Tafinlar

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tafinlar 50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab dabrafeniibmesülaati, mis vastab 50 mg dabrafeniibile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Läbipaistmatud tumepunased umbes 18 mm pikkused kapslid märgistusega „GS TEW“ ja „50 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Dabrafeniib on näidustatud monoteraapiana BRAF V600 mutatsiooniga mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomi raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi dabrafeniibiga tuleb alustada ja läbi viia vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

Enne dabrafeniibi manustamist peab olema valideeritud testi abil kindlaks tehtud, et patsiendil on BRAF V600 mutatsiooniga kasvaja.

Dabrafeniibi efektiivsus ja ohutus metsikut tüüpi BRAF melanoomiga patsientidel ei ole tõestatud, mistõttu dabrafeniibi ei tohi nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Dabrafeniibi soovitatav annus on 150 mg (kaks 75 mg kapslit) kaks korda ööpäevas (vastab ööpäevasele koguannusele 300 mg). Dabrafeniibi peab võtma vähemalt üks tund enne või vähemalt 2 tundi pärast sööki. Annuste manustamise vaheline intervall peab olema umbes 12 tundi. Ravijärgimuse tõstmiseks peab dabrafeniibi võtma iga päev sarnasel kellaajal.

Annustamine

Ravi kestus

Ravi peab jätkuma kuni ravi efektiivsuse kadumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni (vt tabel 2).

Unustatud annused

Kui annuse võtmine ununeb, ei tohi seda võtta juhul, kui järgmise annuse manustamiseni on jäänud vähem kui 6 tundi.

Annuse muutmine

Annuse muutmise nõuete lihtsamaks järgimiseks on dabrafeniibi kapslid saadaval kahe tugevusena, 50 mg ja 75 mg kapslitena.

Kõrvaltoimete tekkimisel võib olla vaja ravi katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada (vt tabelid 1 ja 2).

Naha lamerakk-kartsinoomi või uue esmase melanoomi tekkimisel ei ole annuse muutmine või ravi katkestamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Ravi tuleb katkestada juhul, kui patsiendi kehatemperatuur on ≥ 38,5°C. Patsiente tuleb uurida infektsiooninähtude esinemise suhtes (vt lõik 4.4).

Annusetaseme vähendamise ja annuse muutmise soovitused on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2. Annuse vähendamine alla 50 mg kaks korda ööpäevas ei ole soovitatav.

Tabel 1: Dabrafeniibi annusetaseme vähendamise soovitused

Annusetase

Vähendatud annus/manustamisskeem

Täisannus

150 mg kaks kord päevas

Esimene vähendamine

100 mg kaks kord päevas

Teine vähendamine

75 mg kaks kord päevas

Kolmas vähendamine

50 mg kaks kord päevas

Tabel 2: Dabrafeniibi annuse muutmise skeem kõrvaltoimete raskusastme alusel

Raskusaste (CTC-AE)*

Dabrafeniibi annuse muutmise soovitused

1. või 2. raskusaste (talutav)

Jätkata ravi ja jälgida nagu kliiniliselt näidustatud.

2. raskusaste (talumatu) või 3. raskusaste

Katkestada ravi, kuni kõrvaltoime raskusaste on 0-1 ja ravi taasalustamisel vähendada annust ühe annusetaseme võrra.

4. raskusaste

Lõpetada ravi püsivalt või katkestada ravi, kuni raskusaste on 0-1 ja ravi taasalustamisel vähendada annust ühe annusetaseme võrra.

* Kliiniliste kõrvaltoimete raskusastme määramise aluseks on kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid v4.0 (CTC-AE, Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Kui kõrvaltoimed on tõhusalt kontrolli alla, võib kaaluda annuse uuesti suurendamist samade tasemete võrra nagu annust vähendati. Annus ei tohi ületada 150 mg kaks korda päevas.

Mitte valge rassi esindajad

Dabrafeniibi ohutus ja efektiivsus mitte valge rassi esindajatel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Vanemad inimesed

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja algannust muuta.

Neerukahjustus

Kerge või keskmise raskusega neerukahjustuse korral ei ole vaja annust muuta. Puuduvad raske neerukahjustusega patsientidelt saadud kliinilised andmed, mistõttu ei saa kindlaks teha võimalikku vajadust annuse kohandamise järele (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel peab dabrafeniibi kasutama ettevaatlikult.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Puuduvad keskmise raskusega ja raske maksakahjustusega patsientidelt saadud kliinilised andmed, mistõttu ei saa kindlaks teha võimalikku vajadust annuse kohandamise järele (vt lõik 5.2). Dabrafeniibi ja selle metaboliitide põhilised eliminatsiooni teed on maksas toimuv metabolism ja eritumine sapiga ning mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel võib suureneda ravimi plasmakontsentratsioon. Keskmise raskusega või raske maksakahjustusega patsientidel peab dabrafeniibi kasutama ettevaatlikult.

Lapsed

Dabrafeniibi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole veel tõestatud. Kliinilised andmed puuduvad. Uuringutes noorloomadega on ilmnenud dabrafeniibi kõrvaltoimed, mida ei olnud täheldatud täiskasvanud loomadel (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Kapslid tuleb neelata tervelt koos veega. Neid ei tohi närida ega purustada ning dabrafeniibi keemilise ebastabiilsuse tõttu ei tohi neid segada toidu või vedelikega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dabrafeniibi efektiivsus ja ohutus ei ole tõestatud metsikut tüüpi BRAF melanoomiga patsientidel, mistõttu nendel patsientidel ei tohi dabrafeniibi kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Palavik

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud palavikku. 1%-l kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest tuvastati tõsised mitteinfektsioossed palavikuga kulgevad seisundid, mida määratleti kui palavikku, millega kaasnevad tugevad külmavärinad, dehüdratsioon, hüpotensioon ja/või prerenaalse etioloogiaga äge neerupuudulikkus ravieelselt normaalse neerufunktsiooniga isikutel (vt lõik 4.8). Tõsised mitteinfektsioossed palavikuga kulgevad seisundid avaldusid tüüpiliselt esimese ravikuu jooksul. Tõsiste mitteinfektsioossete palavikuga kulgevate seisunditega patsiendid reageerisid hästi ravi katkestamisele ja/või annuse vähendamisele ja toetavale ravile.

Ravi dabrafeniibiga tuleb katkestada, kui patsiendi kehatemperatuur on ≥ 38,5°C. Patsiente tuleb uurida infektsiooninähtude esinemise suhtes. Dabrafeniibi kasutamist võib uuesti alustada siis, kui palavik taandub mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite või paratsetamooli kasutamisel. Kui palavikuga kaasnevad muud tõsised nähud või sümptomid, tuleb dabrafeniibi kasutamist uuesti alustada vähendatud annuses pärast palaviku taandumist ja vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2).

Naha lamerakk-kartsinoom

Dabrafeniibiga ravitud patsientidel on kirjeldatud naha lamerakk-kartsinoomi juhtusid (mis hõlmavad keratoakantoomi või segatüüpi keratoakantoomi alltüübina klassifitseeritud juhtusid) (vt lõik 4.8). Enne dabrafeniibiga ravi alustamist, ravi ajal igakuiselt ja kuni kuus kuud pärast naha lamerakk-kartsinoomi ravi on soovitatav teha naha uuring. Jälgimine peab jätkuma 6 kuud pärast dabrafeniibi ärajätmist või kuni mõne muu antineoplastilise ravi alustamiseni.

Naha lamerakk-kartsinoomi kolded tuleb kirurgiliselt eemaldada ning ravi dabrafeniibiga tuleb jätkata ilma annust muutmata. Patsiente tuleb juhendada, et nad teavitaksid uute nahakollete tekkest otsekohe oma arsti.

Uus esmane melanoom

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud uute esmaste melanoomide teket. Melanoomid avastati esimese 5 ravikuu jooksul, need eemaldati kirurgilisel teel ja puudus vajadus annuse muutmise järele. Jälgimine nahamuutuste suhtes peab toimuma samamoodi, nagu on kirjeldatud naha lamerakk-kartsinoomi puhul.

Mitte-naha sekundaarsed/retsidiveerunud pahaloomulised kasvajad

In vitro uuringud on näidanud BRAF inhibiitoritega kokkupuutel RAS mutatsioonidega BRAF metsikut tüüpi rakkudes mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAP-kinaasi) signaali ülekande paradoksaalset aktivatsiooni. See võib viia suurema riskini mitte-naha pahaloomuliste kasvajate tekkeks dabrafeniibiga kokkupuutel RAS mutatsioonide olemasolu korral. RAS-iga seotud pahaloomuliste kasvajate teket on kirjeldatud nii ühe teise BRAF inhibiitori (krooniline müelomonotsütaarne leukeemia ning pea- ja kaelapiirkonna mitte-naha lamerakk-kartsinoom) kui dabrafeniibi puhul nende manustamisel koos MEK inhibiitori trametiniibiga (kolorektaalvähk, pankrease vähk).

Enne ravi alustamist tuleb patsientidele teha pea- ja kaelapiirkonna uuring, mis koosneb vähemalt suuõõne limaskesta visuaalsest vaatlusest ja lümfisõlmede palpatsioonist, samuti rindkere/kõhupiirkonna kompuutertomograafia (KT) uuring. Ravi ajal tuleb patsiente jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele, mis võib sisaldada pea- ja kaelapiirkonna uuringut iga 3 kuu järel ja rindkere/kõhupiirkonna KT-uuringut iga 6 kuu järel. Enne ravi alustamist ja ravi lõppedes või kui see on kliiniliselt näidustatud, soovitatakse teha anaalpiirkonna uuring ja (naistele) vaagnapiirkonna uuring. Kliinilise näidustuse korral tuleb kontrollida täisverepilti.

Pärast dabrafeniibi ärajätmist peab kontroll mitte-naha sekundaarsete/retsidiveerunud pahaloomuliste kasvajate suhtes jätkuma kuni 6 kuud või kuni mõne muu antineoplastilise ravi alustamiseni. Ebanormaalseid leide tuleb ravida vastavalt kliinilistele juhistele.

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkus on tuvastatud vähem kui 1%-l dabrafeniibiga ravitud patsientidest. Täheldatud neerupuudulikkuse juhtudega kaasnesid üldjuhul palavik ja dehüdratsioon ning need allusid hästi ravi katkestamisele ja üldtoetavatele meetmetele. Kirjeldatud on granulomatosset nefriiti (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb ravi ajal rutiinselt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust. Kui kreatiniinisisaldus suureneb, võib olla kliiniliselt näidustatud ravi katkestamine. Dabrafeniibi kasutamist ei ole uuritud neerupuudulikkusega (määratletud kui seerumi kreatiniinisisaldus > 1,5 x kõrgem normivahemiku ülempiirist) patsientidel, mistõttu nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Uveiit

Kirjeldatud on silma kahjustusi, sh uveiiti ja iriiti. Patsiente tuleb ravi ajal rutiinselt jälgida nägemisega seotud nähtude ja sümptomite suhtes (nagu nägemise muutused, fotofoobia ja silmavalu).

Pankreatiit

Vähem kui 1%-l dabrafeniibiga ravitud isikutest on kirjeldatud pankreatiiti. Üks juhtudest tekkis esimesel ravipäeval ja kordus pärast ravi uuesti alustamist vähendatud annusega. Ebaselge põhjusega kõhuvalu tuleb koheselt uurida ning määrata seerumi amülaasi- ja lipaasisisaldust. Kui ravi dabrafeniibiga alustatakse uuesti pärast pankreatiidi episoodi, tuleb patsiente hoolikalt jälgida.

QT-intervalli pikenemine

Suurimat QTc-intervalli pikenemist üle 60 millisekundi (msek) täheldati 3%-l dabrafeniibiga ravitud isikutest (kombineeritud ohutuspopulatsioonis oli ühel isikul QTc > 500 ms). Ravi dabrafeniibiga ei soovitata patsientidele, kellel on korrigeerimata elektrolüütide (sh magneesiumi) tasakaalu häired, pika QT sündroom või kes kasutavad teadaolevalt QT-intervalli pikendavaid ravimeid.

Enne dabrafeniibiga ravi alustamist, pärast kuu aega kestnud ravi ja pärast annuse muutmist tuleb kõikidele patsientidele teha elektrokardiogramm (EKG) ja kontrollida elektrolüütide (sh magneesiumi) taset. Edasist monitooringut soovitatakse eriti keskmise raskusega ja raske maksakahjustusega patsientidele kord kuus esimese kolme ravikuu jooksul ning pärast seda iga 3 kuu järel või sagedamini, kui see on kliiniliselt näidustatud. Dabrafeniibiga ravi alustamine ei ole soovitatav patsientidel, kellel on QTc > 500 ms. Kui ravi ajal QTc ületab 500 ms, tuleb ravi dabrafeniibiga ajutiselt katkestada, korrigeerida elektrolüütide (sh magneesiumi) tasakaalu häired ning kontrollida QT-intervalli pikenemise kardiaalseid riskitegureid (nt kongestiivne südamepuudulikkus, bradüarütmiad). Ravi tohib uuesti alustada siis, kui QTc on alla 500 ms, ning väiksema annusega nagu on kirjeldatud tabelis 2. Dabrafeniibravi püsivat lõpetamist soovitatakse juhul, kui QTc on > 500 ms ja muutus ravieelsete väärtustega võrreldes > 60 ms.

Teiste ravimite toime dabrafeniibile

Dabrafeniib on CYP2C8 ja CYP3A4 substraat. Nende ensüümide tugevaid indutseerijaid tuleb võimalusel vältida, sest need võivad vähendada dabrafeniibi efektiivsust (vt lõik 4.5).

Mao pH-taset tõstvad ained võivad vähendada dabrafeniibi biosaadavust ja neid tuleb võimalusel vältida (vt lõik 4.5).

Dabrafeniibi toime teistele ravimitele

Dabrafeniib on metaboliseerivate ensüümide indutseerija, mis võib põhjustada paljude sageli kasutatavate ravimite efektiivsuse kadumist (vt näited lõigus 4.5). Seetõttu on enne dabrafeniibravi alustamist tähtis teada patsiendi poolt kasutatavaid ravimeid. Dabrafeniibi samaaegset kasutamist koos ravimitega, mis on teatud metaboliseerivate ensüümide või transporterite substraadid (vt lõik 4.5), tuleb üldjuhul vältida, kui efektiivsuse jälgimine ja annuse kohandamine ei ole võimalik.

Dabrafeniibi ja varfariini samaaegsel manustamisel võib väheneda varfariini plasmakontsentratsioon. Dabrafeniibi kasutamisel koos varfariiniga ja dabrafeniibravi lõpetamise järgselt peab olema ettevaatlik ning soovitatav on rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) täiendav monitooring (vt lõik 4.5).

Dabrafeniibi ja digoksiini samaaegsel manustamisel võib väheneda digoksiini plasmakontsentratsioon. Digoksiini (transporteri substraat) kasutamisel koos dabrafeniibiga ja dabrafeniibravi lõpetamise järgselt peab olema ettevaatlik ning soovitatav on digoksiinisisalduse täiendav monitooring (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime dabrafeniibile

Dabrafeniib on metaboliseerivate ensüümide CYP2C8 ja CYP3A4 substraat, samal ajal kui aktiivsed metaboliidid hüdroksüdabrafeniib ja desmetüüldabrafeniib on CYP3A4 substraadid. Ravimid, mis on CYP2C8 või CYP3A4 tugevad inhibiitorid või indutseerijad, põhjustavad seetõttu suure tõenäosusega vastavalt dabrafeniibi kontsentratsiooni suurenemist või vähenemist. Võimalusel tuleb dabrafeniibi manustamise ajal kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist. Tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, nefasodoon, klaritromütsiin, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, atasanaviir) manustamisel koos dabrafeniibiga peab olema ettevaatlik. Vältida tuleb dabrafeniibi manustamist koos CYP2C8 või CYP3A4 tugevate indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepuna (Hypericum perforatum)).

Farmakokineetilised andmed näitasid dabrafeniibi korduvate annuste järgsete Cmax (26%) ja AUC (57%) väärtuste suurenemist ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) toimel ning hüdroksü- ja desmetüüldabrafeniibi AUC suurenemist (vastavalt 48% ja 61%). Karboksüdabrafeniibi puhul täheldati AUC 33% vähenemist.

Dabrafeniibi lahustuvus sõltub pH-st: kõrgemate pH väärtuste puhul lahustuvus väheneb. Dabrafeniibi lahustuvust ja biosaadavust võivad vähendada maohappe sekretsiooni pärssivad ja pH-taset tõstvad ravimid nagu prootonpumba inhibiitorid. pH mõju hindamiseks dabrafeniibi farmakokineetikale ei ole kliinilist

uuringut läbi viidud. Teoreetilise riski tõttu, et pH-taset tõstvad ravimid võivad vähendada dabrafeniibi suukaudset biosaadavust ja plasmataset, tuleb dabrafeniibravi ajal võimalusel vältida mao pH-taset tõstvate ravimite kasutamist.

Dabrafeniibi toime teistele ravimitele

Dabrafeniib on ensüümide indutseerija, mille tulemusena suureneb ravimeid metaboliseerivate ensüümide (sh CYP3A4, CYP2Cs ja CYP2B6) süntees ning võib suureneda teatud transporterite süntees. Selle tagajärjel väheneb nimetatud ensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite plasmatase ning võib muutuda mõnede ravimite transport. Plasmakontsentratsiooni langus võib viia nende ravimite kliinilise toime kadumise või vähenemiseni. Samuti esineb oht, et suureneb nende ravimite aktiivsete metaboliitide moodustumine. Ensüümid, mida võidakse indutseerida, on CYP3A4 maksas ja sooles, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja glükuroniidi konjugeerivad ensüümid (UGT). Indutseerida võidakse ka transportvalku Pgp ja teisi transportereid, nt MRP-2, BCRP ja OATP1B1/1B3.

In vitro viis dabrafeniib CYP2B6 ja CYP3A4 sisalduse annusest sõltuva suurenemiseni. Kliinilises ravimite koostoimeuuringus vähenesid suukaudse midasolaami (CYP3A4 substraat) Cmax ja AUC vastavalt 61% ja 74% dabrafeniibi korduvate annuste samaaegsel manustamisel, kui kasutati madalama biosaadavusega ravimvormi kui dabrafeniibi ravimvorm.

Tekkida võivad koostoimed paljude ravimitega, mille eliminatsioon toimub metabolismi või aktiivse transpordi teel. Kui nende ravitoime on patsiendile väga tähtis ja annuse kohandamine ei ole hõlpsasti teostatav efektiivsuse või plasmakontsentratsiooni jälgimise alusel, tuleb nende ravimite kasutamisest hoiduda või kasutada neid ettevaatlikult. Arvatakse, et maksakahjustuse risk pärast paratsetamooli manustamist on suurem patsientidel, kes saavad samaaegselt ensüüme indutseerivaid ravimeid.

Arvatakse, et koostoimeid omavate ravimite arv on suur, kuigi koostoime ulatus varieerub. Ravimite rühmad, millega võib esineda koostoimed, on järgmised, kuid ei piirdu nendega:

• Analgeetikumid (nt fentanüül, metadoon)

• Antibiootikumid (nt klaritromütsiin, doksütsükliin)

• Vähivastased ravimid (nt kabasitakseel)

• Antikoagulandid (nt atsenokumarool, varfariin (vt lõik 4.4))

• Epilepsiavastased ravimid (nt karbamasepiin, fenütoiin, primidoon, valproehape)

• Antipsühhootikumid (nt haloperidool)

• Kaltsiumikanali blokaatorid (nt diltiaseem, felodipiin, nikardipiin, nifedipiin, verapamiil)

• Südameglükosiidid (nt digoksiin, vt lõik 4.4)

• Kortikosteroidid (nt deksametasoon, metüülprednisoloon)

• HIV-vastased ravimid (nt amprenaviir, atasanaviir, darunaviir, delavirdiin, efavirens, fosamprenaviir, indinaviir, lopinaviir, nelfinaviir, sakvinaviir, tipranaviir)

• Hormonaalsed kontratseptiivid (vt lõik 4.6)

• Uinutid (nt diasepaam, midasolaam, solpideem)

• Immunosupressandid (nt tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus)

• CYP3A4 poolt metaboliseeritavad statiinid (nt atorvastatiin, simvastatiin)

Induktsioon tekib tõenäoliselt pärast 3 päeva kestnud dabrafeniibi korduvat annustamist. Pärast dabrafeniibi ärajätmist on induktsiooni kadumine järk-järguline, suureneda võib tundlike CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UDP glükuronosüültransferaasi (UGT) ja teatud transporterite substraatide kontsentratsioon ning patsiente tuleb jälgida toksilisuse suhtes, samuti võib olla vaja korrigeerida nende ravimite annust.

In vitro on dabrafeniib pöördumatu CYP3A4 inhibiitor. Seetõttu võib esimestel ravipäevadel täheldada CYP3A4 mööduvat inhibeerimist enne induktsiooni tekkimist.

Dabrafeniibi toime transportsüsteemidele

Dabrafeniib on in vitro inimese orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1 (OATP1B1) ja OATP1B3 inhibiitor ja selle kliinilist tähtsust ei saa välistada. Seetõttu peab olema ettevaatlik dabrafeniibi manustamisel koos OATP1B1 või OATP1B3 substraatidega (nt statiinidega).

Kuigi dabrafeniib ja selle metaboliidid (hüdroksüdabrafeniib, karboksüdabrafeniib ja desmetüüldabrafeniib) olid inimese orgaaniliste anioonide transporteri (OAT) 1 ja OAT3 inhibiitorid in vitro, on kliiniliselt saavutatavate plasmakontsentratsioonide puhul risk ravimite koostoimete tekkeks minimaalne. Dabrafeniib ja desmetüüldabrafeniib olid ka inimese rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) mõõdukad inhibiitorid, kuid kliiniliselt saavutatavate plasmakontsentratsioonide puhul on ravimite koostoimete risk minimaalne.

Toidu mõju dabrafeniibile

Patsiendid peavad dabrafeniibi võtma vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki, sest toit mõjutab dabrafeniibi imendumist (vt lõik 5.2).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon naistel

Rasestuda võivad naised peavad ravi ajal ja 4 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid. Dabrafeniibi toimel võib väheneda hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsus ning seetõttu tuleb kasutada alternatiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.5).

Rasedus

Dabrafeniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus ja embrüo/loote arenguhäired, kaasa arvatud teratogeensed toimed (vt lõik 5.3).

Dabrafeniibi tohib rasedale manustada vaid juhul, kui potentsiaalne kasu emale ületab võimalikud riskid lootele. Kui patsient rasestub dabrafeniibi kasutamise ajal, tuleb teda teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas dabrafeniib eritub rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima, ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi dabrafeniibiga, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Inimestelt saadud andmed puuduvad. Dabrafeniib võib mõjutada meeste ja naiste fertiilsust, kuna loomadel on täheldatud kahjulikke toimed mees- ja naisreproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Meespatsiente tuleb teavitada võimalikest spermatogeneesi häiretest, mis võivad olla pöördumatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dabrafeniibil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kui hinnatakse patsiendi võimet sooritada otsustusvõimet, motoorseid või kognitiivseid oskusi nõudvaid tegevusi, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja dabrafeniibi kõrvaltoimete profiili. Patsiendid peavad olema teadlikud, et väsimus ja silmaprobleemid võivad neid tegevusi mõjutada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ohutusandmed põhinevad viiest kliinilisest monoteraapia uuringust, kus osales 578 melanoomiga patsienti, saadud andmetel. Dabrafeniibi kasutamisel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (≥ 15%) olid hüperkeratoos, peavalu, palavik, liigesvalu, väsimus, iiveldus, papilloom, alopeetsia, lööve ja oksendamine.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Kirjeldatud kõrvaltoimed on allpool loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni:

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Palavik

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud palavikku. 1%-l kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest tuvastati tõsised mitteinfektsioossed palavikuga kulgevad seisundid, millega kaasnesid tugevad külmavärinad, dehüdratsioon, hüpotensioon ja/või prerenaalse etioloogiaga äge neerupuudulikkus ravieelselt normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Tõsised mitteinfektsioossed palavikuga kulgevad seisundid avaldusid tüüpiliselt esimese ravikuu jooksul. Tõsiste mitteinfektsioossete palavikuga kulgevate seisunditega patsiendid reageerisid hästi ravi katkestamisele ja/või annuse vähendamisele ja toetavale ravile (vt lõigud 4.2 ja4.4).

Naha lamerakk-kartsinoom

9%-l dabrafeniibiga ravitud patsientidest tekkis naha lamerakk-kartsinoom (sh keratoakantoomi või segatüüpi keratoakantoomi alltüübina klassifitseeritud juhud). Ligikaudu 70% haigusjuhtudest ilmnes esimese 12 ravinädala jooksul; keskmine aeg tekkeni oli 8 nädalat. 96% patsientidest, kellel tekkis naha lamerakk-kartsinoom, jätkasid ravi ilma annust muutmata.

Uus esmane melanoom

Dabrafeniibi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud uute esmaste melanoomide teket. Melanoomid eemaldati kirurgilisel teel ja puudus vajadus annuse muutmise järele (vt lõik 4.4).

Mitte-naha pahaloomulised kasvajad

BRAF inhibiitoritega kokkupuutel BRAF metsikut tüüpi rakkudes tekkiv MAP-kinaasi signaali ülekande aktivatsioon võib viia suurema riskini mitte-naha pahaloomuliste kasvajate tekkeks, eriti RAS mutatsioonide olemasolu korral (vt lõik 4.4). Dabrafeniibi puhul on täheldatud RAS-iga seotud pahaloomuliste kasvajate teket. Patsiente tuleb jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele.

QT-intervalli pikenemine

Ühel isikul kombineeritud ohutuspopulatsioonis oli QTcB > 500 ms ja ainult 3%-l tekkis suurim QTc-intervalli pikenemine > 60 ms.

Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) langus

1%-l patsientidest on kirjeldatud LVEF langust, mis enamikel juhtudel oli asümptomaatiline ja pöörduv. Dabrafeniibi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli LVEF madalam normivahemiku sätestatud alampiirist.

Liigesvalu

Liigesvalu kirjeldati dabrafeniibi kliinilistes uuringutes väga sageli (25%), kuigi põhiliselt oli tegemist 1. ja 2. raskusastmega. 3. raskusastme liigesvalu esines aeg-ajalt ja 4. raskusastme juhtusid ei esinenud.

Hüpofosfateemia

Hüpofosfateemiat on dabrafeniibi kliinilistes uuringutes kirjeldatud sageli (7%). Tuleb märkida, et ligikaudu pooled neist (4%) olid 3. raskusastme juhud.

Pankreatiit

Dabrafeniibiga ravitud patsientidel on kirjeldatud pankreatiiti. Ebaselge põhjusega kõhuvalu tuleb koheselt uurida ning määrata seerumi amülaasi- ja lipaasisisaldust. Kui ravi dabrafeniibiga alustatakse uuesti pärast pankreatiidi episoodi, tuleb patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Neerupuudulikkus

Palavikuga seotud prerenaalsest asoteemiast või granulomatoossest nefriidist tingitud neerupuudulikkust esines aeg-ajalt; samas ei ole dabrafeniibi kasutamist uuritud neerupuudulikkusega (määratletud kui kreatiniinisisaldus > 1,5 x kõrgem normivahemiku ülempiirist) patsientidel. Nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid

Dabrafeniibi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest (N = 578) 22% olid 65-aastased ja vanemad ning 6% olid 75-aastased ja vanemad. Nooremate (< 65-aastaste) isikutega võrreldes esines 65-aastastel ja vanematel patsientidel rohkem kõrvaltoimeid, mille tõttu vähendati uuringuravimi annust (22% versus 12%) või katkestati ravi (39% versus 27%). Lisaks esines vanematel patsientidel rohkem tõsiseid kõrvaltoimeid kui noorematel patsientidel (41% versus 22%). Efektiivsuse osas ei täheldatud üldisi erinevusi vanemate ja nooremate isikute vahel.

4.9 Üleannustamine

Dabrafeniibi üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleks kasutada toetavat ravi, millega vajadusel kaasneb vastav jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ained, proteiinkinaasi inhibiitor, ATC-kood: L01XE23

Toimemehhanism

Dabrafeniib on RAF kinaaside inhibiitor. Onkogeensed BRAF mutatsioonid põhjustavad RAS/RAF/MEK/ERK raja aktivatsiooni. BRAF mutatsioone on suure sagedusega tuvastatud spetsiifilistes vähkides, kaasa arvatud ligikaudu 50% melanoomi juhtude puhul. Kõige sagedamini täheldatud BRAF mutatsioon on V600E, mis moodustab ligikaudu 90% melanoomi puhul esinevatest BRAF mutatsioonidest.

Biokeemiliste analüüside põhjal saadud prekliinilised andmed näitasid, et dabrafeniib inhibeerib aktiveerivate koodon 600 mutatsioonidega BRAF kinaase (tabel 4).

Dabrafeniibi puhul demonstreeriti allavoolu farmakodünaamilise biomarkeri (fosforüülitud ERK) supressiooni ja rakkude kasvu pärssimist BRAF V600 mutatsiooniga melanoomi rakuliinides, in vitro ja loommudelites.

BRAF V600 mutatsioon-positiivse melanoomiga isikutel oli dabrafeniibi manustamise tulemuseks kasvaja fosforüülitud ERK-i inhibeerimine ravieelsega võrreldes.

BRAF mutatsioonide kindlakstegemine

Enne dabrafeniibi manustamist peab olema valideeritud testi abil kindlaks tehtud, et patsiendil on BRAF V600 mutatsiooniga kasvaja. II ja III faasi kliinilistes uuringutes tehti raviks sobivad patsiendid kindlaks BRAF V600 tsentraalse testimise abil BRAF mutatsiooni analüüsiga, milleks kasutati kõige viimati saadud kasvaja proovi. Esmase kasvaja või kasvaja metastaasi testimiseks kasutati uurimisjärgus analüüsi (IUO). IUO on alleelispetsiifiline polümeraasiahela reaktsiooni (PCR) analüüs, milleks kasutatakse formaliinis fikseeritud parafiini sisestatud (FFPE) kasvajakoest isoleeritud DNA-d. See analüüs on spetsiaalselt välja töötatud selleks, et eristada omavahel V600E ja V600K mutatsioone. Uuringus osalemiseks osutusid sobilikuks ainult isikud, kellel oli BRAF V600E või V600K mutatsiooniga kasvaja.

Järgnevalt testiti kõiki proove uuesti, kasutades bioMerieux (bMx) THxID BRAF valideeritud analüüsi, millel on CE-märgistus. bMx THxID BRAF analüüs on alleelispetsiifiline PCR, milleks kasutatakse formaliinis fikseeritud parafiini sisestatud (FFPE) kasvajakoest isoleeritud DNA-d. See test loodi avastamaks BRAF V600E ja V600K mutatsioone ning testil on suur sensitiivsus (V600E ja V600K osakaal kuni 5% järjestustest metsikut tüüpi DNA järjestuse foonil). Mittekliinilised ja kliinilised uuringud, kus kasutati retrospektiivset kahesuunalist Sangeri sekveneerimist, on näidanud, et see analüüs avastab ka harvem esineva BRAF V600D mutatsiooni ja V600E/K601E mutatsiooni, kuid väiksema sensitiivsusega. Mittekliinilistest ja kliinilistest uuringutest saadud proovide põhjal (n = 876), mis olid THxID BRAF analüüsi põhjal mutatsiooni suhtes positiivsed ja mida lisaks analüüsiti ka referentsmeetodi ehk sekveneerimise teel, oli analüüsi spetsiifilisus 94%.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Dabrafeniibi efektiivsust BRAF V600 mutatsiooniga mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga täiskasvanud patsientidel on hinnatud kolmes uuringus (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] ja BRF113710 [BREAK-2]), kus osalesid BRAF V600E ja/või V600K mutatsiooniga patsiendid.

Nendes uuringutes osales kokku 402 BRAF V600E ja 49 BRAF V600K mutatsiooniga uuritavat. Kinnitavast uuringust arvati välja patsiendid, kelle melanoomis oli muu BRAF mutatsioon kui V600E ning ühe grupiga uuringutes osalenud V600K mutatsiooniga patsientidel näib ravimi toime olevat väiksem kui V600E mutatsiooniga kasvajate puhul.

Puuduvad andmed melanoomiga patsientide kohta, kelle kasvajas on muud BRAF V600 mutatsioonid kui V600E ja V600K. Dabrafeniibi efektiivsust ei ole uuritud patsientidel, kes on eelnevalt saanud ravi proteiinkinaasi inhibiitoriga.

Eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid (III faasi uuringu [BREAK-3] tulemused)

Dabrafeniibi efektiivsust ja ohutust hinnati III faasi randomiseeritud avatud uuringus [BREAK 3], mis võrdles dabrafeniibi dakarbasiiniga (DTIC) eelnevalt ravi mittesaanud BRAF V600E mutatsiooniga kaugelearenenud (mitteresetseeritava III staadiumi) või metastaatilise (IV staadiumi) melanoomiga patsientidel. Uuringust arvati välja melanoomiga patsiendid, kellel oli muu BRAF mutatsioon kui V600E.

Selle uuringu esmane eesmärk oli hinnata dabrafeniibi efektiivsust võrreldes DTIC-ga progressioonivaba eluemuse (PFS) osas vastavalt uurija hinnangule. DTIC rühma patsientidel oli lubatud üle minna dabrafeniibile pärast seda, kui sõltumatu radioloogilise hinnangu põhjal oli tekkinud esmane progresseerumine. Ravieelsed tunnused olid ravirühmade vahel tasakaalus. 60% patsientidest olid meessoost ja 99,6% valge rassi esindajad; keskmine vanus oli 52 aastat ja 21% patsientidest olid 65-aastased ja vanemad, 98,4%-l oli ECOG sooritusvõime 0 või 1 ning 97%-l patsientidest oli metastaatiline haigus.

2011. aasta 19. detsembri seisuga andmete eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi põhjal saavutati esmase tulemusnäitaja (progressioonivaba elulemuse) oluline paranemine (HR = 0,30; 95% Cl 0,18, 0,51; p < 0,0001). Tabelis 5 on esitatud kokkuvõte esmase analüüsi ja 6-kuulise täiendava järelkontrolliga post-hoc analüüsi põhjal saadud efektiivsuse tulemused. Täiendavast post-hoc analüüsist saadud üldise elulemuse andmed (2012. a 18. detsembri andmete põhjal) on toodud joonisel 1.

18. detsembri 2012. a andmetel põhinevast täiendavast post-hoc analüüsist saadud üldise elulemuse andmed näitasid, et 12 kuu üldise elulemuse määr oli DTIC- ja dabrafeniibravi puhul vastavalt 63% ja 70%.

Joonis 1: Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad (BREAK-3) (18. detsember2012)

Ajumetastaasidega patsiendid (tulemused II faasi uuringust (BREAK-MB))

BREAK-MB oli mitmekeskuseline, avatud, kahe kohordiga II faasi uuring, mille eesmärk oli hinnata dabrafeniibi intrakraniaalset ravivastust histoloogiliselt kinnitatud (IV staadiumi) BRAF mutatsiooniga (V600E või V600K) ajumetastaasidega melanoomi korral. Uuritavad värvati kohorti A (patsiendid, kes ei olnud eelnevalt saanud ajumetastaaside lokaalset ravi) või kohorti B (patsiendid, kes olid eelnevalt saanud ajumetastaaside lokaalset ravi).

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine intrakraniaalne ravivastuse määr (OIRR) V600E patsientide populatsioonis, hinnatuna uurijate poolt. Tabelis 7 on toodud kinnitatud OIRR ja muud efektiivsuse tulemused uurija hinnangu põhjal.

Patsiendid, kes ei olnud eelnevalt ravi saanud või kellel ei olnud vähemalt üks eelnev süsteemne ravi efektiivne (II faasi uuringu [BREAK-2] tulemused)

BRF113710 (BREAK-2) oli mitmekeskuseline, ühe uuringurühmaga uuring, kus osales 92 metastaatilise (IV staadiumi) melanoomiga uuritavat, kelle melanoomis oli kindlaks tehtud BRAF V600E või V600K mutatsiooni olemasolu.

Uurija poolt hinnatud kinnitatud ravivastuse määr BRAF V600E metastaatilise melanoomiga (n=76) patsientidel oli 59% (95% CI: 48,2, 70,3) ning keskmine ravivastuse kestus 5,2 kuud (95% CI: 3,9, ei ole hinnatav) keskmiselt 6,5 kuud kestnud järelkontrolli põhjal. BRAF V600K mutatsiooniga metastaatilise melanoomiga patsientidel (n=16) oli ravivastuse määr 13% (95% CI: 0,0, 28,7); keskmine ravivastuse kestus oli 5,3 kuud (95% CI: 3,7, 6,8). Kuigi see piirdub väikese arvu patsientidega, oli keskmine üldine elulemus kooskõlas BRAF V600E positiivsete tuumoritega patsientidelt saadud andmetega.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada dabrafeniibiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta melanoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Dabrafeniib imendub suukaudse manustamise järgselt, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub keskmiselt 2 tundi pärast annuse manustamist. Suukaudse dabrafeniibi keskmine absoluutne biosaadavus on 95% (90% CI: 81, 110%). Dabrafeniibi plasmatase (Cmax ja AUC) suurenes proportsionaalselt annusega vahemikus 12...300 mg pärast ühekordse annuse manustamist, kuid pärast ravimi korduvat kaks korda päevas manustamist on suurenemine väiksem kui proportsionaalne annusega. Korduval manustamisel täheldati plasmataseme langust, tõenäoliselt oma enda metabolismi indutseerimise tõttu. Keskmine AUC

18. päeva/1. päeva suhe oli 0,73. Pärast 150 mg kaks korda päevas manustamist olid geomeetriline keskmine Cmax, AUC(0-τ) ja annuse-eelne kontsentratsioon (Cτ) olid vastavalt 1478 ng/ml, 4341 ng*h/ml ja 26 ng/ml.

Dabrafeniibi manustamisel koos toiduga vähenes dabrafeniibi kapslite biosaadavus (Cmax ja AUC vähenesid vastavalt 51% ja 31%) ning imendumine aeglustus võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga.

Jaotumine

Dabrafeniibi seonduvus plasmavalkudega on 99,7%. Püsiseisundi jaotusruumala pärast intravenoosse mikroannuse manustamist on 46 l.

Dabrafeniib on inimese P-glükoproteiini (Pgp) ja hiire BCRP substraat in vitro. Kuid nendel transporteritel on minimaalne toime dabrafeniibi suukaudsele biosaadavusele ja eritumisele ning risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks Pgp või BCRP inhibiitoritega on väike.

Demonstreeriti, et in vitro ei ole dabrafeniib ja selle kolm põhimetaboliiti Pgp inhibiitorid.

Biotransformatsioon

Dabrafeniibi metabolismi vahendavad peamiselt CYP2C8 ja CYP3A4 ning moodustub hüdroksüdabrafeniib, mis CYP3A4 kaudu oksüdeerub edasi karboksüdabrafeniibiks. Karboksüdabrafeniib võib dekarboksüleeruda mitteensümaatilise protsessi kaudu desmetüüldabrafeniibiks. Karboksüdabrafeniib eritub sapi ja uriiniga. Desmetüüldabrafeniib võib moodustuda ka sooles ja tagasi imenduda. Desmetüüldabrafeniib metaboliseerub CYP3A4 vahendusel oksüdatiivseteks metaboliitideks. Hüdroksüdabrafeniibi terminaalne poolväärtusaeg on sama mis dabrafeniibil (10 tundi), samal ajal kui karboksü- ja desmetüüldabrafeniibil on pikem poolväärtusaeg (21...22 tundi). Keskmine metaboliidi/lähteravimi AUC suhe pärast korduvate annuste manustamist oli hüdroksü-, karboksü- ja desmetüüldabrafeniibi puhul vastavalt 0,9, 11 ja 0,7. Plasmataseme, suhtelise tugevuse ja farmakokineetiliste omaduste alusel aitavad nii hüdroksü- kui desmetüüldabrafeniib tõenäoliselt kaasa dabrafeniibi kliinilisele toimele, samal ajal kui karboksüdabrafeniibi aktiivsus ei ole tõenäoliselt märkimisväärne.

Eritumine

Terminaalne poolväärtusaeg pärast intravenoosse ühekordse mikroannuse manustamist on 2,6 tundi. Dabrafeniibi terminaalne poolväärtusaeg pärast ühekordse annuse manustamist on 8 tundi piiratud imendumisest tingitud eritumise tõttu pärast suukaudset manustamist (flip-flop farmakokineetika). i.v. plasmakliirens on 12 l/h.

Pärast suukaudse annuse manustamist on dabrafeniibi põhiline eritumistee metabolism, mida vahendavad CYP3A4 ja CYP2C8. Dabrafeniibiga seotud materjal eritub peamiselt väljaheitega, 71% suukaudsest annusest eritub roojaga ja 23% uriiniga metaboliitide kujul.

Patsientide erigrupid

Maksakahjustus

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et vähesel määral suurenenud bilirubiinisisaldus ja/või ASAT aktiivsus (Riikliku Vähiinstituudi [NCI] klassifikatsiooni alusel) ei mõjuta oluliselt dabrafeniibi suukaudset kliirensit. Lisaks ei olnud kergel maksakahjustusel, mida määratleti bilirubiinisisalduse ja ASAT aktiivsuse järgi, olulist mõju dabrafeniibi metaboliitide plasmakontsentratsioonile. Puuduvad andmed keskmise raskusega kuni raske maksakahjustuse kohta. Kuna maksas toimuv metabolism ja sapiga eritumine on dabrafeniibi ja selle metaboliitide põhilised eliminatsiooni teed, peab mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele dabrafeniibi manustama ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et kerge neerukahjustus ei mõjuta dabrafeniibi suukaudset kliirensit. Kuigi mõõduka neerukahjustuse korral saadud andmeid on vähesel hulgal, ei näita need kliiniliselt olulist mõju. Puuduvad raske neerukahjustusega patsientidelt saadud andmed (vt lõik 4.2).

Eakad patsiendid

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel olulist mõju dabrafeniibi farmakokineetikale. 75-aastastel ja vanematel isikutel oli karboksü- ja desmetüüldabrafeniibi plasmakontsentratsioon 40% kõrgem kui alla 75-aastastel.

Kehakaal ja sugu

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal leiti, et sugu ja kehakaal mõjutavad dabrafeniibi suukaudset kliirensit; kehakaal mõjutas ka suukaudset jaotusruumala ja jaotuskliirensit. Neid farmakokineetilisi erinevusi ei loetud kliiniliselt olulisteks.

Rass

Puuduvad piisavad andmed, et hinnata rassi võimalikku mõju dabrafeniibi farmakokineetikale.

Lapsed

Dabrafeniibi farmakokineetika hindamiseks lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dabrafeniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud. Dabrafeniib ei olnud mutageenne ega klastogeenne in vitro bakteriaalsetes testides ja imetajarakkude kultuuris ning in vivo näriliste mikrotuumade testis.

Kombineeritud emaslooma fertiilsuse, varajase embrüonaalse ja embrüo/loote arengu uuringutes rottidel vähenes munasarjades kollaskehade arv tiinetel rottidel annuse 300 mg/kg/päevas kasutamisel (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 3 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel), kuid puudus toime innatsüklile, paaritumisele või fertiilsuse näitajatele. Arenguhäireid, sealhulgas embrüoletaalsust ja vatsakeste vaheseina defekte täheldati annuse 300 mg/kg/päevas kasutamisel ning aeglustunud skeleti arengut ja loote kehakaalu langust annuse ≥ 20 mg/kg/päevas kasutamisel (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,5 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel).

Isaste loomade fertiilsuse uuringut ei ole dabrafeniibiga läbi viidud. Kuid korduvate annuste manustamise uuringutes täheldati rottidel ja koertel munandite degeneratsiooni (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,2 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel). Munandite muutused püsisid rottidel ja koertel pärast 4-nädalat taastumisperioodi (vt lõik 4.6).

Koertel täheldati kardiovaskulaarseid toimeid, kaasa arvatud koronaararterite degeneratsiooni/nekroosi ja/või verejooksu, südame atrioventrikulaarklapi hüpertroofiat/verejooksu ja kodade fibrovaskulaarset proliferatsiooni (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 2 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel). Rottidel täheldati suurema esinemissagedusega maksaarteri degeneratsiooni ja spontaanset kardiomüotsüütide degeneratsiooni koos põletikuga (spontaanne kardiomüopaatia) (kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,5 korda suuremate väärtuste juures). Mitmetel koertel, kes said ≥ 20 mg/kg/päevas (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 9 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel), täheldati kopsude bronhoalveolaarset põletikku, mida seostati pindmise ja/või vaevalise hingamisega.

Dabrafeniibi saanud koertel ja rottidel on täheldatud pöörduvaid hematoloogilisi toimeid. Kuni 13-nädalase kestusega uuringutes täheldati koertel ja rottidel retikulotsüütide arvu langust ja/või erütrotsüütide massi vähenemist (kliinilisest ekspositsioonist vastavalt ≥ 10 ja 1,4 korda suuremate väärtuste juures).

Noorloomade toksilisuse uuringutes rottidel täheldati toimet kasvule (lühem pikkade luude pikkus), neerutoksilisust (tubulaarsed ladestused, suurenenud esinemissagedusega neerukoore tsüstid ja tubulaarne basofiilia ning uurea- ja/või kreatiniini kontsentratsiooni pöörduv suurenemine), toksilist toimet munanditele (degeneratsioon ja seemnetorukeste laienemine) ja varasemat tupe avanemist (millega ei kaasnenud toimet munasarjade kaalule ega morfoloogilisi muutusi emasloomade reproduktiivkudedes).

In vitro hiire fibroblastide 3T3 NRU (Neutral Red Uptake) testis oli dabrafeniib fototoksiline.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos

Kapsli sisu

Magneesiumstearaat

Kolloidne ränidioksiid

Punane raudoksiid (E172)

Kapsli kest

Titaandioksiid (E171)

Hüpromelloos (E464)

Must raudoksiid (E172)

Trükitint

Šellak

Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatu valge kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel polüpropüleenist keeratava korgi ja silikageelist kuivatusainega.

Igas pudelis on 28 või 120 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

6900 Cork Airport Business Park

Kinsale Road

Cork

Iiri Vabariik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.