Temozolomide Sandoz

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Temozolomide Sandoz 5 mg kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Iga kõvakapsel sisaldab 5 mg temosolomiidi. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. 3. RAVIMVORM Kõvakapsel (kaspsel). Iga kõvakapsel sisaldab 168 mg veevaba laktoosi.

Kõvakapslitel on läbipaistmatu valge põhiosa, läbipaistmatu roheline kaas ning peal musta tindiga märgistus. Kaanel on märgistus „TMZ”. Põhiosal on märgistus „5”. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Temozolomide Sandoz on näidustatud: - täiskasvanud patsientidele esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi raviks samaaegselt radioteraapiaga (RT) ning järgnevaks monoteraapiaks; - üle 3-aastastele lastele, noorukitele ja täiskasvanutele pahaloomulise glioomi, nagu näiteks multiformse glioblastoomi või anaplastilise astrotsütoomi raviks, kui haigus on pärast standardravi retsidiveerunud või progresseerunud. 4.2 Annustamine ja manustamisviis Temozolomide Sandozi peaks ordineerima ajukasvajate onkoloogilise ravikogemusega arst.

Rakendada võib antiemeetilist ravi (vt lõik 4.4). Annustamine Täiskasvanud patsiendid esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga Temozolomide Sandozi manustatakse kombineeritult fokaalse radioteraapiaga (samaaegne faas), millele järgneb kuni 6 temosolomiidi (TMZ) monoteraapia tsüklit (monoteraapia faas). Samaaegne faas TMZ-i manustatakse suukaudselt annuses 75 mg/m2 ööpäevas 42 päeva jooksul samaaegselt fokaalse RT-ga (60 Gy manustatuna 30 fraktsioonis). Annust ei soovitata vähendada, kuid iga nädal tuleb otsustada TMZ manustamise edasilükkamise või katkestamise üle, lähtudes hematoloogilise ja

mittehematoloogilise toksilisuse kriteeriumitest. TMZ-i tuleb manustada kogu 42 päeva jooksul (vajadusel kuni 49-päevase perioodi jooksul), kui on täidetud kõik järgmised tingimused:

- neutrofiilide koguarv ≥ 1,5 x 109/l;

- trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l;

- üldise toksilisuse kriteeriumi (common toxicity criteria, CTC) mittehematoloogiline toksilisus ≤ 1. aste (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Ravi ajal tuleb iga nädal määrata täisvere analüüs. TMZ-i manustamine tuleb samaaegse faasi ajal ajutiselt katkestada või täielikult lõpetada vastavalt hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse kriteeriumitele, mis on näidatud tabelis 1. Tabel 1. TMZ-i annustamise katkestamine või lõpetamine samaaegse RT ja TMZ-i korral

Toksilisus

TMZ-i katkestaminea

TMZ-i lõpetamine

Neutrofiilide koguarv

≥ 0,5 ja < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombotsüütide arv

≥ 10 ja < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks)

CTC 2. aste

CTC 3. või 4. aste

a: samaaegset ravi TMZ-ga tohib jätkata, kui kõik järgmised tingimused on täidetud:

neutrofiilide koguarv ≥ 1,5 x 109/l; trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l; CTC mittehematoloogiline toksilisus ≤ 1. aste (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Monoteraapia faas Neli nädalat pärast TMZ-i ja RT samaaegse ravifaasi lõpetamist jätkatakse TMZ-i manustamist kuni 6 monoteraapia tsüklina. Annus 1. (monoteraapia) tsüklis on 150 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, millele järgneb 23 ravivaba päeva. Alates 2. tsüklist suurendatakse annust 200 mg/m2, kui esimese tsükli ajal jäi CTC mittehematoloogiline toksilisus ≤ 2. astmele (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks), neutrofiilide koguarv on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on ≥ 100 x 109/l. Kui teise tsükli annust ei suurendatud, siis ei tohi seda teha järgmiste tsüklite käigus. Kui annus on kord juba suurendatud, peab see jääma tasemele 200 mg/m2 ööpäevas iga järgneva tsükli esimeseks 5 päevaks, välja arvatud juhul, kui tekib toksilisus. Monoteraapia faasi ajal tuleb annuseid vähendada või annustamine lõpetada vastavalt tabelites 2 ja 3 antud juhistele.

Ravi 22. päeval (see on 21 päeva pärast TMZ-i esimest annust) tuleb teha täisvere analüüs. Annust vähendatakse või manustamine katkestatakse vastavalt juhistele tabelis 3. Tabel 2. TMZ-i annuse tasemed monoteraapias

Annuse tase

TMZ-i annus (mg/m2/ööpäevas)

Märkused

–1

100

Vähendamine eelnenud toksilisuse tõttu

0

150

Annus 1. tsükli ajal

1

200

Annused 2…6. tsükli ajal, kui toksilisus puudub

Tabel 3. TMZ annuse vähendamine või ravi lõpetamine monoteraapia ajal

Toksilisus

Vähendada TMZ-i 1 annuse taseme võrraa

Lõpetada TMZ

Neutrofiilide koguarv

< 1,0 x 109/l

Vt kommentaari b

Trombotsüütide arv

< 50 x 109/l

Vt kommentaari b

CTC mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks)

CTC 3. aste

CTC 4. asteb

a: TMZ-i annuse tasemed on kirjas tabelis 2.

b: TMZ tuleb lõpetada, kui:

- annuse tasemel -1 (100 mg/m2) ikkagi ilmneb lubamatu toksilisus;

- pärast annuse vähendamist taastub mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) 3. astmel. Täiskasvanud ja 3-aastased või vanemad lapsed, kellel esineb taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom Ravitsükli kestus on 28 päeva. Varasemalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustatakse TMZ-i suukaudselt annuses 200 mg/m2 üks kord ööpäevas esimese 5 päeva jooksul, millele järgneb 23-päevane ravipaus (kokku 28 päeva). Varasemalt keemiaravi saanud patsientidel on algannuseks 150 mg/m2 üks kord ööpäevas, mida suurendatakse teises tsüklis annuseni 200 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul eeldusel, et puudub hematoloogiline toksilisus (vt lõik 4.4). Eripopulatsioonid Lapsed

3-aastastel või vanematel patsientidel kasutatakse TMZ-i ainult taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomi raviks. Kasutamise kogemus selles vanuses lastel on väga piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). TMZ-i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Maksa- või neerukahjustusega patsiendid Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli TMZ-i farmakokineetika võrreldav normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Maksafunktsiooni raske kahjustusega (Child-Pugh’ klass C) või neerukahjustusega patsientidele TMZ-i manustamise kohta andmed puuduvad. TMZ-i farmakokineetikale tuginedes on ebatõenäoline, et raske maksakahjustuse või igasuguse raskusastmega neerukahjustusega patsientidel oleks vaja annuseid vähendada. Sellele vaatamata tuleb TMZ-i manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik. Eakad patsiendid Populatsioonipõhine farmakokineetiline analüüs näitab, et vanus ei mõjuta TMZ-i kliirensit 19…78-aastastel patsientidel. Samas tundub, et eakatel patsientidel (> 70-aastased) on suurenenud neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeoht (vt lõik 4.4). Manustamisviis Temozolomide Sandozi kõvakapslite manustamisel peab patsient olema söömata. Kapsleid tuleb neelata alla tervelt koos klaasitäie veega. Kapsleid ei tohi avada ega närida.

Kui patsient pärast annuse manustamist oksendab, siis teist annust samal päeval ei manustata.

4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus dakarbasiini (DTIC) suhtes. Raskekujuline müelosupressioon (vt lõik 4.4). 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Pneumocystis jirovecii põhjustatud kopsupõletik

Patsiendid, kes said pikemaajalises 42-päevases pilootuuringus TMZ-i kombineeritult RT-ga, olid eriti disponeeritud Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PJP) tekkeriskile. Seetõttu on PJP-vastane profülaktika nõutav kõikidel patsientidel, kes saavad 42-päevase (vajadusel maksimaalselt 49-päevase) raviskeemi järgi samaaegselt TMZ-i ja RT-d, seda sõltumata lümfotsüütide arvust. Kui tekib lümfopeenia, tuleb profülaktilist ravi jätkata kuni lümfopeenia paranemiseni ≤ 1. astmeni. Kui TMZ-i manustatakse pikemaajalise raviskeemi alusel, võib PJP esinemissagedus olla kõrgem. Vaatamata sellele tuleb sõltumata kasutatava raviskeemi pikkusest kõiki patsiente, kes saavad TMZ- ravi ning eriti neid patsiente, kes saavad steroide, hoolikalt jälgida PJP tekke suhtes. On teatatud surmaga lõppenud hingamispuudulikkuse juhtudest patsientidel, kes kasutavad TMZ-i, eriti kombinatsioonis deksametasooni või teiste steroididega.

Maksatoksilisus

TMZ-iga ravitud patsientidel on teatatud maksakahjustusest, sealhulgas surmaga lõppenud maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist tuleb kindlaks teha ravieelsed maksafunktsiooni näitajad. Kõrvalekallete korral tuleb arstidel enne ravi alustamist TMZ-iga hinnata riski ja kasu suhet, sealhulgas võimalust surmaga lõppeva maksapuudulikkuse tekkeks. 42-päevasel ravikuuril olevatel patsientidel tuleb tsükli keskel korrata maksafunktsiooni analüüse. Kõigil patsientidel tuleb maksafunktsiooni kontrollida pärast iga ravitsüklit. Oluliste maksafunktsiooni kõrvalekalletega patsientidel tuleb arstidel hinnata ravi jätkamise riski ja kasu suhet. Maksatoksilisus võib ilmneda mitu nädalat pärast viimast ravi TMZ-iga. Maliigsused Samuti on väga harvadel juhtudel täheldatud müelodüsplastilist sündroomi ja sekundaarseid maliigsusi, sealhulgas müeloidset leukeemiat (vt lõik 4.8). Antiemeetiline ravi Iiveldus ja oksendamine kaasuvad TMZ-raviga väga sageli. Enne TMZ-i manustamist või pärast seda võib rakendada antiemeetilist ravi. Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga täiskasvanud patsiendid Antiemeetilist profülaktikat soovitatakse enne samaaegse faasi esimest annust ja see on tungivalt soovitatav monoteraapia ajal.

Taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patsiendid Patsientidel, kellel on varasemate ravitsüklite kestel esinenud raskekujulist (3. või 4. astme) oksendamist, võib osutuda vajalikuks antiemeetiline ravi.

Laboratoorsed näitajad TMZ-iga ravitud patsiendid võivad kogeda luuüdi talitluse tugevat pärssimist, sealhulgas pikaajalist pantsütopeeniat, mille tulemuseks võib olla aplastiline aneemia, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga. Mõnedel juhtudel raskendab hinnangu andmist aplastilise aneemiaga seostatud ravimpreparaatide, sealhulgas karbamasepiini, fenütoiini ja sulfametoksasooli/trimetoprimi, samaaegne kasutamine. Enne annustamist peavad olema täidetud järgmised nõuded laboratoorsete näitajate osas: neutrofiilide koguarv ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüüdid ≥ 100 x 109/l. Täisvere analüüs tuleb teha 22. päeval (21 päeva pärast esimest annust) või 48 tunni jooksul sellest päevast alates, samuti on vajalik iganädalane täisvere kontroll, kuni neutrofiilide koguarv > 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv > 100 x 109/l. Kui neutrofiilide koguarv langeb mis tahes tsükli kestel väärtuseni < 1,0 x 109/l või trombotsüütide arv < 50 x 109/l, tuleb järgmises tsüklis annust ühe astme võrra vähendada (vt lõik 4.2). Annuse tasemeteks on 100 mg/m2, 150 mg/m2 ja 200 mg/m2. Väikseim soovitatav annus on 100 mg/m2.

Lapsed TMZ-i kasutamise kohta alla 3-aastastel lastel kliinilised kogemused puuduvad. Kogemused vanemate laste ning noorukite osas on väga piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Eakad patsiendid (> 70-aastased) Eakatel patsientidel esineb nooremate patsientidega võrreldes suurem risk neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeks. Seetõttu tuleb TMZ-i eakatele patsientidele manustada ettevaatlikult. Meespatsiendid TMZ-ga ravitavatel meestel tuleb soovitada mitte eostada lapsi kuni 6 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist ning otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust (vt lõik 4.6). Laktoos Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Eraldiseisvas I faasi uuringus ei muutnud TMZ-i ja ranitidiini koosmanustamine TMZ-i imendumise määra ega selle aktiivse metaboliidi monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidi (MTIC) toimet.

TMZ-i ja toidu koosmanustamine põhjustas Cmax’i vähenemise 33% ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) vähenemise 9% võrra. Kuna Cmax’i muutuse kliinilist olulisust ei saa välistada, tuleb Temozolomide HEXAL’i manustada ilma toiduta.

II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei avaldanud TMZ-i kliirensile koosmanustamisel mõju deksametasoon, prokloorperasiin, fenütoiin, karbamasepiin, ondansetroon, H2-retseptoriantagonistid ja fenobarbitaal. Valproehappega koosmanustamisel täheldati TMZ-i kliirensi vähest, ent statistiliselt olulist vähenemist.

TMZ-i mõju teiste ravimite metabolismile või eritumisele ei ole uuritud. Sellele vaatamata on TMZ-i toime teiste ravimite farmakokineetikale ebatõenäoline, kuna ta ei metaboliseeru maksas ja seondub valkudega vähesel määral (vt lõik 5.2).

TMZ-i kasutamine kombinatsioonis teiste müelosupressiivsete ravimitega võib suurendada müelosupressiooni tõenäosust.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Prekliinilistes uuringutes, kus rotid ja küülikud said TMZ-i annuses 150 mg/m2, täheldati teratogeensust ja/või lootetoksilist toimet (vt lõik 5.3). Temozolomide Sandozi ei tohi rasedatele manustada. Kui on vaja kaaluda rasedusaegset kasutamist, siis tuleb patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas TMZ eritub rinnapiima; seetõttu tuleb imetamine TMZ-ravi ajal katkestada.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naisi tuleb nõustada kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks TMZ-i saamise ajal.

TMZ võib olla genotoksilise toimega. Seetõttu tuleb sellega ravitavatele meestele soovitada mitte eostada lapsi kuni 6 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist. Otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust, sest TMZ-ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele TMZ-il on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele väsimuse ja unisuse tõttu (vt lõik 4.8). 4.8 Kõrvaltoimed

Meeste fertiilsus

Kliiniliste uuringute kogemus Patsientidel, kes on saanud TMZ-ravi nii esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi korral samaaegselt RT-ga või monoteraapiana pärast RT-d või monoteraapiana taastuva või progresseerunud glioomi raviks, on väga sageli täheldatud sarnased kõrvaltoimed: iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, anoreksia, peavalu ja väsimus. Krampe esines väga sageli monoteraapiat saanud esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel ning löövet esines väga sageli esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi patsientidel, kes said TMZ-d samaaegselt RT-ga ning samuti ka monoteraapiana, sageli esines löövet taastuva glioomiga patsientidel. Enamus hematoloogilisi kõrvaltoimeid esines mõlema näidustuse korral (tabelid 4 ja 5) sageli või väga sageli. 3. ja 4. astme laboratoorsete tulemuste esinemissagedus on toodud iga tabeli järel.

Tabelites on kõrvaltoimed klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom

Tabel 4. Samaaegse ravi ja monoteraapia ajal ilmnenud kõrvaltoimed esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel Tabelis 4 on toodud ravi ajal ilmnenud kõrvaltoimed esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel samaaegse ravi ja monoteraapia faasides.

Organsüsteem

TMZ + samaaegne RT n = 288*

TMZ-i monoteraapia n = 224

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage:

Infektsioon, Herpes simplex, haavainfektsioon, farüngiit, suu kandidoos

Infektsioon, suu kandidoos

Aeg-ajalt:

Herpes simplex, Herpes zoster, gripitaolised sümptomid

Vere- ja lümfisüsteemihäired

Sage:

Neutropeenia, trombotsütopeenia, lümfopeenia, leukopeenia

Febriilne neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia

Aeg-ajalt:

Febriilne neutropeenia, aneemia

Lümfopeenia, petehhiad

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt:

Cushingi-laadne sündroom

Cushingi-laadne sündroom

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

Anoreksia

Anoreksia

Sage:

Hüperglükeemia, kehakaalu langus

Kehakaalu langus

Aeg-ajalt:

Hüpokaleemia, aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu tõus

Hüperglükeemia, kehakaalu tõus

Psühhiaatrilised häired

Sage:

Ängistus, emotsionaalne labiilsus, unetus

Ängistus, depressioon, emotsionaalne labiilsus, unetus

Aeg-ajalt:

Agiteeritus, apaatia, käitumishäired, depressioon, hallutsinatsioonid

Hallutsinatsioonid, amneesia

Närvisüsteemihäired

Väga sage:

Peavalu

Krambid, peavalu

Sage:

Krambid, teadvuse hägunemine, unisus, afaasia, tasakaaluhäired, pearinglus, segasus, mäluhäired, keskendumishäired, neuropaatia, paresteesia, kõnehäire, treemor

Hemiparees, afaasia, tasakaaluhäired, unisus, segasus, pearinglus, mäluhäired, keskendumishäired, düsfaasia (mitte elundispetsiifiline), neuroloogiline häire , neuropaatia, perifeerne neuropaatia, paresteesia, kõnehäire, treemor

Aeg-ajalt:

Epileptiline staatus, ekstrapüramidaalhäired, hemiparees, ataksia, tunnetuse häired, düsfaasia, ebanormaalne kõnnak, hüperesteesia, hüpesteesia, (mitte elundispetsiifiline) neuroloogiline häire, perifeerne neuropaatia

Hemipleegia, ataksia, koordinatsioonihäired, ebanormaalne kõnnak, hüperesteesia, tundlikkuse häired

Silmakahjustused

Sage:

Nägemise ähmastumine

Nägemisvälja kahjustused, nägemise ähmastumine, diploopia

Aeg-ajalt:

Hemianoopia, nägemisteravuse langus, nägemishäired, nägemisvälja kahjustused, silmavalu

Nägemisteravuse langus, silmavalu, kuiv silm

Kõrva- ja labürindikahjustused

Sage:

Kuulmislangus

Kuulmislangus, tinnitus

Aeg-ajalt:

Keskkõrvapõletik, tinnitus, hüperakuusia, kõrvavalu

Kurtus, vertiigo, kõrvavalu

Südamehäired

Aeg-ajalt:

Palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

Sage:

Hemorraagia, tursed, jalgade tursed

Hemorraagia, süvaveenide tromboos, jalgade tursed

Aeg-ajalt:

Tserebraalne hemorraagia, hüpertensioon

Kopsuemboolia, tursed, perifeersed tursed

Respiratoorsed, rindkere- ja mediastiinumihäired

Sage:

Hingeldus, köha

Hingeldus, köha

Aeg-ajalt:

Pneumoonia, ülemiste hingamisteede infektsioon, ninakinnisus

Pneumoonia, sinusiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, bronhiit

Seedetraktihäired

Väga sage:

Kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine

Kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine

Sage:

Stomatiit, diarröa, kõhuvalu, düspepsia, düsfaagia

Stomatiit, diarröa, düspepsia, düsfaagia, suukuivus

Aeg-ajalt:

Kõhupuhitus, roojapidamatus, (mitte elundispetsiifiline) seedetraktihäire, gastroenteriit, hemorroidid

Naha- ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

Lööve, alopeetsia

Lööve, alopeetsia

Sage:

Dermatiit, nahakuivus, erüteem, sügelus

Nahakuivus, sügelus

Aeg-ajalt:

Naha eksfoliatsioon, valgustundlikkusreaktsioon, pigmentatsioonihäired

Erüteem, pigmentatsioonihäired, suurenenud higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoekahjustused

Sage:

Lihasnõrkus, artralgia

Lihasnõrkus, artralgia, skeletilihaste valu, müalgia

Aeg-ajalt:

Müopaatia, seljavalu, skeletilihaste valu, müalgia

Müopaatia, seljavalu

Neerude ja kuseteede häired

Sage:

Urineerimissageduse suurenemine, kusepidamatus

Kusepidamatus

Aeg-ajalt:

Düsuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärmehäired

Aeg-ajalt:

Impotentsus

Vaginaalne hemorraagia, menorraagia, amenorröa, vaginiit, valu rindades

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

Väsimus

Väsimus

Sage:

Allergiline reaktsioon, palavik, kiirituskahjustus, näoturse, valu, maitsetundlikkuse häired

Allergiline reaktsioon, palavik, kiirituskahjustus, valu, maitsetundlikkuse häired

Aeg-ajalt:

Asteenia, nahaõhetus, kuumahood, seisundi ägenemine, külmavärinad, keelevärvuse muutus, parosmia, janu

Asteenia, näoturse, valu, seisundi ägenemine, külmavärinad, hammaste kahjustused, maitsetundlikkuse häired

Uuringud

Sage:

ALAT-i aktiivsuse suurenemine

ALAT-i aktiivsuse suurenemine

Aeg-ajalt:

maksaensüümide, gammaglutamüüli transferaasi, ASAT-i aktiivsuse suurenemine

*Patsient, kes oli randomiseeritud ainult RT harusse, sai TMZ-i + RT-d.

Laboratoorsed tulemused Täheldati müelosupressiooni (neutropeenia ja trombotsütopeenia) esinemist, mis on tsütotoksliste ainete, sh TMZ-i, annustamist piirav toksilisus. Kui ristuvalt kombineeriti samaaegse ravi ja monoteraapia laboratoorseid tulemusi ja kõrvalnähte, täheldati 8% patsientidest 3. või 4. astme neutrofiilide häireid, kaasa arvatud neutropeenia juhud. 3. või 4. astme trombotsüütide häireid, kaasa arvatud trombotsütopeenia juhud, täheldati 14% TMZ-i saanud patsientidest.

Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Kliinilistes uuringutes olid sagedamini esinevateks raviga seotud kõrvaltoimeteks seedetraktihäired, sealhulgas iiveldus (43%) ja oksendamine (36%). Nimetatud reaktsioonid olid tavaliselt 1. või 2. astme

tugevusega (0...5 oksendamisepisoodi 24 tunni jooksul) ning lahenesid iseeneslikult või olid hõlpsasti kontrollitavad standardse antiemeetilise raviga. Raskekujulise iivelduse ja oksendamise esinemissageduseks oli 4%.

Tabelis 5 on toodud taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomi kliiniliste uuringute ja Temozolomide Sandozi hilisema turustamise käigus esinenud kõrvaltoimed.

Tabel 5. Taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patisentidel esinenud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Harv:

Oportunistlikud infektsioonid, sealhulgas PJP

Vere- ja lümfisüsteemihäired

Väga sage:

Neutropeenia või lümfopeenia (3.–4. aste), trombotsütopeenia (3.–4. aste)

Aeg-ajalt:

Pantsütopeenia, aneemia (3.–4. aste), leukopeenia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

Anoreksia

Sage:

Kaalulangus

Närvisüsteemihäired

Väga sage:

Peavalu

Sage:

Unisus, pearinglus, paresteesiad

Respiratoorsed, rindkere- ja mediastiinumihäired

Sage:

Düspnoe

Seedetraktihäired

Väga sage:

Oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus

Sage:

Kõhulahtisus, kõhuvalu, düspepsia

Naha- ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

Lööve, sügelus, alopeetsia

Väga harv:

Multiformne erüteem, erütrodermia, urtikaaria, eksanteem

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

Väsimus

Sage:

Palavik, asteenia, külmavärinad, halb enesetunne, valu, maitsetundlikkuse häired

Väga harv:

Allergilised reaktsioonid, sealhulgas anafülaksia, angioödeem

Laboratoorsed tulemused Pahaloomulise glioomi tõttu ravi saanud patsientidel esines 3. või 4. astme trombotsütopeeniat ja neutropeeniat vastavalt 19% ja 17% juhtudest. Seetõttu tuli haige hospitaliseerida ja/või ravi TMZ-ga katkestada vastavalt 8% ja 4% juhtudest. Müelosupressioon oli prognoositav (tavaliselt mõne esimese tsükli vältel, madalaima tasemega [nadiiriga] 21. päeva ja 28. päeva vahel) ning kiirelt paranev, see tähendab tavaliselt 1...2 nädala jooksul. Kumulatiivse müelosupressiooni kohta tõendeid ei leitud. Trombotsütopeenia esinemine võib suurendada verejooksude ohtu ja neutropeenia või leukopeenia esinemine võib suurendada infektsioonide ohtu.

Sugu Populatsiooni farmakokineetiline analüüs tehti kliinilise uuringu kohta, kus osales 101 naispatsienti ja 169 meespatsienti, kelle neutrofiilide madalaim tase [nadiir] oli teada, ning 110 naispatsienti ja 174 meespatsienti, kelle trombotsüütide madalaim tase oli teada. Esimeses ravitsüklis täheldati naistel 4. astme neutropeenia (neutrofiilide koguarv < 0,5 x 109/l) ning trombotsütopeenia (< 20 x 109/l) sagedamat esinemist võrreldes meestega, vastavalt 12% vs 5% ning 9% vs 3%. 400 retsidiveerunud pahaloomulise glioomiga patsientide hulgas esines esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 8% naistest vs 4% meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 8% naistest vs 3% meestest. 288 esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsiendil tehtud uuringus täheldati esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 3% naistest vs 0% meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 1% naistest vs 0% meestest.

Lapsed

Suukaudset TMZ-i on uuritud ajutüve taastuva glioomiga või taastuva kõrgema astme astrotsütoomiga (3-...18-aastastel) lapspatsientidel annustamisrežiimiga, kus ravimit manustati viiel järjestikusel päeval iga 28 päeva järel. Kuigi andmeid on piiratult eeldatakse, et taluvus lastel on sama mis täiskasvanutel. TMZ-i ohutus alla 3-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Turuletulekujärgne kogemus Turuletulekujärgsel kasutamisel on täiendavalt kindlaks tehtud järgmised tõsised kõrvaltoimed.

Tabel 6. Kokkuvõte TMZ-i turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud juhtudest*

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga harv

pikaajaline pantsütopeenia, aplastiline aneemia†

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Väga harv

müelodüsplastiline sündroom, sekundaarsed maliigsused, sealhulgas müeloidne leukeemia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv

interstitsiaalne pneumoniit/pneumoniit, kopsufibroos, hingamispuudulikkus†

Maksa ja sapiteede häired

Teadmata

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, hüperbilirubineemia, sapipais, maksapõletik;

maksakahjustus, maksapuudulikkus†

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv

toksiline sarvkihinekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom

* Juhud on liigitatud organsüsteemi klassi ja preparaadi turuletulekujärgse kasutuse alusel.

† Sealhulgas surmaga lõppenud juhud.

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine Kliiniliselt on patsientidel hinnatud annuseid 500, 750, 1000 ja 1250 mg/m2 (tsükli koguannus 5 päeva jooksul). Annusest sõltuv toksilisus oli hematoloogiline ja jälgitav kõigi annustega, sealjuures suuremate annuste korral oodatavalt ägedamal kujul. Ühe patsiendi manustatud üleannus 10 000 mg (ühe tsükli koguannus 5 päeva jooksul) põhjustas kõrvaltoimetena pantsütopeeniat, püreksiat, mitmete organite puudulikkust ja surma. Teatatud on ka patsientidest, kes on manustanud soovitatud annust kauem kui 5 ravipäeva (kuni 64 päeva) ning neil juhtudel on teatatud kõrvaltoimetest, sealhulgas luuüdi supressioon kas koos infektsiooniga või ilma, mis mõnedel juhtudel oli tõsine ja pikaajaline ning lõppes surmaga. Üleannustamise korral on soovitatav teha hematoloogiline kontroll. Vastavalt vajadusele rakendada üldisi toetavaid meetmeid. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised alküülivad ained. ATC-kood: L01A X03.

Toimemehhanism

Temosolomiid on triaseen, mis läbib füsioloogilise pH-väärtuse juures kiire keemilise muundumise aktiivseks toimeaineks monometüültriasenoimidasoolkarboksamiid (monomethyl triazenoimidazole carboxamide, MTIC). Arvatakse, et MTIC tsütotoksiline toime seisneb peamiselt guaniini alküülimises O6-positsioonis ning lisaks ka N7-positsioonis. Tekkivad tsütotoksilised kahjustused on tõenäoliselt tingitud metüüljäägi vigasest reparatsioonist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom Kokku randomiseeriti 573 patsienti saamaks kas TMZ-i ja RT-d (n=287) või ainult RT-d (n=286). Patsiendid, kes said TMZ-i ja RT-d (RT rühm) said samal ajal TMZ-i (75 mg/m2) üks kord päevas, alustades radioteraapia esimesest päevast kuni selle viimase päevani, 42 päeva jooksul (maksimaalselt 49 päeva). Sellele järgnes 4 nädalat pärast RT lõppu monoteraapia TMZ-iga (150…200 mg/m2) iga 28-päevase tsükli 1...5.päeval kokku kuni 6 tsükli jooksul. Kontrollrühma patsiendid said ainult RT-d. PJP profülaktika oli vajalik nii RT kui ka TMZ-i kombineeritud ravi ajal.

TMZ-i manustati elupäästva ravimina järelfaasis 282 patsiendist 161 (57%) patsiendile, kes kuulusid ainult RT rühma ning 277 patsiendist 62 (22%) patsiendile, kes kuulusid TMZ-i ja RT rühma.

Koguelulemuse riskisuhe oli 1,59 (95% usaldusvahemik =1,33…1,91) logaritmilise astmega p < 0,0001 TMZ-i rühma kasuks. Elulemuse eeldatav tõenäosus 2 aastat või enam (26% vs 10%) on kõrgem RT ja TMZ-i rühmas. Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientide RT-le TMZ-i samaaegne lisamine ning sellele järgnenud TMZ-i monoteraapia näitas statistiliselt olulist üldise elulemuse paranemist võrreldes ainult RT-d saanutega (joonis 1)

Joonis 1 Kaplan-Meier’i üldise elulemuse kõver (ravikavatsuslikul populatsioonil)

Kliinilise uuringu tulemused olid erinevad nõrga jõudlusastmega (performance status, PS) patsientide alamrühmass (WHO PS=2, n=70), milles üldine elulemus ja aeg haiguse progressioonini olid sarnased mõlemas uuringurühmas. Siiski, ühtki nimetatud patsientide alamrühmale mittevastuvõetavat riski ei ilmnenud.

Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus oli TMZ-i 6 kuu progressioonivaba elulemus oluliselt suurem kui prokarbasiinil: vastavalt 21% vs 8% (hii-ruudu p-vvärtus = 0,008). Keskmine progressioonivaba elulemus oli vastavalt 2,89 ja 1,88 kuud (logaritmilise astaku p-väärtus = 0,0063). Keskmine elulemus oli TMZ-i ja prokarbasiiniga vastavalt 7,34 ja 5,66 kuud (logaritmilise astaku p-väärtus = 0,33). 6 kuu möödudes oli elus olevate patsientide osakaal TMZ-i rühmas oluliselt suurem (60%) võrreldes prokarbasiini rühmaga (44%) (hii-ruudu p-väärtus = 0,019). Varasema keemiaravi kogemusega patsientidel täheldati kliinilist tulemuslikkust neil, kellel oli KPS ≥ 80. Nii neuroloogilise staatuse halvenemist kui ka jõudlusastme vähenemist (KPS < 70 või vähemalt 30-punktiline vähenemine) ajas kirjeldavate andmete põhjal olid TMZ-i tulemused võrreldes prokarbasiiniga paremad. Keskmiselt progresseerus haigus nimetatud näitajateni TMZ-i rühmas 0,7 kuni 2,1 kuud hiljem kui prokarbasiinil (logaritmilise astaku p-väärtus = < 0,01...0,03). Kirurgilise ravi või RT järgselt progresseerunud või retsidiveerunud multiformse glioblastoomiga patsientide (Karnofsky performance status, KPS, Karnofsky jõudlusaste ≥ 70) kliinilise efektiivsuse andmed põhinevad kahel kliinilisel suukaudse TMZ-iga tehtud uuringul. Üks oli 138 patsiendiga (29% varasema keemiaravi kogemusega) mittevõrdlev kliiniline uuring ning teine TMZ versus prokarbasiini randomiseeritud aktiivselt kontrollitud uuring, mis hõlmas 225 patsienti (67% saanud eelnevalt nitrosouureal põhinevat keemiaravi). Mõlemas uuringus oli esmaseks lõpp-punktiks progressioonivaba elulemus MRI-uuringu tulemuse või neuroloogilise seisundi halvenemise põhjal. Mittevõrdlevas uuringus oli progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes 19%, keskmine progressioonivaba elulemus oli 2,1 kuud ja keskmine üldine elulemus 5,4 kuud. Objektiivse ravivastuse määr oli MRI-uuringute põhjal 8%.

Taastuv anaplastiline astrotsütoom Mitmekeskusega ajas ettesuunatud II faasi kliinilises uuringus, kus hinnati suukaudse TMZ-i ohutust ja efektiivsust anaplastilise astrotsütoomiga patsientide ravis haiguse esmasel retsidiveerumisel, oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 46%. Keskmine progressioonivaba elulemus oli 5,4 kuud. Keskmine üldine elulemus oli 14,6 kuud. Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil (n = 162) oli ravivastus tsentraalse retsensendi hinnangul 35% (13 täieliku ja 43 osalise vastusega). 43 patsiendil täheldati haiguse stabiliseerumist. 6-kuuline tüsistustevaba elulemus oli ravikavatsuslikus populatsioonis 44% ja keskmine tüsistustevaba elulemus 4,6 kuud, mis sarnanes progressioonivaba elulemust kirjeldavate tulemustega. Nõuetele vastavas histoloogilise uuringu populatsioonis olid tulemused efektiivsuse osas sarnased. Radioloogiliselt objektiivse vastuse saamine või progressioonivaba staatuse säilitamine oli tugevalt seotud elukvaliteedi säilitamise või paranemisega. Lapsed Suu kaudu manustatavat TMZ-i on ajutüve taastuva glioomiga või taastuva rsakekujulise astrotsütoomiga lastel (vanus 3…18 aastat) uuritud annustamisskeemiga, kus ravimit manustati 5 ööpäeva jooksul iga 28 ööpäeva järel. TMZ-i talutavus sarnaneb täiskasvanutel täheldatuga. 5.2 Farmakokineetilised omadused TMZ hüdrolüüsub spontaanselt füsioloogilise pH tingimustes esmalt aktiivseks 3-metüül-(triaseen-1-üül)imidasool-4-karboksamiidiks (MTIC). MTIC hüdrolüüsub spontaanselt 5-amino-imidasool-4-karboksamiidiks (5-amino-imidazole-4-carboxamide, AIC), mis on teadaolevalt puriinide ja nukleiinhapete biosünteesi vahesaadus, ja metüülhüdrasiiniks, mis arvatakse olevat aktiivne alküleeriv ühend. MTIC-i tsütotoksilisus arvatakse esmaselt põhinevat DNA alküülimisel, peamiselt guaniini O6 ja N7-positsioonis. Mis puutub TMZ-i AUC-i, siis MTIC-i ja AIC-i toime on ligikaudu ~ 2,4% ja 23%. In vivo on MTIC-i poolväärtusaeg t1/2 sarnane TMZ-i omaga – 1,8 tundi. Imendumine Pärast suukaudset manustamist täiskasvanud patsientidele imendub TMZ kiiresti: maksimaalne kontsentratsioon võib saabuda juba 20 minutit pärast annuse manustamist (keskmine aeg 0,5...1,5 tundi). Pärast 14C-märgistatud TMZ-i suukaudset manustamist oli 14C keskmine eritumine väljaheitega 7 päeva jooksul 0,8%, mis annab tunnistust täielikust imendumisest.

Jaotumine TMZ-i seondumine plasmavalkudega on vähene (10%...20%), mistõttu eeldatavasti ei esine koostoimeid preparaatidega, mille seondumine plasmavalkudega on suur.

Inimestel tehtud positronemissioontomograafia uuringud ja prekliinilised andmed viitavad sellele, et TMZ läbib kiiresti hematoentsefaalbarjääri ning on määratav tserebrospinaalvedelikus. Penetratsioon tserebrospinaalvedelikku sedastati ühel patsiendil; TMZ-i ekspositsioon tserebrospinaalvedelikus oli AUC-i põhjal ligikaudu 30% plasmasisaldusest, mis on kooskõlas ka loomkatsete andmetega. Eliminatsioon Plasma poolväärtusaeg (t1/2) on ligikaudu 1,8 tundi. 14C peamiseks eritusteeks on neerud. Pärast suukaudset manustamist esineb 24 tunni jooksul 5%...10% annusest uriinis muutumatuna, ülejäänu eritub aga temosolomiidhappena, 5-aminoimidasool-4-karboksamiidina (AIC) või tuvastamata polaarsete metaboliitidena.

Plasmasisaldused suurenevad annusest sõltuvalt. Plasmakliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg ei olene annusest. Eripopulatsioonid Populatsioonil põhineva TMZ-i farmakokineetika analüüsist selgus, et TMZ-i plasmakliirens ei sõltunud vanusest, neerufunktsioonist ega tubakatarvitamisest. Omaette farmakokineetilises uurimuses olid kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientide plasma farmakokineetilised profiilid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuga.

AUC-i väärtused lastel olid kõrgemad kui täiskasvanud patsientidel; sellele vaatamata oli nii laste kui ka täiskasvanud patsientide maksimaalseks talutavaks annuseks 1000 mg/m2 tsükli kohta. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Rottidel ja koertel uuriti ühe tsükli (5-päevane annustamine, 23 päeva ravivaba), 3 ja 6 tsükli toksilisust. Esmasteks toksilisuse sihtorganiteks olid luuüdi, lümforetikulaarne süsteem, munandid, mao-sooletrakt; suuremate annuste korral (mis olid surmavad 60%...100% uuritud rottidele ja koertele) täheldati reetina taandarengut. Enamik toksilistest toimetest oli pöörduva iseloomuga, välja arvatud isasloomade reproduktiivsüsteemis avaldunud kõrvaltoimed ja reetina taandareng. Sellele vaatamata ei peetud nimetatud leidu kliiniliselt oluliseks, sest reetina taandarengut põhjustavad annused olid surmavad ning samuti pole kliinilistes uuringutes võrreldavat toimet täheldatud.

TMZ on embrüotoksiline, teratogeenne ja genotoksiline alküüliv preparaat. TMZ on rotile ja koerale toksilisem kui inimesele, samuti vastab kliiniline annus ligikaudselt rottide ja koerte minimaalsele surmavale annusele. Toksilisuse tundlikuks indikaatoriks paistab olevat leukotsüütide ja trombotsüütide annusest sõltuv vähenemine. Rottide 6-tsüklilises uurimuses täheldati mitmeid kasvajaid, sealhulgas rinnanäärme kartsinoome, naha keratokantoomi ja basaalrakulist adenoomi, samas ei täheldatud koertel tehtud uurimustes ei kasvajaid ega ka kasvajaeelseid muutusi. Rotid paistavad TMZ-i onkogeensete toimete suhtes eriti tundlikud olevat, sest esimesi kasvajaid täheldati 3 kuu jooksul alates annustamise algusest. See latentsiperiood on isegi alküüliva preparaadi kohta väga lühike.

Amesi/salmonella ja inimese perifeerse vere lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni testid andsid positiivse mutageense tulemuse.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Kapsli sisu veevaba laktoos kolloidne veevaba ränidioksiid A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat viinhape steariinhape

Kapsli ümbris želatiin titaandioksiid (E 171) kollane raudoksiid (E 172) indigokarmiin (E 132) vesi

Trükitint šellak must raudoksiid (E 172) kaaliumhüdroksiid 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg 2 aastat. 6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ˚C.

Pudel

Hoida originaalpakendis. Hoida pudeleid tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Kotike

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu Pudel

5 või 20 kõvakapslit III tüüpi merevaikkollasest klaasist lastekindla polüpropüleenkorgiga pudelis. Pudelid sisaldavad kuivatusainega kotikest.

Karp sisaldab ühte pudelit

Polüester/alumiinium/polüetüleen(PET/alu/PE) kotike.

Kotike

Iga kotike sisaldab 1 kõvakapslit.

Pakend sisaldab eraldi kotikestesse pakendatud 5 või 20 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks Kapsleid mitte avada. Kapsli kahjustumisel vältida selles sisalduva pulbri sattumist nahale või limaskestale. Temozolomide Sandozi kokkupuutumisel naha või limaskestaga pesta vastavat piirkonda kohe ning põhjalikult seebi ja veega.

Patsientidel tuleb soovitada hoida kapsleid laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen Saksamaa 8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/10/617/001

EU/1/10/617/002

EU/1/10/617/025

EU/1/10/617/026

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. märts 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{PP.KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel