Topotecan Eagle

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Topotecan Eagle 3 mg / 1 ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 3 mg topotekaani (vesinikkloriidina).

Iga 1 ml üksikannuse viaal sisaldab 3 mg topotekaani.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev helekollane kuni oranž lahus, pH ≤ 1,2.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Topotekaani monoteraapia on näidustatud retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähi (small cell lung cancer, SCLC) raviks, kui korduv ravi esimese rea ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

Topotekaan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud patsientidel, kellel esineb pärast kiiritusravi retsidiveerunud emakakaela kartsinoom, ja patsientidel, kellel on IV B staadiumi kasvaja. Eelnevalt tsisplatiini saanud patsiendid vajavad ravivaba intervalli enne kombinatsiooniga ravi alustamist (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kui topotekaani kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb tutvuda tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne topotekaani esimese kuuri manustamist peab patsientide ravieelne neutrofiilide sisaldus olema ≥ 1,5 · 109/l, trombotsüütide sisaldus ≥ 100 · 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (pärast vereülekannet, kui see on vajalik).

Väikerakk-kopsuvähk

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 1,5 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul viiel järjestikusel päeval, kusjuures enne iga kuuri algust peetakse kolmenädalane paus. Hea taluvuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi taasmanustada, kui neutrofiilide sisaldus ei ole 1 · 109/l ja trombotsüütide sisaldus 100 · 109/l ning hemoglobiinisisaldus ei ole 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide sisaldus.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide sisaldus < 0,5 · 109/l) kestusega vähemalt 7 päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada annuselt 0,25 mg/m2 ööpäevas annuseni 1,25 mg/m2 ööpäevas (või vajadusel annuseni 1,0 mg/m2 ööpäevas).

Annuseid tuleb vähendada ka siis, kui trombotsüütide sisaldus langeb alla 25 · 109/l. Kliinilistes uuringutes katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud annuseni 1,0 mg/m2 ja kõrvaltoimete ohjamiseks oleks olnud vajalik edasine annuse vähendamine.

Emakakaela kartsinoom

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 0,75 mg/m2 ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul päevadel 1, 2 ja 3. Tsisplatiini manustatakse 1. päeval intravenoosse infusioonina annuses 50 mg/m2 ööpäevas pärast topotekaani annuse manustamist. Seda raviskeemi korratakse iga 21 päeva järel 6 korda või kuni haiguse progresseerumiseni.

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide sisaldus ei ole  1,5 · 109/l, trombotsüütide sisaldus  100 · 109/l ja hemoglobiinisisaldus  9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide sisaldus.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide sisaldus < 0,5 · 109/l) kestusega vähemalt 7 päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust järgnevate ravikuuride jooksul vähendada 20% võrra annuseni 0,60 mg/m2 ööpäevas (või vajadusel annuseni 0,45 mg/m2 ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada juhul, kui trombotsüütide sisaldus langeb alla 25 · 109/l.

Annustamine neerukahjustusega patsientidel

Monoteraapia (väikerakk-kopsuvähk)

Olemasolevaist andmeist ei piisa, et anda soovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 20 ml/min. Piiratud hulk andmeid osutab sellele, et mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Topotekaani monoteraapia soovitatav annus munasarja kartsinoomi või väikerakk-kopsuvähiga patsientidel kreatiniini kliirensiga 20–39 ml/min on 0,75 mg/m2 ööpäevas viiel järjestikusel päeval.

Kombinatsioonravi (emakakaela kartsinoom)

Kliinilistes uuringutes, kus topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga emakakaela vähi raviks, alustati ravi ainult patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega ≤ 1,5 mg/dl. Kui topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioonravi ajal ületab seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl, soovitatakse järgida tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud juhiseid annuse vähendamise/ravi katkestamise kohta. Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse, ei ole piisavalt andmeid topotekaani monoteraapia jätkamise kohta emakakaela vähiga patsientidel.

Lapsed

Lastel on ravimi kasutamise kogemus vähene, mistõttu ei saa anda soovitust topotekaanravi kasutamise kohta lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Topotekaani kasutamine peab toimuma tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud osakonnas ja seda tohib manustada ainult kemoteraapias kogenud arsti järelevalve all (vt lõik 6.6).

Topotekaani kontsentratsioon 1 ml viaalis on suurem (3 mg/ml) kui teistel topotekaani preparaatidel. Topotecan Eagle’it tuleb enne kasutamist tingimata lahjendada (vt lõik 6.6).

Eluohtliku üleannustamise vältimiseks tuleb tähele panna kontsentratsiooni.

Topotecan Eagle sisaldab kontsentreeritumat annust (3 mg/ml) kui teised topotekaani intravenoosseks infusiooniks ettenähtud preparaadid (tavaliselt 1 mg/ml). Topotecan Eagle tuleb lahjendada lõpliku kontsentratsioonini 25 μg/ml–50 μg/ml (vt lahjendusjuhised lõigus 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Topotekaan on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

-anamneesis raske ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

-rinnaga toitmine (vt lõik 4.6);

-raske luuüdi depressioon juba enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab neutrofiilide lähtesisaldus < 1,5 · 109/l ja/või trombotsüütide sisaldus < 100 · 109/l.

4.4

Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Topotecan Eagle vajab enne kasutamist sobivat lahjendamist. Topotekaani kontsentratsioon Topotecan Eagle’is erineb teistest topotekaani preparaatidest (vt lahjendusjuhised lõigus 6.6).

Eluohtliku üleannustamise vältimiseks tuleb tähele panna kontsentratsiooni.

Topotecan Eagle sisaldab kontsentreeritumat annust (3 mg/ml) kui teised topotekaani intravenoosseks infusiooniks ettenähtud preparaadid (tavaliselt 1 mg/ml). Topotecan Eagle tuleb lahjendada lõpliku kontsentratsioonini 25 μg/ml–50 μg/ml (vt lahjendusjuhised lõigus 6.6).

Hematoloogiline toksilisus sõltub annusest, mistõttu tuleb pidevalt jälgida täisverepilti, sh trombotsüütide sisaldust (vt lõik 4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni. Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud müelosupressiooni ja sepsisest tingitud surmajuhtumeid (vt lõik 4.8).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esinevad palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) juhtudega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktorid on anamneesis esinev interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ravimite ja/või kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida interstitsiaalsele kopsuhaigusele viitavate sümptomite suhtes (nt köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia) ning kui kinnitust leiab uus interstitsiaalse kopsuhaiguse diagnoos, tuleb ravi topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapiat või topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb topotekaani määramisel arvesse võtta,

näiteks juhul, kui kaalutakse ravi alustamist patsientidel, kellel on suurem risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (PS [performance status] > 1) patsientide ravivastus on oodatult madalam ning tüsistuste oht on suurenenud (nt palavik, infektsioon ja sepsis) (vt lõik 4.8). Tähtis on patsiendi üldseisundi täpne hindamine ravi ajal tagamaks, et see ei ole halvenenud 3. astmeni.

Topotekaani kasutamise kogemus raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens <20 ml/min) või tsirroosist tingitud raske maksafunktsiooni kahjustusega (seerumbilirubiin 10 mg/dl) patsientidel on ebapiisav. Topotekaani ei soovitata nendel patsiendigruppidel kasutada.

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin 1,5–10 mg/dl) manustati intravenoosselt topotekaani 1,5 mg/m2 viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Neil täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle patsiendigrupi jaoks.

4.5

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole läbi viidud mingeid in vivo farmakokineetilisi koostoimete uuringuid.

Topotekaan ei inhibeeri inimese P450-ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosse populatsiooni uuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini ega kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) farmakokineetikale.

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla kombineeritud ravi talutavuse kindlustamiseks vaja vähendada kõigi ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime sõltuvalt sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kui plaatinapreparaati manustatakse 5. päeval.

Topotekaani (0,75 mg/m2 ööpäevas viiel järjestikusel päeval) ja tsisplatiini (60 mg/m2 ööpäevas 1. päeval) manustamisel 13 munasarjavähiga patsiendile tähendati 5. päeval AUC (12%, n=9) ja Cmax (23%, n=11) vähest suurenemist. See muutus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

4.6

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb soovitada tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamist juhul, kui ükskõik kumb partner saab ravi topotekaaniga.

Rasestuda võivad naised

Prekliinilistes uuringutes oli topotekaan nii embrüo- kui fetotoksiline (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas naisi teavitada, et topotekaanravi ajal tuleb hoiduda rasestumisest.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus 5

Rottide reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei täheldatud mõju isas- või emasloomade viljakusele. Kuid sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Väsimuse ja asteenia püsimisel tuleb autojuhtimisel või mehhanismide käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8

Kõrvaltoimed

Annuse määramise uuringutes, kus osales 523 retsidiveerunud munasarjavähiga ja 631 retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsienti, osutusid topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Ei täheldatud kumulatiivse hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid.

Emakakaelavähi kliinilistes uuringutes on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni kõrvaltoimete profiil sarnane topotekaani monoteraapia puhul täheldatuga. Üldine hematoloogiline toksilisus on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul väiksem kui topotekaani monoteraapiat saavatel patsientidel, kuid suurem kui ainult tsisplatiini kasutamisel.

Topotekaani manustamisel koos tsisplatiiniga täheldati täiendavaid kõrvaltoimeid, kuid neid kõrvaltoimeid on täheldatud tsisplatiini monoteraapia puhul ning need ei ole tingitud topotekaanist. Tsisplatiiniga seotud kõrvaltoimete täieliku loetelu leiate tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Topotekaani monoteraapia ohutuse koondandmed on toodud allpool.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik kirjeldatud kõrvaltoimed). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), sealhulgas üksikjuhud ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud raskuse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: febriilne neutropeenia, neutropeenia (vt seedetrakti häired), trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia

Sage: pantsütopeenia

Teadmata: tugev veritsus (seotud trombotsütopeeniaga)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (mõned juhud on olnud fataalsed)

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (mis võivad kõik olla rasked), kõhukinnisus, kõhuvalu1 , mukosiit

1 Topotekaanist tingitud neutropeenia tüsistusena on kirjeldatud neutropeenilise koliidi, sh surmaga lõppenud neutropeenilise koliidi juhtusid (vt lõik 4.4)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: alopeetsia

Sage: kihelus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: isutus (mis võib olla raske)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: infektsioon

Sage: sepsis2

2 Topotekaaniga ravitud patsientidel on täheldatud surmajuhtumeid sepsise tõttu

(vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: palavik, asteenia, väsimus

Sage: halb enesetunne

Väga harv: ekstravasatsioon3 3Ekstravasatsiooni on kirjeldatud väga harva. Reaktsioonid on olnud kerged ega ole üldjuhul vajanud eriravi.

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkusreaktsioon, sh lööve

Harv: anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired

Sage: hüperbilirubineemia

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis patsientidel (vt lõik 4.4).

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks topotekaanraviga.

Hematoloogilised

Neutropeenia. Rasket vormi (neutrofiilide sisaldus < 0,5 · 109/l) täheldati esimese kuuri jooksul 55% patsientidest, kusjuures kestus üle 7 päeva esines 20% ja kokku üldse 77% patsientidest (39% kõigi kuuride lõikes). Koos raske neutropeeniaga esinesid palavik või infektsioon 16% patsientidest esimese kuuri jooksul ja kokku 23 % patsientidest (6% kõigi kuuride lõikes). Raske neutropeenia tekkimise mediaan oli 9 päeva ja kestuse mediaan 7 päeva. Raske neutropeenia kestis üle 7 päeva 11% juhtudest kõigi kuuride kohta kokku. Kliiniliste uuringute käigus ravitud kõigist patsientidest (sh need, kellel arenes raske neutropeenia, kui ka need, kellel seda ei arenenud) tekkis 11%-l (4% kuuride lõikes) palavik ja 26%-l (9% kuuride lõikes) infektsioon. Peale selle arenes 5% kõigist ravitud patsientidest (1% kuuride lõikes) sepsis (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia. Raske vorm (trombotsüütide sisaldus alla 25 · 109/l) arenes 25% patsientidest (8% kuuride lõikes), mõõdukas vorm (trombotsüütide sisaldus 25,0–50,0 · 109/l) 25% patsientidest (15% kuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkimise mediaan oli 15 päeva ja kestuse mediaan 5 päeva. Trombotsüütide ülekanne tehti 4% juhtudel kõigi kuuride lõikes. Teated trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harvad.

Aneemia. Mõõdukat või rasket vormi (Hb 8,0 g/dl) esines 37% patsientidest (14% kuuride lõikes). Erütrotsüütide ülekanne tehti 52% patsientidest (21% kuuride lõikes).

Mittehematoloogilised

Sagedamini registreeritud mittehematoloogilised kõrvaltoimed olid seedetrakti häired, nagu iiveldus (52%), oksendamine (32%), kõhulahtisus (18%), kõhukinnisus (9%) ja mukosiit (14%). Raske iivelduse (3. või 4. aste), oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi esinemissagedus oli vastavalt 4%, 3%, 2% ja 1%.

Kerget kõhuvalu registreeriti 4% patsientidest.

Topotekaani kasutamise ajal täheldati ligikaudu 25% patsientidest väsimust ja 16% asteeniat. Väsimuse ja asteenia raskete vormide (3. või 4. aste) esinemissagedus oli vastavalt 3% ja 3%. 7

Täielikku või tugevalt väljendunud alopeetsiat täheldati 30% patsientidest ja osalist alopeetsiat 15% patsientidest.

Teised rasked kõrvaltoimed, mida registreeriti kui topotekaanraviga seotuid või võimalikult seotuid, olid isutus (12%), halb enesetunne (3%) ja hüperbilirubineemia (1%).

Harva täheldati ülitundlikkusreaktsioone, nagu lööve, urtikaaria, angioödeem ning anafülaktilised reaktsioonid. Kliiniliste uuringute andmetel esines löövet 4% ja naha kihelust 1,5% patsientidest.

4.9 Üleannustamine

Topotekaanil teadaolev antidoot puudub. Üleannustamise esmased komplikatsioonid arvatakse olevat luuüdi supressioon ja mukosiit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX17.

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste katkestuste teke.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk (SCLC)

III faasi uuring (uuring 478) võrdles suukaudset topotekaani ja parimat toetavat ravi (n=71) ainult parima toetava raviga (n=70) patsientidel, kellel oli haigus pärast esimese rea ravi retsidiveerunud (pärast esimese rea ravi haiguse progresseerumiseni kulunud aja mediaan: 84 päeva suukaudse topotekaani ja parima toetava ravi korral, 90 päeva ainult parima toetava ravi korral) ning kellele korduv ravi intravenoosse kemoteraapiaga ei sobinud. Suukaudse topotekaani ja parima toetava ravi grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes ainult parima toetava ravi grupiga (logaritmiline astaktest p=0,0104). Suukaudse topotekaani ja parima toetava ravi grupi kohandamata riskisuhe ainult parima toetava ravi grupi suhtes oli 0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90). Topotekaani ja parima toetava ravi patsientidel oli mediaanne elulemus 25,9 nädalat (95 % CI 18,3, 31,6) võrreldes 13,9 nädalaga (95% CI 11,1, 18,6) ainult parima toetava ravi grupi puhul (p=0,0104).

Patsientide teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani ja parima toetava ravi puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse topotekaani efektiivsust intravenoosse topotekaani efektiivsusega patsientidel, kelle haigus oli retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega retsidiveerunud, ravile tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal.

Ühes teises randomiseeritud III faasi uuringus, mis võrdles intravenoosset topotekaani tsüklofosfamiidi, adriamütsiini (doksorubitsiini) ja vinkristiiniga (CAV) retsidiveerunud, ravile tundliku SCLC-ga patsientidel, oli üldine ravivastuse määr 24,3 % topotekaani ja 18,3 % CAV grupis. Haiguse progresseerumiseni kulunud aja mediaan oli kahes grupis sarnane (vastavalt 13,3 ja 12,3 nädalat). Elulemuse mediaan kahes grupis oli vastavalt 25,0 ja 24,7 nädalat. Intravenoosse topotekaani elulemuse riskisuhe CAV suhtes oli 1,04 (95 % CI 0,78–1,40).

Topotekaani ravivastuse määr kombineeritud väikerakk-kopsuvähi programmis (n=480) oli 20,2 % esimese rea ravile tundliku retsidiveerunud haigusega patsientidel. Elulemuse mediaan oli 30,3 nädalat (95 % CI: 27,6, 33,4).

Refraktaarse SCLC-ga patsientidel (kes ei reageerinud esimese rea ravile) oli topotekaani ravivastuse määr 4,0 %.

Emakakaela kartsinoom

Günekoloogilise onkoloogia grupi läbiviidud randomiseeritud võrdlevas III faasi uuringus (GOG 0179) võrreldi topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni (n=147) ainult tsisplatiiniga (n=146) histoloogiliselt kinnitatud püsiva, retsidiveerunud või IVB staadiumi emakakaela kartsinoomi ravis, kus kirurgiline ja/või kiiritusravi ei osutunud sobivaks. Topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioon oli üldise elulemuse seisukohast statistiliselt oluliselt parem tsisplatiini monoteraapiast pärast kohandamist vaheanalüüsi järgi (logaritmilise astaktesti p=0,033).

Patsientide seas (n = 39), kellel tekkis retsidiiv 180 päeva jooksul pärast kemoradioteraapiat tsisplatiiniga, oli elulemuse mediaan topotekaani ja tsisplatiini grupis 4,6 kuud (95 % usaldusvahemik: 2,6, 6,1) ja tsisplatiini grupis 4,5 kuud (95 % usaldusvahemik: 2,9, 9,6); riskisuhe 1,15 (0,59, 2,23). Pärast 180 päeva tekkinud retsidiiviga patsientide seas (n=102) oli elulemuse mediaan topotekaani ja tsisplatiini grupis 9,9 kuud (95% usaldusvahemik: 7, 12,6) ja tsisplatiini grupis 6,3 kuud (95 % usaldusvahemik: 4,9, 9,5); riskisuhe 0,75 (0,49, 1,16).

Lapsed

Topotekaani uuriti ka lastel, kuid ohutuse ja efektiivsuse kohta on saadud vähe andmeid.

Avatud uuringus, kus osalesid retsidiveerunud või progresseeruva soliidtuumoriga lapsed (n = 108, vanusevahemik: väikelapsed kuni 16-aastased), manustati topotekaani algannuses 2,0 mg/m2 30-minutilise infusioonina viiel päeval. Seda korrati iga 3 nädala järel kuni ühe aasta jooksul sõltuvalt ravivastusest. Tuumoriteks olid Ewingi sarkoom/primitiivne neuroektodermaalne tuumor, neuroblastoom, osteoblastoom ja rabdomüosarkoom. Kasvajavastane toime leidis tõestust peamiselt neuroblastoomiga patsientidel. Retsidiveerunud või refraktaarse soliidtuumoriga lastel oli topotekaani toksilisus sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Selles uuringus said 46 (43 %) patsienti G-CSF-i üle 192 (42,1 %) kuuri; 65 (60 %) patsienti said erütrotsüütide massi ülekannet ja 50 (46 %) trombotsüütide ülekannet vastavalt üle 139 ja 159 kuuri (30,5 % ja 34,9 %). Refraktaarse soliidtuumoriga lastel läbiviidud farmakokineetika uuringus määrati annust limiteeriva müelosupressiooni põhjal kindlaks maksimaalne talutav annus 2,0 mg/m2/ööpäevas koos G-CSF-iga ja 1,4 mg/m2/ööpäevas ilma G-CSF-ita kasutamisel (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast topotekaani intravenoosset manustamist annustes 0,5–1,5 mg/m2 30-minutilise infusioonina ööpäevas viie päeva jooksul täheldati topotekaanil suurt plasmakliirensit 62 l/h (SD 22), mis vastab ligikaudu 2/3-le maksa verevoolust. Topotekaanil oli ka suur jaotusruumala, umbes 132 l (SD 57), ja

suhteliselt lühike poolväärtusaeg (2–3 tundi). Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus ei osutanud mingile farmakokineetika muutusele pärast 5-päevast annustamist. Kõveraalune pindala suurenes ligikaudu proportsionaalselt annuse suurendamisega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi akumuleerumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus plasmavalkudega on vähene (35 %) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki homogeenne.

Topotekaani eliminatsiooni on inimesel uuritud ainult osaliselt. Topotekaani kliirens toimus peamiselt laktoontsükli hüdrolüüsi kaudu, nii et moodustus avatud tsükliga karboksülaat.

Metabolism moodustab < 10% topotekaani eliminatsioonist. N-desmetüülmetaboliiti, millel oli rakkudel baseeruvas analüüsis sarnane või väiksem aktiivsus kui topotekaanil, leidus uriinis, plasmas ja roojas. Metaboliidi topotekaani kõveraaluse pindala suhte mediaan oli alla 10 % nii muutumatul kujul topotekaani kui ka topotekaanlaktooni puhul. Topotekaani O-glükuronisatsiooni metaboliit ja N-desmetüültopotekaan on kindlaks tehtud uriinis.

Ravimiga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viit ööpäevast annust oli 71–76 % manustatud intravenoossest annusest. Ligikaudu 51 % eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 3 % N-desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus muutumatul kujul 18 % ja N-desmetüültopotekaanina 1,7 %. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 7 % (vahemik 4–9%) kogu ravimiga seotud materjalist uriinis ja roojas. Topotekaan-O-glükuroniidi ja N-desmetüültopotekaan-O-glükuroniidi sisaldus uriinis oli alla 2,0 %.

In vitro andmed, mis on saadud inimmaksa mikrosoome kasutades, viitavad väikeste koguste N-demetüülitud topotekaani moodustumisele. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ega ksantiinoksüdaasi.

Kui topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga (tsisplatiini 1. päeval, topotekaani päevadel 1–5), oli 5. päeval topotekaani kliirens 1. päevaga võrreldes vähenenud (19,1 l/h/m2 versus 21,3 l/h/m2 (n=9)) (vt lõik 4.5).

Plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiin 1,5–10 mg/dl) kontrollgrupiga võrreldes umbes 67 %-ni. Topotekaani poolväärtusaeg oli umbes 30 % võrra pikem, kuid jaotusruumala ilmset muutust ei täheldatud. Kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) plasma kliirens vähenes maksakahjustusega patsientidel võrreldes kontrollgrupiga ainult umbes 10 %.

Neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 41–60 ml/min) patsientide plasma kliirens vähenes kontrollgrupiga võrreldes umbes 67 %-ni. Jaotusruumala oli veidi väiksem ja seega poolväärtusaeg pikenes ainult 14 % võrra. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenes topotekaani plasma kliirens 34 %-ni kontrollgrupi patsientide vastavast väärtusest. Keskmine poolväärtusaeg pikenes 1,9 tunnilt 4,9 tunnini.

Populatsiooniuuringus ei avaldanud kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) kliirensile mingit olulist mõju rida tegureid, mille hulka kuulusid vanus, kehakaal ja astsiit.

Lapsed

Viiel päeval 30 minutit kestva infusiooni teel manustatud topotekaani farmakokineetikat hinnati kahes uuringus. Ühes uuringus jäi refraktaarse soliidtuumoriga lastel (vanuses 2–12 aastat, n = 18), noorukitel (vanuses 12–16 aastat, n = 9) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 16–21 aastat, n = 9) annus vahemikku 1,4–2,4 mg/m2. Teises uuringus jäi leukeemiaga lastel (n = 8), noorukitel (n = 3) ja noortel täiskasvanutel (n = 3) annus vahemikku 2,0–5,2 mg/m2. Nendes uuringutes ei ilmnenud soliidtuumori või leukeemiaga lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel topotekaani farmakokineetika selget erinevust, kuid lõplike järelduste tegemiseks on andmeid liiga vähe.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele, kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Soolhape (E507) (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaal enne avamist

18 kuud.

Lahjendatud lahus

Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, siis on säilitusaeg ja -tingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ega tohi normaalolukorras ületada 24 tundi temperatuuril 20 °C–25 °C ja ruumivalgustuses.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Avatud ja lahjendatud ravimi säilitamise tingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml kontsentraat on I tüüpi läbipaistvast klaasist viaalis, mis on suletud hallist butüülkummist korgi ja alumiiniumkattega, millel on sinine polüpropüleenist äratõmmatav kattekork, ning millel on kollane viaali rõngasümbris.

Iga pakend sisaldab 1 viaali.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised nõuded

Rakendada tuleb järgmisi vähivastaste ravimite nõuetekohase käsitsemise ja hävitamise tavapäraseid protseduure:

-Personal tuleb õpetada ravimit lahustama.

-Rasedad peavad hoiduma selle ravimiga töötamisest.

-Töötajad, kes puutuvad vahetult selle ravimiga kokku, peavad kandma kaitseriietust, sh maski, kaitseprille ja kindaid.

-Kõik manustamiseks või puhastamiseks tarvitatavad esemed, sh kindad, tuleb asetada ohtlike jäätmete hävitamise kottidesse ning tuhastada kõrgel temperatuuril. Vedelad jäätmed võib ära uhta rohke veekogusega.

-Ravimi juhuslikul nahale või silma sattumisel tuleb vastavat kohta koheselt loputada rohke veega.

Lahjendusjuhised

Eluohtliku üleannustamise vältimiseks tuleb tähele panna kontsentratsiooni.

Topotecan Eagle’i kontsentraat on läbipaistev, kollase kuni oranži värvusega ja sisaldab 3 mg/ml topotekaani, mis on suurem kontsentratsioon kui teistes topotekaani intravenoosseks infusiooniks ettenähtud preparaatides.

Kasutaja peab teatama kõigist ravimi manustamise vigadest.

Vajalik on edasine Topotecan Eagle’i lahjendamine kas naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 massi-%) süstelahusega või glükoosi 50 mg/ml (5 massi-%) süstelahusega, et saavutada lõplik topotekaani kontsentratsioon 25 μg/ml–50 μg/ml patsiendi infusioonilahuses. Lahjendus tuleb valmistada rangetes aseptilistes tingimustes (nt laminaarkapis).

Hävitamine

Topotecan Eagle 3 mg / 1 ml on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eagle Laboratories Limited

The Clock House

Station Approach

Marlow, Bucks, SL7 1NT

Ühendkuningriik

Tel: +1 201 326 5324

Faks: +1 201 391 2430

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel