendil 110-st (11%) generaliseerunud myasthenia gravis'ega patsiendist. Alfaefgartigimoodi vastaseid antikehi leiti 19 patsiendil 55-st (35%) patsiendist, keda raviti subkutaanselt manustatava alfaefgartigimoodiga võrrelduna 11 patsiendiga 55-st (20%) patsiendist, keda raviti intravenoosse ravimvormiga. Neutraliseerivaid antikehi leiti 2-l (4%) patsiendil, keda raviti subkutaanselt manustatava alfaefgartigimoodiga, ja 2-l (4%) patsiendil, keda raviti intravenoosselt manustatava alfaefgartigimoodiga. Uuringus ARGX-113-1802 tuvastati olemasolevad alfaefgartigimoodiga seonduvad antikehad 13 patsiendil 317-st (4,1%) CIDP-ga patsiendist. Alfaefgartigimoodi vastaseid antikehi leiti 20 patsiendil 317-st (6,3%) patsiendist, keda raviti uuringu avatud osas (etapp A) ja 2 patsiendil 111-st (1,8%) patsiendist, keda raviti platseebokontrolliga osas (etapp B). Neutraliseerivaid antikehi leiti 1-l (0,3%) patsiendil, keda raviti uuringu avatud osas (vt lõik 5.1).

Alfaefgartigimoodi vastaste antikehade mõju kliinilisele efektiivsusele või ohutusele, farmakokineetikale ega farmakodünaamikale ei saa hinnata neutraliseerivate antikehade madala esinemissageduse tõttu.

Immunosupressant- ja antikoliinesteraasravi

Kui ravi mittesteroidsete immunosupressantidega, kortikosteroididega ja antikoliinesteraasi vastu vähendatakse või lõpetatatakse, tuleb patsiente hoolikalt jälgida haiguse ägenemise nähtude suhtes.

Teadaoleva toimega abiained

Naatrium Ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaali/süstli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Polüsorbaadid Vyvgart 1000 mg süstelahus Ravimpreparaat sisaldab 2,7 mg polüsorbaat 80-t igas viaalis, mis vastab 0,4 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Vyvgart 1000 mg süstelahus süstlis Ravimpreparaat sisaldab 2,1 mg polüsorbaat 80-t igas süstlis, mis vastab 0,4 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Alfaefgartigimood võib vähendada inimese neonataalse Fc-retseptoriga seonduvate ühendite, st immunoglobuliinide, monoklonaalsete antikehade või IgG alamklassi kuuluvate inimese Fc‑domeeni sisaldavate antikehade derivaatide kontsentratsioone. Võimaluse korral soovitatakse nende ravimitega ravi alustamine edasi lükata 2 nädalani pärast Vyvgarti viimast annust. Ettevaatusabinõuna tuleb nende preparaatidega ravi ajal Vyvgarti saavaid patsiente hoolikalt jälgida nende preparaatide soovitud efektiivsuse suhtes.

Plasmavahetus, immunoadsorptsioon ja plasmaferees võivad vähendada alfaefgartigimoodi kontsentratsiooni vereringes.

Kõik vaktsiinid tuleb manustada immuniseerimisjuhiste järgi.

Võimalikku koostoimet vaktsiinidega uuriti mittekliinilises mudelis, kasutades antigeenina keyhole limpet hemotsüaniini. Iganädalane 100 mg/kg manustamine ahvidele ei mõjutanud immuunvastust keyhole limpet hemotsüaniini vastu immuniseerimise suhtes. Alfaefgartigimoodiga ravitavaid patsiente ei soovitata üldiselt vaktsineerida elusvaktsiini või nõrgestatud elusvaktsiiniga. Kui vaktsineerimine elusvaktsiini või nõrgestatud elusvaktsiiniga on vajalik, tuleb need vaktsiinid manustada vähemalt 4 nädalat enne ravi ja vähemalt 2 nädalat pärast viimase alfaefgartigimoodi annuse manustamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alfaefgartigimoodi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Antikehad, sealhulgas terapeutilised monoklonaalsed antikehad, transporditakse teadaolevalt läbi platsenta (pärast 30. rasedusnädalat) neonataalse Fc-retseptoriga aktiivse seondumise teel.

Alfaefgartigimood võib kanduda emalt arenevale lootele. Kuna alfaefgartigimood vähendab eeldatavasti ema antikehade taset ja pärsib eeldatavasti ka ema antikehade ülekandumist lootele, on oodata vastsündinu passiivse kaitse vähenemist. Seetõttu tuleb kaaluda elusvaktsiinide/nõrgestatud elusvaktsiinide manustamisega seotud riske ja kasu imikutele, kes on in utero kokku puutunud alfaefgartigimoodiga (vt lõik 4.4).

Rasedate naiste ravi Vyvgartiga võib kaaluda ainult juhul, kui kliiniline kasu kaalub üles riskid.

Imetamine

Puuduvad andmed alfaefgartigimoodi eritumise kohta inimese rinnapiima, toime kohta rinnaga toidetavale lapsele või toime kohta piimatootmisele. Loomkatseid alfaefgartigimoodi kandumise kohta rinnapiima ei ole läbi viidud ning seetõttu ei saa välistada eritumist rinnapiima. Ema IgG eritub teadaolevalt rinnapiima. Imetavate naiste ravi alfaefgartigimoodiga võib kaaluda ainult juhul, kui kliiniline kasu kaalub üles riskid.

Fertiilsus

Puuduvad andmed alfaefgartigimoodi toime kohta inimeste fertiilsusele. Loomkatsetes ei ilmnenud alfaefgartigimoodil toimet isas- ja emasloomade fertiilsuse parameetritele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vyvgart ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid süstekoha reaktsioonid (33%), ülemiste hingamisteede infektsioonid (10,7%) ja kuseteede infektsioonid (9,5%).

Subkutaanselt manustatava Vyvgarti üldine ohutusprofiil nii tsüklilise kui ka pideva annustamise korral oli kooskõlas intravenoosse ravimvormi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Kõrvaltoimete tabel

Selles jaotises kirjeldatud kõrvaltoimed identifitseeriti kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetest aruannetest. Need reaktsioonid on esitatud organsüsteemi klasside ja eelistatud terminite kaupa. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sageduskategooria Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede infektsioonid Väga sage infestatsioonid* Kuseteede infektsioonid Sage Immuunsüsteemi häired Anafülaktiline reaktsioon a Teadmata Seedetrakti häired Iiveldus b Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid* Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused* * Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ a Spontaansetest turustamisjärgsetest aruannetest intravenoosse manustamisega b Spontaansetest turustamisjärgsetest aruannetest c Ainult subkutaanne manustamine d (nt lööve süstekohas, erüteem süstekohas, kihelus süstekohas, süstekoha valu) e Ainult intravenoosne manustamine Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Süstekoha reaktsioonid Kahest subkutaanselt manustatava alfaefgartigimoodi gMG kliinilisest uuringust saadud koondandmehulgas (n = 168) olid kõik süstekoha reaktsioonid kerged või mõõdukad ning ei põhjustanud ravi kaktestamist. 44,0% (n = 74) patsientidest ilmnes süstekoha reaktsioon. Süstekoha reaktsioonid esinesid 24 tunni jooksul pärast manustamist 78,4% (58/74) patsiendil ja möödusid ravimata 85,1% (63/74) patsiendil. Süstekoha reaktsioonide esinemissagedus oli kõige kõrgem esimeses ravitsüklis ja sellest teatasid 36,3% (61/168) patsientidest esimese ravitsükli ajal ning see vähenes vastavalt 20,1% (30/149), 15,4% (18/117) ja 12,5% (10/80) patsiendini teises, kolmandas ja neljandas ravitsüklis. Kahest subkutaanselt manustatava alfaefgartigimoodi kliinilisest uuringust saadud koondandmehulgas oli CIDP-ga patsientidel süstekoha reaktsioonide esinemissagedus 26% (61/235). 3-kuuliste intervallidega tehtud analüüs näitas, et süstekoha reaktsioonidega osalejate protsent oli suurim esimese 3 ravikuu jooksul (73 [22,2%] osalejat) ja vähenes järgnevate 3-kuuliste intervallidega (vahemik: 0 kuni 17 [6,8%] osalejat). Infektsioonid Intravenoosselt manustatava alfaefgartigimoodi platseebokontrolliga gMG uuringus ARGX-113-1704 olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed infektsioonid ja kõige sagedamini esinenud infektsioonid ülemiste hingamisteede infektsioonid (10,7% [n = 9] alfaefgartigimoodiga intravenoosselt ravitud patsientidest ja 4,8% [n = 4] platseeboga ravitud patsientidest) ning kuseteede infektsioonid (9,5% [n = 8] alfaefgartigimoodiga intravenoosselt ravitud patsientidest ja 4,8% [n = 4] platseeboga ravitud patsientidest). Need infektsioonid alfaefgartigimoodi intravenoosselt saanud patsientidel olid kerge kuni mõõduka raskusastmega (≤ 2. raskusaste kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide järgi). Üldiselt teatati ravist tingitud infektsioonidest 46,4% (n = 39) alfaefgartigimoodiga intravenoosselt ravitud patsientidest ja 37,3% (n = 31) platseeboga ravitud patsientidest. Mediaanaeg ravi alustamisest infektsioonide tekkeni oli 6 nädalat. Infektsioonide esinemissagedus järgnevate ravitsüklite ajal ei suurenenud. Ravi katkestamist või ajutist katkestamist infektsiooni tõttu esines vähem kui 2% patsientidest. CIDP-ga patsientidega tehtud uuringu ARGX-113-1802 (etapp B) platseebokontrolliga osas ei seostatud alfaefgartigimoodi pidevat subkutaanset manustamist infektsioonide esinemissageduse suurenemisega (31,5% [35/111] alfaefgartigimoodi rühmas ja 33,6% [37/110] platseeborühmas) (vt lõik 5.1).

Protseduurijärgne peavalu Protseduurijärgset peavalu kirjeldati 4,8% alfaefgartigimoodiga intravenoosselt ravitud patsientidest ja 1,2% platseeboga ravitud patsientidest. Protseduurijärgsest peavalust teatati siis, kui peavalu peeti ajutiselt seotuks alfaefgartigimoodi intravenoosse infusiooniga. Kõik olid kerged või mõõdukad, välja arvatud üks juhtum, mida kirjeldati kui rasket (3. raskusaste).

Kõik muud kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad, välja arvatud üks müalgia juhtum (3. raskusaste).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Alfaefgartigimoodi üleannustamisel puuduvad teadaolevad spetsiifilised nähud ja sümptomid. Üleannustamise korral ei tohiks esineda võivad kõrvaltoimed erineda kõrvaltoimetest, mida võib täheldada soovitatud annuste kasutamisel. Patsiente tuleb jälgida kõrvaltoimete esinemise suhtes ning alustada asjakohast sümptomaatilist ja toetavat ravi. Alfaefgartigimoodi üleannustamise vastu spetsiifiline antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, neonataalse kristalliseeritava fragmendi retseptori (fcrn) inhibiitorid, ATC-kood: L04AL01

Toimemehhanism

Alfaefgartigimood on inimese antikeha immunoglobuliin G1 fragment, mis on konstrueeritud suurema afiinsuse saavutamiseks neonataalse Fc-retseptori suhtes. Alfaefgartigimood seondub neonataalse Fc-retseptoriga, mille tulemusena väheneb ringleva IgG, sealhulgas patogeensete IgG autoantikehade sisaldus. Alfaefgartigimood ei mõjuta teiste immunoglobuliinide (IgA, IgD, IgE või IgM) tasemeid ega vähenda albumiini omi. IgG autoantikehad on IgG vahendatud autoimmuunhaiguste patogeneesi algpõhjus.

Need pärsivad MG puhul neuromuskulaarset edasikandumist seondudes atsetüülkoliini retseptorite (acetylcholine receptors, AChR), lihasspetsiifilise türosiinkinaasi (muscle-specific tyrosine kinase, MuSK) või väikese tihedusega lipoproteiini retseptoriga seotud valguga 4 (low-density lipoprotein receptor-related protein 4, LRP4).

CIDP puhul osutavad mitmed tõendid IgG autoantikehade võtmerollile selle haiguse patogeneesis. Seda on demonstreeritud autoreaktiivsete IgG antikehadega müeliniseerunud närvide komponentide vastu, CIDP sümptomite passiivse ülekandmisega loommudelitele, kasutades CIDP-ga patsientide seerumit või IgG-d, ning plasmavahetuse ja immunoadsorptsiooni terapeutilise toimega CIDP-ga patsientide ravimisel.

Farmakodünaamilised toimed

Intravenoosne ravimvorm Generaliseerunud myasthenia gravis’ega patsientidega tehtud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus ARGX-113-1704 vähendas 4 nädala jooksul kord nädalas manustatud 10 mg/kg alfaefgartigimood seerumis esineva IgG ning atsetüülkoliini retseptori autoantikehade (AChR-Ab) sisaldust (vt lõik 4.2). Maksimaalne keskmine üldise IgG taseme protsentuaalne langus võrreldes algväärtusega oli üks nädal pärast esimese ravitsükli viimast infusiooni 61% ja taastus algväärtusele 9 nädalat pärast viimast infusiooni. Sarnaseid toimeid täheldati ka kõigi IgG alatüüpide puhul. Atsetüülkoliini retseptori autoantikehade tasemed langesid sarnase aja jooksul, kusjuures maksimaalne keskmine protsentuaalne vähenemine oli 58% üks nädal pärast viimast infusiooni ja algtase taastus 7 nädalat pärast viimast infusiooni. Sarnaseid muutusi täheldati uuringu teise tsükli jooksul.

Subkutaanne ravimvorm

Uuringus ARGX-113-2001 järgisid atsetüülkoliini retseptori vastaste antikehade tasemed võrreldavat ajakõverat nagu üld-IgG tasemed ja olid sarnased alfaefgartigimoodi subkutaanselt ja intravenoosselt saavates rühmades. Atsetüülkoliini retseptori autoantikehade tasemete maksimaalset keskmise protsendi vähenemist 62,2% ja 59,6% täheldati üks nädal pärast viimast manustamist alfaefgartigimoodi vastavalt subkutaanselt ja intravenoosselt saavates rühmades. Alfaefgartigimoodi nii subkutaanselt kui ka intravenoosselt saavas rühmas oli üld-IgG ja atsetüülkoliini retseptori autoantikehade tasemete langemine seotud kliinilise vastusega, nagu näitab mõõdetud lähtetaseme MG - igapäevaste tegevuste üldskoori muutus (vt joonist 1).

Joonis 1. Üld-IgG ja atsetüülkoliini retseptori autoantikehade ning MG - igapäevaste tegevuste üldskoori suhe atsetüülkoliini retseptori autoantikehade suhtes seropositiivses populatsioonis, keda raviti alfaefgartigimoodiga subkutaanselt (1A) ja alfaefgartigimoodiga intravenoosselt (1B) (uuring ARGX-113-2001) A. Alfaefgartigimood, subkutaanne

Lähtetase

B. Alfaefgartigimood, intravenoosne

Uuringus ARGX-113-1802, kus uuriti CIDP-ga patsiente, kellele manustati alfaefgartigimoodi subkutaanse pideva annusena 1000 mg üks kord nädalas, püsis kogu IgG sisalduse keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algväärtusega alates 4. nädalast kogu raviperioodi jooksul (keskmine protsentuaalne vähenemine võrreldes algväärtusega oli vahemikus 66,8...71,6%).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Generaliseerunud myasthenia gravis

Intravenoosne ravimvorm

Alfaefgartigimoodi efektiivsust generaliseerunud myasthenia gravis’e ravis täiskasvanutel uuriti 26‑nädalases mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (ARGX-113-1704). Selles uuringus pidid patsiendid skriiningul vastama järgmistele põhikriteeriumitele:

• Ameerika myasthenia gravis’e sihtasutuse kliinilise klassifikatsiooni järgi II, III või IV klass;

)ES ±( sutuum enlaautnestorp enimksek bA-RhCA aj GgI-dlÜ Lähtetase

• patsiendid, kelle seroloogilised testid on atsetüülkoliini retseptori vastaste antikehade suhtes kas positiivsed või negatiivsed;
• MG - igapäevaste tegevuste üldskoor ≥ 5;
• stabiilsete annustega myasthenia gravis’e ravi enne sõeluuringut, mis hõlmas atsetüülkoliinesteraasi inhibiitoreid, steroide või mittesteroidseid immunosupressiivseid ravimeid kas kombinatsioonis või ainsa ravimina [mittesteroidsete immunosupressiivsete ravimite hulka kuulusid (mittepiiravalt) asatiopriin, metotreksaat, tsüklosporiin, takroliimus, mükofenolaatmofetiil ja tsüklofosfamiid];
• IgG tasemed vähemalt 6 g/l.

Uuringutest jäeti välja Ameerika myasthenia gravis’e sihtasutuse kriteeriumite alusel V klassi generaliseerunud myasthenia gravis’ega patsiendid; patsiendid, kellel puudus dokumenteeritud kliiniline ravivastus PLEX-ile; patsiendid, keda raviti üks kuu enne ravi alustamist PLEX-i, IVIg-ga ja kuus kuud enne ravi alustamist monoklonaalsete antikehadega; ning aktiivse (ägeda või kroonilise) B-hepatiidi infektsiooni, C-hepatiidi seropositiivsuse ja AIDS-i diagnoosiga patsiendid. Uuringusse kaasati kokku 167 patsienti, kes randomiseeriti saama kas alfaefgartigimoodi intravenoosselt (n = 84) või platseebot (n = 83). Ravieelsed näitajad olid ravirühmade vahel sarnased, sealhulgas mediaanvanus diagnoosimise ajal [45 (19…81) aastat], sugu [enamik olid naised; 75% (alfaefgartigimood) ja 66% (platseebo)], rass [enamik patsiente olid heleda nahaga; 84,4%] ja mediaanaeg diagnoosini [8,2 aastat (alfaefgartigimood) ja 6,9 aastat (platseebo)].

Enamik patsientidest (77% kummaski rühmas) oli AChR vastaste antikehade (AChR-Ab) suhtes positiivsed ja 23% patsientidest oli AChR-Ab suhtes negatiivsed.

Uuringu jooksul sai kummaski rühmas üle 80% patsientidest atsetüülkoliinesteraasivastaseid inhibiitoreid, kummaski ravirühmas üle 70% steroide ja kummaski ravirühmas ligikaudu 60% mittesteroidset immunosupressiivset ravi stabiilsetes annustes. Uuringusse kaasamisel puudus kummaski ravirühmas ligikaudu 30% patsientidest varasem kokkupuude mittesteroidse immunosupressiivse raviga.

Mõlemas ravirühmas oli MG - igapäevaste tegevuste koguskoori mediaan 9,0 ning kvantitatiivse myasthenia gravis’e koguskoori mediaan oli alfaefgartigimoodi rühmas 17 ja platseeborühmas 16.

Patsiente raviti alfaefgartigimoodi annusega 10 mg/kg intravenoosselt, seda manustati üks kord nädalas 4 nädala jooksul ja neile tehti maksimaalselt 3 ravitsüklit.

Alfaefgartigimoodi efektiivsust mõõdeti MG - igapäevaste tegevuste skaalal, millega saab hinnata generaliseerunud myasthenia gravis’e mõju igapäevastele funktsioonidele. Koguskoor jääb vahemikku 0 kuni 24, kusjuures suuremad skoorid näitavad suuremat kahjustust. Selles uuringus oli MG - igapäevaste tegevuste ravivastusega patsient selline, kelle MG - igapäevaste tegevuste skoor vähenes ravitsükli algusega võrreldes ≥ 2 punkti võrra vähemalt 4 järjestikuse nädala jooksul, kusjuures esimene vähenemine toimus hiljemalt 1 nädal pärast tsükli viimast infusiooni.

Alfaefgartigimoodi efektiivsust mõõdeti ka kvantitatiivse myasthenia gravis’e koguskooriga, mis on hindamissüsteem, millega saab hinnata lihasnõrkust võimaliku koguskooriga 0 kuni 39, kus kõrgemad skoorid viitavad raskemale kahjustusele. Selles uuringus oli kvantitatiivse myasthenia gravis’e ravivastusega patsient selline, kelle kvantitatiivse myasthenia gravis’e koguskoor vähenes ravitsükli algusega võrreldes ≥ 3 punkti võrra vähemalt 4 järjestikuse nädala jooksul, kusjuures esimene vähenemine toimus hiljemalt 1 nädal pärast tsükli viimast infusiooni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli MG - igapäevaste tegevuste ravivastusega patsientide protsendi võrdlus esimese ravitsükli jooksul (C1) AChR-Ab suhtes seropositiivse populatsiooni ravirühmade vahel.

Peamine teisene tulemusnäitaja oli kvantitatiivse myasthenia gravis’e ravivastusega patsientide protsendi võrdlus C1 jooksul mõlema ravirühma vahel AChR-Ab seropositiivsetel patsientidel.

Tabel 2. MG - igapäevaste tegevuste ja kvantitatiivse myasthenia gravis’e ravivastusega patsiendid 1. tsükli jooksul AChR-Ab seropositiivses populatsioonis (mITT analüüsikogum) Populatsioon Alfaefgartigimood Platseebo P-väärtus Alfaefgartigimoodi MG - igap AChR-Ab tegev seropositiivne AChR-Ab kvant MG 41/65 (63,1) 9/64 (14,1) < 0,0001 49,0 (34,5; 63,5) seropositiivne AChR-Ab = atsetüülkoliini retseptori vastane antikeha; MG - igap tegev = myasthenia gravis’e igapäevased tegevused; kvant MG = kvantitatiivne myasthenia gravis’e skoor; mITT = modifitseeritud ravikavatsus; n = patsientide arv, kelle kohta teatati tähelepanekust; N = patsientide arv analüüsis; CI = usaldusvahemik; logistiline regressioon, mis on kihistatud AChR-Ab staatuse järgi (kui see on kohaldatav), Jaapani/muu kui Jaapani ja standardravi järgi, kusjuures MG - igapäevaste tegevuste/kvantitatiivse myasthenia gravis’e skoori algtasemed on ühismuutujad Kahepoolne täpne p-väärtus Analüüsid näitavad, et teise ravitsükli ajal oli MG - igapäevaste tegevuste ravivastuse määr sarnane esimese ravitsükli omale (vt tabel 3). Tabel 3. MG - igapäevaste tegevuste ja kvantitatiivse myasthenia gravis’e ravivastusega patsiendid 2. tsükli jooksul AChR-Ab seropositiivses populatsioonis (mITT analüüsikogum) MG - igap tegev AChR-Ab seropositiivne 36/51 (70,6) 11/43 (25,6) kvant MG AChR-Ab seropositiivne 24/51 (47,1) 5/43 (11,6) AChR-Ab = atsetüülkoliini retseptori vastane antikeha; MG - igap tegev = myasthenia gravis’e igapäevased tegevused; kvant MG = kvantitatiivne myasthenia gravis’e skoor; mITT = modifitseeritud ravikavatsus; n = patsientide arv, kelle kohta teatati tähelepanekust; N = patsientide arv analüüsis. Uuringuandmed näitavad, et ravivastuse tekkimist täheldati 2 nädala jooksul pärast esmast infusiooni 37-l (84%) alfaefgartigimoodiga intravenoosselt ravitud patsiendil 44 AChR-Ab seropositiivse MG - igapäevaste tegevuste ravivastusega patsiendi hulgast. Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (ARGX-113-1704) oli järgmise ravitsükli alustamise varaseim aeg 8 nädalat pärast esimese ravitsükli esimest infusiooni. Üldpopulatsioonis oli keskmine aeg teise ravitsüklini alfaefgartigimoodi intravenoosses rühmas 13 nädalat (SD 5,5 nädalat) ja mediaanaeg alates esimese ravitsükli esimesest infusioonist oli 10 nädalat (8…26 nädalat). Avatud jätku-uuringus (ARGX-113-1705) oli järgnevate ravitsüklite alustamise kõige varasem võimalik aeg 7 nädalat.

Ravivastusega patsientide seas oli kliinilise paranemise kestus 5 nädalat 5‑l patsiendil 44-st (11%), 6…7 nädalat 14‑l patsiendil 44-st (32%), 8…11 nädalat 10‑l patsiendil 44-st (23%) ja 12 nädalat või rohkem 15‑l patsiendil 44-st (34%).

Subkutaanne ravimvorm

Täiskasvanud gMG-ga patsientidel tehti 10-nädalane randomiseeritud avatud paralleelrühmadega mitmekeskuseline uuring (ARGX-113-2001), et hinnata subkutaanselt manustatava alfaefgartigimoodi farmakodünaamilise toime võrdväärsust võrrelduna intravenoosselt manustatava alfaefgartigimoodiga. Peamised kaasamise ja välistamise kriteeriumid olid samad, mis uuringus ARGX-113-1704.

Kokku randomiseeriti 110 patsienti ja nad said ühe tsükli kord nädalas 4 nädala jooksul subkutaanselt manustatavat alfaefgartigimoodi 1000 mg (n = 55) või intravenoosselt manustatavat alfaefgartigimoodi 10 mg/kg (n = 55). Suurem osa patsientidest olid atsetüülkoliini retseptori autoantikehade (AChR-Ab) suhtes positiivsed: 45 patsienti (82%) subkutaanselt manustatava

alfaefgartigimoodi rühmas ja 46 patsienti (84%) intravenoosselt manustatava alfaefgartigimoodi rühmas. Kõik patsiendid said enne sõeluuringut stabiilses annuses MG-vastast ravi, mis sisaldas atsetüülkoliini retseptori inhibiitoreid, steroide või mittesteroidseid immunosupressiivseid ravimeid kombineerituna või eraldi. Lähtetaseme karakteristikud olid ravirühmade vahel sarnased.

Uuringu ajal said 80% igasse rühma kuuluvatest patsientidest atsetüülkoliini retseptori inhibiitoreid, üle 60% igasse rühma kuuluvatest patsientidest steroide ja umbes 40% igas ravirühmas said mittesteroidseid immunosupressiivseid ravimeid stabiilsetes annustes. Uuringusse sisenemisel ei olnud umbes 56% igasse ravirühma kuuluval patsiendil eelnevat kokkupuudet mittesteroidsete immunosupressiivsete ravimitega.

Esmane tulemusnäitaja oli üld-IgG tasemete protsentuaalse vähenemise võrdlemine lähtetasemega 29. päeval üldpopulatsiooni ravirühmade vahel. Tulemused atsetüülkoliini retseptori autoantikehade suhtes seropositiivses populatsioonis demonstreerivad subkutaanselt manustatava alfaefgartigimoodi võrdväärsust intravenoosselt manustatava alfaefgartigimoodiga (vt tabel 4).

Tabel 4. 29. päeva üld-IgG tasemete protsentuaalse muutuse ANCOVA analüüs, milles võrreldi lähtetaset AChR-Ab suhtes seropositiivses populatsioonis (mITT analüüsikogum) Alfaefgartigimood SC Alfaefgartigimood IV Alfaefgartigimood SC- N LS- 95% CI N LS- 95% CI Keskmise 95% CI p-väärtus keskmine keskmine erinevuse LS 41 -66,9 -69;78; -64;02 43 -62,4 -65;22; -59;59 -4,5 -8;53; -0;46 < 0,0001 AChR-Ab = atsetüülkoliini retseptori vastane antikeha; ANCOVA = kovarieeruvuse analüüs; CI = usaldusvahemik; SC = subkutaanne; IV = intravenoosne; LS = vähimruudud; mITT = modifitseeritud ravikavatsus; N = ANCOVA analüüsi kaasatud patsientide arv rühma kohta. Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad olid MG - igapäevaste tegevuste ja kvantitatiivse myasthenia gravis’e koguskoori ravivastusega patsientide protsentuaalsed võrdlused, nagu määratletud uuringus ARGX-113-1704, mõlema ravirühma vahel. Atsetüülkoliini retseptori autoantikehade suhtes seropositiivses populatsioonis saadud tulemused on esitatud tabelis 5.

Tabel 5. MG - igapäevaste tegevuste ja kvantitatiivse myasthenia gravis’e koguskoori ravivastusega patsiendid 29. päeval AChR-Ab suhtes seropositiivses populatsioonis (mITT analüüsikogum) Alfaefgartigimood SC Alfaefgartigimood IV Alfaefgartigimood SC- MG - igap tegev 32/45 (71,1) 33/46 (71,7) -0,6 (-19,2 kuni 17,9) QMG 31/45 (68,9) 24/45 (53,3) 15,6 (-4,3 kuni 35,4) AChR-Ab = atsetüülkoliini retseptori vastane antikeha; MG - igap tegev = myasthenia gravis’e igapäevased tegevused; kvant MG = kvantitatiivne myasthenia gravis’e skoor; SC = subkutaanne; IV = intravenoosne; mITT = modifitseeritud ravikavatsus; n = patsientide arv, kelle kohta teatati tähelepanekust; N = patsientide arv analüüsis; CI = usaldusvahemik Uuringu andmetest ilmneb, et ravivastus ilmnes 2 nädala jooksul alates algsest manustamisest 32-st subkutaanselt alfaefgartigimoodi saavast patsiendist 28-l (88%) ja 33-st intravenoosselt alfaefgartigimoodi saavast patsiendist 27-l (82%) atsetüülkoliini retseptori vastase antikeha suhtes seropositiivsete MG - igapäevaste tegevuste ravivastusega patsientide hulgas.

Krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia

Alfaefgartigimoodi subkutaanse manustamise efektiivsust CIDP-ga täiskasvanute ravis uuriti prospektiivses mitmekeskuselises uuringus ARGX-113-1802, mis viidi läbi kahes ravietapis: avatud etapp A ja randomiseeritud ärajätmisega topeltpime platseebokontrolliga etapp B.

Patsiendid olid 6 kuu jooksul enne uuringu alustamist CIDP-ravi saanud või mitte. Nii varasemalt CIDP-ravi saanud kui ka CIDP-ravi mitte saanud patsiendid, kellel ei olnud dokumenteeritud tõendeid CIDP hiljutise halvenemise kohta, alustasid ravivaba sisseelamisperioodi ning patsiendid, kellel ilmnes kliiniliselt oluline seisundi halvenemine, sisenesid siis uuringu etappi A. CIDP-ravi mitte saavad isikud, kellel oli hiljuti dokumenteeritud tõendeid CIDP halvenemise kohta, jätsid sisseelamisperioodi vahele ja sisenesid otse etappi A. Kokku registreeriti etapis A 322 patsienti. Patsiendid said kuni 12 alfaefgartigimoodi subkutaanset 1000 mg süsti kord nädalas, kuni kahel järjestikusel uuringuvisiidil ilmnes kliiniline paranemine (ECI, evidence of clinical improvement). Seejärel sisenesid kinnitatud ECI-ga patsiendid uuringu etappi B ja randomiseeriti saama iganädalast alfaefgartigimoodi subkutaanset annust (111 patsienti) või platseebot (110 patsienti). ECI määratleti kui kliiniline paranemine korrigeeritud põletikulise neuropaatia põhjuse ja ravi (aINCAT, adjusted Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) või paranemine põletikulise Raschi koostatud üldise puude skaalal (I-RODS, Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale)/haardetugevuse skaalal patsientidel, kelle seisund halvenes ainult nende skaalade alusel enne etappi A.

Etapis A oli patsientide vanuse mediaan 54 aastat (vahemik: 20 kuni 82 aastat), aja mediaan alates CIDP diagnoosimisest oli 2,8 aastat ja NCAT-skoori mediaan 4,0. Kuuskümmend viis protsenti olid mehed ja 66% olid valged. Etapis B oli patsientide vanuse mediaan 55 aastat (vahemik: 20 kuni 82 aastat), aja mediaan alates CIDP diagnoosimisest 2,2 aastat ja INCAT-skoori mediaan 3,0. Kuuskümmend neli protsenti olid mehed ja 65% olid valged. Etapi B algnäitajad olid ravirühmade vahel sarnased.

Etapis A oli esmaseks tulemusnäitajaks ravile reageerinute protsent, mis määratleti kui patsiendid, kes saavutasid kinnitatud ECI. Esmane tulemusnäitaja saavutati 66,5% patsientidest; täpsemad üksikasjad on esitatud tabelis 6.

Teiseks tulemusnäitajaks etapis A oli aeg esimese kinnitatud ECI-ni. Varaseim aeg, mil ECI kriteeriume suudeti täita, oli 4. nädal. Selles ajapunktis saavutas ECI 40% patsientidest. Täiendava eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi põhjal ilmnes 25% patsientidest 9 päeva pärast kliiniliselt oluline paranemine vähemalt ühes 3-st parameetrist (aINCAT, I-RODS või haardetugevus).

Enamik patsiente saavutas kinnitatud ECI kõigis eelnevates CIDP-ravimirühmades.

Tabel 6. Tõendid kliinilise paranemise kohta CIDP-ga patsientidel uuringu ARGX-113-1802 etapis A ECI-ga reageerijad ja esmase kinnitatud ECI aeg Alfaefgartigimood SC ECI-ga reageerijad (patsiendid, kellel on kinnitatud kliiniline paranemine) 214/322 (66,5%) n/N (%) (95% CI) (61,0; 71,6) Aeg esmase kinnitatud ECI-ni päevades 43,0 mediaan (95% CI) (31,0; 51,0) n = patsientide arv, kelle vaatlusest teatati; N = patsientide arv analüüsikomplektis Etapis B määratleti esmane tulemusnäitaja kui aeg esimeste kliinilise halvenemise tunnuste ilmnemiseni (aINCAT-i 1-punktiline tõus võrreldes etapi B algtasemega, mis leidis kinnitust järgneval visiidil pärast esimest 1-punktilist aINCAT-i suurenemist või aINCAT-i ≥ 2-punktiline tõus võrreldes etapi B algtasemega). Patsientidel, kes said alfaefgartigimoodi subkutaanselt, ei esinenud retsidiive (st kliinilise seisundi halvenemist) oluliselt kauem kui platseebot saanud patsientidel, mida näitab riskitiheduste suhe 0,394 [95% CI (0,253; 0,614)]. 31 patsiendil 111 patsiendist (27,9%), kes said uuringu etapis B subkutaanset alfaefgartigimoodi, tekkisid retsidiivid võrreldes 59 patsiendiga 110 patsiendist (53,6%), kes said platseebot. Tulemused on toodud tabelis 7 ja joonisel 2.

Tabel 7. Esimesed tõendid kliinilise seisundi halvenemise kohta CIDP-ga patsientidel uuringu ARGX-113-1802 etapis B Aeg esimese aINCAT-i suurenemiseni (kliiniline halvenemine) Riskitiheduste suhe (95% CI) Mediaanne aeg päevades (95% CI) NC (NC; NC) 140,0 (75,0; NC) NC = ei ole arvutatud (not calculated); N = patsientide arv analüüsikomplektis; aINCAT = korrigeeritud põletikulise neuropaatia põhjus ja ravi Joonis 2. Aeg esimese aINCAT-i halvenemiseni (Kaplani-Meieri kõver) CIDP-ga patsientidel uuringu ARGX-113-1802 etapis B 1,00 0,75

EFG SC Platseebo

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Vyvgartiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta myasthenia gravis’e ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Vyvgartiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta CIDP korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsi põhjal on subkutaanselt manustatava 1000 mg alfaefgartigimoodi hinnanguline biosaadavus 77%.

Keskmised C väärtusedpärast subkutaanselt manustatava alfaefgartigimoodi 1000 mg ja trough intravenoosselt manustatava alfaefgartigimoodi 10 mg/kg 4 manustamist kord nädalas olid vastavalt 22,0 µg/ml (37% CV) ja 14,9 µg/ml (43% CV). Alfaefgartigimoodi AUC pärast üht manustamistsüklit 1000 mg subkutaanse ja 10 mg/kg intravenoosse vormiga olid võrreldavad.

susoäneõt esimenevlah i-TACNI dutadnahoK Riskirühma kuuluvate osalejate arv

Patsientidel, kes said alfaefgartigimoodi 1000 mg subkutaanselt pidevalt üks kord nädalas, oli keskmine C vahemikus 14,9 kuni 20,1 µg/ml. trough Jaotumine Populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsi põhjal tervetel isikutel ja patsientidel on jaotusruumala 18 l.

Biotransformatsioon

Alfaefgartigimood laguneb eeldatavasti proteolüütiliste ensüümide toimel väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks.

Eritumine

Terminaalne poolväärtusaeg on 80 kuni 120 tundi (3 kuni 5 päeva). Populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsi põhjal on kliirens 0,128 l/h. Alfaefgartigimoodi molekulmass on ligikaudu 54 kDa, mis on neerudes filtreeritavate molekulide jaoks piirväärtus.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Alfaefgartigimoodi farmakokineetiline profiil on lineaarne, annusest või ajast sõltumatu, akumuleerumine on minimaalne.

Patsientide erirühmad

Vanus, sugu, rass ja kehakaal Alfaefgartigimoodi farmakokineetikat ei mõjuta vanus (19…84 aastat), sugu, rass ega kehakaal.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid tehtud.

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ühismuutujana kasutatava neerufunktsiooni markeri hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] näitas kerge neerukahjustusega patsientidel ekspositsiooni (11% kuni 21%) suurenemist (eGFR 60...89 ml/min/1,73 m2). Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Mõõduka neerukahjustuse (eGFR 30...59 ml/min/1,73 m2) ja raske neerukahjustuse (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) mõju kohta alfaefgartigimoodi farmakokineetilistele parameetritele ei ole piisavalt andmeid. Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole spetsiaalset farmakokineetilist uuringut tehtud.

Maksafunktsiooni markerid ei avaldanud ühismuutujatena populatsiooni farmakokineetilises analüüsis alfaefgartigimoodi farmakokineetikale mitte mingit mõju.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottide ja küülikutega tehtud reproduktiivsusuuringutes ei põhjustanud alfaefgartigimoodi intravenoosne manustamine kahjulikke toimeid fertiilsusele ning tiinusele, samuti ei täheldatud teratogeenseid toimeid annuste puhul, mis vastavad 11‑kordsele (rotid) ning 56‑kordsele (küülikud) ekspositsioonile AUC põhjal inimese 10 mg/kg kasutamisel.

Kantserogeensus ja genotoksilisus

Alfaefgartigimoodi kantserogeense ja genotoksilise potentsiaali hindamiseks ei ole uuringuid tehtud. Hüaluronidaasi leidub suuremas osas inimese kehakudedes. Rekombinantse inimese hüaluronidaasi korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, sealhulgas ohutuse farmakoloogilised tulemusnäitajad. rHuPH20 reproduktiivtoksikoloogilistes uuringutes täheldati hiirtel embrüofetaalset toksilisust kõrge süsteemse ekspositsiooni korral, kuid teratogeenset potentsiaali ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20) Arginiinvesinikkloriid Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Metioniin Polüsorbaat 80 (E433) Naatriumkloriid Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Vyvgart 1000 mg süstelahus 18 kuud

Vajaduse korral võib avamata viaale hoida toatemperatuuril (kuni 30 °C) kuni 3 päeva. Pärast toatemperatuuril hoidmist võib avamata viaalid panna külmkappi. Kui seda hoitakse külmkapist väljas ja seejärel pannakse tagasi, ei tohi külmkapist väljas olemise aeg kokku ületada 3 päeva.

Kui süstla ette valmistamise meetodid ei välista mikroobse saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Vyvgart 1000 mg süstelahus süstlis 2 aastat

Patsiendid võivad hoida avamata süstleid originaalpakendis ühekordse perioodina toatemperatuuril kuni 30 °C juures kuni 1 kuu pärast külmkapist välja võtmist või kuni kõlblikkusaja lõppemiseni, ükskõik mis saabub esimesena.

Mikroobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Vyvgart 1000 mg süstelahus 5,6 ml lahus on saadaval 6 ml I tüüpi klaasviaalis, millel on kummikork, alumiiniumkate ja polüpropüleenist äratõmmatav kork. Pakendis on 1 viaal.

Vyvgart 1000 mg süstelahus süstlis 5 ml lahus on ühekordselt kasutatavas süstlis (I tüüpi klaas), millel on kummikork ja kummist otsakate.

Pakendi suurused: 1 süstel; 4 süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vyvgarti pakutakse kasutusvalmis lahusena ühekordselt kasutatavas viaalis või süstlis. Ravimit ei ole vaja lahjendada.

Kontrollida visuaalselt, et viaali/süstli sisu on kollaka selge värvusega kuni pärlendav lahus, mis ei sisalda tahkeid osakesi. Kui esineb nähtavaid osakesi, ei tohi viaali/süstlit kasutada.

Vyvgart 1000 mg süstelahus Pärast viaali külmkapist väljavõtmist tuleb oodata enne süstimist vähemalt 15 minutit, et lahus soojeneks toatemperatuurile (vt lõik 6.3).

Vyvgart 1000 mg süstelahus süstlis Pärast süstli külmikust väljavõtmist tuleb oodata enne süstimist vähemalt 30 minutit, et süstel soojeneks toatemperatuurini (vt lõik 4.2). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb ravim manustada kohe.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

argenx BV Industriepark-Zwijnaarde 7 9052 Gent Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1674/002 EU/1/22/1674/003 EU/1/22/1674/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10. august 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Lonza Biologics Inc. 101 International Drive Portsmouth NH 03801 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

argenx BV Industriepark-Zwijnaarde 7 9052 Gent Belgia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt

mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyvgart 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat alfaefgartigimood

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

400 mg/20 ml Iga 20 ml viaal sisaldab 400 mg alfaefgartigimoodi.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin; histidiinvesinikkloriidmonohüdraat; metioniin; naatriumkloriid; sahharoos, arginiinvesinikkloriid; polüsorbaat 80; süstevesi.

Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist. Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

argenx BV Industriepark-Zwijnaarde 7 9052 Gent Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1674/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Vyvgart 20 mg/ml steriilne kontsentraat alfaefgartigimood IV pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

400 mg/20 ml

6. MUU

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Mitte loksutada.

Hoida originaalpakendis.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyvgart 1000 mg süstelahus alfaefgartigimood

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 1000 mg/5,6 ml alfaefgartigimoodi.

3. ABIAINED

Abiained: rekombinantne inimese hüaluronidaas, arginiinvesinikkloriid, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat 80, naatriumkloriid, sahharoos, süstevesi.

Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne. Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

argenx BV Industriepark-Zwijnaarde 7 9052 Gent Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1674/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vyvgart 1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Vyvgart 1000 mg süstelahus alfaefgartigimood Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

Mitte loksutada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

5,6 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyvgart 1000 mg süstelahus süstlis alfaefgartigimood

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga süstel sisaldab 1000 mg alfaefgartigimoodi.

3. ABIAINED

Abiained: rekombinantn inimese hüaluronidaas, arginiinvesinikkloriid, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat 80, naatriumkloriid, sahharoos, süstevesi.

Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel 4 süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanseks kasutamiseks. Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

argenx BV Industriepark-Zwijnaarde 7 9052 Gent Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1674/003 1 süstel EU/1/22/1674/004 4 süstlit

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vyvgart 1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ALUSE TAGUMINE TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyvgart 1000 mg süstelahus süstlis alfaefgartigimood

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

argenx (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. MUU

Säilitamisinfot vt pakendi infolehelt. Mitte loksutada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Vyvgart 1000 mg süstelahus alfaefgartigimood SC

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU