Temozolomide Hospira

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Temozolomide Hospira 5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 5 mg temosolomiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks 5 mg kõvakapsel sisaldab 168 mg veevaba laktoosi.

INN: Temozolomidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

5 mg kapslid on rohelised/valged kõvad želatiinkapslid, suurus 3, kapsli kattele on trükitud ‘TMZ’ ja kapsli korpusele ‘5’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Temozolomide Hospira on näidustatud:

- täiskasvanud patsientidele esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi raviks samaaegselt radioteraapiaga (RT) ning sellele järgnevaks monoteraapiaks

- üle 3-aastastele lastele, noorukitele ja täiskasvanutele pahaloomulise glioomi nagu näiteks multiformse glioblastoomi või anaplastilise astrotsütoomi raviks, kui haigus on pärast standardravi retsidiveerunud või progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Temozolomide Hospira´t peaks ordineerima ajukasvajate onkoloogilise ravikogemusega arst.

Rakendada võib antiemeetilist ravi (vt lõik 4.4).

Annustamine

Täiskasvanud patsiendid esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga

Temozolomide Hospira´t manustatakse kombineeritult fokaalse radioteraapiaga (samaaegne faas), millele järgneb kuni 6 temosolomiidi (TMZ) monoteraapia tsüklit (monoteraapia faas).

Samaaegne faas

TMZ manustatakse suukaudselt annuses 75 mg/m2 ööpäevas 42 päeva jooksul samaaegselt fokaalse RT-ga (60 Gy manustatuna 30 fraktsioonis). Annust ei soovitata vähendada, kuid iga nädal tuleb otsustada TMZ manustamise edasilükkamise või katkestamise üle, lähtudes hematoloogilise ja mitte-hematoloogilise toksilisuse kriteeriumitest. TMZ manustamist tuleb jätkata kogu 42 päeva jooksul (vajadusel kuni 49 päeva), kui kõik järgmised tingimused on täidetud:

- neutrofiilide koguarv (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

- trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l

- üldise toksilisuse kriteeriumi (CTC) mitte-hematoloogiline toksilisus ≤ aste 1 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Ravi ajal tuleb igal nädalal määrata täisvere analüüs. TMZ manustamine tuleb tabelis 1 näidatud hematoloogilise ja mitte-hematoloogilise toksilisuse kriteeriumite alusel samaaegse faasi ajal ajutiselt katkestada või täielikult lõpetada.

Tabel 1. TMZ annustamise katkestamine või lõpetamine samaaegse radioteraapia ja TMZ korral

Toksilisus

TMZ katkestaminea

TMZ lõpetamine

Neutrofiilide koguarv

≥ 0,5 ja < 1,5 x 109 /l

< 0,5 x 109 /l

Trombotsüütide arv

≥ 10 ja < 100 x 109 /l

< 10 x 109 /l

CTC mitte-hematoloogiline toksilisus (v.a alopeetsia, iivelduse ja

oksendamise jaoks)

CTC aste 2

CTC aste 3 või 4

a : samaaegset ravi TMZ-ga tohib jätkata kui kõik järgmised tingimused on täidetud: neutrofiilide koguarv ≥ 1,5 x 109/l; trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l; CTC mitte-hematoloogiline toksilisus ≤ aste 1 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Monoteraapia faas

Neli nädalat pärast TMZ+ RT samaaegse ravifaasi lõpetamist, jätkatakse TMZ manustamist kuni 6 monoteraapia tsüklina. Annus tsüklis 1 (monoteraapia) on 150 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, millele järgneb 23 ravivaba päeva. Kui esimese tsükli ajal jäi CTC mitte-hematoloogliline tsoksilisus astmele ≤ 2 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks), neutrofiilide koguarv (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on ≥ 100 x 109/l, suurendatakse alates tsüklist 2 annust 200 mg/m2. Kui teise tsükli annust ei suurendatud, tuleb seda teha järgmiste tsüklite käigus. Kui annus on kord juba suurendatud, peab see jääma tasemele 200 mg/m2 ööpäevas iga järgneva tsükli esimeseks 5 päevaks, v.a kui tekib toksilisus. Annuse vähendamised ja lõpetamised monoteraapia faasi ajal tuleb läbi viia vastavalt Tabelites 2 ja 3 antud juhistele.

Ravi 22. päeval (s.o 21 päeva pärast TMZ esimest annust) tuleb teha täisvere analüüs. Annust vähendatakse või manustamine katkestatakse vastavalt juhistele Tabelis 3.

Tabel 2. TMZ annuse tasemed monoteraapias

Annuse tase

Annus (mg/m2 /päevas)

Märkus

–1

100

Vähendamine enne toksilisust

0

150

Annus 1 tsükli ajal

200

Annus 2…6 tsükli ajal toksilisuse puudumisel

Tabel 3. TMZ annuse vähendamine või katkestamine monoteraapia ajal

Toksilisus

TMZ vähendamine 1 annuse tasemelea

TMZ lõpetamine

Neutrofiilide koguarv

< 1.0 x 109 /l

Vaata märkus b

Trombotsüütide arv

< 50 x 109 /l

Vaata märkus b

CTC mitte-hematoloogiline toksilisus

(v.a alopeetsia, iivelduse ja

oksendamise jaoks)

CTC aste 3

CTC aste 4b

a : TMZ annuse tasemed on toodud tabelis 2.

b : TMZ tuleb lõpetada kui:

• annuse tasemel -1 (100 mg/m2 ) ikkagi tekib lubamatu toksilisus

• mitte-hematoloogilise toksilisuse (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) aste 3 taastub pärast annuse vähendamist.

Täiskasvanud ja 3-aastased või vanemad lapsed, kellel esineb taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom:

Ravitsükkel kestab 28 päeva. Eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustatakse esimese 5 päeva jooksul TMZ suukaudselt annuses 200 mg/m2 üks kord ööpäevas, millele järgneb 23-päevane ravipaus (kokku 28 päeva). Eelnevalt keemiaravi saanud patsientidel on algannuseks 150 mg/m2 üks kord ööpäevas, mida suurendatakse teises ravitsüklis annuseni 200 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul eeldusel, et puudub hematoloogiline toksilisus (vt lõik 4.4).

Patsientide erigrupid

Lapsed

3-aastastel või vanematel patsientidel kasutatakse TMZ ainult taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomi raviks. Kasutamise kogemus sellistel lastel on väga piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). TMZ-i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksa- või neerukahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli TMZ farmakokineetika võrreldav normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Maksafunktsiooni raske kahjustusega (Child-Pugh’ klass C) või kerge neerukahjustusega patsientidele TMZ manustamise kohta andmed puuduvad. TMZ farmakokineetikale tuginedes on ebatõenäoline, et igasuguse raskusastmega maksa- või neerukahjustusega patsientidel osutuks vajalikuks annuste vähendamine. Sellele vaatamata tuleb TMZ manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik.

Eakad

Populatsioonipõhine farmakokineetiline analüüs näitab, et vanus ei mõjuta TMZ kliirensit 19…78-aastastel patsientidel. Kuid eakatel patsientidel (>70 aastased) on neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeoht suurenenud (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Temozolomide Hospira´t tuleb võtta tühja kõhuga.

Kapslid tuleb alla neelata tervelt, klaasitäie veega ning neid ei tohi avada ega närida.

Kui pärast annuse manustamist tekib oksendamine, siis teist annust samal päeval ei manustata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või dakarbasiini (DTIC) suhtes.

Raskekujuline müelosupressioon (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pneumocystis jirovecii pneumoonia

Patsiendid, kes said pikemaajalises 42-päevases pilootuuringus TMZ kombineeritult RT-ga, olid eriti kõrge riskiga Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PCP) tekkeks. Seetõttu on PCP vastane profülaktika nõutav kõikidel patsientidel, kes saavad 42-päevase (vajadusel maksimaalselt 49-päevase) raviskeemi järgi samaaegselt TMZ ja RT, seda hoolimata lümfotsüütide arvust. Kui tekib lümfopeenia, tuleb profülaktilist ravi jätkata kuni lümfopeenia paranemiseni ≤ astmeni 1.

Kui TMZ manustatakse pikemaajalise raviskeemi alusel võib PCP esinemissagedus olla suurem.

Vaatamata sellele tuleb sõltumata kasutatava raviskeemi pikkusest kõiki patsiente, kes saavad TMZ-ravi ning eriti neid patsiente, eriti kes saavad steroide, hoolikalt jälgida PCP arenemise suhtes. TMZ kasutavatel patsientidel on teatatud surmaga lõppenud hingamispuudulikkuse juhtudest, eriti juhul kui TMZ kasutati kombineeritult deksametasooni või teiste steroididega.

Maliigsused

Samuti on väga harvadel juhtudel täheldatud müelodüsplastilist sündroomi ja sekundaarseid maliigsusi, sh müeloidset leukeemiat (vt lõik 4.8).

Anti-emeetiline ravi:

Väga sageli kaasuvad TMZ-raviga iiveldus ja oksendamine.

Enne TMZ manustamist või pärast seda võib rakendada antiemeetilist ravi.

Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga täiskasvanud patsiendid

Antiemeetilist profülaktikat soovitatakse enne samaaegse faasi esimest annust ja see

on tungivalt soovitatav monoteraapia ajal.

Taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patsiendid

Patsientidel, kellel on varasemate ravitsüklite kestel esinenud raskekujulist (3. või 4. astme) oksendamist, võib osutuda vajalikuks antiemeetiline ravi.

Laboratoosed näitajad

TMZ-iga ravitud patsiendid võivad kogeda luuüdi talitluse tugevat pärssimist, sh pikaajalist pantsütopeeniat, mille tulemuseks võib olla aplastiline aneemia, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga. Mõnedel juhtudel raskendab hinnangu andmist aplastilise aneemiaga seostatud ravimpreparaatide, sh karbamasepiini, fenütoiini ja sulfametoksasooli/trimetoprimi, samaaegne kasutamine. Enne annustamist peavad olema täidetud järgmised nõuded laboratoorsete näitajate osas: neutrofiilide koguarv ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüüdid ≥ 100 x 109/l.

Täisvere analüüs tuleb teha 22. päeval (21 päeva pärast esimest annust) või 48 tunni jooksul sellest päevast alates, samuti on vajalik iganädalane täisvere kontroll, kuni neutrofiilide koguarv on > 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv > 100 x 109/l. Kui neutrofiilide koguarv langeb mis tahes tsükli kestel väärtuseni < 1,0 x 109/l, või trombotsüütide arv < 50 x 109/l, tuleb järgmises tsüklis annust ühe astme võrra vähendada (vt lõik 4.2). Annuse tasemeteks on 100 mg/m2, 150 mg/m2 ja 200 mg/m2. Väikseim soovitatav annus on 100 mg/m2.

Lapsed

TMZ kasutamises alla 3-aastastel lastel kliinilised kogemused puuduvad. Kogemused vanemate laste ning noorukite osas on väga piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Eakad patsiendid (> 70 aasta vanused)

Eakatel patsientidel esineb nooremate patsientidega võrreldes suurem risk neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeks. Seetõttu tuleb TMZ eakatele patsientidele manustada ettevaatlikult.

Meessoost patsiendid

TMZ-ga ravitavatel meestel tuleb soovitada mitte eostada lapsi ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist ning otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust (vt lõik 4.6).

Laktoos

Ravim sisaldab laktoosi. Ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eraldiseisvas I faasi uuringus ei muutnud TMZ ja ranitidiini koosmanustamine TMZ imendumise määra ega selle aktiivse metaboliidi monometüül triasenoimidasoolkarboksamiidi (MTIC) toimet.

TMZ ja toidu koosmanustamine põhjustas Cmax vähenemise 33% ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) vähenemise 9% võrra.

Kuna ei saa välistada, et Cmax muutus võib olla kliiniliselt oluline, tuleb Temozolomide Hospira´t manustada ilma toiduta.

II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei avaldanud deksametasooni, prokloorperasiini, fenütoiini, karbamasepiini, ondansetrooni, H2-retseptorite blokaatorite ja fenobarbitaaliga koosmanustamine TMZ kliirensile mõju. Valproehappega koosmanustamisel täheldati TMZ kliirensi vähest, ent statistiliselt olulist vähenemist.

Temosolomiid mõju teiste ravimite metabolismile või eritumisele ei ole uuritud. Sellele vaatamata on TMZ toime teiste ravimite farmakokineetikale ebatõenäoline, kuna ta ei metaboliseeru maksas ja seondub valkudega vähesel määral (vt lõik 5.2).

TMZ kasutamine kombinatsioonis teiste müelosupressiivsete ravimitega võib suurendada müelosupressiooni tõenäosust.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedate naiste kohta andmed puuduvad. Prekliinilistes uuringutes, kus rottidele ja küülikutele manustati TMZ annuses 150 mg/m2, täheldati teratogeensust ja/või lootetoksilist toimet (vt lõik 5.3). Temozolomide Hospira´t ei tohi rasedatele naistele manustada. Rasedusaegse kasutamise vajadusel tuleb patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas TMZ eritub inimese rinnapiima, seetõttu tuleb imetamine TMZ-ravi ajal katkestada.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naisi tuleb nõustada kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks TMZ-i saamise ajal.

Meeste fertiilsus

TMZ-l võib olla genotoksiline toime. Seetõttu ei ole TMZ-ga ravitavatel meestel soovitatav kuni 6 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist lapsi eostada ning otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust, sest TMZ-ravi võib põhjustada pöördumatut sigimatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

TMZ-il on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele väsimuse ja unisuse tõttu (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute kogemus

Patsientidel, kes on saanud TMZ-ravi, kasutatuna kombineeritult samaaegse RT-ga või monoteraapiana pärast RT-t esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi raviks või monoteraapiana taastuva või progresseerunud glioomi raviks, on väga sageli kõrvaltoimetena täheldatud iiveldust, oksendamist, kõhukinnisust, anoreksiat, peavalu ja väsimust.

Krampe esines väga sageli monoteraapiat saanud esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel ning löövet esines väga sageli esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi patsientidel, kes said TMZ samaaegselt RT-ga ning samuti ka monoteraapiana, sageli esines löövet taastuva glioomiga patsientidel. Mõlema näidustuse korral esines sageli või väga sageli enamus 3.-4. astme hematoloogilisi kõrvaltoimeid, mis on välja toodud laboratoorsetes tulemustes pärast mõlemat tabelit (tabelid 4 ja 5).

Tabelites on kõrvaltoimed klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse grupid on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom

Tabelis 4 on toodud ravi ajal ilmnenud kõrvaltoimed esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel samaaegse ravi ja monoteraapia faasides.

Tabel 4. Samaaegse ravi ja monoteraapia faaside ajal ilmnenud kõrvaltoimed esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel

Organsüsteemi klass

TMZ + samaaegne RT

n=288*

TMZ monoteraapia

n=224

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage

Infektsioonid, Herpes simplex, haavainfektsioonid, farüngiit, suuõõne kandidoos

Infektsioon, suuõõne kandidoos

Aeg-ajalt

Herpes simplex, Herpes zoster, gripitaoline sümptomaatika

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Neutropeenia, trombotaütopeenia, lümfopeenia, leukopeenia

Febriilne neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia

Aeg-ajalt

Febriilne neutropeenia, aneemia

Lümfopeenia, petehhiad

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Cushingi-laadne sündroom

Cushingi-laadne sündroom

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

Anoreksia

Anoreksia

Sage

Hüperglükeemia, kehakaalu langus

kehakaalu langus

Aeg-ajalt

Hüpokaleemia, alkaalse fosfataasi suurenemine, kehakaalu tõus

Hüperglükeemia, kehakaalu tõus

Psühhiaatrilised häired

Sage

Ärevus, emotsionaalne labiilsus, unetus

Ärevus, depressioon, emotsionaalne labiilsus, unetus

Aeg-ajalt

Agiteeritus, apaatia,

Hallutsinatsioonid, amneesia

käitumishäired, depressioon, hallutsinatsioonid

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

Krambid, peavalu

Sage

Krambid, teadvuse hägunemine, unisus, afaasia, tasakaaluhäired, pearinglus, segasus, mäluhäired, kontsentreerumisraskused, neuropaatia, paresteesia, kõnehäire, treemor

Hemiparees, afaasia, tasakaaluhäired, unisus, segasus, pearinglus, mäluhäired, keskendumisraskused, düsfaasia, neuroloogilised häired (NOS), neuropaatia, perifeerne neuropaatia, paresteesia, kõnehäired, treemor

Aeg-ajalt

Epileptiline staatus, ekstrapüramidaalhäired, hemiparees, ataksia, tunnetuse häired, düsfaasia, ebanormaalne kõnnak, hüperesteesia, hüpoesteesia, neuroloogiline häire (NOS), perifeerne neuropaatia

Hemipleegia, ataksia, koordinatsioonihäired, ebanormaalne kõnnak, hüperesteesia, tundlikkuse häired

Silma kahjustused

Sage

Nägemishäired

Nägemisvälja kahjustused, nägemise ähmastumine, diploopia

Aeg-ajalt

Hemianoopia, nägemisteravuse langus, nägemishäired, nägemisvälja kahjustused, silmavalu

Nägemisteravuse langus, silmavalu, kuiv silm

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage

Kuulmislangus

Kuulmislangus, tinnitus

Aeg-ajalt

Keskkõrvapõletik, tinnitus, hüperakuusia, kõrvavalu

Kurtus, vertiigo, kõrvavalu,

Südame häired

Aeg-ajalt

Palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

Sage

Hemorraagia, tursed, jalgade tursed

Hemorraagia, süvaveenide tromboos, jalgade tursed

Aeg-ajalt

Tserebraalne hemorraagia, hüpertensioon

Kopsuemboolia, tursed, perifeersed tursed

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

Hingeldus, köha

Hingeldus, köha

Aeg-ajalt

Pneumoonia, ülemiste hingamisteede infektsioon, ninakinnisus

Pneumoonia, sinusiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, bronhiit

Seedetrakti häired

Väga sage

Kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine

Kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine

Sage

Stomatiit, diarröa, kõhuvalu, düspepsia, düsfaagia

Stomatiit, diarröa, düspepsia, düsfaagia, suukuivus

Aeg-ajalt

Kõhupuhitus, roojapidamatus, seedetraktihäire (NOS), gastroenteriit, hemorroidid

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage

Lööve, alopeetsia,

Lööve, alopeetsia

Sage

Dermatiiit, nahakuivus, erüteem, pruuritus

Nahakuivus, pruuritus

Aeg-ajalt

Naha eksfoliatsioon, valgustundlikkusreaktsioon, pigmentatsioonihäired

Erüteem, pigmentatsioonihäired, suurenenud higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage

Lihasnõrkus, artralgia

Lihasnõrkus, artralgia, skeletilihaste valu, müalgia

Aeg-ajalt

Müopaatia, seljavalu, skeletilihaste valu, müalgia

Müopaatia, seljavalu

Neerude ja kuseteede häired

Sage

Urineerimissageduse suurenemine,kusepidamatus

Kusepidamatus

Aeg-ajalt

Düsuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

Impotentsus

Vaginaalne hemorraagia, menorraagia, amenorröa, vaginiit, valu rindades

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

Väsimus

Väsimus

Sage

Allergiline reaktsioon, palavik, kiirituskahjustus, näoturse, valu, maitsetundlikkuse häired

Allergiline reaktsioon, palavik, kiirituskahjustus, valu, maitsetundlikkuse häired

Aeg-ajalt

Asteenia, nahaõhetus, kuumahood, seisundi ägenemine, külmavärinad, keelevärvuse muutus, parosmia, janu

Asteenia, näoturse, valu, seisundi ägenemine, külmavärinad, hammaste kahjustused, maitsetundlikkuse häired

Uuringud

Sage

ALAT suurenemine

ALAT suurenemine

Aeg-ajalt

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine,

gamma GT suurenemine, ASAT suurenemine

*Patsient, kes oli randomiseeritud ainult RT gruppi, sai TMZ + RT.

Laboratoorsed tulemused

Täheldati müelosupressiooni (neutropeenia ja trombotsütopeenia) esinemist, mis on tsütotoksiliste ainete, sh TMZ annustamist piirav toksilisus. Kui ristuvalt kombineeriti samaaegse ravi ja monoteraapia laboratoorseid tulemusi ja kõrvalnähte, täheldati 3. või 4. astme neutrofiilide häireid, k.a neutropeenia juhud, 8% patsientidest. 3. või 4. astme trombotsüütide häireid, k.a. trombotsütopeenia juhud, täheldati 14% TMZ saanud patsientidest.

Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Kliinilistes uuringutes olid sagedamini esinevateks raviga seotud kõrvaltoimeteks seedetrakti häired, sealhulgas iiveldus (43%) ja oksendamine (36%). Nimetatud reaktsioonid olid tavaliselt 1. või 2. Järgu tugevusega (0...5 oksendamisepisoodi 24 tunni jooksul) ning lahenesid iseeneslikult või olid hõlpsasti kontrollitavad standardse antiemeetilise raviga. Raskekujulise iivelduse ja oksendamise esinemissageduseks oli 4%.

Tabelis 5 on toodud taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomi kliiniliste uuringute ja TMZ hilisema turustamise käigus esinenud kõrvaltoimed.

Tabel 5. Raviga seotud kõrvaltoimed: Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage

Neutropeenia või lümfopeenia (3.–4. aste), trombotsütopeenia (3.–4. aste)

Aeg-ajalt

Pantsütopeenia, aneemia (3.-4. aste), leukopeenia,

Närvisüsteemi häired

Väga harv

Peavalu

Sage

Unisus, pearinglus, paresteesia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage

Düspnoe

Seedetrakti häired

Väga sage

Oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus

Sage

Kõhulahtisus, kõhuvalu, düspepsia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Lööve, sügelus, alopeetsia,

Väga harv

Multiformne erüteem, erütrodermia, urtikaaria, eksanteem

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

Anoreksia

Sage

Kehakaalu langus

Infektsioonid ja infestatsioonid

Harv

Oportunistlikud infektsioonid, sh PCP

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

Väsimus

Sage

Palavik, asteenia, külmavärinad, halb enesetunne, valu, maitsetundlikkuse häired

Väga harv

Allergilised reaktsioonid, sh anafülaksia, angioödeem

Laboratoorsed tulemused: Pahaloomulise glioomi tõttu ravi saanud patsientidel esines 3. või 4. astme trombotsütopeeniat ja neutropeeniat vastavalt 19% ja 17% juhtudest. Seetõttu tuli haige hospitaliseerida ja/või ravi TMZ-ga katkestada vastavalt 8% ja 4% juhtudest. Müelosupressioon oli prognoositav (tavaliselt mõne esimese tsükli vältel, madalaima tasemega 21. päeva ja 28. päeva vahel), kiirelt paranev ning tavaliselt 1...2-nädalase kestusega. Kumulatiivse müelosupressiooni kohta tõendeid ei leitud. Trombotsütopeenia esinemine võib suurendada verejooksude ohtu ja neutropeenia või leukopeenia esinemine võib suurendada infektsioonide ohtu.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs tehti kliinilise uuringu kohta, kus osales 101 naispatsienti ja 169 meespatsienti, kelle neutrofiilide madalaim tase [nadiir] oli teada ning 110 naispatsienti ja 174 meespatsienti, kelle trombotsüütide madalaim tase oli teada. Esimeses ravitsüklis täheldati naistel 4. astme neutropeenia (ANC < 0,5 x 109/l) ning trombotsütopeenia (< 20 x 109/l) sagedamat esinemist

võrreldes meestega, vastavalt 12% vs 5% ning 9% vs 3%. 400 retsidiveerunud pahaloomulise glioomiga patsientide hulgas esines esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 8% naistest vs 4% meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 8% naistest vs 3% meestest. 288-l esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsiendil läbiviidud uuringus täheldati esimeses ravitsüklis 4. Astme neutropeeniat 3% naistest vs 0% meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 1% naistest vs 0% meestest.

Lapsed

Suukaudset TMZ-i on uuritud ajutüve taastuva glioomiga või taastuva kõrgema astme astrotsütoomiga (3-...18-aastastel) lapspatsientidel annustamisrežiimiga, kus ravimit manustati viiel järjestikusel päeval iga 28 päeva järel. Kuigi andmeid on piiratult eeldatakse, et taluvus lastel on sama mis täiskasvanutel. TMZ-i ohutus alla 3-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Turustamisjärgne kogemus

Kasvajavastaste ainete ja eriti alküleerivate ainete kasutamisega kaasneb potentsiaalne müelodüsplastilise sündroomi (MDS) ja sekundaarsete maliigsuste, sh leukeemia oht. Väga harva on TMZ-ravi saanud patsientidel teatatud MDS ja sekundaarsete maliigsuste, sh müeloidse leukeemia juhtudest. Teatatud on teatatud pikaajalisest pantsütopeeniast, mis võib viia aplastilise aneemia tekkeni ja mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga.

Väga harva on esinenud teateid toksilise epidermaalse nekrolüüsi ning Stevensi-Johnsoni sündroomi esinemisest. Interstitsiaalse pneumoniidi/pneumoniidi, kopsufibroosi ja surmaga lõppenud hingamispuudulikkuse juhtudest on teatatud väga harva.

On teatatud hepatotoksilisuse juhtudest, sealhulgas maksaensüümide tasemete suurenemistest, hüperbilirubineemiast, sapipaisust ja maksapõletikust.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliselt on patsientidel hinnatud annuseid 500, 750, 1000 ja 1250 mg/m2 (tsükli koguannus 5 päeva jooksul). Annusest sõltuv toksilisus oli hematoloogiline ja jälgitav kõigi annuste puhul, sealjuures suuremate annuste korral oodatavalt ägedamal kujul. Ühe patsiendi poolt manustatud üleannus 10000 mg (ühe tsükli koguannus 5 päeva jooksul) põhjustas kõrvaltoimetena pantsütopeeniat, püreksiat, mitmete organite puudulikkust ja surma. Teatatud on ka patsientidest, kes on manustanud soovitatud annust kauem kui 5 ravipäeva (kuni 64 päeva) ning neil juhtudel on teatatud kõrvaltoimetest, sh luuüdi supressioon kas koos infektsiooniga või ilma, mis mõnedel juhtudel oli tõsine ja pikaajaline ning lõppes surmaga. Üleannustamise korral on soovitav läbi viia hematoloogiline kontroll. Vastavalt vajadusele rakendada üldisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised alküülivad ained, ATC-kood: L01A X03

Toimemehhanism

Temosolomiid on triaseen, mis läbib füsioloogilise pH-väärtuse juures kiire keemilise muundumise aktiivseks monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidiks (MTIC). Arvatakse, et MTICi tsütotoksiline toime seisneb peamiselt guaniini alküülimises O6-positsioonis ning lisaks ka N7-positsioonis. Tekkivad tsütotoksilised kahjustused on tõenäoliselt tingitud metüüljäägi vigasest reparatsioonist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom

Kokku randomiseeriti 573 patsienti saamaks kas TMZ+RT (n=287) või ainultRT (n=286). Patsiendid, kes said TMZ +RT (radioteraapia raviharu) said samal ajal TMZ (75 mg/m2) üks kord päevas, alustades radioteraapia esimesest päevast kuni selle viimase päevani, 42 päeva jooksul (maksimaalselt 49 päeva). Sellele järgnes 4 nädalat pärast radioteraapia lõppu monoteraapia TMZ-ga (150…200 mg/m2) iga 28-päevase tsükli 1...5-ndal päeval kokku kuni 6 tsükli jooksul. Kontrollgrupi patsiendid said ainultRT. Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PCP) profülaktika oli vajalik nii radioteraapia kui temosolomiid kombineeritud ravi ajal.

TMZ manustati elupäästva ravimina järelfaasis 282-st patsiendist 161-le (57%) patsiendile, kes kuulusid ainult radioteraapia raviharru ning 277-st patsiendist 62-le (22%) patsiendile, kes kuulusid TMZ+ RT raviharru.

Koguelulemuse riskisuhe (HR) oli 1,59 (95% CI HR=1,33…1,91 jaoks) logaritmilise astmega p < 0,0001 TMZ grupi kasuks. Elulemuse eeldatav tõenäosus 2 aastat või enam (26% vs 10%) on kõrgem radioteraapia + TMZ raviharus. Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientide radioteraapiale TMZ samaaegne lisamine ning sellele järgnenud TMZ monoteraapia näitas statistiliselt olulist üldise elulemuse (overall survival (OS)) paranemist võrreldes ainult RT saanutega (Joonis 1).

Ravikavatsuslik populatsioon: üldine elulemus

Aeg alates randomiseerimisest (kuudes)

Joonis 1. Kaplan-Meier’i üldise elulemuse kõver (ravikavatsuslik populatsioon)

Kliinilise uuringu tulemused olid erinevad nõrga sooritusastmega patsientide alam-raviharus (WHO PS=2, n=70), milles üldine elulemus ja aeg haiguse progressioonini olid sarnased mõlemas uuringugrupis. Siiski, ühtki nimetatud patsientide alam-raviharule mittevastuvõetavat riski ei ilmnenud.

Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Kirurgilise ravi või radioteraapia järgselt progresseerunud või retsidiveerunud multiformse glioblastoomiga patsientide (Karnofsky performance status – Karnofsky sooritusaste [KPS] ≥ 70) kliinilise efektiivsuse andmed põhinevad kahel kliinilisel, suukaudselt manustatud TMZ-ga läbiviidud uuringul. Üks oli 138 patsiendiga (29% varasema keemiaravi kogemusega) mittevõrdlev kliiniline uuring ning teine TMZ ja prokarbasiini randomiseeritud aktiivselt kontrollitud uuring, mis hõlmas 225 patsienti (67% saanud eelnevalt nitrosouureal põhinevat keemiaravi). Mõlemas uuringus määrati kindlaks progressioonivaba elulemus MRT-uuringu tulemuse või neuroloogilise seisundi halvenemise põhjal. Mittevõrdlevas uuringus oli progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes 19%, keskmine progressioonivaba elulemus oli 2,1 kuud ja keskmine üldine elulemus 5,4 kuud. Ravile allumise koguprotsent (objective response rate (ORR) ) oli MRT-uuringute põhjal 8%.

Randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus oli temosolomiid 6 kuu progressioonivaba elulemus oluliselt suurem kui prokarbasiinil: vastavalt 21% vs 8% (hii-ruut p = 0,008). Keskmine progressioonivaba elulemus oli vastavalt 2,89 ja 1,88 kuud (logaritmiline astak-p = 0,0063). Keskmine elulemus oli TMZ ja prokarbasiini puhul vastavalt 7,34 ja 5,66 kuud (logaritmiline astak-p = 0,33). 6 kuu möödudes oli elus olevate patsientide osakaal temosolomiid-rühmas oluliselt suurem (60%) võrreldes prokarbasiini rühmaga (44%) (hii-ruut p = 0,019). Varasema keemiaravi kogemusega patsientidel täheldati kliinilist tulemuslikkust neil, kellel oli KPS ≥ 80.

Nii neuroloogilise staatuse halvenemist kui ka jõudlusastme vähenemist (KPS < 70 või vähemalt 30-punktiline vähenemine) ajas kirjeldavate andmete põhjal olid temosolomiid tulemused võrreldes prokarbasiiniga paremad. Keskmiselt progresseerus haigus nimetatud näitajateni temosolomiid rühmas 0,7 kuni 2,1 kuud hiljem kui prokarbasiinil (logaritmiline astak-p = < 0,01...0,03).

Taastuv anaplastiline astrotsütoom

Multitsentrilises, prospektiivses II faasi kliinilises uuringus, kus hinnati suukaudse TMZ ohutust ja efektiivsust anaplastilise astrotsütoomiga patsientide ravis haiguse esmasel retsidiveerumisel, oli 6 kuu PFS 46%. Keskmine PFS oli 5,4 kuud. Keskmine üldine elulemus oli 14,6 kuud. Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil (ITT n = 162) oli ravivastus tsentraalse retsensendi hinnangul 35% (13 täieliku ja 43 osalise vastusega). 43 patsiendil täheldati haiguse stabiliseerumist. 6-kuuline tüsistustevaba elulemus oli ravikavatsuslikus populatsioonis 44% ja keskmine tüsistustevaba elulemus 4,6 kuud, mis sarnanes progressioonivaba elulemust kirjeldavate tulemustega. Nõuetele vastavas histoloogilise uuringu populatsioonis olid tulemused efektiivsuse osas sarnased. Radioloogiliselt objektiivse vastuse saamine või progressioonivaba staatuse säilitamine oli tugevalt seotud elukvaliteedi säilitamise või paranemisega.

Lapsed

Suu kaudu manustatavat TMZ on ajutüve taastuva glioomiga või taastuva raskekujulise astrotsütoomiga lastel (vanus 3…18 aastat) uuritud annustamisreziimi puhul, kus ravimit manustati 5 ööpäeva jooksul iga 28 ööpäeva järel. TMZ talutavus sarnaneb täiskasvanutel täheldatuga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

TMZ hüdrolüüsub spontaanselt füsioloogilise pH tingimustes esmalt aktiivseks 3-metüül-(triaseen-1-üül)imidasool-4-karboksamiidiks (MTIC). MTIC hüdrolüüsub spontaanselt 5-amino-imidasool-4-karboksamiidiks (AIC), mis on teadaolevalt puriinide ja nukleiinhapete biosünteesi vahesaadus, ja metüülhüdrasiiniks, mis arvatakse olevat aktiivne alküleeriv ühend. MTIC tsütotoksilisus arvatakse esmaselt põhinevat DNA alküülimisel, peamiselt guaniini O6 ja N7 asendis. Mis puutub TMZ AUCsse, siis MTIC ja AIC toime on vastavalt ~ 2,4% ja 23%. In vivo on MTIC poolväärtusaeg t1/2 sarnane TMZ omaga – 1,8 tundi.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist täiskasvanud patsientidele imendub TMZ kiiresti – maksimaalne kontsentratsioon võib saabuda juba 20 minutit pärast annuse manustamist (keskmine aeg 0,5...1,5 tundi). Pärast 14C-märgistatud TMZ suukaudset manustamist oli 14C keskmine eritumine väljaheitega 7 päeva jooksul 0,8%, mis annab tunnistust täielikust imendumisest.

Jaotumine

TMZ seondumine plasmavalkudega on vähene (10%...20%), mistõttu eeldatavasti ei esine koostoimeid preparaatidega, mille seondumine plasmavalkudega on suur.

Inimestel läbi viidud PET-uuringud ja prekliinilised andmed viitavad sellele, et TMZ läbib kiiresti hematoentsefaalbarjääri ning on määratav tserebrospinaalvedelikus. Penetratsioon

tserebrospinaalvedelikku tuvastati ühel patsiendil; TMZ ekspositsioon tserebrospinaalvedelikus oli AUC põhjal ligikaudu 30% plasmasisaldusest, mis on kooskõlas ka loomuuringute andmetega.

Eritumine

Plasma poolväärtusaeg (t1/2) on ligikaudu 1,8 tundi. 14C peamiseks eritusteeks on neerud. Pärast suukaudset manustamist esineb 24 tunni jooksul 5%...10% annusest uriinis muutumatuna, ülejäänu eritub aga temosolomiidhappena, 5-aminoimidasool-4-karboksamiidina (AIC) või tuvastamata polaarsete metaboliitidena.

Plasmasisaldused suurenevad annusest sõltuvalt. Plasmakliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg ei ole annusest sõltuvad.

Patsientide erigrupid

Populatsioonil põhineva TMZ farmakokineetika analüüsist selgus, et TMZ plasmakliirens ei sõltunud vanusest, neerufunktsioonist ega tubakatarvitamisest. Omaette farmakokineetilises uurimuses olid kerge või mõõduka maksahäirega patsientide plasma farmakokineetilised profiilid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuga.

AUC väärtused lastel olid kõrgemad kui täiskasvanud patsientidel; sellele vaatamata oli nii laste kui ka täiskasvanud patsientide maksimaalseks talutavaks annuseks (MTD) 1000 mg/m2 tsükli kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja koertel viidi läbi ühe tsükli (5-päevane annustamine, 23 päeva ravivaba), 3 ja 6 tsükli toksilisuse uurimused. Esmasteks toksilisuse sihtorganiteks olid luuüdi, lümforetikulaarne süsteem, munandid, mao-sooletrakt; suuremate annuste korral (mis olid surmavad 60%...100% uuritud rottidele ja koertele) täheldati reetina taandarengut. Enamik toksilistest toimetest oli pöörduva iseloomuga, välja arvatud isasloomade reproduktiivsüsteemis avaldunud kõrvaltoimed ja reetina taandareng. Sellele vaatamata ei peetud nimetatud leidu kliiniliselt oluliseks, sest reetina taandarengut põhjustavad annused olid surmavad ning samuti pole kliinilistes uuringutes võrreldavat toimet täheldatud.

TMZ on embrüotoksiline, teratogeenne ja genotoksiline alküüliv preparaat. TMZ on rotile ja koerale toksilisem kui inimesele, samuti vastab kliiniline annus ligikaudselt rottide ja koerte minimaalsele surmavale annusele. Toksilisuse tundlikuks indikaatoriks paistab olevat leukotsüütide ja trombotsüütide annusest sõltuv vähenemine. Rottide 6-tsüklilises uurimuses täheldati mitmeid kasvajaid, sh rinnanäärme kartsinoome, naha keratoksantoomi ja basaalrakulist adenoomi, samas ei täheldatud koerte puhul läbi viidud uurimustes ei kasvajaid ega ka kasvajaeelseid muutusi. Tundub, et rotid on TMZ onkogeensete toimete suhtes eriti tundlikud – esimeste kasvajate esinemist täheldati 3 kuu jooksul alates annustamise algusest. See latentsiperiood on isegi alküüliva preparaadi kohta väga lühike.

Ames/salmonella ja inimese perifeerse vere lümfotsüütide (HPBL) kromosoomiaberratsiooni testid andsid positiivse mutageense tulemuse.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli koostis

Laktoos, veevaba

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumtärklisglükolaat, tüüp A

Viinhape

Steaarhape

5 mg kapsli kest

Želatiin

Vesi

Titaandioksiid (E171)

Raudoksiid, kollane (E172)

Indigokarmiin (E132)

Trükivärv sisaldab:

Šellakit

Dehüdreeritud alkoholi

Isopropüülalkoholi

Butüülalkoholi

Propüleenglükooli

Kontsentreeritud ammooniumhüdroksiidi

Musta raudoksiidi (E 172)

Kaaliumhüdroksiidi

Puhastatud vett

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida originaalpudelis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 või 20 kapslit lapsekindla polüpropüleenkorgiga ja kuivatusainega III tüüpi merevaigukollasest klaasist pudelis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid mitte avada. Kapsli kahjustumisel vältida selles sisalduva pulbri sattumist nahale või limaskestale. Ravimi kokkupuutumisel naha või limaskestaga pesta vastavat piirkonda kohe ning põhjalikult seebi ja veega.

Patsientidel tuleb soovitada hoida kapsleid laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Hospira UK Ltd

Queensway

Royal Leamington Spa

Warwickshire

CV31 3RW

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/10/615/001

EU/1/10/615/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. märts 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel