Temozolomide Teva

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Temozolomide Teva 5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 5 mg temosolomiidi.

Abiaine: iga kõvakapsel sisaldab 87 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Kõvakapslitel on opaakne valge põhiosa ja kaas, kaanel rohelise tindiga tehtud kaks triipu ning

põhiosal rohelise tindiga märgistus „T 5 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Temozolomide Teva kõvakapslid on näidustatud:

- täiskasvanud patsientidele esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi raviks samaaegselt

radioteraapiaga (RT) ning järgnevaks monoteraapiaks

- üle 3-aastastele lastele, noorukitele ja täiskasvanutele pahaloomulise glioomi nagu näiteks

multiformse glioblastoomi või anaplastilise astrotsütoomi raviks, kui haigus on pärast

standardravi retsidiveerunud või progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Temozolomide Teva kõvakapsleid peaks ordineerima ajukasvajate onkoloogilise ravikogemusega arst.

Rakendada võib antiemeetilist ravi (vt lõik 4.4).

Annustamine

Täiskasvanud patsiendid esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga

Temozolomide Teva kõvakapsleid manustatakse kombineeritult fokaalse radioteraapiaga (samaaegne

faas), millele järgneb kuni 6 temosolomiidi (TMZ) monoteraapia tsüklit (monoteraapia faas).

Samaaegne faas

TMZ-d manustatakse suukaudselt annuses 75 mg/m² ööpäevas 42 päeva jooksul samaaegselt fokaalse

radioteraapiaga (60 Gy manustatuna 30 fraktsioonis). Annust ei soovitata vähendada, kuid iga nädal

tuleb otsustada TMZ manustamise edasilükkamise või katkestamise üle, lähtudes hematoloogilise ja

mitte-hematoloogilise toksilisuse kriteeriumitest. TMZ manustamist tuleb jätkata kogu 42 päeva

jooksul (vajadusel kuni 49 päevase perioodi jooksul), kui on täidetud kõik järgmised tingimused:

- neutrofiilide koguarv (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

- trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l

- üldise toksilisuse kriteeriumi (CTC) mitte-hematoloogiline toksilisus ≤ aste 1 (v.a alopeetsia,

iivelduse ja oksendamise jaoks).

Ravi ajal tuleb iga nädal määrata täisvere analüüs. TMZ manustamine tuleb samaaegse faasi ajal

ajutiselt katkestada või täielikult lõpetada vastavalt hematoloogilise ja mitte-hematoloogilise

toksilisuse kriteeriumitele, mis on näidatud Tabelis 1.

Tabel 1. TMZ annustamise katkestamine või lõpetamine samaaegse radioteraapia ja

TMZ korral

Toksilisus TMZ katkestaminea TMZ lõpetamine

Neutrofiilide koguarv ≥ 0,5 ja < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Trombotsüütide arv ≥ 10 ja < 100 x 109/l < 10 x 109/l

CTC mitte-hematoloogiline

toksilisus

(v.a alopeetsia, iivelduse ja

oksendamise jaoks) CTC aste 2 CTC aste 3 või 4

a: samaaegset ravi TMZ-ga tohib jätkata, kui kõik järgmised tingimused on täidetud: neutrofiilide koguarv

≥ 1,5 x 109/l; trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l; CTC mitte-hematoloogiline toksilisus ≤ aste 1 (v.a

alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Monoteraapia faas

Neli nädalat pärast TMZ + radioteraapia samaaegse ravifaasi lõpetamist jätkatakse TMZ manustamist

kuni 6 monoteraapia tsüklina. Annus tsüklis 1 (monoteraapia) on 150 mg/m² üks kord ööpäevas 5

päeva jooksul, millele järgneb 23 ravivaba päeva. Alates tsüklist 2, suurendatakse annust 200 mg/m²,

kui esimese tsükli ajal jäi CTC mitte-hematoloogiline toksilisus astmele ≤ 2 (v.a alopeetsia, iivelduse

ja oksendamise jaoks), neutrofiilide koguarv (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on

≥ 100 x 109/l. Kui teise tsükli annust ei suurendatud, tuleb seda teha järgmiste tsüklite käigus. Kui

annus on kord juba suurendatud, peab see jääma tasemele 200 mg/m² ööpäevas iga järgneva tsükli

esimeseks 5 päevaks, v.a, kui tekib toksilisus. Annuse vähendamised ja lõpetamised monoteraapia

faasi ajal tuleb läbi viia vastavalt Tabelites 2 ja 3 antud juhistele.

Ravi 22. päeval (so 21 päeva pärast TMZ esimest annust) tuleb määrata täisvere analüüs. Annust

vähendatakse või manustamine katkestatakse vastavalt juhistele Tabelis 3.

Tabel 2. TMZ annuse tasemed monoteraapias

Annuse tase TMZ annus

(mg/m²/ööpäevas)

Märkused

–1 100 Vähendamine enne toksilisust

0 150 Annus 1. tsükli ajal

1 200 Annused 2...6 tsükli ajal, juhul kui toksilisus puudub

Tabel 3. TMZ annuse vähendamine või ravi lõpetamine monoteraapia ajal

Toksilisus Vähendada TMZ 1

annuse tasemenia

Lõpetada TMZ

Neutrofiilide koguarv < 1,0 x 109/l Vt kommentaari b

Trombotsüütide arv < 50 x 109/l Vt kommentaari b

CTC mitte-hematoloogiline toksilisus

(v.a alopeetsia, iivelduse ja

oksendamise jaoks) CTC aste 3 CTC aste 4b

a: TMZ annuse tasemed on kirjas Tabel 2.

b: TMZ tuleb lõpetada, kui:

• annuse tasemel -1 (100 mg/m²) ikkagi ilmneb lubamatu toksilisus

• mitte-hematoloogilise toksilisuse (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) aste 3 taastub pärast

annuse vähendamist

Täiskasvanud ja 3-aastased või vanemad lapsed, kellel esineb taastuv või progresseeruv

pahaloomuline glioom

Ravitsükli kestuseks on 28 päeva. Varasemalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustatakse

TMZ suukaudselt annusena 200 mg/m² üks kord ööpäevas esimese 5 päeva jooksul, millele järgneb

23-päevane ravipaus (kokku 28 päeva). Varasemalt keemiaravi saanud patsientidel on algannuseks

150 mg/m² üks kord ööpäevas, mida suurendatakse teises tsüklis annuseni 200 mg/m² üks kord

ööpäevas 5 päeva jooksul eeldusel, et puudub hematoloogiline toksilisus (vt lõik 4.4).

Eripopulatsioonid

Lapsed

3-aastastel või vanematel patsientidel kasutatakse TMZ-d ainult taastuva või progresseeruva

pahaloomulise glioomi raviks. TMZ kasutamise kogemus lastel vanuses alla 3 aasta puudub.

Kasutamise kogemus vanematel lastel on väga piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Maksa- või neerukahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli TMZ farmakokineetika võrreldav normaalse

maksafunktsiooniga patsientidega. Maksafunktsiooni raske kahjustusega (Child-Pugh’ klass C) või

kerge neerukahjustusega patsientidele TMZ manustamise kohta andmed puuduvad. TMZ

farmakokineetikale tuginedes on ebatõenäoline, et igasuguse raskusastmega maksa-või

neerukahjustusega patsientidel osutuks vajalikuks annuste vähendamine. Sellele vaatamata tuleb TMZ

manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik.

Eakad patsiendid

Populatsioonipõhine farmakokineetiline analüüs näitab, et vanus ei mõjuta TMZ kliirensit

19...78-aastastel patsientidel. Samas tundub, et eakatel patsientidel (> 70 aastased) on suurenenud

neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeoht (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Temozolomide Teva kõvakapslite manustamisel peab patsient olema söömata.

Kapsleid tuleb neelata alla tervelt, koos klaasitäie veega. Kapsleid ei tohi avada ega närida.

Kui patsient pärast annuse manustamist oksendab, siis teist annust samal päeval ei manustata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Ülitundlikkus dakarbasiini (DTIC) suhtes.

Raskekujuline müelosupressioon (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pneumocystis carinii põhjustatud kopsupõletik

Patsiendid, kes said pikemaajalises 42-päevases pilootuuringus TMZ-d kombineeritult radioteraapiaga,

olid eriti disponeeritud Pneumocystis carinii pneumoonia (PCP) tekkeriskile. Seetõttu on PCP vastane

profülaktika nõutav kõikidel patsientidel, kes saavad 42-päevase (vajadusel maksimaalselt 49-päevase)

raviskeemi järgi samaaegselt TMZ-d ja RT-d, seda hoolimata lümfotsüütide arvust. Kui tekib

lümfopeenia, tuleb profülaktilist ravi jätkata kuni lümfopeenia paranemiseni ≤ aste 1.

Kui TMZ-d manustatakse pikemaajalise raviskeemi alusel, võib PCP esinemissagedus olla kõrgem.

Vaatamata sellele tuleb sõltumata kasutatava raviskeemi pikkusest kõiki patsiente, kes saavad TMZravi,

ning eriti neid patsiente, kes saavad steroide, hoolikalt jälgida PCP arenemise suhtes.

Maliigsused

Samuti on väga harvadel juhtudel täheldatud müelodüsplastilist sündroomi ja sekundaarseid

maliigsusi, sealhulgas müeloidset leukeemiat (vt lõik 4.8).

Antiemeetiline ravi

Iiveldus ja oksendamine kaasuvad TMZ-raviga väga sageli.

Enne TMZ manustamist või pärast seda võib rakendada antiemeetilist ravi.

Esimest korda diagnoositud multiformse glioblastoomiga täiskasvanud patsiendid

Antiemeetilist profülaktikat soovitatakse enne samaaegse faasi esimest annust ja see on tungivalt

soovitatav monoteraapia ajal.

Taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patsiendid

Patsientidel, kellel on varasemate ravitsüklite kestel esinenud raskekujulist (3. või 4. raskusaste)

oksendamist, võib osutuda vajalikuks antiemeetiline ravi.

Laboratoorsed näitajad

Enne annustamist peavad olema täidetud järgmised nõuded laboratoorsete näitajate osas: neutrofiilide

koguarv ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüüdid ≥ 100 x 109/l. Täisvere analüüs tuleb teha 22. päeval (21 päeva

pärast esimest annust) või 48 tunni jooksul sellest päevast alates, samuti on vajalik iganädalane

täisvere kontroll, kuni neutrofiilide koguarv > 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv > 100 x 109/l. Kui

neutrofiilide koguarv langeb mis tahes tsükli kestel väärtuseni < 1,0 x 109/l, või trombotsüütide arv

< 50 x 109/l, tuleb järgmises tsüklis annust ühe astme võrra vähendada (vt lõik 4.2). Annuse astmeteks

on 100 mg/m², 150 mg/m² ja 200 mg/m². Väikseim soovitatav annus on 100 mg/m².

Lapsed

TMZ kasutamises alla 3-aastastel lastel kliinilised kogemused puuduvad. Kogemused vanemate laste

ning noorukite osas on väga piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Eakad patsiendid (> 70 aasta vanused)

Eakatel patsientidel esineb nooremate patsientidega võrreldes suurem risk neutropeenia ja

trombotsütopeenia tekkeks. Seetõttu tuleb TMZ-d eakatele patsientidele manustada ettevaatlikult.

Meespatsiendid

TMZ-ga ravitavatel meestel tuleb soovitada mitte eostada lapsi ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast

ravimi viimase annuse saamist ning otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise

võimalust (vt lõik 4.6).

Laktoos

Ravim sisaldab laktoosi. Ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev

galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Eraldiseisvas I faasi uuringus ei muutunud TMZ ja ranitidiini koosmanustamine temosolomiidi

imendumise määra ega selle aktiivse metaboliidi monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidi (MTIC)

toimet.

TMZ ja toidu koosmanustamine põhjustas Cmax vähenemise 33% ja kontsentratsioonikõvera aluse

pindala (AUC) vähenemise 9% võrra.

Kuna Cmax muutuse kliinilist olulisust ei saa välistada, tuleb Temozolomide Teva’t manustada ilma

toiduta.

II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei avaldanud TMZ

kliirensile koosmanustamisel mõju deksametasoon, prokloorperasiin, fenütoiin, karbamasepiin,

ondansetroon, H2-retseptorite blokaatorid ja fenobarbitaal. Valproehappega koosmanustamisel

täheldati TMZ kliirensi vähest, ent statistiliselt olulist vähenemist.

TMZ mõju teiste ravimite metabolismile või eritumisele ei ole uuritud. Sellele vaatamata on TMZ

toime teiste ravimite farmakokineetikale ebatõenäoline, kuna ta ei metaboliseeru maksas ja seondub

valkudega vähesel määral (vt lõik 5.2).

TMZ kasutamine kombinatsioonis teiste müelosupressiivsete ravimitega võib suurendada

müelosupressiooni tõenäosust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed rasedate naiste kohta. Prekliinilistes uuringutes, kus rotid ja küülikud said TMZ-d

annuses 150 mg/m² , täheldati teratogeensust ja/või lootetoksilist toimet (vt lõik 5.3). Temozolomide

Teva kõvakapsleid ei tohi rasedatele naistele manustada. Rasedusaegse kasutamise vajadusel tuleb

patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele. Fertiilsetele naistele tuleb soovitada TMZ kasutamise

ajal rasestumisest hoidumiseks tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

TMZ eritumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad; seetõttu tuleb imetamine TMZ-ravi ajal

katkestada.

Meeste fertiilsus

TMZ võib olla genotoksilise toimega. Seetõttu tuleb sellega ravitavatele meestele soovitada mitte

eostada lapsi ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist. Otstarbekas on

ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust, sest TMZ-ravi võib põhjustada

pöördumatut viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

TMZ-st tingitud väsimuse ja unisuse tõttu võib ravimit kasutavatel patsientidel halveneda võime

juhtida autot või töötada täpsust nõudvate masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute kogemus

Patsientidel, kes on saanud TMZ-ravi nii esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi korral

samaaegselt RT-ga või monoteraapiana pärast RT-d või monoteraapiana taastuva või progresseerunud

glioomi raviks, on väga sageli täheldatud sarnased kõrvaltoimed: iiveldus, oksendamine,

kõhukinnisus, anoreksia, peavalu ja väsimus. Krampe esines väga sageli monoteraapiat saanud

esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel ning löövet esines väga sageli

esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi patsientidel, kes said TMZ-d samaaegselt RT-ga

ning samuti ka monoteraapiana, sageli esines löövet taastuva glioomiga patsientidel. Ettearvatult

esines enamus hematoloogilisi kõrvaltoimeid mõlema näidustuse korral (tabelid 4 ja 5) sageli või väga

sageli, esinemissagedusega 3-4 laboratoorsetest tulemustest, mis on toodud igas tabelis.

Tabelites on kõrvaltoimed klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi.

Esinemissageduse grupid on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),

aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse

vähenemise järjekorras.

Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom

Tabelis 4 on toodud ravi ajal ilmnenud kõrvaltoimed esmaselt diagnoositud multiformse

glioblastoomiga patsientidel samaaegse ravi ja monoteraapia faasides.

Tabel 4. Samaaegse ravi ja monoteraapia ajal ilmnenud kõrvaltoimed esimest korda diagnoositud

multiformse glioblastoomiga patsientidel

Organsüsteem TMZ + samaaegne RT

n = 288*

TMZ monoteraapia

n = 224

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: Infektsioon, herpes simplex,

haavainfektsioon, farüngiit, suu

kandidoos

Infektsioon, suu kandidoos

Aeg-ajalt: Herpes simplex, Herpes zoster, gripitaolised

sümptomid

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: Neutropeenia, trombotsütopeenia,

lümfopeenia, leukopeenia

Febriilne neutropeenia,

trombotsütopeenia, aneemia,

leukopeenia

Aeg-ajalt: Febriilne neutropeenia, aneemia Lümfopeenia, petehhiad

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt: Cushingi-laadne sündroom Cushingi-laadne sündroom

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Anoreksia Anoreksia

Sage: Hüperglükeemia, kehakaalu langus Kehakaalu langus

Aeg-ajalt: Hüpokaleemia, alkaalse fosfataasi

suurenemine, kehakaalu tõus

Hüperglükeemia, kehakaalu tõus

Tabel 4. Samaaegse ravi ja monoteraapia ajal ilmnenud kõrvaltoimed esimest korda diagnoositud

multiformse glioblastoomiga patsientidel

Organsüsteem TMZ + samaaegne RT

n = 288*

TMZ monoteraapia

n = 224

Psühhiaatrilised häired

Sage: Ängistus, emotsionaalne labiilsus,

unetus

Ängistus, depressioon, emotsionaalne

labiilsus, unetus

Aeg-ajalt: Agiteeritus, apaatia, käitumishäired,

depressioon, hallutsinatsioonid

Hallutsinatsioonid, amneesia

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu Krambid, peavalu

Sage: Krambid, teadvuse hägunemine, unisus,

afaasia, tasakaaluhäired, pearinglus,

segasus, mäluhäired,

kontsentreerumishäired, neuropaatia,

paresteesia, kõnehäire, treemor

Hemiparees, afaasia, tasakaaluhäired,

unisus, segasus, pearinglus,

mäluhäired, kontsentreerumishäired,

düsfaasia, neuroloogiline häire (NOS),

neuropaatia, perifeerne neuropaatia,

paresteesia, kõnehäire, treemor

Aeg-ajalt: Epileptiline staatus,

ekstrapüramidaalhäired, hemiparees,

ataksia, tunnetuse häired, düsfaasia,

ebanormaalne kõnnak, hüperesteesia,

hüpoesteesia, neuroloogiline häire

(NOS), perifeerne neuropaatia

Hemipleegia, ataksia,

koordinatsioonihäired, ebanormaalne

kõnnak, hüperesteesia, tundlikkuse

häired

Silma kahjustused

Sage: Nägemise ähmastumine Nägemisvälja kahjustused, nägemise

ähmastumine, diploopia

Aeg-ajalt: Hemianoopia, nägemisteravuse langus,

nägemishäired, nägemisvälja

kahjustused, silmavalu

Nägemisteravuse langus, silmavalu,

kuiv silm

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: Kuulmislangus Kuulmislangus, tinnitus

Aeg-ajalt: Keskkõrvapõletik, tinnitus,

hüperakuusia, kõrvavalu

Kurtus, vertiigo, kõrvavalu

Südame häired

Aeg-ajalt: Palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

Sage: Hemorraagia, tursed, jalgade tursed Hemorraagia, süvaveenide tromboos,

jalgade tursed

Aeg-ajalt: Tserebraalne hemorraagia,

hüpertensioon

Kopsuemboolia, tursed, perifeersed

tursed

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: Hingeldus, köha Hingeldus, köha

Aeg-ajalt: Pneumoonia, ülemiste hingamisteede

infektsioon, ninakinnisus

Pneumoonia, sinusiit, ülemiste

hingamisteede infektsioon, bronhiit

Tabel 4. Samaaegse ravi ja monoteraapia ajal ilmnenud kõrvaltoimed esimest korda diagnoositud

multiformse glioblastoomiga patsientidel

Organsüsteem TMZ + samaaegne RT

n = 288*

TMZ monoteraapia

n = 224

Seedetrakti häired

Väga sage: Kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine Kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine

Sage: Stomatiit, diarröa, kõhuvalu, düspepsia,

düsfaagia

Stomatiit, diarröa, düspepsia,

düsfaagia, suukuivus

Aeg-ajalt: Kõhupuhitus, roojapidamatus,

seedetraktihäire (NOS), gastroenteriit,

hemorroidid

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Lööve, alopeetsia Lööve, alopeetsia

Sage: Dermatiit, nahakuivus, erüteem, pruritus Nahakuivus, pruritus

Aeg-ajalt: Naha eksfoliatsioon,

valgustundlikkusreaktsioon,

pigmentatsioonihäired

Erüteem, pigmentatsioonihäired,

suurenenud higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: Lihasnõrkus, artralgia Lihasnõrkus, artralgia, lihas-skeleti

valu, müalgia

Aeg-ajalt: Müopaatia, seljavalu, skeletilihaste valu,

müalgia

Müopaatia, seljavalu

Neerude ja kuseteede häired

Sage: Urineerimissageduse suurenemine,

kusepidamatus

Kusepidamatus

Aeg-ajalt: Düsuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: Impotentsus Vaginaalne hemorraagia, menorraagia,

amenorröa, vaginiit, valu rindades

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: Väsimus Väsimus

Sage: Allergiline reaktsioon, palavik,

kiirituskahjustus, näoturse, valu,

maitsetundlikkuse häired

Allergiline reaktsioon, palavik,

kiirituskahjustus, valu,

maitsetundlikkuse häired

Aeg-ajalt: Asteenia, nahaõhetus, kuumahood,

seisundi ägenemine, külmavärinad,

keelevärvuse muutus, parosmia, janu

Asteenia, näoturse, valu, seisundi

ägenemine, külmavärinad, hammaste

kahjustused, maitsetundlikkuse häired

Uuringud

Sage: ALAT suurenemine ALAT suurenemine

Aeg-ajalt: Maksaensüümide aktiivsuse

suurenemine, gamma GT suurenemine,

ASAT suurenemine

*Patsient, kes oli randomiseeritud ainult RT gruppi, sai TMZ + RT.

Laboratoorsed tulemused

Täheldati müelosupressiooni (neutropeenia ja trombotsütopeenia) esinemist, mis on tsütotoksiliste

ainete, sh TMZ, annustamist piirav toksilisus. Kui ristuvalt kombineeriti samaaegse ravi ja

monoteraapia laboratoorseid tulemusi ja kõrvalnähte, täheldati 3. või 4. astme neutrofiilide häireid, k.a

neutropeenia juhud, 8% patsientidest. 3. või 4. astme trombotsüütide häireid, k.a. trombotsütopeenia

juhud, täheldati 14% TMZ-d saanud patsientidest.

Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Kliinilistes uuringutes olid sagedamini esinevateks raviga seotud kõrvaltoimeteks seedetrakti häired,

sealhulgas iiveldus (43%) ja oksendamine (36%). Nimetatud reaktsioonid olid tavaliselt 1. või 2. järgu

tugevusega (0...5 oksendamisepisoodi 24 tunni jooksul) ning lahenesid iseeneslikult või olid hõlpsasti

kontrollitavad standardse antiemeetilise raviga. Raskekujulise iivelduse ja oksendamise

esinemissageduseks oli 4%.

Tabelis 5 on toodud taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomi kliiniliste uuringute ja TMZ’i

hilisema turustamise käigus esinenud kõrvaltoimed.

Tabel 5. Taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patisentidel esinenud

kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Harv: Oportunistlikud infektsioonid, sh PCP

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Neutropeenia või lümfopeenia (3.–4. aste),

trombotsütopeenia (3.–4. aste)

Aeg-ajalt: Pantsütopeenia, aneemia (3.–4. aste), leukopeenia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Anoreksia

Sage: Kaalulangus

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu

Sage: Unisus, pearinglus, paresteesiad

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: Düspnoe

Seedetrakti häired

Väga sage: Oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus

Sage: Kõhulahtisus, kõhuvalu, düspepsia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: Lööve, sügelus, alopeetsia

Väga harv: Multiformne erüteem, erütrodermia, urtikaaria,

eksanteem

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: Väsimus

Sage: Palavik, asteenia, külmavärinad, halb enesetunne,

valu, maitsetundlikkuse häired

Tabel 5. Taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patisentidel esinenud

kõrvaltoimed

Väga harv: Allergilised reaktsioonid, sh anafülaksia, angioödeem

Laboratoorsed tulemused

Pahaloomulise glioomi tõttu ravi saanud patsientidel esines 3. või 4. astme trombotsütopeeniat ja

neutropeeniat vastavalt 19% ja 17% juhtudest. Seetõttu tuli haige hospitaliseerida ja/või ravi TMZ-ga

katkestada vastavalt 8% ja 4% juhtudest. Müelosupressioon oli prognoositav (tavaliselt mõne esimese

tsükli vältel, madalaima tasemega [nadiiriga] 21. päeva ja 28. päeva vahel), kiirelt paranev ning

tavaliselt 1...2-nädalase kestusega. Kumulatiivse müelosupressiooni kohta tõendeid ei leitud.

Trombotsütopeenia esinemine võib suurendada verejooksude ohtu ja neutropeenia või leukopeenia

esinemine võib suurendada infektsioonide ohtu.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs tehti kliinilise uuringu kohta, kus osales 101 naispatsienti ja

169 meespatsienti, kelle neutrofiilide madalaim tase [nadiir] oli teada, ning 110 naispatsienti ja 174

meespatsienti, kelle trombotsüütide madalaim tase oli teada. Esimeses ravitsüklis täheldati naistel 4.

astme neutropeenia (ANC < 0,5 x 109/l) ning trombotsütopeenia (< 20 x 109/l) sagedamat esinemist

võrreldes meestega, vastavalt 12% vs 5% ning 9% vs 3%. 400 retsidiveerunud pahaloomulise

glioomiga patsientide hulgas esines esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 8% naistest vs 4%

meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 8% naistest vs 3% meestest. 288-l esmaselt diagnoositud

multiformse glioblastoomiga patsiendil läbiviidud uuringus täheldati esimeses ravitsüklis 4. astme

neutropeeniat 3% naistest vs 0% meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 1% naistest vs 0%

meestest.

Turustamisjärgne kogemus

Kasvajavastaste ainete ja eriti alküleerivate ainete kasutamisega kaasneb potentsiaalne

müelodüsplastilise sündroomi (MDS) ja sekundaarsete maliigsuste, sh leukeemia oht. Väga harva on

TMZ-ravi saanud patsientidel teatatud MDS ja sekundaarsete maliigsuste, sh müeloidse leukeemia

juhtudest. Väga harva on teatatud pikaajalisest pantsütopeeniast, mis võib viia aplastilise aneemia

tekkeni. Väga harva on esinenud teateid toksilise epidermaalse nekrolüüsi ning Stevensi-Johnsoni

sündroomi esinemisest. Interstitsiaalse pneumoniidi/pneumoniidi juhtudest on teatatud väga harva.

On teatatud hepatotoksilisuse juhtudest, sealhulgas maksaensüümide tasemete suurenemistest,

hüperbilirubineemiast, sapipaisust ja maksapõletikust.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliselt on patsientidel hinnatud annuseid 500, 750, 1000 ja 1250 mg/m² (tsükli koguannus 5 päeva

jooksul). Annusest sõltuv toksilisus oli hematoloogiline ja jälgitav kõigi annuste puhul, sealjuures

suuremate annuste korral oodatavalt ägedamal kujul. Ühe patsiendi poolt manustatud üleannus

10 000 mg (ühe tsükli koguannus 5 päeva jooksul) põhjustas kõrvaltoimetena pantsütopeeniat,

püreksiat, mitmete organite puudulikkust ja surma. Teatatud on ka patsientidest, kes on manustanud

soovitatud annust kauem kui 5 ravipäeva (kuni 64 päeva) ning neil juhtudel on teatatud

kõrvaltoimetest, sh luuüdi supressioon kas koos infektsiooniga või ilma, mis mõnedel juhtudel oli

tõsine ja pikaajaline ning lõppes surmaga. Üleannustamise korral on soovitav läbi viia hematoloogiline

kontroll. Vastavalt vajadusele rakendada üldisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised alküülivad ained. ATC-kood: L01A X03.

Temosolomiid on triaseen, mis läbib füsioloogilise pH-väärtuse juures kiire keemilise muundumise

aktiivseks toimeaineks monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidiks (MTIC). Arvatakse, et MTICi

tsütotoksiline toime seisneb peamiselt guaniini alküülimises O6-positsioonis ning lisaks ka N7-

positsioonis. Tekkivad tsütotoksilised kahjustused on tõenäoliselt tingitud metüüljäägi vigasest

reparatsioonist.

Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom

Kokku randomiseeriti 573 patsienti saamaks kas TMZ + radioteraapiat (n = 287) või ainult

radioteraapiat (n = 286). Patsiendid, kes said TMZ + radioteraapiat (radioteraapia grupp) said samal

ajal TMZ-d (75 mg/m²) üks kord päevas, alustades radioteraapia esimesest päevast kuni selle viimase

päevani, 42 päeva jooksul (maksimaalselt 49 päeva). Sellele järgnes 4 nädalat pärast radioteraapia

lõppu monoteraapia TMZ-ga (150...200 mg/m²) iga 28-päevase tsükli 1...5-ndal päeval kokku kuni 6

tsükli jooksul. Kontrollgrupi patsiendid said ainult radioteraapiat. Pneumocystis carinii pneumoonia

(PCP) profülaktika oli vajalik nii radioteraapia kui TMZ kombineeritud ravi ajal.

TMZ-d manustati elupäästva ravimina järelfaasis 282-st patsiendist 161-le (57%) patsiendile, kes

kuulusid ainult radioteraapia gruppi ning 277-st patsiendist 62-le (22%) patsiendile, kes kuulusid TMZ

+ radioteraapia gruppi.

Koguelulemuse riskisuhe (HR) oli 1,59 (95% CI HR = 1,33...1,91 jaoks) logaritmilise astmega

p < 0,0001 TMZ grupi kasuks. Elulemuse eeldatav tõenäosus 2 aastat või enam (26% vs 10%) on

kõrgem radioteraapia + TMZ grupis. Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientide

radioteraapiale TMZ samaaegne lisamine ning sellele järgnenud TMZ monoteraapia näitas statistiliselt

olulist üldise elulemuse (overall survival [OS]) paranemist võrreldes ainult radioteraapiat saanutega

(Joonis 1).

Joonis 1 Kaplan-Meier’i üldise elulemuse kõver (ravikavatsuslik populatsioon)

Kliinilise uuringu tulemused olid erinevad nõrga jõudlusastmega patsientide alamgrupis (WHO

PS = 2, n = 70), milles üldine elulemus ja aeg haiguse progressioonini olid sarnased mõlemas

uuringugrupis. Siiski, ühtki nimetatud patsientide alamgrupile mittevastuvõetavat riski ei ilmnenud.

Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Kirurgilise ravi või radioteraapia järgselt progresseerunud või retsidiveerunud multiformse

glioblastoomiga patsientide (Karnofsky performance status – Karnofsky jõudlusaste [KPS] ≥ 70)

kliinilise efektiivsuse andmed põhinevad kahel kliinilisel suukaudse TMZ-ga läbiviidud uuringul. Üks

oli 138 patsiendiga (29% varasema keemiaravi kogemusega) mittevõrdlev kliiniline uuring ning teine

TMZ ja prokarbasiini randomiseeritud aktiivselt kontrollitud uuring, mis hõlmas 225 patsienti (67%

saanud eelnevalt nitrosouureal põhinevat keemiaravi). Mõlemas uuringus määrati kindlaks

progressioonivaba elulemus MRT-uuringu tulemuse või neuroloogilise seisundi halvenemise põhjal.

Mittevõrdlevas uuringus oli progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes 19%, keskmine

progressioonivaba elulemus oli 2,1 kuud ja keskmine üldine elulemus 5,4 kuud. Ravile allumise

koguprotsent (objective response rate [ORR] ) oli MRT-uuringute põhjal 8%.

Randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus oli TMZ 6 kuu progressioonivaba elulemus oluliselt

suurem kui prokarbasiinil: vastavalt 21% vs 8% (hii-ruut p = 0,008). Keskmine progressioonivaba

elulemus oli vastavalt 2,89 ja 1,88 kuud (logaritmiline astak-p = 0,0063). Keskmine elulemus oli TMZ

ja prokarbasiini puhul vastavalt 7,34 ja 5,66 kuud (logaritmiline astak-p = 0,33). 6 kuu möödudes oli

elus olevate patsientide osakaal TMZ rühmas oluliselt suurem (60%) võrreldes prokarbasiini rühmaga

(44%) (hii-ruut p = 0,0 19). Varasema keemiaravi kogemusega patsientidel täheldati kliinilist

tulemuslikkust neil, kellel oli KPS ≥ 80.

Nii neuroloogilise staatuse halvenemist kui ka jõudlusastme vähenemist (KPS < 70 või vähemalt 30-

punktiline vähenemine) ajas kirjeldavate andmete põhjal olid TMZ tulemused võrreldes

prokarbasiiniga paremad. Keskmiselt progresseerus haigus nimetatud näitajateni TMZ rühmas 0,7

kuni 2,1 kuud hiljem kui prokarbasiinil (logaritmiline astak-p = < 0,01...0,03).

Taastuv anaplastiline astrotsütoom

Multitsentrilises, prospektiivses II faasi kliinilises uuringus, kus hinnati suukaudse TMZ ohutust ja

efektiivsust anaplastilise astrotsütoomiga patsientide ravis haiguse esmasel retsidiveerumisel, oli 6 kuu

progressioonivaba elulemus (PFS) 46%. Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli 5,4 kuud.

Keskmine üldine elulemus oli 14,6 kuud. Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil (ITT n = 162) oli

ravivastus tsentraalse retsensendi hinnangul 35% (13 täieliku ja 43 osalise vastusega). 43 patsiendil

täheldati haiguse stabiliseerumist. 6-kuuline tüsistustevaba elulemus oli ravikavatsuslikus

populatsioonis 44% ja keskmine tüsistustevaba elulemus 4,6 kuud, mis sarnanes progressioonivaba

elulemust kirjeldavate tulemustega. Nõuetele vastavas histoloogilise uuringu populatsioonis olid

tulemused efektiivsuse osas sarnased. Radioloogiliselt objektiivse vastuse saamine või

progressioonivaba staatuse säilitamine oli tugevalt seotud elukvaliteedi säilitamise või paranemisega.

Lapsed

Suu kaudu manustatavat TMZ-d on ajutüve taastuva glioomiga või taastuva raskekujulise

astrotsütoomiga lastel (vanus 3...18 aastat) uuritud annustamisreziimi puhul, kus ravimit manustati 5

ööpäeva jooksul iga 28 ööpäeva järel. TMZ talutavus sarnaneb täiskasvanutel täheldatuga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

TMZ hüdrolüüsub spontaanselt füsioloogilise pH tingimustes esmalt aktiivseks

3-metüül-(triaseen-1- üül)imidasool-4-karboksamiidiks (MTIC). MTIC hüdrolüüsub spontaanselt

5-amino-imidasool-4-karboksamiidina (AIC), mis on teadaolevalt puriinide ja nukleiinhapete

biosünteesi vahesaadus, ja metüülhüdrasiiniks, mis arvatakse olevat aktiivne alküleeriv ühend. MTIC

tsütotoksilisus arvatakse esmaselt põhinevat DNA alküülimisel, peamiselt guaniini O6 ja N7 asendis.

Mis puutub TMZ AUCsse, siis MTIC ja AIC toime on vastavalt ~ 2,4% ja 23%. In vivo on MTIC

poolväärtusaeg t1/2 sarnane TMZ omaga – 1,8 tundi.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist täiskasvanud patsientidele imendub TMZ kiiresti – maksimaalne

kontsentratsioon võib saabuda juba 20 minutit pärast annuse manustamist (keskmine aeg 0,5...1,5

tundi). Pärast 14C-märgistatud TMZ suukaudset manustamist oli 14C keskmine eritumine väljaheitega 7

päeva jooksul 0,8%, mis annab tunnistust täielikust imendumisest.

Jaotumine

TMZ seondumine plasmavalkudega on vähene (10%...20%), mistõttu eeldatavasti ei esine

koostoimeid preparaatidega, mille seondumine plasmavalkudega on suur.

Inimestel läbi viidud PET-uuringud ja prekliinilised andmed viitavad sellele, et TMZ läbib kiiresti

hematoentsefaalbarjääri ning on määratav tserebrospinaalvedelikus. Penetratsioon

tserebrospinaalvedelikku sedastati ühel patsiendil; TMZ ekspositsioon tserebrospinaalvedelikus oli

AUC põhjal ligikaudu 30% plasmasisaldusest, mis on kooskõlas ka loomuuringute andmetega.

Eliminatsioon

Plasma poolväärtusaeg (t1/2) on ligikaudu 1,8 tundi. 14C peamiseks eritusteeks on neerud. Pärast

suukaudset manustamist esineb 24 tunni jooksul 5%...10% annusest uriinis muutumatuna, ülejäänu

eritub aga temosolomiidhappena, 5-aminoimidasool-4-karboksamiidina (AIC) või tuvastamata

polaarsete metaboliitidena.

Plasmasisaldused suurenevad annusest sõltuvalt. Plasmakliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg

annusest ei olene.

Eripopulatsioonid

Populatsioonil põhineva TMZ farmakokineetika analüüsist selgus, et TMZ plasmakliirens ei sõltunud

vanusest, neerufunktsioonist ega tubakatarvitamisest. Omaette farmakokineetilises uurimuses olid

kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientide plasma farmakokineetilised profiilid sarnased

normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuga.

AUC väärtused lastel olid kõrgemad kui täiskasvanud patsientidel; sellele vaatamata oli nii laste kui ka

täiskasvanud patsientide maksimaalseks talutavaks annuseks 1000 mg/m² tsükli kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja koertel viidi läbi ühe tsükli (5-päevane annustamine, 23 päeva ravivaba), 3 ja 6 tsükli

toksilisuse uurimused. Esmasteks toksilisuse märklaudorganiteks olid luuüdi, lümforetikulaarne

süsteem, munandid, mao-sooletrakt; suuremate annuste korral (mis olid surmavad 60%...100% uuritud

rottidele ja koertele) täheldati reetina taandarengut. Enamik toksilistest toimetest oli pöörduva

iseloomuga, välja arvatud isasloomade reproduktiivsüsteemis avaldunud kõrvaltoimed ja reetina

taandareng. Sellele vaatamata ei peetud nimetatud leidu kliiniliselt oluliseks, sest reetina taandarengut

põhjustavad annused olid surmavad ning samuti pole kliinilistes uuringutes võrreldavat toimet

täheldatud.

TMZ on embrüotoksiline, teratogeenne ja genotoksiline alküüliv preparaat. TMZ on rotile ja koerale

toksilisem kui inimesele, samuti vastab kliiniline annus ligikaudselt rottide ja koerte minimaalsele

surmavale annusele. Toksilisuse tundlikuks indikaatoriks paistab olevat leukotsüütide ja

trombotsüütide annusest sõltuv vähenemine. Rottide 6-tsüklilises uurimuses täheldati mitmeid

kasvajaid, sh rinnanäärme kartsinoome, naha keratokantoomi ja basaalrakulist adenoomi, samas ei

täheldatud koerte puhul läbi viidud uurimustes ei kasvajaid ega ka kasvajaeelseid muutusi. Rotid

paistavad TMZ onkogeensete toimete suhtes eriti tundlikud olevat – esimeste kasvajate esinemist

täheldati 3 kuu jooksul alates annustamise algusest. See latentsiperiood on isegi alküüliva preparaadi

kohta väga lühike.

Ames/salmonella ja inimese perifeerse vere lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni testid andsid

positiivse mutageense tulemuse.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

veevaba laktoos

A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat

kolloidne veevaba ränidioksiid

viinhape

steariinhape

Kapsli ümbris

želatiin

titaandioksiid (E171)

Trükk

šellak

propüleenglükool

titaandioksiid (E171)

kollane raudoksiid (E172)

indigokarmiin Aluminium Lake (E132)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpudelis.

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Oranžkollased klaaspudelid valge lastekindla polüpropüleenkorgiga, mis on varustatud polüetüleenist

sisetihendiga, sisaldavad 5 või 20 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid mitte avada. Kapsli kahjustumisel vältida selles sisalduva pulbri sattumist nahale või

limaskestale. Temozolomide Teva kokkupuutumisel naha või limaskestaga pesta vastavat piirkonda

kohe ning põhjalikult seebi ja veega.

Patsientidel tuleb soovitada hoida kapsleid laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult

lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/606/001

EU/1/09/606/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

2010-01-28

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel