Trobalt

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trobalt 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg retigabiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

50 mg tabletid:

Punakaslillad ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on tähis “RTG 50”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Trobalt on näidustatud ravimresistentsete partsiaalsete hoogude (sekundaarse generalisatsiooniga või

ilma) täiendavaks raviks 18-aastastel või vanematel epilepsiaga patsientidel, kui muude sobivate

ravimkombinatsioonide toime ei ole olnud piisav või need ei ole olnud talutavad.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Optimaalse tasakaalu saavutamiseks efektiivsuse ja taluvuse vahel tuleb Trobalt’i annust järk-järgult

suurendada vastavalt patsiendi individuaalsele ravivastusele.

Maksimaalne ööpäevane algannus on 300 mg (100 mg kolm korda ööpäevas). Seejärel suurendatakse

ööpäevast koguannust maksimaalselt 150 mg kaupa nädalas vastavalt patsiendi individuaalsele

ravivastusele ja taluvusele. Efektiivne säilitusannus jääb vahemikku 600...1200 mg ööpäevas.

Maksimaalne ööpäevane säilitusannus on 1200 mg. Suuremate kui 1200 mg ööpäevaste annuste

ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud.

Kui patsiendil jääb üks või enam annust manustamata, soovitatakse ühekordne annus võtta niipea, kui

meelde tuleb.

Pärast unustatud annuse manustamist peab mööduma vähemalt 3 tundi enne järgmise annuse võtmist

ning seejärel tuleb jätkata ravi tavalise skeemi alusel.

Trobalt-ravi lõpetamisel peab annust vähendama järk-järgult (vt lõik 4.4).

Retigabiin ja tema metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu.

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min; vt lõik 5.2) ei ole vaja annust

muuta.

Keskmise raskusega või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min; vt

lõik 5.2) soovitatakse Trobalt’i alg- ja säilitusannust vähendada 50% võrra. Ööpäevane algannus on

150 mg ning annuse järk-järgulise suurendamise perioodil soovitatakse ööpäevast koguannust

suurendada 50 mg kaupa nädalas, maksimaalse ööpäevase koguannuseni 600 mg.

Kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor 5...6; vt lõik 5.2) ei ole vaja annust muuta.

Maksakahjustus

Keskmise raskusega või raske maksakahjustuse korral (Child-Pugh skoor ≥7; vt lõik 5.2) soovitatakse

Trobalt’i alg- ja säilitusannust vähendada 50% võrra. Ööpäevane algannus on 150 mg ning annuse

järk-järgulise suurendamise perioodil soovitatakse ööpäevast koguannust suurendada 50 mg kaupa

nädalas, maksimaalse ööpäevase koguannuseni 600 mg.

Retigabiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Lapsed

65-aastastelt ja vanematelt patsientidelt on saadud vaid väheseid andmeid retigabiini ohutuse ja

efektiivsuse kohta. Eakatel patsientidel soovitatakse vähendada Trobalt’i alg- ja säilitusannust.

Ööpäevane algannus on 150 mg ning annuse järk-järgulise suurendamise perioodil tuleb ööpäevast

koguannust suurendada maksimaalselt 150 mg kaupa nädalas vastavalt patsiendi individuaalsele

ravivastusele ja taluvusele. 900 mg ületavate ööpäevaste annuste kasutamine ei ole soovitatav (vt

lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Manustamisviis

Trobalt’i manustatakse suu kaudu iga päev kolmeks väiksemaks annuseks jagatuna. Ravimit võib

võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Tabletid tuleb neelata tervelt, neid ei tohi närida, purustada

ega poolitada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Trobalt’i pikaajalistes kliinilistes uuringutes on kirjeldatud silma kudede, kaasa arvatud võrkkesta

pigmendi muutusi (värvuse muutust), mõnikord (kuid mitte alati) koos naha, huulte või küünte

pigmendi muutustega (vt järgmine lõik ja lõik 4.8). Nende leidude pikaajaline prognoos on praegu

teadmata, kuid mõningaid juhtusid on seostatud nägemishäiretega. Põhjalik silmade uuring (kaasa

arvatud nägemisteravuse kontroll, uuring pilulambiga ja laiendatud pupillidega fundoskoopia) tuleb

teha enne ravi alustamist ja ravi ajal vähemalt iga 6 kuu järel. Kui leitakse võrkkesta pigmendi või

nägemise muutused, tohib ravi Trobalt’iga jätkata ainult pärast kasu/riski suhte hoolikat

ümberhindamist. Ravi Trobalt’iga tuleb lõpetada, välja arvatud juhul, kui puuduvad muud sobivad

ravivõimalused. Kui ravi jätkatakse, tuleb patsienti veelgi hoolikamalt jälgida.

Silma kahjustused

Trobalt’i pikaajalistes kliinilistes uuringutes on kirjeldatud naha, huulte või küünte pigmendi muutusi

(värvuse muutust), mõnikord (kuid mitte alati) koos silmakudede pigmendi muutustega (vt eelmine

lõik ja lõik 4.8). Patsientidel, kellel need muutused tekivad, tohib ravi Trobalt’iga jätkata ainult pärast

kasu/riski suhte hoolikat ümberhindamist.

Naha kahjustused

Retigabiini kontrollitud kliinilistes uuringutes on kirjeldatud uriinipeetust, düsuuriat ja raskendatud

urineerimise alustamist, üldjuhul esimese 8 ravinädala jooksul (vt lõik 4.8). Trobalt’i tuleb

ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on risk uriinipeetuse tekkeks, ning soovitatav on patsiente

teavitada nende võimalike toimete ohust.

Uriinipeetus

Tervete isikutega läbi viidud südame erutusjuhtivuse uuring on näidanud, et 1200 mg-ni suurendatud

retigabiini ööpäevastel annustel oli QT-intervalli pikendav toime. Individuaalse korrigeeritud

QT-intervalli (QTcI) keskmist pikenemist kuni 6,7 ms (95% ühepoolse usaldusvahemiku ülempiir

12,6 ms) täheldati 3 tunni jooksul pärast ravimi manustamist. Ettevaatlik peab olema Trobalt’i

määramisel koos teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimitega ning patsientidele, kellel esineb

teadaolev QT-intervalli pikenemine, kongestiivne südamepuudulikus, vatsakeste hüpertroofia,

hüpokaleemia või hüpomagneseemia, samuti 65-aastastele ja vanematele ravi alustavatele

patsientidele.

QT-intervall

Nendele patsientidele soovitatakse enne Trobalt-ravi alustamist teha elektrokardiogramm (EKG) ning

nendele, kellel on ravieelne korrigeeritud QT-intervall >440 ms, tuleb EKG teha ka säilitusannuse

saavutamisel.

Retigabiini kontrollitud kliinilistes uuringutes on kirjeldatud segasusseisundit, psühhootilisi häireid ja

hallutsinatsioone (vt lõik 4.8). Need ilmnesid üldjuhul esimese 8 ravinädala jooksul ning nende tõttu

oli sageli vaja ravi katkestada. Patsiente soovitatakse teavitada nende võimalike toimete ohust.

Psühhiaatrilised häired

Epilepsiavastaseid ravimeid erinevatel näidustustel saavatel patsientidel on kirjeldatud suitsiidimõtteid

ja suitsidaalset käitumist. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud platseebokontrollitud uuringute

metaanalüüs näitas samuti suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise riski vähest suurenemist. Selle riski

mehhanism on teadmata ning olemasolevad andmed ei välista riski suurenemise võimalust Trobalt’i

puhul.

Suitsiidirisk

Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise ilmingute suhtes ning kaaluda

sobiva ravi alustamist. Suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise ilmnemisel soovitatakse patsientidel

(või nende hooldajatel) pöörduda arsti poole.

Eakatel patsientidel võib olla suurem risk kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete, uriinipeetuse ja kodade

virvenduse tekkeks. Nendel patsientidel peab Trobalt’i kasutama ettevaatlikult ning soovitatav on algja

säilitusannuse vähendamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eakad (65-aastased ja vanemad) patsiendid

Sarnaselt teiste epilepsiavastaste ravimitega peab ravi lõpetamisel Trobalt’i annust järk-järgult

vähendama, et viia miinimumini tagasilöögi hoogude võimalus. Trobalt’i annust on soovitatav

vähendada vähemalt 3 nädala jooksul, välja arvatud juhul, kui ravimi järsk ärajätmine on vajalik

ohutuskaalutlustel.

Ärajätu hood

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

In vitro andmed on näidanud väikest koostoimete tekkevõimalust teiste epilepsiavastaste ravimitega

(vt lõik 5.2). Ravimite vaheliste koostoimete tekkevõimalust uuriti seetõttu kliiniliste uuringute

ühendatud analüüsi põhjal ja kuigi need andmed ei ole statistiliselt sama tugevad kui eraldiseisvatest

kliinilistest koostoimeuuringutest saadud tulemused, toetavad need in vitro andmeid.

Teised epilepsiavastased ravimid

Nende ühendatud andmete põhjal ei avaldanud retigabiin kliiniliselt olulist toimet järgmiste

epilepsiavastaste ravimite minimaalsele plasmakontsentratsioonile:

- karbamasepiin, klobasaam, klonasepaam, gabapentiin, lamotrigiin, levetiratsetaam,

okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, pregabaliin, topiramaat, valproaat, zonisamiid.

Peale selle ei täheldatud ühendatud andmete põhjal järgmiste epilepsiavastaste ravimite kliiniliselt

olulist toimet retigabiini farmakokineetikale:

- lamotrigiin, levetiratsetaam, okskarbasepiin, topiramaat, valproaat.

Nimetatud analüüs ei näidanud ka ensüümide indutseerijate (fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitaal)

kliiniliselt olulist mõju retigabiini kliirensile.

Samas näitasid väikesemates II faasi uuringutes osalenud piiratud arvult patsientidelt saadud

püsiseisundi andmed, et:

- fenütoiini toimel võib retigabiini süsteemne ekspositsioon väheneda 35% võrra;

- karbamasepiini toimel võib retigabiini süsteemne ekspositsioon väheneda 33% võrra.

In vitro uuringust saadud andmed näitasid, et retigabiini N-atsetüülmetaboliit (NAMR) inhibeeris

kontsentratsioonist sõltuvalt digoksiini P-glükoproteiini vahendatud transporti.

Koostoime digoksiiniga

Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringu põhjal suurenes Trobalt’i terapeutiliste annuste

(600...1200 mg ööpäevas) toimel vähesel määral (8...18%) digoksiini ühekordse suukaudse annuse

manustamise järgne AUC. Suurenemine ei tundunud olevat sõltuv Trobalt’i annusest ning seda ei loeta

kliiniliselt oluliseks. Digoksiini Cmax märkimisväärselt ei muutunud. Digoksiini annust ei ole vaja

muuta.

Trobalt võib pikendada mõnede anesteetikumide (näiteks tiopentaalnaatriumi; vt lõik 5.1) poolt esile

kutsutud anesteesia kestust.

Koostoimed anesteetikumidega

Etanooli (1,0 g/kg) manustamine koos retigabiiniga (200 mg) viis ähmase nägemise esinemissageduse

suurenemiseni tervetel vabatahtlikel. Patsiente soovitatakse teavitada Trobalt’i ja alkoholi

koosmanustamise võimalikest toimetest nägemisele.

Koostoime alkoholiga

Retigabiini toimel muutuvad nii seerumist kui uriinist bilirubiini määramise kliinilis-laboratoorsete

analüüside tulemused, põhjustades vääralt kõrgeid väärtusi.

Laboratoorsed analüüsid

Retigabiini kuni 750 mg ööpäevased annused ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju suukaudsetes

rasestumisvastastes tablettides sisalduva östrogeeni (etinüülöstradiool) või progestogeeni

(noretindroon) farmakokineetikale. Lisaks puudus madalaannuselistel kombineeritud suukaudsetel

rasestumisvastastel tablettidel kliiniliselt oluline mõju retigabiini farmakokineetikale.

Suukaudsed kontratseptiivid

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Viljastumisvõimelised naised peavad konsulteerima spetsialistiga. Kui naine planeerib rasedust, tuleb

hinnata epilepsiavastaste ravimite kasutamise vajadust. Naistel, kellel ravitakse epilepsiat, tuleb

vältida epilepsiavastase ravi järsku lõpetamist, sest see võib viia hoogude taastekkeni, millele võivad

olla tõsised tagajärjed nii naisele kui ka lootele.

Epilepsiavastaste ravimitega seotud riskid üldiselt

Epilepsiavastaseid ravimeid saavate emade järglastel suureneb kaasasündinud väärarengute risk

2...3 korda võrreldes oodatava esinemissagedusega üldpopulatsioonis, mis on ligikaudu 3%. Kõige

sagedamini kirjeldatud defektid on suulaelõhe, südame-veresoonkonna väärarengud ja neuraaltoru

defektid. Mitme epilepsiavastase ravimi samaaegse kasutamisega on seotud suurem risk

kaasasündinud väärarengute tekkeks, mistõttu tuleb võimaluse korral kasutada monoteraapiat.

Retigabiini kasutamise kohta rasedatel piisavad andmed puuduvad. Loomkatsed on ebapiisavad

reproduktsioonitoksilisuse hindamiseks, sest nendes uuringutes saavutatud plasmakontsentratsioonid

olid väiksemad inimestel soovitatud annuste kasutamisel saavutatavatest (vt lõik 5.3). Rottide

arengu-uuringus, kus emasloomad said tiinuse ajal ravi retigabiiniga, hilines järglastel auditiivse

ehmatusreaktsiooni teke (vt lõik 5.3). Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata.

Trobalt’iga seotud riskid

Trobalt’i ei soovitata kasutada raseduse ajal ja viljastumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta

kontratseptsiooni.

Imetamine

Ei ole teada, kas retigabiin eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud retigabiini ja/või tema

metaboliitide eritumist rinnapiima. Otsuse tegemisel, kas jätkata/lõpetada rinnaga toitmine või

jätkata/lõpetada ravi Trobalt’iga, tuleb arvesse võtta rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja

Trobalt-ravist saadavat kasu emale.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei täheldatud retigabiini raviga seotud toimeid fertiilsusele. Kuid nendes uuringutes

saavutatud plasmakontsentratsioonid olid väiksemad inimestel soovitatud annuste kasutamisel

saavutatavatest (vt lõik 5.3).

Retigabiini toime inimese fertiilsusele ei ole kindlaks tehtud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kontrollitud kliinilistes uuringutes, eriti annuse suurendamise ajal, täheldati kõrvaltoimetena

pearinglust, somnolentsust, kahelinägemist ja nägemise ähmastumist (vt lõik 4.8). Patsiente

soovitatakse ravi alguses ja annuse suurendamise järgselt teavitada nimetatud kõrvaltoimete riskidest,

samuti soovitatakse mitte juhtida autot või töötada masinatega enne, kui on teada, millist mõju Trobalt

avaldab.

Kuna kõikide epilepsiavastaste ravimite puhul saavutatav ravivastus on individuaalselt erinev,

soovitatakse arstidel arutada patsientidega epilepsia ja autojuhtimisega seotud teemasid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kolme mitmekeskuselise, randomiseeritud, topeltpimeda, platseebokontrollitud uuringu ühendatud

ohutusandmete põhjal olid kõrvaltoimed üldiselt kerged või keskmise raskusega ning neid kirjeldati

kõige sagedamini esimesel 8 ravinädalal. Pearingluse, somnolentsuse, segasusseisundi, afaasia,

koordinatsioonihäirete, treemori, tasakaaluhäirete, mäluhäirete, kõndimishäirete, ähmase nägemise ja

kõhukinnisuse puhul esines selge seos annuse suurusega.

Kõrvaltoimed, mis olid kõige sagedamini ravi katkestamise põhjuseks, olid pearinglus, somnolentsus,

väsimus ja segasusseisund.

Kõrvaltoimete klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni:

Väga sage: ≥1/10

Sage: ≥1/100 kuni <1/10

Aeg-ajalt: ≥1/1000 kuni <1/100

Harv: ≥1/10000 kuni <1/1000

Väga harv: <1/10000.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt

Ainevahetus- ja

toitumishäired

Kehakaalu tõus

Söögiisu suurenemine

Psühhiaatrilised

häired

Segasusseisund

Psühhootilised häired

Hallutsinatsioonid

Desorientatsioon

Ärevus

Närvisüsteemi häired Pearinglus

Somnolentsus1

Amneesia1

Afaasia

Koordinatsioonihäired1

Vertiigo1

Paresteesia

Treemor1

Tasakaaluhäired1

Mäluhäired1

Düsfaasia

Düsartria

Tähelepanuhäire

Kõndimishäired1

Müokloonus

Hüpokineesia

Silma kahjustused Pärast mitmeid aastaid

kestnud ravi on

täheldatud

silmakudede, kaasa

arvatud võrkkesta

pigmendi muutusi

(värvuse muutust).

Mõned neist juhtudest

on olnud seotud

nägemishäiretega.

Kahelinähemine

Ähmane nägemine

Seedetrakti häired Iiveldus

Kõhukinnisus

Düspepsia

Suukuivus

Düsfaagia

Maksa ja sapiteede

häired

Maksafunktsiooni

näitajate tõus

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Täheldatud on küünte,

huulte ja/või naha

värvumist

sinakashalliks,

üldjuhul suuremate

annuste kasutamisel ja

pärast mitmeid aastaid

kestnud ravi.

Nahalööve

Liighigistamine

Neerude ja kuseteede

häired

Düsuuria

Raskendatud

urineerimise alustamine

Hematuuria

Kromatuuria

Uriinipeetus

Neerukivitõbi

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Väsimus Asteenia

Halb enesetunne

Perifeersed tursed

1 Eakatelt patsientidelt saadud andmed näitavad, et neil võivad suurema tõenäosusega tekkida

teatud kesknär visüsteemi kõrvaltoimed.

Urineerimishäiretega seotud kõrvaltoimeid, sh uriinipeetust, kirjeldati ühendatud ohutusandmete

põhjal 5%-l retigabiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4). Enamus kõrvaltoimetest tekkis esimese

8 ravinädala jooksul ning puudus selge seos annuse suurusega.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ühendatud andmestikku hõlmatud retigabiiniga ravitud patsientide seas esines segasusseisundit 9%-l,

hallutsinatsioone 2%-l ja psühhootilisi häireid 1%-l patsientidest (vt lõik 4.4). Enamus kõrvaltoimetest

tekkis esimese 8 ravinädala jooksul ning selge seos annuse suurusega esines ainult segasusseisundi

puhul.

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Retigabiini üleannustamise kogemus on piiratud.

Sümptomid

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud retigabiini üleannustamist 2500 mg ületavate ööpäevaste

annustega. Lisaks terapeutiliste annuste puhul täheldatavatele kõrvaltoimetele avaldusid retigabiini

üleannustamisnähtudena agitatsioon, agressiivne käitumine ja ärrituvus. Järelnähtusid ei ole

kirjeldatud.

Vabatahtlikega läbi viidud uuringus tekkisid südame rütmihäired (südameseiskus/asüstoolia või

ventrikulaarne tahhükardia) kahel uuritaval 3 tunni jooksul pärast retigabiini ühekordse 900 mg annuse

manustamist. Arütmiad taandusid iseeneslikult ning mõlemad vabatahtlikud paranesid järelnähtudeta.

Üleannustamise korral on soovitatav kasutada sobivat toetavat ravi vastavalt kliinilisele näidustusele,

mis hõlmab elektrokardiogrammi (EKG) monitooringut. Edasine ravi peab toimuma vastavalt riikliku

mürgistuskeskuse (kui see on olemas) soovitustele.

Ravi

Hemodialüüsi tulemusena väheneb retigabiini ja NAMR’i plasmakontsentratsioon ligikaudu 50%.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, muud epilepsiavastased ained,

ATC-kood: N03AX21.

Kaaliumikanalid on ühed närvirakkudes leiduvad pingest sõltuvad ioonkanalid, mis on olulised

neuronaalse aktiivsuse määrajad. In vitro uuringud näitavad, et retigabiini toime avaldub eeskätt

neuronaalsete kaaliumikanalite (KCNQ2 [Kv7.2] ja KCNQ3 [Kv7.3]) avamise kaudu. See

stabiliseerib puhkeoleku membraanipotentsiaali ja kontrollib alalävist elektrilist erutatavust

närvirakkudes, hoides seeläbi ära epileptiformse aktsioonipotentsiaali tekke. Mutatsioonid KCNQ

kanalites on mitmete inimesel esinevate pärilike häirete, sh epilepsia (KCNQ2 ja 3) põhjuseks.

Retigabiini toimemehhanism kaaliumikanalitele on hästi dokumenteeritud, kuid muud mehhanismid,

mille kaudu võib avalduda retigabiini epilepsiavastane toime, vajavad veel täiendavat selgitamist.

Toimemehhanism

Mitmetes epilepsia mudelites tõstis retigabiin maksimaalse elektrilöögi, pentüülenetetrasooli,

pikrotoksiini ja N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) poole esile kutsutud hoogude tekke läve. Mitmes

mudelis avaldas retigabiin ka inhibeerivat toimet, näiteks täieliku stimulatsiooni seisundis või mõnel

juhul selle tekke ajal. Lisaks oli retigabiin efektiivne status epilepticuse vältimisel närilistel, kellel olid

koobalti poolt esile kutsutud epileptogeensed kolded, ning tooniliste hoogude inhibeerimisel

geneetiliselt tundlikel hiirtel. Nende mudelite tähtsus inimesel esineva epilepsia suhtes on aga

teadmata.

Rottidel pikenes retigabiini toimel tiopentaalnaatriumi poolt esile kutsutud uneaeg ligikaudu 4 minutist

53 minutini ja propofooli poolt esile kutsutud uneaeg ligikaudu 8 minutist 12 minutini. Puudus toime

halotaani või metoheksitaalnaatriumi poolt esile kutsutud uneajale. Trobalt’i toimel võib pikeneda

mõnede anesteetikumide (nt tiopentaalnaatriumi) poolt esile kutsutud anesteesia kestus.

Farmakodünaamilised toimed

Läbi on viidud kolm mitmekeskuselist, randomiseeritud, topeltpimedat, platseebokontrollitud

uuringut, kus osales kokku 1239 täiskasvanud patsienti, et hinnata retigabiini kasutamist partsiaalsete

hoogude (sekundaarse generalisatsiooniga või ilma) täiendavaks raviks. Kõikidel uuringutesse

kaasatud patsientidel pidid olema esinenud hood, mis ei allunud piisavalt 1...3-le samaaegselt

kasutatud epilepsiavastasele ravimile ning üle 75% kõikidest patsientidest kasutas samaaegselt

≥2 epilepsiavastast ravimit. Kõikide uuringute lõikes oli epilepsia keskmine kestus 22 aastat ja

keskmine ravieelne hoogude sagedus jäi vahemikku 8...12 hoogu 28 päeva kohta. Patsiendid

randomiseeriti saama platseebot või retigabiini annuses 600, 900 või 1200 mg ööpäevas (vt tabel 1).

8-nädalase uuringu alguse perioodi jooksul pidi patsientidel esinema ≥4 partsiaalset hoogu 28 päeva

kohta. Patsiendid ei tohtinud olla hoovabad ≥21 päeva. Säilitusravi faasi kestus oli 8 või 12 nädalat.

Täiendava retigabiinravi kliiniline efektiivsus partsiaalsete hoogude korral

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid:

- 28 päeva partsiaalsete hoogude kogu esinemissageduse protsentuaalne muutus uuringu algusest

kuni topeltpimeda faasini (annuse suurendamise ja säilitusravi faasid kombineeritult) kõigis

kolmes uuringus;

- ravile reageerinute määr (defineeriti patsientide protsendina, kellel vähenes 28 päeva

partsiaalsete hoogude kogu esinemissagedus ≥50%) uuringu algusest kuni säilitusravi faasini

(ainult uuringud 301 ja 302).

Kolmes kliinilises uuringus oli retigabiin efektiivne täiendava ravina partsiaalsete hoogudega

täiskasvanutel (tabel 1). Retigabiin oli statistiliselt oluliselt parem platseebost ööpäevaste annuste

600 mg (üks uuring), 900 mg (kaks uuringut) ja 1200 mg (kaks uuringut) puhul.

Uuringute eesmärk ei olnud hinnata spetsiifilisi epilepsiavastaste ravimite kombinatsioone. Seega ei

ole lõplikult tõestatud retigabiini efektiivsus ja ohutus, kui seda kasutatakse koos epilepsiavastaste

ravimitega, mida on kliinilistes uuringutes foonravina kasutatud harvem (sh levetiratsetaam).

Tabel 1. 28 päeva partsiaalsete hoogude kogu esinemissageduse ja ravile reageerinute määra

protsentuaalsete muutuste kokkuvõte

Uuring

(n=populatsioon topeltpimedas faasis;

n=populatsioon säilitusravi faasis)

Platseebo Retigabiin

60 mg/

päevas

900 mg/

päevas

1200 mg/

päevas

Uuring 205 (n=396; n=303)

Partsiaalsete hoogude kogu esinemissageduse

(keskmine) % muutus

-13% -23% -29%* -35%*

Ravile reageerinute määr (teisene tulemusnäitaja) 26% 28% 41% 41%*

Uuring 301 (n=305; n=256)

Partsiaalsete hoogude kogu esinemissageduse

(keskmine) % muutus

-18% ~ ~ -44%*

Ravile reageerinute määr 23% ~ ~ 56%*

Uuring 302 (n=538; n=471)

Partsiaalsete hoogude kogu esinemissageduse

(keskmine) % muutus

-16% -28%* -40%* ~

Ravile reageerinute määr 19% 39%* 47%* ~

* Statistiliselt oluline, p≤0,05

~ Annust ei uuritud

Kolme platseebokontrollitud uuringu avatud jätku-uuringutes püsis efektiivsus vähemalt 12 kuud

kestnud hindamisperioodi vältel (365 patsienti).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Trobalt’iga läbi viidud uuringute tulemusi 0 kuni alla 2 aasta

vanuste Lennox-Gastaut sündroomiga laste kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Trobalt’iga läbi viidud uuringute tulemused

2 kuni alla 18-aastaste Lennox-Gastaut sündroomiga laste ja 0 kuni alla 18-aastaste partsiaalsete

hoogudega laste kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast ühekordsete ja korduvate suukaudsete annuste manustamist imendub retigabiin kiiresti;

keskmised tmax väärtused jäävad üldjuhul vahemikku 0,5...2 tundi. Retigabiini absoluutne suukaudne

biosaadavus võrreldes veenisisese annusega on ligikaudu 60%.

Imendumine

Retigabiini manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega ei muutunud retigabiini imendumise

üldine ulatus, kuid toit vähendas Cmax väärtuste uuritavate vahelist varieeruvust (23%) võrreldes tühja

kõhuga (41%) ning viis Cmax väärtuste suurenemiseni (38%). Toidu mõju Cmax väärtustele tavalistes

kliinilistes tingimustes ei tohiks olla kliiniliselt oluline. Seetõttu võib Trobalt’i manustada koos

toiduga või ilma.

Kontsentratsioonivahemikus 0,1...2 μg/ml on retigabiini seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 80%.

Veenisisese manustamise järgselt on retigabiini püsiseisundi jaotusruumala 2...3 l/kg.

Jaotumine

Inimese organismis metaboliseerub retigabiin ulatuslikult. Märkimisväärne osa retigabiini annusest

muudetakse inaktiivseteks N-glükuroniidideks. Retigabiin metaboliseerub ka N-atsetüülmetaboliidiks

(NAMR), mis glükuroniseeritakse samuti olulisel määral. Loommudelites on NAMR’il

epilepsiavastane toime, kuid nõrgem kui retigabiinil.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõendid retigabiini või NAMR’i oksüdatiivse metabolismi kohta maksas tsütokroom P450

ensüümide poolt. Seetõttu ei mõjuta tsütokroom P450 ensüümide inhibiitorite või indutseerijate

samaaegne manustamine tõenäoliselt retigabiini või NAMR’i farmakokineetikat.

In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et retigabiin inhibeerib põhilisi tsütokroom

P450 isoensüüme (sh CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja

CYP3A4/5) vähesel määral või üldse mitte. Lisaks ei indutseerinud retigabiin ja NAMR isoensüüme

CYP1A2 või CYP3A4 inimese primaarsetes hepatotsüütides. Seetõttu ei mõjuta retigabiin suure

tõenäosusega põhiliste tsütokroom P450 isoensüümide substraatide farmakokineetikat inhibeerimise

või indutseerimise mehhanismide kaudu.

Retigabiini eliminatsioon toimub kombineeritult maksas toimuva metabolismi ja neerude kaudu

eritumise teel. Uriiniga eritub kokku umbes 84% annusest, sh N-atsetüülmetaboliit (18%), toimeaine

ja N-atsetüülmetaboliidi N-glükuroniidid (24%) ja toimeaine muutumatul kujul (36%). Ainult 14%

retigabiini annusest eritub roojaga. Retigabiini poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 6...10 tundi.

Veenisisese manustamise järgselt on retigabiini plasma kogukliirens tüüpiliselt 0,4...0,6 l/t/kg.

Eritumine

Retigabiini farmakokineetika on põhiolemuselt lineaarne ühekordsete annuste vahemikus 25...600 mg

tervetel vabatahtlikel ja kuni 1200 mg ööpäevaste annuste puhul epilepsiahaigetel; korduva

manustamise järgselt ravimi ootamatut kuhjumist ei esine.

Lineaarsus

Patsientide erigrupid

Ühekordse annuse manustamise uuringus suurenes kerge neerukahjustusega vabatahtlikel (kreatiniini

kliirens 50...80 ml/min) retigabiini AUC ligikaudu 30% ja mõõduka kuni raske neerukahjustusega

vabatahtlikel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) ligikaudu 100% tervete vabatahtlikega võrreldes.

Keskmise raskusega ja raske neerukahjustuse korral soovitatakse korrigeerida Trobalt’i annust, kerge

neerukahjustuse korral ei ole see vajalik (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Tervetel vabatahtlikel ja lõppstaadiumis neeruhaigusega isikutel läbi viidud ühekordse annuse

manustamise uuringus suurenes lõppstaadiumis neeruhaigusega isikutel retigabiini AUC ligikaudu

100% võrreldes tervete vabatahtlikega.

Teises ühekordse annuse uuringus, kus osalesid pikaajalist hemodialüüsi saavad lõppstaadiumis

neeruhaigusega isikud (n=8) ja dialüüsi alustati ligikaudu 4 tundi pärast retigabiini ühekordse annuse

(100 mg) manustamist, vähenes retigabiini kontsentratsioon dialüüsi algusest kuni lõpuni keskmiselt

52%. Dialüüsiaegne plasmakontsentratsiooni protsentuaalne vähenemine jäi vahemikku 34...60%,

välja arvatud ühel uuritaval, kellel täheldati 17% langust.

Ühekordse annuse manustamise uuringus ei täheldatud kerge maksakahjustusega vabatahtlikel

(Child-Pugh skoor 5...6) kliiniliselt olulist toimet retigabiini AUC väärtustele. Mõõduka

maksakahjustusega vabatahtlikel (Child-Pugh skoor 7...9) suurenes retigabiini AUC ligikaudu 50% ja

Maksakahjustus

raske maksakahjustusega vabatahtlikel (Child-Pugh skoor >9) ligikaudu 100% tervete vabatahtlikega

võrreldes. Keskmise raskusega ja raske maksakahjustuse korral soovitatakse korrigeerida Trobalt’i

annust (vt lõik 4.2).

Populatsioonifarmakokineetilises analüüsis suurenes retigabiini kliirens suurema keha pindala puhul.

Samas ei loeta seda suurenemist kliiniliselt märkimisväärseks ning kuna retigabiini annust

suurendatakse järk-järgult vastavalt patsiendi individuaalsele ravivastusele ja taluvusele, ei ole vajalik

annuse korrigeerimine kehakaalu alusel.

Kehakaal

Ühekordse annuse manustamise uuringus oli ravimi eliminatsioon aeglasem tervetel eakatel

vabatahtlikel (66...82-aastased) tervete noorte täiskasvanud vabatahtlikega võrreldes, mille tulemuseks

olid kõrgemad AUC väärtused (umbes 40...50%) ja pikem terminaalne poolväärtusaeg (30%) (vt

lõik 4.2).

Eakad (65-aastased ja vanemad) patsiendid

Ühekordse annuse manustamise uuringu tulemused näitasid, et noorte täiskasvanud vabatahtlike seas

oli retigabiini Cmax ligikaudu 65% kõrgem naistel kui meestel ning eakate vabatahtlike

(66...82-aastased) seas oli retigabiini Cmax ligikaudu 75% kõrgem naistel kui meestel. Kui Cmax

väärtused kohandati kehakaalu järgi, olid need ligikaudu 30% kõrgemad noortel naistel kui meestel

ning 40% kõrgemad eakatel naistel kui meestel. Samas puudus selge sooga seotud erinevus kehakaalu

järgi kohandatud kliirensi osas ning kuna retigabiini annust suurendatakse järk-järgult vastavalt

patsiendi individuaalsele ravivastusele ja taluvusele, ei ole vajalik annuse korrigeerimine soo alusel.

Sugu

Mitme tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringu post-hoc analüüs näitas retigabiini kliirensi 20%

vähenemist tervetel mustanahalistel vabatahtlikel tervete valge nahavärviga vabatahtlikega võrreldes.

Kuid seda toimet ei loeta kliiniliselt oluliseks, mistõttu ei ole vaja Trobalt’i annust korrigeerida.

Rass

Lastel ja noorukitel ei ole retigabiini farmakokineetikat uuritud.

Lapsed

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes limiteeris maksimaalseid annuseid retigabiini farmakoloogiliste

toimete tugevnemine (sh ataksia, hüpokineesia ja treemor). Loomkatsetes ei ilmnenud neid toimeid

ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid üldjuhul väiksemad inimestel soovitatud kliiniliste annuste

kasutamisel saavutatavatest väärtustest.

Koerte uuringus täheldati sapipõie distensiooni, kuid puudusid kolestaasi ilmingud või muud sapipõie

funktsioonihäirete nähud ning sapi väljutusmaht ei muutunud. Koertel täheldatud sapipõie distensioon

viis lokaalse maksakompressiooni tekkeni. Kliiniliselt sapipõie funktsioonihäirete nähtusid ei

täheldatud.

Genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet

inimesele.

Reproduktsioonitoksilisus

Retigabiin ei mõjutanud fertiilsust ega üldist reproduktsioonivõimet.

Rottidel läbisid retigabiin ja/või tema metaboliidid platsentat, mille tulemusena oli ravimi

kontsentratsioon kudedes sarnane emasloomadel ja loodetel.

Pärast retigabiini manustamist tiinetele loomadele organogeneesi perioodil puudusid teratogeensuse

ilmingud. Peri- ja postnataalse arengu uuringus rottidel seostati retigabiini suurenenud perinataalse

suremusega pärast ravimi manustamist tiinuse ajal. Lisaks hilines auditiivse ehmatusreaktsiooni teke.

Need leiud ilmnesid ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid väiksemad kliiniliselt soovitatud annuste

manustamisel saavutatavatest väärtustest ning nendega kaasnesid emaslooma mürgistusnähud (sh

ataksia, hüpokineesia, treemor ja kaaluiibe langus). Emaslooma mürgistusnähud takistasid suuremate

annuste manustamist emasloomadele ja seeläbi inimestel kasutatava ravi ohutuspiiride tuletamist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kroskarmelloosnaatrium

Hüpromelloos

Magneesiumsteraat

Mikrokristalne tselluloos.

Tableti kate

50 mg tabletid:

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Talk (E553b)

Indigokarmiini alumiiniumlakk (E132)

Karmiin (E120)

Letsitiin (soja)

Ksantaankummi.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 mg tabletid (säilitusravi pakendid):

Läbipaistmatud PVC-PVDC-alumiiniumfooliumist blisterpakendid. Pakendis on 21, 84 või

168 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glaxo Group Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex TW8 9GS

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/681/001, EU/1/11/681/002, EU/1/11/681/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

28. märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel