Tecfidera

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tecfidera 120 mg gastroresistentne kõvakapsel.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 120 mg dimetüülfumaraati (dimethylis fumaras).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel

Roheline ja valge gastroresistentne kõvakapsel märgisega “BG-12 120 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tecfidera on näidustatud ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks täiskasvanud patsientidel (oluline teave populatsioonide kohta, kellel efektiivus on tõendatud, vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada sclerosis multiplex’i ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Algannus on 120 mg kaks korda ööpäevas. Annust suurendatakse 7 päeva pärast soovitusliku annuseni 240 mg kaks korda ööpäevas.

Annuse ajutine vähendamine kuni 120 mg kaks korda ööpäevas võib vähendada õhetuse ilmnemist ja

seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid. Ühe kuu jooksul tuleb taastada soovituslik annus 240 mg kaks korda ööpäevas.

Tecfidera kapsleid tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2). Tecfidera võtmine koos toiduga võib parandada taluvust nendel patsientidel, kellel võib tekkida õhetus või seedetraktiga seotud kõrvaltoimed (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

Eakad

Kliinilistes uuringutes manustati Tecfidera’t piiratud hulgale 55-aastastele ja vanematele patsientidele ja uuringutes ei ole osalenud piisav hulk 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et kogutud andmete põhjal otsustada, kas eakate ravivastus erineb noorematest (vt lõik 5.2). Toimeaine toimemehhanismi arvestades puudub teoreetiline põhjus muuta eakate annuseid.

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid

Tecfidera toimet neeru- või maksakahjustusega patsientidele ei ole uuritud. Kliinilise farmakoloogia uuringute põhjal puudub vajadus annuste kohandamiseks (vt lõik 5.2). Siiski tuleb raske neeru- või maksapuudulikkusega patsientide ravimisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).3

Lapsed

Tecfidera ohutus ja efektiivsus lastel ja 10- kuni 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Puudub Tecfidera asjakohane kasutus alla 10-aastastel lastel sclerosis multiplex’i ravimisel.

Manustamisviis

Suukaudseks manustamiseks.

Kapslit või selle sisu ei tohi purustada, jagada, lahustada, imeda ega närida, sest mikrotablettide enterokate kaitseb soolestikku ärrituse eest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veri/laboratoorsed analüüsid

Tecfidera võib alandada lümfotsüütide arvu (vt lõik 4.8). Tecfidera’t ei ole uuritud eelnevalt madala lümfotsüütide arvuga patsientidel ja nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Enne Tecfidera-ravi alustamist peaks olema hiljuti (st viimase 6 kuu jooksul) tehtud täisvere analüüs. Soovitatav on teha täisvere analüüs ka 6 kuud pärast ravi ning seejärel iga 6 kuni 12 kuu järel ja kui see on kliiniliselt näidustatud.

Tecfidera -ravi saavate patsientide kliinilised uuringud näitasid muutusi neeru- ja maksafuntsiooni laboratoorsetes analüüsides (vt lõik 4.8). Nende muutuste kliiniline tähendus on teadmata. Neerufunktsiooni (nt kreatiniin, vere uurealämmastik ja uriinianalüüs) ja maksafunktsiooni hindamine (nt ALAT ja ASAT) on soovitatav teha enne ravi alustamist, 3 ja 6 kuud pärast ravi ning seejärel iga 6 kuni 12 kuu järel ja kui see on kliiniliselt näidustatud

Raske neeru- ja maksapuudulikkus

Tecfidera toimet raske neeru- või maksakahjustusega patsientidele ei ole uuritud ja nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Raske aktiivne äge seedetraktihaigus

Tecfidera toimet raske ägeda seedetraktihaigusega patsientidele ei ole uuritud ja nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Õhetus

Kliinilistes uuringutes tekkis 34%-l Tecfidera-ravi saanud patsientidel õhetus. Enamikul patsientidel, kellel tekkis õhetus, oli see kerge või mõõdukas.

Kliinilistes uuringutes 3-l Tecfidera-ravi saanud patsiendil 2560-st tekkis tõsise õhetuse sümptome, mis olid ilmselt ülitundlikkus- või anafülaktilised reaktsioonid. Need juhtumid ei olnud eluohtlikud, kuid viisid hospitaliseerimiseni. Ravimpreparaadi määrajad ja patsiendid peaksid olema teadlikud tõsise õhetuse reaktsioonide tekkevõimalusest (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 4.8).

Infektsioonid

III faasi platseebokontrollitud uuringutes olid infektsioonijuhtumid ja tõsised infektsioonid Tecfidera-ravi ja platseebopatsientidel sarnased, vastavalt 60% ja 58% ning 2% ja 2%. Tõsiste infektsioonide arv ei suurenenud patsientidel, kelle lümfotsüütide arv oli <0,8x109/l või <0,5x109/l. MS 4

platseebokontrollitud uuringutes vähenes Tecfidera-ravi ajal lümfotsüütide arv aastas ligikaudu 30% võrreldes algväärtusega ja jäi seejärel püsima (vt lõik 4.8). Keskmine lümfotsüütide arv jäi normväärtuste piiridesse. Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleks kaaluda Tecfidera-ravi katkestamist ja enne raviga taasalustamist hinnata kasu ja riskide suhet. Tecfidera-ravi saavaid patsiente tuleks õpetada infektsioonisümptomitest koheselt arsti teavitama. Tõsis(t)e infektsiooni(de)ga patsientidel ei tohiks Tecfidera-ravi alustada enne, kui infektsioon(id) ei ole lahenenud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tecfidera’t ei ole uuritud kombinatsioonis kasvajavastase- või immunosupressioonraviga, seega tuleks samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik. Sclerosis multiplex’i kliinilised uuringud ei näidanud ägenemiste raviks intravenoossete kortikosteroidide lühiajalisel samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist infektsioonide sagenemist.

Vaktsineerimist Tecfidera-ravi ajal ei ole uuritud. Ei ole teada, kas Tecfidera-ravi võib mõjutada mõnede vaktsiinide efektiivsust. Elusvaktsiinid võivad suurendada kliinilise infektsiooni tekkeriski ja ei tohiks manustada Tecfidera-ravi saavatele patsientidel. Manustada võib vaid erandjuhtudel, kui vaktsiini mittesaamise riski loetakse indiviidile kaalukamaks kui võimalikku kliinilise infektsiooni suurenemise riski.

Tecfidera-ravi ajal peaks vältima teiste fumaarhappe derivaatide (paikse või süsteemse ravimina) samaaegset kasutamist.

Inimesel metaboliseerub dimetüülfumaraat esteraaside toimel suures ulatuses enne süsteemsesse ringesse jõudmist ning edasine metabolism toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu, ilma tsütokroom P450 (CYP) süsteemi osavõtuta. In vitro CYP inhibitsiooni ja induktsiooni uuringud, P-glükoproteiini uuring või dimetüülfumaraadi ja monometüülfumaraadi (dimetüülfumaraadi peamine metaboliit) proteiinisiduvuse uuringud ei tuvastanud ravimite võimalike koostoimete riski.

Kliiniline uuring SM’i patsientidel tavaliselt kasutatavate ravimite, intramuskulaarse interferooni beeta-1a ja glatirameeratsetaadi, võimalike koostoimete kohta dimetüülfumaraadiga näitas, et need ei muutnud dimetüülfumaraadi farmakokineetilist profiili.

Ravimite koostoimeuuring tervetel vabatahtlikel, kes said annustamise 4 päeva jooksul 30 minutit enne Tecfidera võtmist 325 mg (või ekvivalendi) enterokatteta atsetüülsalitsüülhapet, näitas, et see ei muutnud Tecfidera farmakokineetilist profiili, kuid vähendas õhetuse ilmnemist ja selle ägedust. Siiski ei ole soovitatav pikaajaline atsetüülsalitsüülhappe kasutamine õhetuse kontrolli all hoidmiseks. Atsetüülsalitsüülhappe-raviga seotud võimalikke riske tuleks arvesse võtta enne Tecfidera’ga koosmanustamist (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Tecfidera’t võtvate patsientide samaaegne ravi nefrotoksiliste ravimitega (nagu aminoglükosiidid, diureetikumid, MSPVAd või liitium) võib suurendada neerutalitlust hõlmavate kõrvaltoimete (nt proteinuuria) esinemist (vt lõik 4.8).

Mõõdukas koguses alkoholi tarbimine ei omanud mõju Tecfidera’le ja ei olnud seotud kõrvaltoimete suurenemisega. Suurtes kogustes lahjendamata kangete alkohoolsete jookide (rohkem kui 30% alkoholi mahu kohta) tarbimine võib viia Tecfidera lahustumiskiiruse suurenemiseni ning seetõttu võib sageneda seedetraktiga seotud nähtude esinemine.

In vitro CYP induktsiooniuuringud ei näidanud koostoimet Tecfidera ja suukaudsete kontraseptiivide vahel. In vivo koostoimeuuringuid suukaudsete kontraseptiividega ei ole tehtud. Kuigi koostoime teke on ebatõenäoline, tuleks Tecfidera-ravi ajal kaaluda mittehormonaalsete kontraseptiivide kasutamist (vt lõik 4.6).5

Lapsed

Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dimetüülfumaraadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomuuringud on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Tecfidera kasutamist ei soovitata raseduse ajal ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.5). Raseduse ajal võib Tecfidera -ravi kasutada ainult ilmse vajaduse korral ja kui potentsiaalne kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas dimetüülfumaraat või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistatada. Tuleb otsustada imetamise jätkamine või Tecfidera-ravi katkestamine, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi võimalikku kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed Tecfidera toime kohta inimese fertiilsusele. Prekliiniliste uuringute andmetest ei nähtu, et dimetüülfumaraat tõstab fertiilsuse vähenemise riski (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tecfidera-ravi saavatel patsientidel on kõige sagedasemad (esinemissagedus ≥10%) kõrvaltoimed õhetamine ja seedetraktiga seotud nähud (st kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu, valu ülakõhus). Õhetamine ja seedetraktiga seotud nähud tunduvad algavat ravi varases järgus (peamiselt esimese kuu vältel) ja patsientidel, kellel esinevad õhetamine ja seedetraktiga seotud nähud, võib nende nähtude aeg-ajalt esinemine jätkuda kogu Tecfidera-ravi kestel. Kõige sagedamini teatatud kõrvalnähud, mis viisid Tecfidera-ravi katkestamiseni (esinemissagedus >1%), olid õhetamine (3%) ja seedetraktiga seotud nähud (4%).

Platseebokontrollitud ja kontrollimata kliinilistes uuringutes manustati Tecfidera’t kokku 2468 patsiendile, jälgimisperiood kestis kuni 4 aastat, kogu ekspositsioon on võrdne 3588 patsiendiaastaga. Ligikaudu 1056 patsienti on saanud Tecfidera-ravi üle 2 aasta. Kontrollimata kliiniliste katsete ja platseebokontrollitud kliiniliste katsete kogemused on kooskõlas.

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis on esitatud kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis esinesid Tecfidera-ravi saanud patsientidel võrreldes platseeboravi saanud patsientidega. Andmed põhinevad kahel kesksel III faasi topeltpimedal platseebokontrollitud kliinilisel uuringul, milles osales kokku 1529 Tecfidera-ravi saanud patsienti, jälgimisperiood kestis kuni 24 kuud, mis teeb kokku 2371 patsiendiaastat (vt lõik 5.1). Tabelis toodud sagedused põhinevad kaks korda päevas 240 mg Tecfidera-t saanud 769 patsiendi ja 771 platseebot saanud patsiendi andmetel.6

Kõrvaltoimete esitamisel on kasutatud MedDRA eelistatud termineid ja jaotust MedDRA-organsüsteemi klassidesse. Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendatakse vastavalt järgmistele kategooriatele:

- Väga sage (≥1/10)

- Sage (≥1/100 kuni <1/10)

- Aeg-ajalt (≥1/1, 000 kuni <1/100)

- Harv (≥1/10, 000 kuni <1/1000)

- Väga harv (<1/10 000)

- Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA- organsüsteemi klass	Kõrvaltoime		Esinemissageduse kategooria
Infektsioonid ja infestatsioonid	Gastroenteriit		Sage
Vere ja lümfisüsteemi häired	Lümfopeenia		Sage
Leukopeenia		Sage
Immuunsüsteemi häired	Ülitundlikkus		Aeg-ajalt
Närvisüsteemi häired	Kõrvetustunne		Sage
Vaskulaarsed häired	Õhetus		Väga sage
Kuumahood		Sage
Seedetrakti häired	Kõhulahtisus		Väga sage
Iiveldus		Väga sage
Valu ülakõhus		Väga sage
Kõhuvalu		Väga sage
Oksendamine		Sage
Düspepsia		Sage
Gastriit		Sage
Seedetrakti häire		Sage
Naha ja nahaaluskoe kahjustused	Sügelus		Sage
Lööve		Sage
Erüteem		Sage
Neerude ja kuseteede häired	Proteinuuria		Sage
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid	Kuumatunne		Sage
Uuringud	Ketoonid uriinis		Väga sage
Albumiin uriinis		Sage
Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine		Sage
Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine		Sage
Alanenud leukotsüütide arv		Sage

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Õhetus

Platseebokontrollitud uuringutes suurenes Tecfidera-ravi patsientidel võrreldes platseeborühmaga õhetuse (vastavalt 34% ja 4%) ja kuumahoogude (vastavalt 7% ja 2%) esinemissagedus. Õhetust kirjeldatakse tavaliselt õhetamise ja kuumahoona, kuid võib esineda ka teise nähte (nt kuumus, punetus, sügelus ja põletustunne). ). Õhetamine tundub algavat ravi varases järgus (peamiselt esimese kuu vältel) ja patsientidel, kellel esineb õhetust, võib õhetuse nähte aeg-ajalt esineda kogu Tecfidera-ravi kestel. Enamikul õhetusnähtudega patsientidel olid need nähud kerge või mõõduka raskusastmega. Kokku katkestas ravi õhetuse tõttu 3% Tecfidera-ravi saanud patsientidest. Tõsist õhetust, mida iseloomustab generaliseerunud erüteem, lööve ja/või kihelus, täheldati vähem kui 1%-l Tecfidera-ravi saanud patsientidest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).7

Seedetraktiga seotud nähud

Tecfidera-ravi patsientidel suurenes võrreldes platseeborühmaga seedetraktiga seotud nähtude esinemissagedus (nt kõhulahtisus vastavalt 14% ja 10%, iiveldus 12% ja 9%, valu ülakõhus 10% ja 6%, kõhuvalu 9% ja 4%, oksendamine 8% ja 5% ning düspepsia 5% ja 3%). Seedetraktiga seotud nähud tunduvad algavat ravi varases järgus (peamiselt esimese kuu vältel) ja patsientidel, kellel esineb seedetraktiga seotud nähtusid, võib neid nähte aeg-ajalt esineda kogu Tecfidera-ravi kestel .Enamikul patsientidel, kellel esines seedetraktiga seotud nähtusid, olid need nähud kerge või mõõduka raskusastmega. Neli protsenti (4%) Tecfidera-ravi saanud patsientidest katkestas ravi seedetraktiga seotud nähtude tõttu. Tõsiseid seedetraktiga seotud nähte, sealhulgas gastroentriit ja gastriit, täheldati 1%-l Tecfidera-ravi saanud patsientidest (vt lõik 4.2).

Maksa transaminaasid

Platseebokontrollitud uuringutes tuvastati maksa transaminaaside tõus. Enamikul tõusuga patsientidel oli maksa transaminaaside aktiivsus kuni 3 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal ULN). Võrreldes platseeborühmaga täheldati Tecfidera-ravi saanud patsientidel maksa transaminaaside tõusu suurenenud esinemissagedust peamiselt ravi esimese 6 kuu jooksul. Alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi tõus ≥3 korda üle ULN esines vastavalt 5%-l ja 2%-l platseeboravi saanud patsientidest ja 6%-l ja 2%-l Tecfidera-ravi saanud patsientidest. Samaaegset transaminaaside tõusu ≥3 korda üle ULN ja üldbilirubiini tõusu >2 korda üle ULN ei esinenud. Transaminaaside tõusu tõttu ravi katkestanuid oli alla 1% ja see näitaja oli sarnane nii Tecfidera- kui platseeboravi korral.

Neerutalitlus

Platseebokontrollitud uuringutega leiti, et Tecfidera-ravi saanud patsientidel oli proteinuuria esinemissagedus kõrgem (9%) kui platseeborühmal (7%). Neerude ja kuseteede kõrvalnähtude üldine esinemissagedus oli Tecfidera-ravi ja platseeboravi patsientidel sarnane. Puuduvad teated tõsisest neerupuudulikkusest. Patsientide osakaal, kelle uriinianalüüs näitas valkude sisalduse väärtusi 1+ või kõrgem, oli sarnane nii Tecfidera’t (43%) kui platseebot saanud patsientidel (40%). Tüüpiliselt ei olnud proteinuuria laboratoorsed leiud progresseeruvad. Võrreldes platseeboravi saanud patsientidega leiti, et Tecfidera-ravi patsientidel tõusis hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR), sealhulgas patsientidel, kellel oli 2 korda järjest esinenud proteinuuria (≥1+).

Hematoloogia

Platseebokontrollitud uuringutes oli enamikul patsientidel (>98%) enne ravi alustamist normaalne lümfotsüütide arv. Tecfidera-ravi esimese aasta jooksul vähenes lümfotsüütide keskmine arv, misjärel tekkis platoo. Keskmiselt langes lümfotsüütide arv umbes 30%-ni algväärtusest. Lümfotsüütide arvu keskmine ja mediaanväärtus jäid normi piiridesse. Lümfotsüütide arvu <0,5x109/l täheldati vähem kui 1%-l platseeboravi saanud ja 6%-l Tecfidera-ravi saanud patsientidel. Lümfotsüütide arv <0,2x109/l leiti ühel Tecfidera-ravi saanud patsiendil ja mitte ühelgi platseeboravi patsiendil. Infektsioonide ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli Tecfidera’t ja platseebot saanud patsientidel sarnane, vastavalt 60% ja 58% ning 2% ja 2%. Patsientidel, kelle lümfotsüütide arv oli <0,8x109/l või <0,5x109/l, ei täheldatud infektsioonide ja tõsiste infektsioonide esinemissageduse suurenemist. Ravi esimese 2 kuu jooksul täheldati mööduvat eosinofiilide keskmise arvu tõusu.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Platseebokontrollitud uuringutes mõõdeti ketoonide sisaldus uriinis (1+ või kõrgem), mida esines Tecfidera-ravi saanud patsientidel rohkem (45%) võrreldes platseeborühmaga (10%). Kliinilistes uuringutes ei täheldatud ebasoovitavaid kliinilisi tagajärgi.

1,25-dihüdroksüvitamiin D tasemed alanesid Tecfidera-ravi saanud patsientidel rohkem võrreldes platseeborühmaga (keskmine protsentuaalne langus võrreldes algväärtusega oli 2 aasta jooksul vastavalt 25% ja 15%) ning parathormooni (PTH) tasemed tõusid Tecfidera-ravi saanud patsientidel 8

rohkem võrreldes platseeborühmaga (keskmine protsentuaalne tõus võrreldes algväärtusega oli 2 aasta jooksul vastavalt 29% ja 15%). Nende parameetrite keskmised väärtused jäid normi piiridesse.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamistest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: muud närvisüsteemi ravimid, ATC-kood: N07XX09

Toimemehhanism

Mehhanism, mille kaudu dimetüülfumaraat avaldab toimet sclerosis multiplex’ile, ei ole täielikult teada. Prekliinilised uuringud näitavad, et dimetüülfumaraadi farmakodünaamilist vastust vahendatakse peamiselt juhtgeeni Nrf2 – nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 – transkriptsioonitee aktiveerimise kaudu. On leitud, et dimetüülfumaraat reguleerib patsientidel Nrf2-st sõltuvaid antioksüdatiivseid geene (nt NAD(P)H dehüdrodenaas, kinoon 1; NQO1]).

Farmakodünaamilised toimed

Toime immuunsüsteemile

Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes näitas Tecfidera põletikuvastaseid ja immunomoduleerivaid toimeid. Dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat, dimetüülfumaraadi peamine metaboliit, alandasid prekliinilistes mudelites märkimisväärselt immuunrakkude aktiveerimist ja sellele järgnevat põletikueelset tsütokinoonide vabanemist vastuseks põletikulistele stiimulitele. Kliinilistes uuringutes psoriaasi põdevate patsientidega avaldas dimetüülfumaraat toimet lümfotsüütide fenotüüpidele põletikueelsete tsütokinoonide profiilide (TH1, TH17) pärssimisega ja kaldumisega põletikuvastaste (TH2) tootmisele. Dimetüülfumaraat näitas ravitoimet mitmes põletikuliste ja närvisüsteemi põletikuliste kahjustuste mudelites. III faasi uuringutes langes lümfotsüütide keskmine tase Tecfidera-ravi esimese aasta jooksul järkjärgult keskmiselt umbes 30%-ni algväärtusest.

Toime kardiovaskulaarsüsteemile

QTc-uuringus ei avaldanud Tecfidera 240 mg või 360 mg üksikud annused võrreldes platseeborühmaga QTc-intervallile mõju.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Viidi läbi kaks 2-aastast randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrollitud uuringut [Uuring 1 (DEFINE) 1234 patsiendiga ja Uuring 2 (CONFIRM) 1417 patsiendiga] ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex´i (RRMS) patsientidega. Nendesse uuringutesse ei kaasatud progresseeruva SMi vormiga patsiente. Efektiivsust (vt allolevat tabelit) ja ohutust näidati järgmiste näitajatega patsientidel: laiendatud invaliidsusseisundi skaala (EDSS) skoor 0 kuni 5, vähemalt 1 ägenemine aasta jooksul enne randomiseerimist või randomiseerimise 6 nädala jooksul tehtud aju magnetresonantstomograafiline (MRT) uuring, mis näitas vähemalt ühte gadoliinium-kontrasteeruvat (Gd+) kollet. Uuringus 2 kasutati võrdlusravimina glatirameeratsetaati ja tulemusi hinnati pimemeetodiga (st uuringu arst/uurija hindas ravivastust pimedalt).

Uuringus 1 olid patsientidel järgmised keskmised tunnused uuringu alustamisel: vanus 39 eluaastat, haiguse kestus 7 aastat ja EDSS skoor 2,0. Lisaks oli 16%-l patsientidel EDSS skoor >3,5, 28%-l oli olnud ≥2 ägenemist eelneval aastal ja 42% patsientidest oli eelnevalt saanud mõnda muud heaks 9

kiidetud SM ravi. MRT rühma lisatud patsientidest 36%-l olid alghetkel Gd+ kolded (keskmine Gd+ kollete arv 1,4).

Uuringus 2 olid patsientidel järgmised keskmised alghetke tunnused: vanus 37 eluaastat, haiguse kestus 6 aastat ja EDSS skoor 2,5. Lisaks oli 17%-l patsientidel EDSS skoor >3,5, 32%-l oli olnud ≥ 2 ägenemist eelneval aastal ja 30% patsientidest oli eelnevalt saanud mõnda muud heaks kiidetud SM ravi. MRT rühma lisatud patsientidest 45%-l olid alghetkel Gd+ kolded (keskmine Gd+ kollete arv 2,4).

Võrreldes platseeborühmaga ilmnes Tecfidera-ravi saanud patsientidel kliiniliselt oluline ja statistilise tähendusega vähenemine järgmiste näitajate osas: Uuringu 1 esmane tulemusnäitaja, ägenemisega patsientide osakaal 2 aasta jooksul; Uuringu 2 esmane tulemusnäitaja, aasta keskmine ägenemiste määr 2 aasta jooksul.

Uuringus 2 oli glatirameeratsetaadiga ravitud patsientide aasta keskmine ägenemiste määr võrreldes platseeboga vastavalt 0,286 ja 0,401,vähenemine vastavalt 29% (p=0,013), mis on kooskõlas ravimiomaduste kokkuvõttega. DEFINE						CONFIRM
Platseebo		Tecfidera 240 mg kaks korda päevas			Platseebo		Tecfidera 240 mg kaks korda päevas			Glatirameeratsetaat
Kliinilised tulemusnäitajada
Patsientide arv	408			410		363		359			350
Aasta keskmine ägenemiste määr	0,364			0,172***		0,401		0,224***			0,286*
Ägenemiste määra suhe (CI95%)			0,47 (0,37; 0,61)			0,56 (0,42; 0,74)			0,71 (0,55; 0,93)
Ägenemiste osakaal	0,461			0,270***		0,410		0,291**			0,321**
Riski suhtarv (ing k hazard ratio, HR) (CI95%)			0,51 (0,40; 0,66)			0,66 (0,51; 0,86)			0,71 (0,55; 0,92)
12 nädala järel kinnitatud puude progresseerumise osakaal	0,271			0,164**		0,169		0,128#			0,156#
Riski suhtarv (HR) (CI95%)			0,62 (0,44; 0,87)			0,79 (0,52; 1,19)			0,93 (0,63; 1,37)
24 nädala järel kinnitatud puude progresseerumise osakaal	0,169			0,128#		0,125		0,078#			0,108#
Riski suhtarv (HR) (CI95%)			0,77 (0,52; 1,14)			0,62 (0,37; 1,03)			0,87 (0,55; 1,38)
MRT tulemusnäitajadb
Patsientide arv	165			152		144		147			161
Uute või suurenevate T2-kollete keskmine (mediaan) 2 aasta jooksul	16,5 (7,0)			3,2 (1,0)***		19,9 (11,0)		5,7 (2,0)***			9,6 (3,0)***
T2-kollete keskmiste suhe (CI95%)			0,15 (0,10; 0,23)			0,29 (0,21; 0,41)			0,46 (0,33; 0,63)
Gd-kontrasteeruvate kollete keskmine (mediaan) 2 aasta jooksul	1,8 (0)			0,1 (0)***		2,0 (0,0)		0,5 (0,0)***			0,7 (0,0)**

 

 

 

Efektiivsus haiguse kõrge aktiivsusega patsientidel:

Haiguse kõrge aktiivsusega patsientide alarühmas ilmnes pideva ravi mõju retsidiividele, samas 3 kuu järel püsiva puude tekkimisele antud ajaline mõju ei olnud selgelt väljendunud. Uuringute mudelite tõttu määratleti haiguse kõrge aktiivsus järnevalt:

- Patsiendid, kellel esines 2 või enam retsidiivi ühe aasta jooksul ja kellel oli üks või rohkem Gd-kontrastseid koldeid aju MRT uuringul (n=42 DEFINE uuringus; n=51 CONFIRM uuringus) või

 

Patsiendid, kelle ravivastus beeta-interferooni täispika ja adekvaatse ravikuuriga (vähemalt ühe aasta pikkune raviaeg) ebaõnnestus ning oli esinenud vähemalt 1 retsidiiv eelneva aasta jooksul ravi käigus ning kellel esines vähemalt 9 T2-hüperintensiivset kollet aju MRT uuringul või vähemalt 1 Gd-kontrastne kolle või patsiendid, kellel oli muutumatu või suurenenud retsidiivide määr eelneval aasta võrreldes 2 eelneva aastaga (n=177 DEFINE uuringus; n=141 CONFIRM uuringus).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Tecfidera’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta, kellel on SM (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudselt manustatav Tecfidera (dimetüülfumaraat) allub kiirele presüsteemsele hüdrolüüsile esteraaside poolt ja muudetakse selle peamiseks metaboliidiks monometüülfumaraadiks, mis on samuti aktiivne. Pärast Tecfidera suukaudset manustamist ei ole dimetüülfumaraat plasmas mõõdetav. Seetõttu tehti kõik dimetüülfumaraadiga seotud farmakokineetilised analüüsid plasma momometüülfumaraadi kontsentratsioonidega. Farmakokineetilised andmed saadi sclerosis multiplex’iga patsientidelt ja tervetelt vabatahtlikelt.

Imendumine

Monometüülfumaraadi Tmax on 2 kuni 2,5 tundi. Kuna Tecfidera gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad enterokattega kaitstud mikrotablette, siis ei toimu imendumist enne nende maost väljumist (üldiselt vähem kui 1 tund). SM’i patsientidel oli 240 mg annuse kaks korda päevas koos toiduga manustamise järel maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 1,72 mg/l ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 8,02 tundi mg/l. Kokkuvõttes tõusid Cmax ja AUC uuritud annuste vahemikus (120 mg kuni 360 mg) proportsionaalselt annuste suurusele. Sklerosis multiplex’iga uuritavatel tehtud uuringus, mille annustamisskeem oli kolm korda päevas, manustati 4-tunnise vahega kaks 240 mg annust. Selle tulemuseks oli minimaalne kuhjumine, mis ei ole ohutuse seisukohalt oluline. Nende maksimaalne plasmakontsentratsioon Cmax oli 12% kõrgem võrreldes patsientidega, kellele annustati 11

kaks korda päevas (1,72 mg/l annusega kaks korda päevas võrreldes 1,93 mg/l annusega kolm korda päevas).

Toidul ei ole kliiniliselt olulist toimet dimetüülfumaraadi plasmakontsentratsioonile. Siiski tuleks Tecfidera’t võtta koos toiduga, sest see vähendab õhetust või seedetraktiga seotud kõrvalnähte (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Pärast 240 mg Tecfidera suukaudset manustamist jääb jaotusruumala vahemikku 60 l kuni 90 l. Monometüülfumaraadi seonduvus plasmavalkudega on üldiselt 27% kuni 40%.

Biotransformatsioon

Inimesel metaboliseerub dimetüülfumaraat ulatuslikult ja muutumatul kujul väljub uriiniga vähem kui 0,1% annusest. Enne süsteemsesse ringesse jõudmist metaboliseeritakse see seedetraktis, veres ja kudedes olevate esteraaside poolt. Edasine metabolism toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu ning see ei sõltu tsütokroom P450 (CYP) süsteemist. 14C-dimetüülfumaraadi 240 mg üksikannuse manustamise järgselt oli inimese plasma peamine metaboliit glükoos. Muud ringlevad metaboliidid olid fumaarhape, sidrunhape ja monometüülfumaraat. Fumaarhappe metabolismi lõppfaas toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu, sealjuures on väljahingatava õhu CO2 eliminatsiooni põhiline tee.

Eritumine

Dimetüülfumaraadi põhiline eritumine toimub väljahingatava õhu CO2 kaudu, mis moodustab annusest 60%. Eritumine neerude kaudu ja väljaheitega on teisese tähtsusega ning moodustab vastavalt 15,5% ja 0,9% annusest.

Monometüülfumaraadi lõplik poolväärtusaeg on lühike (umbes 1 tund) ja enamasti ei tuvastata inimesel 24 tunni pärast organismis monometüülfumaraati. Dimetüülfumaraadi korduvate annuste manustamisel vastavalt raviskeemile ei esinenud lähteravimi ehk monometüülfumaraadi kuhjumist.

Lineaarsus

Üksiku ja mitme annusega uuring annustega vahemikus 120 mg kuni 360 mg näitas, et dimetüülfumaraadi plasmakontsentratsioon tõuseb annustega ligikaudu proportsionaalselt.

Farmakokineetika patsientide erirühmadel

Dispersioonanalüüsi (ANOVA) tulemustest lähtudes on ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga (RRMS) patsientidel plasmakontsentratsiooni (Cmax ja AUC põhjal) peamiseks muutujaks kehakaal, kuid see ei mõjutanud kliinilistes uuringutes hinnatud ohutuse ja tõhususe näitajaid.

Sugu ja vanus ei oma dimetüülfumaraadi farmakokineetikas kliiniliselt olulist mõju. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole farmakokineetikat uuritud.

Lapsed

Alla 18-aastastel patsientidel ei ole farmakokineetikat uuritud.

Neerukahjustus

Kuna eritumine neerude kaudu on dimetüülfumaraadi elimineerimisel teisese tähtsusega, moodustades vähem kui 16% manustatud annusest, siis neerukahjustusega patsientidel farmakokineetika hindamist ei toimunud.12

Maksakahjustus

Kuna dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat metaboliseeritakse esteraaside poolt CYP450 süsteemi osaluseta, siis maksakahjustusega patsientidel farmakokineetika hindamist ei toimunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevates lõikudes – toksilisus ja reproduktsioonitoksilisus – kirjeldatud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele.

Mutagenees

Dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat olid negatiivsed in vitro testide seerias (Ames, kromosoomaberratsioon imetajarakkudes). Dimetüülfumaraat oli negatiivne in vivo rottide mikronukleuste testis.

Kartsinogenees

Dimetüülfumaraadi kartsinogeensuse uuringud viidi läbi hiirtel ja rottidel 2 aasta jooksul. Dimetüülfumaraati manustati suukaudselt hiirtele annustes 25, 75, 200 ja 400 mg kilogrammi kohta päevas ja rottidele annustes 25, 50, 100 ja 150 mg kilogrammi kohta päevas. Hiirtel suurenes tubulaarse neerukartsinoomi esinemine annusega 75 mg/kg/päevas, mis on ekvivalentne (AUC põhjal) soovituslikule inimese päevasele annusele. Rottidel suurenes tubulaarse neerukartsinoomi esinemine annusega 100 mg/kg/päevas, mis on inimese soovituslikust päevasest annusest umbes 3 korda kõrgem. Nende leidude seos inimeste terviseriskiga ei ole veel selge.

Hiirtel suurenes mao mitteglandulaarse osa (eesmagu) lamerakulise papilloomi ja kartsinoomi esinemine inimesele soovitatava annuse manustamisel, rottidel aga alla inimesele soovitatava annuse (AUC põhjal) manustamisel. Inimestel ei ole näriliste eesmaole vastavat organit.

Toksilisus

Mittekliinilistes uuringutes manustati rottidele, küülikutele ja ahvidele suukaudselt sondiga dimetüülfumaraadi suspensiooni (dimetüülfumaraat 0,8% hüdroksüpropüülmetüültselluloosis). Kroonilise toksilisuse uuring viidi läbi dimetüülfumaraadi kapslite suukaudse manustamisega koertele.

Hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel täheldati pärast korduvat suukaudset dimetüülfumaraadi manustamist muudatusi neerudes. Kõikidel liikidel täheldati neerutuubulite epiteelkoe regeneratsiooni, mis viitab kahjustusele. Rottidel leiti pärast eluaja vältel annustamist (2-aastane uuring) neerutuubulite hüperplaasia. Koertel ja ahvidel, kellele manustati 12 kuu jooksul iga päev suukaudselt 6-kordne soovituslik annus (AUC alusel) dimetüülfumaraati, täheldati kortikaalset atroofiat ning üksikute rakkude nekroosi ja interstitsiaalse fibroosi juhtusid. Nende andmete asjakohasus inimesele ei ole teada.

Rottidel ja koertel leiti munandites seminaalse epiteeli degeneratsioon. Rottidel ilmnesid muutused ligikaudse soovitusliku annuse manustamisel ja koertel 6-kordse soovitusliku annuse (AUC alusel) manustamisel. Nende andmete asjakohasus inimesele ei ole teada.

Kolm kuud või kauem kestnud hiirte ja rottide eesmao uuringute tulemuste leidudes sisaldusid lameepiteeli hüperplaasia ja hüperkeratoos, põletik ja lamerakuline papilloom ja kartsinoom. Inimestel ei ole näriliste eesmaole vastavat organit.

Reproduktsioonitoksilisus

Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine isastele rottidele annustes 75, 250 ja 375 mg/kg/päevas enne paaritumist ja selle ajal ei mõjutanud kuni kõrgeima testitud annuseni (vähemalt 2-kordne 13

soovituslik annus AUC alusel) isaste viljakust. Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine emastele rottidele annustes 25, 100 ja 250 mg/kg/päevas enne paaritumist ja selle ajal ning jätkuvalt tiinuse 7. päevani põhjustas kõrgeima testitud annuse juures (11-kordne soovituslik annus AUC alusel) indlustsüklite arvu vähenemist 14 päeva kohta ja tõstis pikenenud innavaba ajaga loomade arvu. Need muutused ei mõjutanud viljakust või elujõuliste loodete arvu.

Dimetüülfumaraat imendub rottidel ja küülikutel läbi platsentaarbärjääri loote verre, uuringus oli loote ja emaslooma plasmakontsentratsiooni suhe vastavalt 0,48 kuni 0,64 ja 0,1. Väärarenguid ei tuvastatud rottidel ja küülikutel mis tahes dimetüülfumaraadi annuste juures. Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine tiinetele rottidele organogeneesi perioodil annustes 25, 100 ja 250 mg/kg/päevas põhjustas 4-kordse soovitusliku annuse (AUC alusel) juures kõrvaltoimeid emasloomale ning 11-kordse soovitusliku annuse (AUC alusel) juures vähendas loote kehakaalu ja aeglustas luustumist (pöialuud ja tagajäseme varbalülid). Eeldatakse, et madal loote kaal ja aeglustunud luustumine tuleneb sekundaarselt emaslooma toksilisusest (kehakaalu langus ja vähenenud toitumine).

Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine tiinetele küülikutele organogeneesi perioodil annustes 25, 75 ja 150 mg/kg/päevas ei avaldanud toimet embrüo-loote arengule. 7-kordse soovitusliku annuse manustamine põhjustas emaslooma kehakaalu langust ja 16-kordse soovitusliku annuse (AUC alusel) manustamisel suurenes tiinuse enneaegsete katkemiste arv.

Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine rottidele tiinuse ja laktatsiooni perioodil annustes 25, 100 ja 250 mg/kg/päevas põhjustas F1-põlvkonna järglaste madalama kehakaalu ja 11-kordse soovitusliku annuse (AUC alusel) juures F1-isaste sugulise küpsemise aeglustumise. Toimet F1-põlvkonna järglaste viljakusele ei olnud. Eeldatakse, et järglaste madal kehakaal tuleneb sekundaarselt emaslooma toksilisusest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Gastroresistense kattega mikrotabletid

Mikrokristalliline tselluloos

naatriumkroskarmelloos

Talk

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Trietüültsitraat

Metakrüülhappe – metüülmetakrülaadi kopolümeer (1:1)

Metakrüülhappe – etüülakrülaadi kopolümeeri (1:1) 30% dispersioon

Simetikoon

Naatriumlaurüülsulfaat

Polüsorbaat 80

Kapsli kest

Želatiin

Titaandioksiid (E171)

Briljantsinine FCF (E133)

Kollane raudoksiid (E172)

Kapslite trükivärv (must tint)

Šellak

Kaaliumhüdroksiid

Must raudoksiid (E172)14

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

120 mg gastroresistentne kõvakapsel: 4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

Hoida blisterid välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

120 mg kapslid: 14 kapslit PVC/PE/PVDC-PVC alumiinium-blister pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biogen Idec Ltd

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/837/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: {PP/kuu/AAAA}

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel.