Tovanor Breezhaler

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tovanor Breezhaler 44 mikrogrammi inhalatsioonipulber kõvakapslis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 63 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi, mis vastab 50 mikrogrammile

glükopürrooniumile.

Üks inhaleeritav annus (annus, mis väljastatakse inhalaatori huulikust) sisaldab 55 mikrogrammi

glükopürrooniumbromiidi, mis vastab 44 mikrogrammile glükopürrooniumile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks kapsel sisaldab 23,6 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber kõvakapslis

Valget pulbrit sisaldavad läbipaistvad oranžid kapslid, millele on mustas kirjas trükitud toote kood

„GPL50” musta joone kohale ja firma logo ( ) musta joone alla.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tovanor Breezhaler on näidustatud kasutamiseks bronhe lõõgastava säilitusravina sümptomite

leevendamiseks kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on ühe kapsli sisu inhalatsioon üks kord päevas Tovanor Breezhaler inhalaatorist.

Tovanor Breezhaler-it on soovitatav kasutada iga päev samal kellaajal. Kui annus jääb manustamata,

tuleb järgmine annus manustada niipea kui võimalik. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei manustaks

üle ühe annuse ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel (75-aastased ja vanemad) võib Tovanor Breezhaler-it kasutada soovitatud annuses

(vt lõik 4.8).

Neerukahjustus

Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustuse korral võib Tovanor Breezhaler-it kasutada

soovitatud annuses. Raske neerukahjustuse või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega

patsientidel tohib Tovanor Breezhaler-it kasutada ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab

võimaliku riski (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Glükopürroonium eritub peamiselt

neerude kaudu ning seetõttu ei ole maksakahjustuse korral oodata ravimi plasmakontsentratsiooni

olulist suurenemist.

Lapsed

Puudub Tovanor Breezhaler-i asjakohane kasutus lastel vanuses kuni 18 aastat KOKi näidustusel.

Manustamisviis

Ainult inhalatsiooniks.

Kapslite manustamiseks tohib kasutada ainult Tovanor Breezhaler inhalaatorit (vt lõik 6.6).

Kapsleid ei tohi alla neelata.

Patsientidele tuleb õpetada preparaadi õiget manustamist.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravim ei ole näidustatud ägedate haigushoogude raviks

Tovanor Breezhaler-it kasutatakse üks kord ööpäevas manustatava pikaajalise säilitusravina ning see

ei ole näidustatud ägedate bronhospasmi episoodide esmaseks raviks, st hooravimina.

Paradoksaalne bronhospasm

Tovanor Breezhaler-i kliinilistes uuringutes ei täheldatud paradoksaalset bronhospasmi. Siiski on

paradoksaalset bronhospasmi täheldatud muu inhaleeritava ravi puhul ning see võib olla eluohtlik. Kui

see peaks tekkima, tuleb otsekohe lõpetada Tovanor Breezhaler-i kasutamine ning alustada

alternatiivset ravi.

Antikolinergiline toime

Tovanor Breezhaler-it peab ettevaatlikult kasutama patsientidel, kellel esineb kitsa nurga glaukoom

või uriinipeetus.

Patsiente tuleb teavitada ägeda kitsa nurga glaukoomi sümptomitest ning juhendada, et ükskõik millise

nimetatud sümptomi tekkimisel tuleb otsekohe lõpetada Tovanor Breezhaler-i kasutamine ning võtta

ühendust arstiga.

Raske neerukahjustusega patsiendid

Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustusega isikutel täheldati plasmakontsentratsiooni (AUCinf)

kuni 1,4-kordset ning raske neerukahjustuse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel kuni

2,2-kordset mõõdukat keskmist suurenemist. Raske neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline

glomerulaarfiltratsiooni kiirus alla 30 ml/min/1,73 m2), kaasa arvatud dialüüsi vajava lõppstaadiumis

neeruhaiguse korral tohib Tovanor Breezhaler-it kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab

võimalikud riskid (vt lõik 5.2). Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Patsiendid, kellel on anamneesis kardiovaskulaarhaigusi

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli ebastabiilne südame isheemiatõbi, vasaku

vatsakese puudulikkus, anamneesis müokardiinfarkt, arütmia (välja arvatud krooniline stabiilne

kodade virvendus), anamneesis pikenenud QT sündroom või kellel oli (Friderica meetodil) QTc

pikenenud (>450 ms meestel või >470 ms naistel). Seetõttu on nendes patsiendirühmades kogemus

piiratud. Nendes patsendirühmades tuleb Tovanor Breezhaler-it kasutada ettevaatusega.

Abiained

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosigalaktoosi

imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tovanor Breezhaler-i manustamist koos teiste antikolinergilisi aineid sisaldavate ravimitega ei ole

uuritud ning seetõttu ei ole koosmanustamine soovitatav.

Tervete vabatahtlikega läbi viidud kliinilises uuringus suurenes tsimetidiini, mis on orgaanilise

katioon-transportsüsteemi (OCT) inhibiitor, toimel glükopürrooniumi plasmakontsentratsioon (AUC)

22% võrra ja renaalne kliirens vähenes 23% (OCT osaleb tõenäoliselt glükopürrooniumi eritumises

neerude kaudu). Nende muutuste ulatuse alusel ei ole glükopürrooniumi ja tsimetidiini või teiste OCT

inhibiitorite koosmanustamisel kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata.

Tovanor Breezhaler-i ja suu kaudu inhaleeritava beeta2-adrenomimeetikumi indakaterooli samaaegsel

manustamisel, mõlemad toimeained olid saavutanud püsikontsentratsioonid, ei muutunud kummagi

ravimi farmakokineetika.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Glükopürrooniumi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või

kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tovanor Breezhaler-it tohib raseduse ajal

kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu patsiendile õigustab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas glükopürrooniumbromiid eritub rinnapiima. Siiski eritus glükopürrooniumbromiid

(kaasa arvatud selle metaboliidid) lakteerivate rottide piima (vt lõik 5.3). Glükopürrooniumi

kasutamist imetamise ajal tuleks kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu naisele ületab võimalikud ohud

lapsele (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Reproduktsiooniuuringutest ja muud loomkatsetest saadud andmed ei viita fertiilsuse langusele

meestel ega naistel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Glükopürrooniumil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedasem antikolinergiline kõrvaltoime oli suukuivus (2,4%). Enamiku suukuivuse juhtude

puhul kahtlustati seost ravimiga ning need olid kerged, ühtegi rasket juhtu ei täheldatud.

Ohutusprofiili iseloomustavad lisaks muud antikolinergilise toimega seotud sümptomid, sh

uriinipeetuse nähud, mida esines aeg-ajalt. Täheldati ka seedetrakti häireid, sh gastroenteriiti ja

düspepsiat. Paikse taluvusega seotud kõrvaltoimeteks olid kurguärritus, nasofarüngiit, riniit ja sinusiit.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Esimese kuue kuu jooksul teatatud kõrvaltoimed kahes 6- ja 12-kuud kestnud keskses III faasi

uuringus on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi (tabel 1). Igas organsüsteemi klassis on

kõrvaltoimed toodud esinemissageduse vähenemise järjekorras, kõige sagedasemad kõrvaltoimed

esimesena. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Lisaks põhineb iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria järgmisel konventsioonil: väga

sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni

<1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 6 kuu ühendatud andmebaasist pärinevad kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed Esinemissageduse kategooria

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nasofarüngiit1) Sage

Riniit Aeg-ajalt

Tsüstiit Aeg-ajalt

Ainevahetus- ja toitumishäired

Hüperglükeemia Aeg-ajalt

Psühhiaatrilised häired

Unetus Sage

Närvisüsteemi häired

Peavalu2) Sage

Hüpesteesia Aeg-ajalt

Südame häired

Kodade virvendusarütmia Aeg-ajalt

Südamepekslemine Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Ninakõrvalkoobaste põletik Aeg-ajalt

Produktiivne köha Aeg-ajalt

Kurguärritus Aeg-ajalt

Ninaverejooks Aeg-ajalt

Seedetrakti häired

Suukuivus Sage

Gastroenteriit Sage

Düspepsia Aeg-ajalt

Hambakaaries Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lööve Aeg-ajalt

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Jäsemevalu Aeg-ajalt

Lihas-skeleti rindkerevalu Aeg-ajalt

Neerude ja kuseteede häired

Kuseteede infektsioon2) Sage

Düsuuria Aeg-ajalt

Uriinipeetus Aeg-ajalt

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väsimus Aeg-ajalt

Asteenia Aeg-ajalt

1) Glükopürrooniumiga sagedasem kui platseeboga ainult 12-kuulises uuringus

2) Nähtud sagedamini glükopürrooniumi kui platseeboga ainult eakatel vanuses >75 aastat

Valitud kõrvaltoimete kirjedus

Kombineeritud esimese 6 kuu andmete alusel oli suukuivuse esinemissagedus Tovanor Breezhaler-i ja

platseebo kasutamisel vastavalt 2,4% versus 1,1%, unetuse esinemissagedus 1,0% versus 0,8% ning

gastroenteriidi esinemissagedus 1,4% versus 0,9%.

Suukuivust kirjeldati põhiliselt esimesel neljal ravinädalal ning enamikel patsientidel kestis see

keskmiselt neli nädalat. Siiski püsisid 40% juhtudest sümptomid kogu 6-kuulise perioodi jooksul.

7.-12. kuul uusi suukuivuse juhtumeid ei kirjeldatud.

4.9 Üleannustamine

Suured glükopürrooniumi annused võivad viia antikolinergiliste sümptomiteni.

Väikese suukaudse biosaadavuse (umbes 5%) tõttu ei ole Tovanor Breezhaler kapslite tahtmatu

suukaudse sissevõtmise järgselt ägeda mürgistuse teke tõenäoline.

Tervetel vabatahtlikel olid 150 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (vastab 120 mikrogrammile

glükopürrooniumile) veenisisese manustamise järgne maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) ja

kontsentratsiooni-kõvera alune pindala (AUC) vastavalt umbes 50 ja 6 korda suuremad kui Tovanor

Breezhaler-i soovitatava annuse (44 mikrogrammi üks kord päevas) manustamisel inhalatsiooni teel

ning olid hästi talutavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks mõeldud ained,

antikolinergilised ained, ATC-kood: R03BB06

Toimemehhanism

Tovanor Breezhaler on inhaleeritav pikatoimeline muskariiniretseptorite antagonist (antikolinergiline

aine), mida kasutatakse KOKi üks kord päevas bronhe lõõgastava säilitusravina. Parasümpaatilised

närvid on põhilised bronhide ahenemises osalevad närviteed hingamisteedes ning kolinergiline toonus

on hingamisteede obstruktsiooni põhiline pöörduv komponent KOKi korral. Glükopürroonium

blokeerib atsetüülkoliini bronhokonstriktoorse toime hingamisteede silelihasrakkudes, avades seeläbi

hingamisteed.

Glükopürrooniumbromiid on suure afiinsusega muskariiniretseptorite antagonist. Radioligandi

seondumisuuringutes on demonstreeritud enam kui 4 korda suuremat selektiivsust inimese M3 kui M2

retseptorite suhtes. Ravimi toime algab kiiresti, mida tõendavad seondumisuuringud retseptoritega

(retseptoriga seondumise/eraldumise kineetilised näitajad) ja toime algus pärast inhalatsiooni

kliinilistes uuringutes.

Pikk toime kestus on osaliselt tingitud toimeaine püsivast kontsentratsioonist kopsudes, mida näitab

glükopürrooniumi pikk terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast inhalatsiooni Tovanor

Breezhaler inhalaatorist erinevalt veenisisese manustamise järgsest poolväärtusajast (vt lõik 5.2).

Farmakodünaamilised toimed

III faasi kliiniliste uuringute programm sisaldas kahte III faasi uuringut: 6 kuud kestnud

platseebokontrollitud uuringut ning 12 kuud kestnud platseebo ja aktiivse võrdlusravimiga

(tiotroopium 18 mikrogrammi üks kord ööpäevas) kontrollitud avatud uuringut. Mõlemas uuringus

osalesid mõõduka kuni raske KOKi diagnoosiga patsiendid.

Toime kopsufunktsioonile

Tovanor Breezhaler 44 mikrogrammi üks kord ööpäevas viis mitmes kliinilises uuringus

kopsufunktsiooni (ühe sekundi forsseeritud ekspiratoorne maht [FEV1], forsseeritud vitaalkapatsiteet

[FVC] ja inspiratoorne kapatsiteet [IC]) püsivalt statistiliselt olulise paranemiseni. III faasi uuringutes

täheldati bronhe lõõgastavat toimet 5 minuti jooksul pärast esimese annuse manustamist ning see püsis

24 tunni jooksul pärast esimest annust. 6 ja 12 kuud kestnud uuringutes ei täheldatud bronhe

lõõgastava toime nõrgenemist aja jooksul. Toime tugevus oli sõltuv hingamisteede obstruktsiooni

pöörduvuse astmest uuringu alguses (kontrollitud manustades lühitoimelist muskariiniretseptoritesse

toimivat bronhodilataatorit): Patsientidel, kellel oli algselt madalaim pöörduvuse aste (<5%) esines

nõrgem vastus bronhodilataatorile kui patsientidel, kellel oli uuringu alguses kõrgem pöörduvuse aste

(≥5%). Võrreldes platseeboga oli 12 nädala pärast (esmane tulemusnäitaja) Tovanor Breezhaler-iga

minimaalne FEV1 suurenenud 72 ml võrra patsientidel, kellel oli algselt madalaim pöörduvuse aste

(<5%) ja 113 ml võrra patsientidel, kellel oli algselt kõrgem pöörduvuse aste (≥5%) (mõlemal juhul

p<0,05).

6 kuud kestnud uuringus suurenes Tovanor Breezhaler-i toimel FEV1 pärast esimest annust, paranedes

93 ml võrra 5 minutil ja 144 ml võrra 15 minutil pärast ravimi manustamist võrreldes platseeboga

(mõlemad p<0,001). 12 kuud kestnud uuringus oli FEV1 5 minuti pärast suurenenud 87 ml ja

15 minuti pärast 143 ml (mõlemad p<0,001). 12-kuulises uuringus viis Tovanor Breezhaler-i

kasutamine FEV1 statistiliselt olulise paranemiseni võrreldes tiotroopiumiga esimese 4 tunni jooksul

pärast manustamist 1. päeval ja 26. nädalal ning FEV1 arvuliselt suuremate väärtusteni esimese 4 tunni

jooksul pärast manustamist võrreldes tiotroopiumiga 12. nädalal ja 52. nädalal.

FEV1 väärtused manustamisintervalli lõpus (24 tundi pärast annuse manustamist) olid sarnased

esimese annuse järgselt ja pärast 1 aasta kestnud ravi. 12 nädala möödudes (esmane tulemusnäitaja)

suurenes Tovanor Breezhaler-i toimel minimaalne FEV1 6-kuulises uuringus 108 ml ja 12-kuulises

uuringus 97 ml võrreldes platseeboga (mõlemad p<0,05). 12-kuulises uuringus oli paranemine

tiotroopiumi kasutamisel võrreldes platseeboga 83 ml (p<0,001).

Sümptomite vähenemine

Tovanor Breezhaler 44 mikrogrammi üks kord ööpäevas vähendas statistiliselt oluliselt TDI

(Transitional Dyspnoea Index) põhjal hinnatud hingeldust. 6 ja 12 kuud kestnud kesksete uuringute

koondanalüüsi põhjal saavutas statistiliselt oluliselt suurem protsent Tovanor Breezhaler-it saanud

patsientidest TDI skoori paranemise ühe või enama punkti võrra 26. nädalal võrreldes platseeboga

(vastavalt 58,4% ja 46,4%, p<0,001). Need leiud olid sarnased tiotroopiumi saanud patsientidel

täheldatuga, kellest 53,4% saavutasid skoori paranemise ühe või enama punkti võrra (p=0,009

võrreldes platseeboga).

Üks kord ööpäevas manustatava Tovanor Breezhaler-i puhul on näidatud ka statistiliselt olulist mõju

tervisega seotud elukvaliteedile, mida hinnati SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire)

küsimustiku põhjal. 6 ja 12 kuud kestnud kesksete uuringute koondanalüüsi põhjal saavutas

statistiliselt oluliselt suurem protsent Tovanor Breezhaler-it saanud patsientidest SGRQ paranemise

nelja või enama punkti võrra 26. nädalal võrreldes platseeboga (vastavalt 57,8% ja 47,6%, p<0,001).

Tiotroopiumi saanud patsientidest 61,0% saavutas SGRQ paranemise nelja või enama punkti võrra

(p=0,004 võrreldes platseeboga).

KOKi ägenemiste vähenemine

6 ja 12 kuud kestnud uuringute koondanalüüsi põhjal pikenes Tovanor Breezhaler-i üks kord päevas

kasutamisel statistiliselt oluliselt aeg esimese keskmise raskusega või raske KOKi ägenemiseni, samuti

vähenes keskmise raskusega või raskete KOKi ägenemiste sagedus. Kahe keskse uuringu

koondanalüüs esimese 6 ravikuu põhjal näitas, et Tovanor Breezhaler-i toimel vähenes suukaudsete

kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega ravi vajavate keskmise raskusega ja raskete ägenemiste

esinemissagedus võrreldes platseeboga (0,53 ägenemist aastas versus 0,77 ägenemist aastas, p<0,001).

Tovanor Breezhaler-i kasutamisel vähenes ka KOKi ägenemistega patsientide arv võrreldes

platseeboga nii 26-nädalases kui 52-nädalases uuringus (vastavalt 19,7% versus 27,3%, p<0,001 ja

32,8% versus 40,3%, p=0,004). Kahe keskse uuringu koondanalüüs esimese 26 ravinädala põhjal

näitas, et haiglaravi vajanud KOKi ägenemine tekkis väiksemal arvul Tovanor Breezhaler-iga ravitud

kui platseebot saanud patsientidel (1,7% versus 4,4%, p=0,003).

Muud toimed

Tovanor Breezhaler-i manustamisel üks kord ööpäevas vähenes statistiliselt oluliselt hooravimi

(salbutamooli) kasutamine 0,46 inhalatsiooni võrra päevas (p=0,005) 26 nädala jooksul ja

0,37 inhalatsiooni võrra päevas (p=0,039) 52 nädala jooksul võrreldes platseeboga vastavalt 6 ja

12 kuud kestnud uuringutes.

3-nädalases uuringus, kus koormustaluvust hinnati veloergomeetri abil submaksimaalsel (80%)

koormusel (submaksimaalne koormustaluvuse test), vähenes hommikul manustatud Tovanor

Breezhaler-i toimel dünaamiline hüperinflatsioon ja paranes koormustaluvuse aeg alates esimesest

annusest. Esimesel ravipäeval suurenes inspiratoorne kapatsiteet koormusel 230 ml võrra ja

koormustaluvuse aeg pikenes 43 sekundi võrra (10% tõus) võrreldes platseeboga. Pärast kolm nädalat

kestnud ravi oli inspiratoorse kapatsiteedi suurenemine Tovanor Breezhaler-i kasutamisel sarnane

esimese päevaga (200 ml), kuid koormustaluvuse aeg oli pikenenud 89 sekundi võrra (21% tõus)

võrreldes platseeboga. Leiti, et Tovanor Breezhaler-i toimel väheneb hingeldus ja ebamugavustunne

jalgades koormuse ajal, mõõdetuna Borgi skaaladel. Tovanor Breezhaler-i toimel vähenes hingeldus

ka puhkeolekus, mida mõõdeti TDI (Transitional Dyspnoea Index) järgi.

Teisesed farmakodünaamilised toimed

KOKi haigetel ei täheldatud Tovanor Breezhaler-i kasutamisel annustes kuni 176 mikrogrammi

keskmise südame löögisageduse ega QTc-intervalli muutust. 73 terve vabatahtlikuga läbi viidud

spetsiifilises QT uuringus ei põhjustanud glükopürrooniumi ühekordse 352-mikrogrammise (8 korda

suurem terapeutilisest annusest) inhaleeritava annuse manustamine QTc-intervalli pikenemist ning

südame löögisagedus aeglustus vähesel määral (maksimaalne toime -5,9 lööki minutis; keskmine

toime 24 tunni jooksul -2,8 lööki minutis) võrreldes platseeboga. Noortel tervetel isikutel uuriti

intravenoosselt manustatud 150 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (vastab 120 mikrogrammile

glükopürrooniumile) toimet südame löögisagedusele ja QTc-intervallile. Saadi maksimaalse

plasmakontsentratsiooni (Cmax) väärtused, mis olid umbes 50 korda suuremad 44 mikrogrammi

glükopürrooniumi inhaleerimise järgselt saavutatavast püsikontsentratsioonist ning tahhükardiat või

QTc-intervalli pikenemist ei täheldatud. Täheldati südame löögisageduse vähest aeglustumist

(keskmine erinevus 24 tunni jooksul -2 lööki minutis võrreldes platseeboga), mis on antikolinergiliste

ühendite madala plasmakontsentratsiooni teadaolev toime noortel tervetel isikutel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Tovanor Breezhaler-iga läbi viidud uuringute tulemusi laste

kõikide alarühmade kohta KOKi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset inhalatsiooni Tovanor Breezhaler inhalaatorist imendus glükopürroonium kiiresti ja

saavutas maksimaalse plasmakontsentratsiooni 5 minutit pärast annuse manustamist.

Tovanor Breezhaler-i kaudu inhaleeritud glükopürrooniumi absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt

umbes 45%. Umbes 90% inhalatsioonijärgsest süsteemsest plasmatasemest on tingitud imendumisest

kopsudes ja 10% imendumisest seedetraktis.

KOKi haigetel saavutati glükopürrooniumi farmakokineetiline püsiseisund ühe nädala jooksul pärast

ravi alustamist. Glükopürrooniumi püsiseisundi keskmine maksimaalne ja minimaalne

plasmakontsentratsioon 44 mikrogrammi manustamisel üks kord ööpäevas oli vastavalt

166 pikogrammi/ml ja 8 pikogrammi/ml. Glükopürrooniumi püsiseisundi kontsentratsiooni-kõvera

alune pindala (AUC 24-tunnise manustamisintervalli jooksul) oli umbes 1,4...1,7 korda suurem kui

pärast esimest annust.

Jaotumine

Pärast intravenoosset manustamist oli glükopürrooniumi püsiseisundi jaotusruumala 83 liitrit ning

jaotusruumala terminaalfaasis oli 376 liitrit. Pärast inhalatsiooni oli jaotusruumala terminaalfaasis

peaaegu 20 korda suurem, mis näitab palju aeglasemat eritumist pärast inhalatsiooni.

Glükopürrooniumi in vitro seonduvus inimese plasmavalkudega oli 38...41%

kontsentratsioonivahemikus 1...10 nanogrammi/ml.

Biotransformatsioon

In vitro metabolismi uuringud näitasid, et glükopürrooniumbromiidi metaboolsed rajad on loomadel ja

inimestel ühesugused. Hüdroksüülimise tulemusena moodustusid mitmesugused mono- ja

bis-hüdroksüülitud metaboliidid ning otsese hüdrolüüsi tulemusena moodustus karboksüülhappe

derivaat (M9). In vivo moodustub M9 inhaleeritud glükopürrooniumbromiidi allaneelatud ravimist.

Korduvate inhalatsioonide järgselt leidus inimeste uriinis glükopürrooniumi glükuroniid- ja/või

sulfaatkonjugaate, mis moodustavad umbes 3% annusest.

Glükopürrooniumi oksüdatiivses biotransformatsioonis osalevad mitmed CYP isoensüümid.

Glükopürrooniumi metabolismi inhibeerimine või indutseerimine ei põhjusta tõenäoliselt toimeaine

süsteemse plasmataseme olulist muutust.

In vitro uuringud näitasid, et glükopürrooniumbromiidil puudub oluline võime inhibeerida CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4/5, väljavoolu

transportsüsteeme MDR1, MRP2 või MXR ning sissevoolu transportsüsteeme OCT1 või OCT2. In

vitro uuringud ei näidanud tsütokroom P450 isoensüümide ega UGT1A1 ning transportsüsteemide

MDR1 ja MDR2 kliiniliselt olulist induktsiooni glükopürrooniumbromiidi toimel.

Eritumine

Pärast [3H]-märgistatud glükopürrooniumbromiidi veenisisest manustamist inimestele ulatus

radioaktiivsuse keskmine eritumine uriiniga 48 tunni jooksul 85%-ni annusest. 5% annusest leidus

sapis.

Lähteravimi eritumine neerude kaudu moodustab umbes 60...70% süsteemselt imendunud

glükopürrooniumi kogukliirensist, samal ajal kui mitterenaalne kliirens moodustab umbes 30...40%.

Biliaarne kliirens toetab mitterenaalset kliirensit, kuid arvatakse, et enamus mitterenaalsest kliirensist

on metabolismi tulemus.

Glükopürrooniumi keskmine renaalne kliirens pärast inhalatsiooni jäi vahemikku

17,4...24,4 liitrit/tunnis. Glükopürrooniumi eritumine neerude kaudu toimub aktiivse

tubulaarsekretsiooni teel. Kuni 23% manustatud annusest leidus uriinis muutumatul kujul.

Glükopürrooniumi plasmakontsentratsioon vähenes mitmefaasiliselt. Keskmine terminaalne

eliminatsiooni poolväärtusaeg oli palju pikem inhalatsiooni (33...57 tundi) kui veenisisese (6,2 tundi)

ja suukaudse (2,8 tundi) manustamise järgselt. Eritumise mudel näitab püsivat imendumist kopsudes

ja/või glükopürrooniumi üleminekut süsteemsesse vereringesse 24 ja enam tundi pärast inhalatsiooni.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemiku 44...176 mikrogrammi kasutamisel suurenesid KOKi patsientidel glükopürrooniumi

süsteemne plasmakontsentratsioon ja kogu eritumine uriiniga püsiseisundis ligikaudu

proportsionaalselt annusega.

Patsientide erirühmad

KOKi haigetelt saadud andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs tuvastas, et kehakaal ja

vanus on tegurid, mis soodustavad süsteemse plasmataseme varieeruvust patsientidel. Tovanor

Breezhaler-it annuses 44 mikrogrammi üks kord ööpäevas võib ohutult kasutada kõikides vanuse- ja

kehakaalu rühmades.

Sugu, suitsetamine ja FEV1 algväärtus ei mõjuta ilmselt süsteemset ekspositsiooni.

Glükopürrooniumbromiidi inhalatsiooni järgselt ei esinenud süsteemse AUC olulisi erinevusi

jaapanlaste ja valge rassi esindajate vahel. Teiste etniliste rühmade või rasside kohta on

farmakokineetilised andmed ebapiisavad.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. Glükopürrooniumi eliminatsioon

süsteemsest vereringest toimub peamiselt neerude kaudu. Glükopürrooniumi maksas toimuva

metabolismi vähenemine ei põhjusta arvatavasti süsteemse kontsentratsiooni kliiniliselt olulist

suurenemist.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustus mõjutab glükopürrooniumbromiidi süsteemset taset. Kerge ja keskmise raskusega

neerukahjustusega isikutel täheldati AUCinf kuni 1,4-kordset ning raske neerukahjustuse ja

lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel kuni 2,2-kordset mõõdukat keskmist suurenemist. Kerge

ja keskmise raskusega neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, eGFR

≥30 ml/min/1,73 m2) KOKi patsientidel võib Tovanor Breezhaler-it kasutada soovitatavas annuses.

Raske neerukahjustusega patsientidel (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), kaasa arvatud dialüüsi vajava

lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tohib Tovanor Breezhaler-it kasutada ainult juhul, kui oodatav

kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja

arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Glükopürrooniumbromiidi kui muskariiniretseptorite antagonisti omadustest tingitud toimed olid

südame löögisageduse kerge kuni mõõdukas kiirenemine koertel, läätse hägusus rottidel ning näärmete

sekretsiooni vähenemisega seotud pöörduvad muutused rottidel ja koertel. Rottidel täheldati kerget

ärritust või adaptiivseid muutusi hingamisteedes. Kõik need leiud ilmnesid plasmakontsentratsiooni

väärtuste juures, mis ületasid inimestel oodatavaid väärtusi.

Glükopürroonium ei olnud rottidel ega küülikutel inhalatsiooni teel manustamise järgselt teratogeenne.

Puudus mõju rottide fertiilsusele ning pre- ja postnataalsele arengule. Tiinetel hiirtel, küülikutel ja

koertel ei läbinud glükopürrooniumbromiid ja selle metaboliidid olulisel määral platsentaarbarjääri.

Glükopürrooniumbromiid (kaasa arvatud selle metaboliidid) eritusid lakteerivate rottide piima ning

kontsentratsioon piimas oli kuni 10 korda kõrgem kui emaslooma veres.

Genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud glükopürrooniumbromiidi mutageenset ega klastogeenset

toimet. Kartsinogeensuse uuringutes transgeensetel hiirtel, kellele manustati ravimit suukaudselt, ning

rottidel, kellele manustati ravimit inhalatsiooni teel, ei ilmnenud kartsinogeensuse tunnuseid AUC

väärtuste juures, mis olid hiirtel ligikaudu 53 korda ja rottidel 75 korda suuremad maksimaalse

soovitatava annuse (44 mikrogrammi üks kord päevas) kasutamisel inimestel saavutatavast

plasmatasemest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Iga inhalaator tuleks pärast 30 päevast kasutusaega hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C.

Kapsleid tuleb alati säilitada blistris niiskuse eest kaitstult ning eemaldada need blistrist alles vahetult

enne kasutamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tovanor Breezhaler on inhalaator ühekordse annuse manustamiseks. Inhalaatori korpus ja kork on

valmistatud akrülonitriilbutadieenstüreenist, nupud on valmistatud metüülmetakrülaatakrülonitriilbutadieenstüreenist.

Nõelad ja vedrud on valmistatud roostevabast terasest.

PA/Alu/PVC – Alu perforeeritud üheannuseline blister

Üksikpakend, mis sisaldab 6x1, 12x1 või 30x1 kõvakapslit ja ühte inhalaatorit.

Multipakend, mis sisaldab 90 (3 pakendit, igas 30x1) kõvakapslit ja 3 inhalaatorit.

Multipakend, mis sisaldab 96 (4 pakendit, igas 24x1) kõvakapslit ja 4 inhalaatorit.

Multipakend, mis sisaldab 150 (25 pakendit, igas 6x1) kõvakapslit ja 25 inhalaatorit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutada tuleb Tovanor Breezhaler inhalaatorit, mis on iga uue väljakirjutatud ravimi pakendis. Iga inhalaator tuleks pärast 30 päevast kasutusaega hävitada.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Kuidas inhalaatorit kasutada

Tõmmake kork ära.

Avage inhalaator:

Hoidke inhalaatori põhjast kindlalt kinni ja

kallutage huulikut. Nii saab inhalaatori avada.

Valmistage ette kapsel:

Eraldage üks kapsli pesa blisterriba küljest,

rebides piki perfojoont.

Võtke üks kapsli pesa ja tõmmake ära kapslit

kattev fooliumkiht.

Ärge suruge kapslit läbi fooliumi.

Võtke kapsel välja:

Kapsleid tuleb alati hoida blistris ja eemaldada

need alles vahetult enne kasutamist.

Võtke kapsel blistrist välja kuivade kätega.

Ärge kapslit alla neelake.

Paigaldage kapsel:

Asetage kapsel kapsli pessa.

Ärge kunagi pange kapslit otse huulikusse.

Sulgege inhalaator:

Sulgege inhalaator, kuni kostub „klõpsatus”.

Läbistage kapsel:

 Hoidke inhalaatorit püstises asendis nii, et huulik on suunaga ülespoole.

 Läbistage kapsel, vajutades kindlalt ja üheaegselt kahte inhalaatori külgedel olevat

nuppu. Tehke seda ainult üks kord.

 Kapsli läbistamisel kostub „plõksatus”.

Vabastage küljenupud täielikult.

Hingake välja:

Enne kui viite huuliku suhu, hingake sügavalt välja.

Ärge puhuge huulikusse.

Ravimi sissehingamine

Et ravim jõuaks sissehingamisel sügavale

hingamisteedesse:

 Hoidke inhalaatorit nagu pildil näidatud.

Inhalaatori külgedel olevad nupud peavad

olema suunaga vasakult paremale. Nuppe ei

tohi alla vajutada.

 Pange huulik suhu ja sulgege huuled tihedalt

selle ümber.

 Hingake sisse kiiresti, kuid ühtlaselt ja nii

sügavalt kui võimalik. Ärge vajutage

küljenuppe.

Märkus:

Kui hingate sisse läbi inhalaatori, pöörleb kapsel

pesas ja kuulete surisevat heli. Pärast ravimi

sissehingamist tunnete suus magusat maitset.

Kui te ei kuule surisevat heli:

Kapsel võib olla kapsli pessa kinni jäänud. Sellisel

juhul:

 Avage inhalaator ja vabastage ettevaatlikult

kapsel, koputades inhalaatori põhjale. Ärge

vajutage küljenuppe.

 Hingake ravim uuesti sisse, korrates

punkte 9 ja 10.

Hoidke hinge kinni:

Kui olete ravimi sisse hinganud:

 Hoidke hinge kinni vähemalt

5...10 sekundit või senikaua kui on mugav,

eemaldades samal ajal inhalaatori suust.

 Seejärel hingake välja.

 Avage inhalaator, et näha, kas pulbrit on

kapslisse alles jäänud.

Kui pulbrit on kapslisse alles jäänud:

 Sulgege inhalaator.

 Korrake punkte 9 kuni 12.

Enamik inimesi suudab kapsli ühe või kahe

sissehingamisega tühjendada.

Lisainformatsioon

Varsti pärast ravimi sissehingamist võib mõnel

inimesel tekkida lühiajaline köha. Kui see juhtub,

ärge muretsege. Kui kapsel on tühi, olete saanud

ravimit piisavas koguses.

Kui olete lõpetanud Tovanor Breezhaler-i

päevase annuse manustamise:

 Avage uuesti huulik ja eemaldage tühi

kapsel pesast. Visake tühi kapsel

majapidamisjäätmete hulka.

 Sulgege inhalaator ja pange kork tagasi.

Ärge hoidke kapsleid Tovanor Breezhaler

inhalaatoris.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/790/001-006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

28.09.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel