RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

URSOSAN 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab toimeainena 500 mg ursodeoksükoolhapet.

INN. Acidum ursodeoxycholicum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Peaaegu valged, piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, mille mõlemal küljel on poolitusjoon, pikkus 17 mm ja laius 9 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kolesteroolsapikivide lahustamine sapipõies. Sapikivid ei tohi röntgenülesvõttel tekitada varju ega olla suurema läbimõõduga kui 15 mm ning sapipõis, vaatamata sapikividele, peab funktsioneerima. Primaarse biliaarse kolangiidi sümptomaatiline ravi eeldusel, et puudub dekompenseeritud maksatsirroos.

Lapsed Tsüstilise fibroosiga seotud hepatobiliaarsed häired 6…18-aastastel lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ursosan sobib patsientidele kehakaaluga 47 kg ja üle selle. Patsientidele, kelle kehakaal on alla 47 kg või patsientidele, kes ei suuda Ursosani tabletti alla neelata, võivad olla saadaval muud ursodeoksükoolhapet sisaldavad ravimvormid.

Annustamine Erinevate näidustuste jaoks soovitatakse järgmist ööpäevast annust.

Kolesteroolsapikivide lahustamiseks Ligikaudu 10 mg ursodeoksükoolhapet kehakaalu kilogrammi kohta, mis vastab:

kuni 60 kg 1 õhukese polümeerikattega tablett 61 kuni 80 kg 1 ½ õhukese polümeerikattega tabletti 81 kuni 100 kg 2 õhukese polümeerikattega tabletti üle 100 kg 2 ½ õhukese polümeerikattega tabletti

Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb võtta õhtul enne magamaminekut.

Tavaliselt lahustuvad sapikivid 6...24 kuuga. Kui sapikivid ei ole 12 kuu jooksul mõõtmetelt vähenenud, tuleb ravi lõpetada. Ravi edukust tuleb hinnata ultraheli- või röntgenuuringul iga 6 kuu järel. Järelkontrollil tuleb samuti kontrollida ega vahepeal ei ole kivid lubjastunud. Kui see on nii, tuleb ravi lõpetada.

Primaarse biliaarse kolangiidi (PBC) sümptomaatiline ravi Ursodeoksükoolhappe ööpäevane annus sõltub kehakaalust ja võib olla 1 ½ kuni 3 ½ õhukese polümeerikattega tabletti (14 ± 2 mg ursodeoksükoolhapet kg kehakaalu kohta).

Ravi esimese 3 kuu jooksul tuleb Ursosani võtta jagatud annustena ööpäeva jooksul. Maksafunktsiooni näitajate paranedes võib ööpäevase annuse võtta ühe korraga õhtul.

Kehakaal Esimesed 3 kuud Järgnevalt (kg) Õhtu 47...62 ½ ½ ½ 1 ½ 63...78 ½ ½ 1 2 79...93 ½ 1 1 2 ½ 94...109 1 1 1 3

üle 110 1 1 1 ½ 3 ½

Ursosani kasutamine primaarse biliaarse kolangiidi ravis võib jätkuda määramata ajaks.

On võimalik, et primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel võivad ravi alguses kliinilised sümptomid halveneda, nt nahasügelus tugevneda. Sellisel juhul tuleb ravi jätkata annusega ½ Ursosani polümeerikattega tabletti ööpäevas ning järk-järgult tõsta ööpäevast annust (nädalas ½ polümeerikattega tableti kaupa), kuni uuesti saavutatakse annus, mis oli annustamisskeemis ette nähtud. Lapsed Tsüstilise fibroosiga lapsed vanuses 6 ... 18 aastat 20 mg/kg ööpäevas 2...3 jagatud annusena, vajadusel täiendavalt suurendada 30 mg/kg ööpäevas.

Kehakaal Ursosan 500 mg õhukese polümeerikattega tablett (kg) Hommik Keskpäev Õhtu 20...29 ½ - ½ 30...39 ½ ½ ½ 40...49 ½ ½ 1

50...59 ½ 1 1 60...69 1 1 1 70...79 1 1 1½ 80...89 1 1½ 1½

90...99 1½ 1½ 1½ 100...109 1½ 1½ 2 üle 110 1½ 2 2

Ursosan ei sobi alla 6-aastastele lastele oma tugevuse ja ravimvormi tõttu.

Manustamisviis Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb koos vedelikuga tervelt alla neelata. Tablette tuleb võtta regulaarselt.

4.3 Vastunäidustused

Ursosani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on:

• sapipõie ja sapiteede äge põletik;
• sapiteede sulgus (ühissapijuha või sapipõiejuha oklusioon);
• sagedased sapikoolikute episoodid;
• röntgenkontrastsed kaltsifitseerunud sapikivid;
• sapipõie kontraktiilsuse häired;
• ülitundlikkus sapphapete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Lapsed Ebaõnnestunud portoenterostoomia või ilma hea sapivoolu taastumiseta biliaaratreesiaga lapsed.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ursosani tuleb võtta meditsiinilise järelevalve all.

Ursosan sobib patsientidele kehakaaluga 47 kg ja üle selle. Vähem kui 47 kg kehakaaluga patsientidele või patsientidele, kes ei saa Ursosani alla neelata, võivad olla kättesaadavad muud ursodeoksükoolhapet sisaldavad ravimvormid.

Ravi esimese 3 kuu jooksul peab raviarst jälgima maksafunktsiooni näitajaid ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) ja gamma-GT iga nelja nädala järel, edasi iga 3 kuu järel. Peale selle, et jälgimine võimaldab kindaks teha ravile reageerivaid ja mitte reageerivaid primaarse biliaarse kolangiidiga patsiente, aitab see varakult avastada ka võimalikku maksafunktsiooni langust, eriti kaugelearenenud staadiumis primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel.

Kasutamisel kolesteroolsapikivide lahustamiseks Ravi edukuse hindamiseks ja sapikivide võimaliku kaltsifitseerumise õigeaegseks avastamiseks tuleb sõltuvalt kivi suurusest teha 6…10 kuud pärast ravi algust sapipõie uuring (suukaudne koletsüstograafia) ja oklusioonide avastamiseks ultraheliuuring seisvas ja selili asendis.

Ursosani tablette ei tohi kasutada, kui sapipõis ei ole röntgenülesvõttel visualiseeritav, samuti kaltsifitseerunud sapikivide, sapipõie häirunud kontraktiilsuse või sagedaste sapikoolikute korral. Naised, kes kasutavad Ursosani sapikivide lahustamiseks, peavad kasutama tõhusat mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit, kuna hormonaalsed kontratseptiivid võivad suurendada sapikivide tekkimist (vt lõigud 4.5 ja 4.6).

Kui kasutatakse kaugelearenenud staadiumis primaarse biliaarse kolangiidi raviks Väga harvadel juhtudel on täheldatud maksatsirroosi dekompensatsiooni, mis osaliselt pärast ravi katkestamist taandus.

Primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel võivad harvadel juhtudel ravi alguses kliinilised sümptomid süveneda, nt võib nahasügelus tugevneda. Sellisel juhul tuleb ravi jätkata annusega ½ tabletti Ursosani ööpäevas ning seejärel järk-järgult tõsta kuni soovitatava annuseni, nagu on kirjeldatud lõigus 4.2.

Kui tekib kõhulahtisus, tuleb annust vähendada ja püsiva kõhulahtisuse korral tuleb ravi katkestada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ursosani ei tohi manustada samaaegselt kolestüramiini, kolestipooli või alumiiniumhüdroksiidi ja/või smektiiti (alumiiniumoksiidi) sisaldavate antatsiididega, sest need preparaadid seovad sooles ursodeoksükoolhapet ja halvendavad seeläbi tema imendumist ning efektiivsust. Kui ühte nimetatud toimeainet sisaldava preparaadi manustamine peaks olema vajalik, tuleb seda võtta vähemalt 2 tundi enne või pärast Ursosani manustamist. Ursodeoksükoolhape võib mõjutada tsüklosporiini imendumist soolest. Patsientidel, kes saavad tsüklosporiiniga ravi, peab arst kontrollima tsüklosporiini kontsentratsiooni veres ning vajadusel reguleerima tsüklosporiini annust.

Üksikjuhtudel võib ursodeoksükoolhape vähendada tsiprofloksatsiini imendumist.

Kliinilises uuringus, kus osalesid terved vabatahtlikud, tõstis ursodeoksükoolhappe (500 mg ööpäevas) ja rosuvastatiini (20 mg ööpäevas) samaaegne kasutamine kergelt rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni. Selle koostoime kliiniline tähtsus ja seos teiste statiinidega ei ole teada.

Ursodeoksükoolhape vähendab tervetel vabatahtlikel kaltsiumi antagonisti nitrendipiini plasmakontsentratsiooni (C ) ja kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC). Soovitatav on hoolikalt jälgida nitrendipiini ja ursodeoksükoolhappe samaaegse kasutamise tulemusi. Võib osutuda vajalikuks nitrendipiini annuse suurendamine. Teatatud on ka koostoimest dapsooniga koos selle terapeutilise toime vähenemisega. Need tähelepanekud koos in vitro leidudega võivad viidata sellele, et ursodeoksükoolhape võib indutseerida tsütokroom P450 3A ensüüme. Kuid indutseerimist ei täheldatud hästi kavandatud koostoimete uuringus budesoniidiga, mis on tuntud tsütokroom P450 3A substraat. Östrogeenhormoonid ja vere kolesteroolisisaldust langetavad ained, nagu klofibraat, suurendavad hepaatilise kolesterooli sekretsiooni ja võivad seetõttu suurendada sapikivide tekkeriski vastupidiselt ursodeoksükoolhappele, mida kasutatakse sapikivide lahustamiseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ursodeoksükoolhappe kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele varases tiinusperioodis (vt lõik 5.3). Ursosani ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Rasestumisvõimelisi naisi tohib ursodeoksükoolhappega ravida ainult juhul, kui kasutatakse adekvaatseid rasestumisvastaseid vahendeid: soovitatakse kasutada mittehormonaalseid või madala östrogeenisisaldusega suukaudseid rasestumisvastaseid ravimeid. Kuid patsientidel, kes võtavad Ursosani sapikivide lahustamiseks, tuleb kasutada tõhusaid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid, sest hormonaalsete suukaudsete rasestumisvastaste ravimite toimel võib suureneda sapikivitõve tekkerisk. Enne ravi alustamist tuleb rasedus välistada.

Imetamine Vähestel dokumenteeritud juhtudel on leitud, et ursodeoksükoolhappe sisaldus rinnapiimas on väga väike ja rinnaga toidetavatel imikutel ei ole tõenäoliselt kõrvaltoimeid oodata.

Fertiilsus Loomkatsed ei näidanud ursodeoksükoolhappe mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Andmed ursodeoksükoolhappe kasutamise mõjust inimeste fertiilsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ursodeoksükoolhape ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Allolevas tabelis on loetletud kliinilistes uuringutes ja ursodeoksükoolhappega ravi ajal täheldatud kõrvaltoimed, mis on liigitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Sage Väga harv Teadmata (MedDRA) Seedetrakti häired Poolvedel Tugev valu paremal ülakõhus Iiveldus, Maksa ja sapiteede Sapikivide kaltsifitseerumine, häired maksatsirroosi dekompenseerumine¹ Naha ja nahaaluskoe Urtikaaria Pruuritus kahjustused ¹ täheldatud primaarse biliaarse kolangiidi ravi ajal haiguse kaugelearenenud staadiumis ja taandus osaliselt pärast ravi lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisel võib tekkida kõhulahtisus. Üldiselt on üleannustamisel teiste sümptomite teke vähetõenäoline, kuna suuremate annuste korral väheneb ursodeoksükoolhappe imendumine ja seetõttu eritub suurem kogus roojaga. Spetsiifilised vastumeetmed ei ole vajalikud ning kõhulahtisuse tagajärgi tuleb ravida sümptomaatiliselt vedeliku ja elektrolüütide tasakaalustamisega.

Lisainformatsioon eripopulatsioonide kohta Ursodeoksükoolhappe suurte annuste (28...30 mg/kg ööpäevas) pikaajalist kasutamist primaarse skleroseeriva kolangiidiga patsientidel (kinnitamata näidustus) seostati tõsiste kõrvaltoimete esinemissageduse tõusuga.

5 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: sapiteede ja maksa ravi; sapphapped ja nende derivaadid; ATC-kood: A05AA02

Ursodeoksükoolhapet esineb väikestes kogustes inimese sapis. Suukaudsel manustamisel vähendab ursodeoksükoolhape sapi küllastatust kolesterooliga, kuna ta pärsib kolesterooli imendumist soolest ning vähendab sapiga erituva kolesterooli hulka. Kolesteroolsapikivide järk-järguline lõhustumine toimub tõenäoliselt kolesterooli dispergeerumise ning vedelate kristallide moodustumise tagajärjel. Ursodeoksükoolhappe toime kolestaatiliste- ja maksahaiguste korral põhineb seniste teadmiste põhjal tõenäoliselt lipofiilsete, detergendilaadsete, toksiliste sapphapete osalisel väljavahetamisel hüdrofiilse,

tsütoprotektiivse, mittetoksilise ursodeoksükoolhappe vastu, maksaraku sekretoorse võime paranemisel ja immuunregulatoorsetel protsessidel.

Lapsed Tsüstiline fibroos On saadaval kliinilised aruanded ursodeoksükoolhappe pikaajalisest kasutamiskogemusest 10 ja enama aasta jooksul hepatobiliaarsete häiretega seotud tsüstilise fibroosiga lastel. On tõenduspõhiseid andmeid, et ravi ursodeoksükoolhappega hepatobiliaarsete häiretega seotud tsüstilise fibroosi varajases staadiumis võib vähendada sapijuha proliferatsiooni, peatada histoloogilise kahjustuse progresseerumist ja isegi taandada hepatobiliaarseid muutusi. Ravi efektiivsuse tagamiseks tuleb alustada ravi ursodeoksükoolhappega niipea kui hepatobiliaarsete häiretega seotud tsüstilise fibroosi diagnoos kinnitub.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudsel manustamisel imendub ursodeoksükoolhape kiiresti tühisoolest ja niudesoole ülaosast passiivse, ning niudesoole lõpposast aktiivse resorptsiooni teel. Preparaadi imendumismäär on üldiselt 60...80%. Pärast imendumist allub sapphape maksas peaaegu täielikult konjugatsioonile aminohapete glütsiini ja tauriiniga ning eritub seejärel sapiga. Esmase maksapassaaži kliirens on kuni 60%.

Sõltuvalt ööpäevasest annusest ja põhjuslikust häirest või maksa seisundist koguneb sappi rohkem hüdrofiilsem ursodeoksükoolhape. Samal ajal täheldatakse teiste, rohkem lipofiilsete sapphapete suhtelist langust.

Sooles toimub bakterite toimel osaline lagunemine 7-ketolitokoolhappeks ja litokoolhappeks. Litokoolhape on hepatotoksiline ning indutseerib mitmetel loomaliikidel maksa parenhüümi kahjustust. Inimesel imendub temast vaid väga väike osa. See osa sulfurüülitakse ning seeläbi detoksifitseeritakse maksas ja väljutatakse siis jälle biliaarselt ning lõpuks fekaalselt. Ursodeoksükoolhappe bioloogiline poolväärtusaeg on ligikaudu 3,5...5,8 ööpäeva.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus Ägeda toksilisuse loomkatsed ei ole näidanud toksilisi kahjustusi.

Krooniline toksilisus Subkroonilise toksilisuse loomkatsetes ahvidega täheldati gruppides, kellele manustati ravimit suurtes annustes, hepatotoksilisi toimeid, sh funktsionaalseid muutusi (nt maksaensüümide muutused) ning morfoloogilisi muutusi, nagu näiteks sapiteede proliferatsioon, portaalpiirkonna põletikulised kolded ja hepatotsellulaarne nekroos. Neid toksilisi toimeid võib kõige enam seostada litokoolhappega, ursodeoksükoolhappe metaboliidiga, mida ahvidel - erinevalt inimesest - ei detoksifitseerita. Kliiniline kogemus kinnitab, et kirjeldatud hepatotoksilised toimed ei ole inimesel ilmselt olulise tähtsusega. Kartsinogeenne ja mutageenne potentsiaal Pikaajalistes loomkatsetes hiirte ja rottidega ei täheldatud ursodeoksükoolhappe kartsinogeensust. In vitro ja in vivo genotoksilised uuringud ursodeoksükoolhappega olid negatiivsed.

Reproduktsioonitoksilisus Loomkatsetes rottidega ilmnesid saba kaasasündinud väärarengud pärast ursodeoksükoolhappe annuse 2000 mg/kg kehakaalu kohta manustamist. Küülikutel ei täheldatud teratogeenseid toimeid, kuigi esines embrüotoksilisi toimeid (alates annusest 100 mg/kg kehakaalu kohta). Ursodeoksükoolhape ei mõjutanud rottide viljakust ega kahjustanud järeltulijate peri-/postnataalset arengut.

6 FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Maisitärklis Eelželatiniseeritud maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat A (E468) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Hüpromelloos 6 (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 400

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC-PVDC/Al-blister pappkarbis. Pakendi suurused: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 90 või 100 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7 MÜÜGILOA HOIDJA

PRO.MED.CS Praha a.s. Telčská 377/1 Michle, 140 00 Praha 4 Tšehhi

8 MÜÜGILOA NUMBER

968018

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.07.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.12.2022

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026