Tarceva

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tarceva 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg erlotiniibi (erlotiniibvesinikkloriidina).

Abiained: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 27,43 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged kuni kollakad ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühele küljele on pruunikaskollases

kirjas trükitud ’Tarceva 25’ ja logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mitteväikerakk-kopsuvähk:

Tarceva on näidustatud EGFR aktiveeruvate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise

mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks.

Tarceva on näidustatud ka monoteraapiana lokaalselt levinud või metastaatilise

mitteväikerakk-kopsuvähi säilitusraviks, kui haigus on stabiilne pärast 4 tsüklit standardset

plaatinapreparaati sisaldavat esmavaliku kemoteraapiat.

Tarceva on näidustatud ka lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks, kui

vähemalt üks eelnev keemiaravi skeem on osutunud ebaefektiivseks.

Tarceva määramisel tuleb arvestada faktoreid, mis on seotud elulemuse pikenemisega.

Pikenenud elulemust või ravi teisi kliiniliselt olulisi toimeid ei ole ilmnenud epidermaalse kasvufaktori

retseptor (EGFR)-IHC negatiivse kasvajaga patsientidel (vt lõik 5.1).

Pankreasevähk:

Tarceva kombinatsioonis gemtsitabiiniga on näidustatud metastaatilise pankreasevähi raviks.

Tarceva määramisel tuleb arvestada faktoreid, mis on seotud elulemuse pikenemisega (vt lõigud 4.2 ja

5.1).

Lokaalselt kaugelearenenud haigusega patsientidel elulemuse pikenemist ei ilmnenud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tarceva ravi peab määrama vähiravi kogemusega arst.

Mitteväikerakk-kopsuvähk:

Enne Tarceva-ravi alustamist varem kemoteraapiat mittesaanud kaugelearenenud või metastaatilise

mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel tuleb teha EGFR mutatsioonide testimine.

Tarceva soovitatav ööpäevane annus on 150 mg, manustatuna vähemalt üks tund enne või kaks tundi

pärast sööki.

Pankreasevähk:

Tarceva soovitatav ööpäevane annus on 100 mg, manustatuna vähemalt üks tund enne või kaks tundi

pärast sööki ja kombinatsioonis gemtsitabiiniga (pankreasevähi näidustuse puhul vt gemtsitabiini

ravimi omaduste kokkuvõte).

Patsientidel, kellel ei teki löövet esimese 4...8 ravinädala jooksul, võib uuesti hinnata edasist ravi

Tarceva’ga (vt lõik 5.1).

Kui vajalik on annuse kohandamine, tuleb annust vähendada 50 mg kaupa (vt lõik 4.4).

Tarceva on saadaval 25 mg, 100 mg ja 150 mg tugevustena.

CYP3A4 substraatide ja modulaatorite samaaegsel kasutamisel võib vajalikuks osutuda annuse

korrigeerimine (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus: Erlotiniib metaboliseerub maksas ja eritub sapiga. Kuigi erlotiniibi ekspositsioon oli

sarnane mõõduka maksafunktsiooni häire (Child-Pugh skoor 7...9) ja adekvaatse maksafunktsiooniga

patsientidel, peab olema ettevaatlik Tarceva manustamisel maksakahjustusega patsientidele. Tõsiste

kõrvaltoimete tekkimisel tuleb Tarceva annust vähendada või ravi katkestada. Raske maksafunktsiooni

häirega (ASAT/SGOT ja ALAT/SGPT väärtused > 5 x kõrgemad normivahemiku ülempiirist)

patsientidel ei ole erlotiniibi ohutust ja efektiivsust uuritud. Raske maksafunktsiooni häirega

patsientidel ei ole Tarceva kasutamine soovitatav (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus: Neerukahjustusega (seerumi kreatiniinisisaldus >1,5 korra suurem normivahemiku

ülempiirist) patsientidel ei ole erlotiniibi ohutust ja efektiivsust uuritud. Farmakokineetiliste andmete

põhjal ei ole kerge või keskmise raskusega neerukahjustuse korral vaja annust korrigeerida (vt

lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole Tarceva kasutamine soovitatav.

Kasutamine lastel: Alla 18-aastastel patsientidel ei ole erlotiniibi ohutust ja efektiivsust uuritud.

Tarceva kasutamine lastel ei ole soovitatav.

Suitsetajad: On tõestatud, et sigarettide suitsetamine vähendab erlotiniibi ekspositsiooni 50...60%

võrra. Suitsetavatel mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel oli Tarceva maksimaalne talutav annus

300 mg. Suitsetamist jätkavatel patsientidel ei ole soovitatud algannustest suurema annuse efektiivsust

ja pikaajalist ohutust kindlaks tehtud (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Kuna suitsetamine vähendab erlotiniibi

plasmakontsentratsiooni, tuleb suitsetajatel soovitada suitsetamisest loobuda.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus erlotiniibi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

EGFR mutatsioonide staatuse hindamine:

Patsiendi EGFR mutatsioonide staatuse hindamiseks on tähtis valida hästi valideeritud ja stabiilne

metoodika, et vältida valenegatiivsete ja valepositiivsete tulemuste saamist.

Tugevad CYP3A4 indutseerijad võivad vähendada erlotiniibi toimet, samal ajal kui tugevad CYP3A4

inhibiitorid võivad viia toksilisuse suurenemiseni. Samaaegset ravi sellist tüüpi ravimitega tuleb

vältida (vt lõik 4.5).

Suitsetajatele tuleb soovitada, et nad loobuksid suitsetamisest, kuna suitsetajatel on erlotiniibi

plasmakontsentratsioon madalam kui mittesuitsetajatel. Plasmakontsentratsiooni langus on tõenäoliselt

kliiniliselt oluline (vt lõik 4.5).

Tarceva’t mitteväikerakk-kopsuvähi (non-small cell lung cancer, NSCLC), pankreasevähi või teiste

kaugelearenenud soliidtuumorite raviks saanud patsientidel on aeg-ajalt kirjeldatud interstitsiaalse

kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD) taolisi tüsistusi, muuhulgas surmaga lõppevaid juhtusid.

Mitteväikerakk-kopsuvähi keskses uuringus BR.21 oli ILD-taoliste tüsistuste esinemissagedus (0,8%)

ühesugune nii platseebo- kui Tarceva-grupis. Pankreasevähi uuringus, kus kasutati kombinatsiooni

gemtsitabiiniga, oli ILD-taoliste tüsistuste esinemissagedus 2,5 % Tarceva pluss gemtsitabiini grupis

ning 0,4 % platseebo pluss gemtsitabiini grupis. Üldine esinemissagedus kõigis uuringutes (sh

kontrollimata uuringud ja samaaegse keemiaraviga uuringud) Tarceva’ga ravitud patsientidel on

ligikaudu 0,6%, võrreldes 0,2%-ga platseebot saanud patsientidel. ILD-taoliste tüsistuste kahtlusega

patsientidele pandud diagnoosid olid pneumoniit, kiirguspneumoniit, ülitundlikkuspneumoniit,

interstitsiaalne pneumoonia, interstitsiaalne kopsuhaigus, oblitereeriv bronhioliit, kopsufibroos, äge

respiratoorne distress-sündroom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), alveoliit ja

kopsuinfiltraadid. Sümptomid ilmnesid mõned päevad kuni mitu kuud pärast Tarceva-ravi alustamist.

Sageli esines segavaid või soodustavaid faktoreid, nagu samaaegne või eelnev keemiaravi, eelnev

kiiritusravi, olemasolev parenhümatoosne kopsuhaigus, metastaatiline kopsuhaigus või

kopsuinfektsioonid.

Patsientidel, kellel tekivad ägeda algusega uued ja/või progresseeruvad ebaselge põhjusega

kopsusümptomid, nagu hingeldus, köha ja palavik, tuleb Tarceva-ravi katkestada kuni diagnoosi

selgumiseni. Patsiente, kes saavad samaaegselt erlotiniib- ja gemtsitabiinravi, tuleks hoolikalt jälgida

ILD-laadse toksilisuse tekkimise osas. Kui diagnoositakse interstitsiaalset kopsuhaigust, tuleb Tarceva

ära jätta ja vajadusel alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Kõhulahtisust (sh väga harvad surmaga lõppenud juhud) on esinenud ligikaudu 50% Tarceva-ravi

saanud patsientidest ning mõõdukat või tõsist kõhulahtisust tuleb ravida nt loperamiidiga. Mõnel juhul

võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine. Kliinilistes uuringutes vähendati annuseid 50 mg kaupa.

Annuse vähendamist 25 mg kaupa ei ole uuritud. Veetustumist põhjustava tõsise või püsiva

kõhulahtisuse, iivelduse, isutuse või oksendamise korral tuleb Tarceva-ravi katkestada ja rakendada

vajalikke meetmeid dehüdratsiooni raviks (vt lõik 4.8). Harva on kirjeldatud hüpokaleemiat ja

neerupuudulikkust (sh surmajuhtusid). Mõned juhud tekkisid kõhulahtisuse, oksendamise ja/või

isutuse tõttu tekkinud tõsise dehüdratsiooni tagajärjel, samal ajal kui muude juhtude teket soodustas

samaaegne kemoteraapia. Tõsisema või püsivama kõhulahtisuse korral või dehüdratsiooni

põhjustavatel juhtudel, eriti raskendavate riskifaktoritega patsientidel (samaaegselt kasutatavad

ravimid, sümptomid või haigused või muud soodustavad seisundid, sh kõrgem vanus), tuleb

Tarceva-ravi katkestada ja rakendada vajalikke meetmeid, et patsiendid intensiivselt intravenoosselt

rehüdreerida. Lisaks tuleb jälgida neerufunktsiooni ja seerumi elektrolüütide (sh kaaliumi) sisaldust

patsientidel, kellel on risk dehüdratsiooni tekkeks.

Tarceva kasutamise ajal on harva kirjeldatud maksapuudulikkuse teket (sh surmajuhtusid).

Soodustavateks teguriteks on olnud olemasolev maksahaigus või samaaegne hepatotoksiliste ravimite

kasutamine. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda regulaarselt maksafunktsiooni kontrolli. Kui

tekivad tõsised maksafunktsiooni häired, tuleb Tarceva manustamine katkestada (vt lõik 4.8).

Tarceva’t ei soovitata kasutada raske maksafunktsiooni häirega patsientidel.

Tarceva’t saavatel patsientidel on suurem risk seedetrakti perforatsiooni tekkeks, mida on täheldatud

aeg-ajalt (sh mõned surmaga lõppenud juhud). Risk on suurenenud patsientidel, kes saavad

samaaegselt angiogeneesi pärssivaid ravimeid, kortikosteroide, MSPVAsid ja/või taksaani sisaldavat

kemoteraapiat või kellel on anamneesis peptiline haavand või divertikuliit. Seedetrakti perforatsiooni

tekkimisel tuleb Tarceva-ravi püsivalt lõpetada (vt lõik 4.8).

Kirjeldatud on bulloosseid, villilisi ja eksfoliatiivseid nahakahjustusi, sealhulgas väga harva

Stevens-Johnsoni sündroomile/toksilisele epidermaalnekrolüüsile viitavaid juhtusid, mis mõningatel

juhtudel lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Raskekujuliste bulloossete, villiliste või eksfoliatiivsete

kahjustuste tekkimisel tuleb Tarceva-ravi katkestada või lõpetada.

Patsiendid, kellel esinevad keratiidile iseloomulikud tunnused ja sümptomid nagu äge või

progresseeruv: silmapõletik, pisaravool, valgustundlikkus, ähmane nägemine, silmavalu ja/või silma

punetus, peavad otsekohe pöörduma oftalmoloogi poole. Kinnituse saanud haavandilise keratiidi

diagnoosi korral tuleb ravi Tarceva’ga katkestada või lõpetada. Keratiidi diagnoosi korral tuleb

hoolikalt kaaluda ravi jätkamise riske ja kasu. Tarceva’t tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel,

kellel on esinenud keratiit, haavandiline keratiit või äge silmade kuivus. Kontaktläätsede kasutamine

on samuti keratiidi ja haavandumise riskifaktor.Väga harva on Tarceva kasutamise ajal kirjeldatud

silma sarvkesta perforatsiooni või haavandite teket (vt lõik 4.8).

Erlotiniibi iseloomustab vähenenud lahustuvus pH väärtuste üle 5 juures. Ravimid, mis muudavad

seedetrakti ülaosa pH-d (nt prootonpumba inhibiitorid, H2-retseptorite blokaatorid ja antatsiidid),

võivad muuta erlotiniibi lahustuvust ja seeläbi ravimi biosaadavust. Tarceva annuse suurendamine

nende ravimite samaaegsel manustamisel ei kompenseeri tõenäoliselt ekspositsiooni langust.

Erlotiniibi kombineerimist prootonpumba inhibiitoritega tuleb vältida. Erlotiniibi ning H2-retseptorite

blokaatorite ja antatsiidide samaaegse manustamise toime on teadmata, kuid tõenäoline on

biosaadavuse vähenemine. Seetõttu tuleb nimetatud kombinatsioonide samaaegset kasutamist vältida

(vt lõik 4.5). Kui Tarceva-ravi ajal on vajalik antatsiidide kasutamine, tuleb neid võtta vähemalt

4 tundi enne või 2 tundi pärast Tarceva ööpäevase annuse manustamist.

Tabletid sisaldavad laktoosi ja neid ei tohi manustada patsientidele, kellel on harvaesinev pärilik

galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Erlotiniib on tugevatoimeline CYP1A1 inhibiitor ning mõõdukas CYP3A4 ja CYP2C8 inhibiitor, ning

samuti UGT1A1 vahendusel toimuva glükuronidatsiooni tugev inhibiitor in vitro.

CYP1A1 tugeva inhibeerimise füsioloogiline tähtsus on teadmata, kuna CYP1A1 ekspressioon

inimese kudedes on väga piiratud.

Kui erlotiniibi manustati koos tsiprofloksatsiiniga, mis on mõõdukas CYP1A2 inhibiitor, suurenes

erlotiniibi ekspositsioon [AUC] märkimisväärselt 39%, samal ajal kui Cmax statistiliselt olulist muutust

ei täheldatud. Sarnaselt suurenes aktiivse metaboliidi ekspositsioon, AUC ja Cmax vastavalt umbes

60% ja 48%. Selle suurenemise kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Ettevaatlik peab olema

tsiprofloksatsiini või tugevate CYP1A2 inhibiitorite (nt fluvoksamiini) kombineerimisel erlotiniibiga.

Kui täheldatakse erlotiniibiga seotud kõrvaltoimeid, võib erlotiniibi annust vähendada.

Eelnev ravi Tarceva’ga või selle samaaegne manustamine ei muutnud prototüüpsete CYP3A4

substraatide midasolaami ja erütromütsiini kliirensit, kuid vähendas midasolaami suukaudset

biosaadavust kuni 24%. Ühest teisest kliinilisest uuringust ilmnes, et erlotiniib ei mõjuta samaaegselt

manustatud CYP3A4/2C8 substraadi paklitakseeli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole tõenäoline

märkimisväärne mõju teiste CYP3A4 substraatide kliirensile.

Glükuronidatsiooni inhibeerimine võib põhjustada koostoimeid ravimitega, mis on UGT1A1

substraadid ja metaboliseeruvad ainult selle kaudu. Patsientidel, kellel on madal UGT1A1

ekspressioonitase või esineb geneetilisi glükuronidatsiooni häireid (nt Gilbert’i sündroom), võib

tekkida seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine ja neid tuleb ravida ettevaatusega.

Erlotiniib metaboliseerub maksas inimese maksa tsütokroomide, peamiselt CYP3A4 ja vähemal

määral CYP1A2 kaudu. Erlotiniibi metaboolsele kliirensile võivad kaasa aidata ka ekstrahepaatiline

metabolism CYP3A4 kaudu sooles, CYP1A1 kaudu kopsus ja CYP1B1 kaudu kasvajakoes.

Võimalikud on koostoimed toimeainetega, mis metaboliseeruvad nende ensüümide kaudu või on

nende inhibiitorid või indutseerijad.

Tugevate CYP3A4 aktiivsuse inhibiitorite toimel väheneb erlotiniibi metabolism ja suureneb

plasmakontsentratsioon. Kliinilises uuringus suurenes erlotiniibi ja tugeva CYP3A4 inhibiitori

ketokonasooli (200 mg suu kaudu kaks korda päevas 5 päeva jooksul) koosmanustamisel erlotiniibi

ekspositsioon (AUC 86% ja Cmax 69%). Seetõttu peab olema ettevaatlik erlotiniibi kombineerimisel

tugeva CYP3A4 inhibiitoriga, nagu asooli tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool,

itrakonasool, vorikonasool), proteaasi inhibiitorid, erütromütsiin või klaritromütsiin. Vajadusel tuleb

erlotiniibi annust vähendada, eriti toksilisuse ilmnemisel.

Tugevate CYP3A4 aktiivsuse indutseerijate toimel kiireneb erlotiniibi metabolism ja väheneb oluliselt

plasmakontsentratsioon. Kliinilises uuringus viis erlotiniibi ja tugeva CYP3A4 indutseerija

rifampitsiini (600 mg suukaudselt üks kord päevas 7 päeva jooksul) koosmanustamine erlotiniibi

keskmise AUC 69% vähenemiseni. Rifampitsiini manustamisel koos Tarceva ühekordse 450 mg

annusega oli erlotiniibi keskmine ekspositsioon (AUC) 57,5% väiksem kui pärast Tarceva ühekordse

150 mg annuse manustamist ilma rifampitsiinravita. Seetõttu tuleb vältida Tarceva manustamist koos

tugevate CYP3A4 indutseerijatega. Kui Tarceva ja tugeva CYP3A4 indutseerija (nt rifampitsiini)

samaaegne kasutamine on siiski vajalik, tuleb kaaluda annuse suurendamist 300 mg-ni ja hoolikat

ohutuse (sh neeru- ja maksafunktsiooni ning seerumi elektrolüütide) jälgimist, ning kui ravi on hästi

talutav enam kui 2 nädala vältel, võib kaaluda annuse edasist suurendamist 450 mg-ni koos hoolika

ohutuse jälgimisega. Ekspositsiooni vähenemine võib ilmneda ka teiste indutseerijate puhul, nagu

näiteks fenütoiin, karbamasepiin, barbituraadid või naistepunaürt (Hypericum perforatum). Nende

toimeainete kombineerimisel erlotiniibiga peab olema ettevaatlik. Võimalusel tuleks kaaluda

alternatiivsete ravimite kasutamist, millel puudub tugev CYP3A4 indutseeriv toime.

Tarceva’t saavatel patsientidel on kirjeldatud koostoimeid kumariini tüüpi antikoagulantidega, sh

varfariiniga, mis on viinud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (International Normalized Ratio,

INR) tõusu ja verejooksude tekkeni, mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga. Patsiente, kes

võtavad kumariini tüüpi antikoagulante, tuleb jälgida protrombiiniaja või INR võimalike muutuste

suhtes.

Tarceva kombineerimisel statiiniga võib suureneda võimalus statiini poolt indutseeritud müopaatia,

kaasa arvatud rabdomüolüüsi tekkeks, mida täheldati harva.

Farmakokineetilise koostoimeuuringu tulemused näitasid AUCinf, Cmax ja plasmakontsentratsiooni

olulist 2,8-, 1,5- ja 9-kordset vähenemist 24 tundi pärast Tarceva manustamist suitsetajatel

mittesuitsetajatega võrreldes (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb veel suitsetavatele patsientidele soovitada, et

nad loobuksid suitsetamisest nii varakult kui võimalik pärast Tarceva-ravi alustamist, kuna vastasel

korral väheneb erlotiniibi plasmakontsentratsioon. Ekspositsiooni languse kliinilist toimet ei ole

nõuetekohaselt hinnatud, kuid tõenäoliselt on see kliiniliselt oluline.

Erlotiniib on toimeaine kandja P-glükoproteiini substraat. P- glükoproteiini inhibiitorite, nt

tsüklosporiin ja verapamiil, samaaegne manustamine võib põhjustada erlotiniibi jaotumise ja

eliminatsiooni muutumist. Selle koostoime tagajärjed, nt toksiline mõju kesknärvisüsteemile, ei ole

kindlaks tehtud. Nimetatud olukordades peab olema ettevaatlik.

Erlotiniibi iseloomustab vähenenud lahustuvus pH väärtuste üle 5 juures. Ravimid, mis muudavad

seedetrakti ülaosa pH-d, võivad muuta erlotiniibi lahustuvust ja seeläbi ravimi biosaadavust.

Erlotiniibi manustamisel koos prootonpumba inhibiitori (PPI) omeprasooliga vähenesid erlotiniibi

ekspositsioon [AUC] ja maksimaalne plasmakontsentratsioon [Cmax] vastavalt 46% ja 61%. Tmax või

poolväärtusaeg ei muutunud. Tarceva samaaegsel manustamisel koos H2-retseptorite blokaatori

ranitidiiniga annuses 300 mg vähenesid erlotiniibi ekspositsioon [AUC] ja maksimaalne

plasmakontsentratsioon [Cmax] vastavalt 33% ja 54%. Tarceva annuse suurendamine nende ravimi

samaaegsel manustamisel ei kompenseeri tõenäoliselt ekspositsiooni langust. Ent kui Tarceva’t

manustati 2 tundi enne või 10 tundi pärast ranitidiini kaks korda päevas manustatavat 150 mg annust,

vähenesid erlotiniibi ekspositsioon [AUC] ja maksimaalne plasmakontsentratsioon [Cmax] ainult 15%

ja 17%. Antatsiidide toimet erlotiniibi imendumisele ei ole uuritud, kuid imendumine võib olla

häiritud, põhjustades plasmakontsentratsiooni madala taseme. Kokkuvõttes tuleb vältida erlotiniibi

kombineerimist prootonpumba inhibiitoritega. Kui Tarceva-ravi ajal on vajalik antatsiidide

kasutamine, tuleb neid võtta vähemalt 4 tundi enne või 2 tundi pärast Tarceva ööpäevase annuse

manustamist. Kui kaalutakse ranitidiini kasutamist, tuleb seda manustada erinevatel kellaaegadel; st

Tarceva’t tuleb manustada vähemalt 2 tundi enne või 10 tundi pärast ranitidiini manustamist.

Ib faasi uuringus ei täheldatud gemtsitabiini märkimisväärset toimet erlotiniibi farmakokineetikale ega

erlotiniibi märkimisväärset toimet gemtsitabiini farmakokineetikale.

Erlotiniibi toimel suureneb plaatina kontsentratsioon. Kliinilises uuringus, kus erlotiniibiga

samaaegselt manustati karboplatiini ja paklitakseeli, suurenes kogu plaatina AUC0-48 10,6%. Kuigi see

erinevus on statistiliselt oluline, ei loetud selle ulatust kliiniliselt oluliseks. Kliinilises praktikas võib

esineda muid kaasuvaid tegureid, mis viivad karboplatiini ekspositsiooni suurenemiseni, näiteks

neerukahjustus. Puudus karboplatiini või paklitakseeli oluline mõju erlotiniibi farmakokineetikale.

Kapetsitabiin võib põhjustada erlotiniibi kontsentratsiooni suurenemist. Erlotiniibi manustamisel koos

kapetsitabiiniga täheldati erlotiniibi AUC statistiliselt olulist suurenemist ja Cmax piiripealset

suurenemist, kui neid väärtusi võrreldi ühes teises uuringus täheldatud väärtustega, kus erlotiniibi

kasutati monoteraapiana. Puudus erlotiniibi oluline mõju kapetsitabiini farmakokineetikale.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Erlotiniibi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ole ilmnenud

teratogeensust ega kõrvalekaldeid poegimisel. Siiski ei saa välistada ebasoodsat toimet rasedusele, sest

rottide ja küülikutega läbi viidud uuringutes on täheldatud embrüo/loote letaalsuse suurenemist (vt

lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Fertiilses eas naised peavad Tarceva-ravi ajal hoiduma

rasedusest. Ravi ajal ja vähemalt 2 nädala jooksul pärast ravi lõppu tuleb kasutada efektiivset

rasestumisvastast meetodit. Ravi tohib rasedatel jätkata vaid juhul, kui potentsiaalne kasu emale ületab

ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas erlotiniib eritub rinnapiima. Võimaliku kahjuliku toime tõttu imikule tuleb emadele

soovitada, et nad ei toidaks Tarceva-ravi ajal last rinnaga.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei ole ilmnenud fertiilsuse langust. Siiski ei saa välistada ebasoodsat toimet fertiilsusele,

sest loomkatsetes on täheldatud toimeid reproduktiivsetele näitajatele (vt lõik 5.3). Võimalik risk

inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud;

samas ei ole erlotiniib seotud vaimse võimekuse langusega.

4.8 Kõrvaltoimed

Mitteväikerakk-kopsuvähk (Tarceva manustamine monoteraapiana):

Randomiseeritud topeltpimeuuringus (BR.21; Tarceva manustamine teise valiku ravina) olid kõige

sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed lööve (75%) ja kõhulahtisus (54%). Enamik olid 1./2.

raskusastme kõrvaltoimed, mis taandusid ilma ravita. Tarceva’ga ravitud patsientidel oli 3./4. astme

lööbe ja kõhulahtisuse esinemissagedus vastavalt 9% ja 6%; kummagi kõrvaltoime tõttu katkestas

uuringu 1% patsientidest. Annuse vähendamine lööbe ja kõhulahtisuse tõttu osutus vajalikuks

vastavalt 6% ja 1% patsientidest. Uuringus BR.21 oli keskmine aeg lööbe tekkeni 8 päeva ja keskmine

aeg kõhulahtisuse tekkeni 12 päeva.

Üldiselt avaldub lööve kerge või mõõduka erütematoosse ja papulopustuloosse lööbena, mis võib

tekkida või süveneda päikese eest katmata nahapiirkondades. Patsientidel, kes viibivad päikese käes,

soovitatakse kasutada kaitseriietust ja/või päikesekaitsevahendeid (nt mineraale sisaldavaid).

Tabelis 1 on NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) raskusastme järgi kokku

võetud kõrvaltoimed, mida esines sagedamini (≥3%) Tarceva’ga ravitud patsientidel kui

platseebogrupis (keskses uuringus BR.21) ja vähemalt 10% Tarceva-grupi patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissageduse järgi liigitamiseks kasutatakse järgmisi termineid: väga sage (≥1/10);

sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv

(<1/10000), sealhulgas üksikjuhud.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ühes teises topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud III faasi uuringus BO18192

(SATURN); Tarceva’t manustati säilitusravina pärast esmavaliku keemiaravi. Uuringus SATURN

osales 889 kaugelearenenud, retsidiveerunud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti

pärast esmavaliku standardset plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi, uusi ohutusalaseid riske ei

ilmnenud.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida täheldati Tarceva’ga ravitud patsientidel uuringus BO18192,

olid lööve ja kõhulahtisus (erineva raskusastme lööbe ja kõhulahtisuse esinemissagedus vastavalt 49%

ja 20%), millest enamik olid 1./2. raskusastme kõrvaltoimed ning taandusid ilma ravita. 3. raskusastme

lööve ja kõhulahtisus tekkisid vastavalt 6% ja 2% patsientidest. 4. raskusastme löövet või

kõhulahtisust ei täheldatud. Lööbe ja kõhulahtisuse tõttu katkestas Tarceva-ravi vastavalt 1% ja <1%

patsientidest. Annuse muutmist (ravi katkestamist või annuse vähendamist) vajas lööbe ja

kõhulahtisuse tõttu vastavalt 8,3% ja 3% patsientidest.

Avatud randomiseeritud III faasi uuringus ML 20650, kus osales 154 patsienti, hinnati Tarceva

ohutust esmavaliku ravina 75-l EGFR aktiveeruvate mutatsioonidega mitteväikerakk-kopsuvähiga

patsiendil; nendel patsientidel uusi ohutusalaseid probleeme ei täheldatud.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida täheldati uuringus ML 20650 Tarceva’ga ravitud patsientidel,

olid lööve ja kõhulahtisus (erineva raskusastmega lööbe ja kõhulahtisuse esinemissagedus oli vastavalt

80% ja 57%), nendest enamik oli 1./2. raskusastmega ning taandusid ilma ravita. 3. raskusastme lööve

ja kõhulahtisus tekkisid vastavalt 9%-l ja 4%-l patsientidest. 4. raskusastme löövet ega kõhulahtisust ei

täheldatud. Nii lööbe kui kõhulahtisuse tõttu katkestati Tarceva-ravi 1%-l patsientidest. Annuse

muutmine (ravi katkestamine või annuse vähendamine) lööbe ja kõhulahtisuse tõttu osutus vajalikuks

vastavalt 11%-l ja 7%-l patsientidest.

Pankreasevähk (Tarceva manustamine koos gemtsitabiiniga):

Keskses uuringus PA.3 pankreasevähiga patsientidel, kes said Tarceva’t 100 mg pluss gemtsitabiini,

olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed väsimus, lööve ja kõhulahtisus. Tarceva pluss gemtsitabiini

grupis täheldati 3./4. raskusastme löövet ja kõhulahtisust 5 % patsientidest. Keskmine aeg lööbe ja

kõhulahtisuse tekkeni oli vastavalt 10 ja 15 päeva. Nii lööbe kui kõhulahtisuse tõttu vähendati annust

2 % patsientidest ning uuringu katkestas kuni 1 % patsientidest, kes said Tarceva’t pluss gemtsitabiini.

Tabelis 2 on NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) raskusastme järgi kokku

võetud kõrvaltoimed, mida esines keskses uuringus PA.3 sagedamini (≥3 %) Tarceva 100 mg pluss

gemtsitabiini grupis kui platseebo pluss gemtsitabiini grupis ning vähemalt 10 % patsientidest Tarceva

100 mg pluss gemtsitabiini grupis.

Kõrvaltoimete esinemissageduse järgi liigitamiseks kasutatakse järgmisi termineid: väga sage (≥1/10);

sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv

(<1/10000), sealhulgas üksikjuhud.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Muud tähelepanekud:

Tarceva ohutuse hindamine põhineb enam kui 1200 patsiendilt saadud andmetel, kes olid raviks

saanud vähemalt ühe Tarceva-monoteraapia 150 mg annuse, ning enam kui 300 patsiendilt saadud

andmetel, kes said Tarceva’t 100 mg või 150 mg kombinatsioonis gemtsitabiiniga.

Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud patsientidel, kes said Tarceva’t monoteraapiana, ning

patsientidel, kes said Tarceva’t koos kemoteraapiaga.

Väga sageli esinenud kõrvaltoimed uuringutest BR 21 ja PA 3 on loetletud tabelites 1 ja 2, muude

kõrvaltoimete, kaasa arvatud teistest uuringutest saadud kõrvaltoimete kokkuvõte on toodud tabelis 3.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

4.9 Üleannustamine

Terved isikud on talunud erlotiniibi ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 1000 mg ja vähipatsiendid

kuni 1600 mg. Tervetel isikutel olid korduvad kaks korda ööpäevas manustatavad 200 mg annused

halvasti talutavad alles pärast mõnepäevast ravi. Nende uuringute andmete põhjal võivad tõsised

kõrvaltoimed nagu kõhulahtisus, lööve ja võimalikult maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

ilmneda soovitatava annuse ületamisel. Üleannustamise kahtluse korral tuleb Tarceva manustamine

lõpetada ja alustada sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antineoplastilised ained, proteiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE03

Erlotiniib on epidermaalse kasvufaktori retseptori/ inimese epidermaalse kasvufaktori 1. tüüpi

retseptori (EGFR, tuntud ka kui HER1) türosiinkinaasi inhibiitor. Erlotiniib inhibeerib tugevalt EGFR

rakusisest fosforüülimist. EGFR on ekspresseeritud tervete rakkude ja vähirakkude pinnal.

Mittekliinilistes mudelites viib EGFR fosfotürosiini inhibeerimine raku staasi ja/või surmani.

EGFR mutatsioonid võivad viia anti-apoptootiliste ja proliferatsiooni signaaliradade konstitutiivse

aktivatsioonini. Erlotiniibi tõhus toime EGFR-vahendatud signaalide blokeerimisel nendes EGFR

mutatsioonidega kasvajates on tingitud erlotiniibi tihedast seondumisest ATP sidumiskohaga EGFR’i

muteerunud kinaasi domeenis. Allavoolu signaalide blokeerimise tulemusena lõpeb rakkude

proliferatsioon ning raku surm kutsutakse esile seesmise apoptoosiraja kaudu. Kasvaja taandarengut

on täheldatud EGFR aktiveeruvate mutatsioonide ekspressiooni hiiremudelites.

- Mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi EGFR-i aktiveeruvate mutatsioonidega patsientidel

(Tarceva manustamine monoteraapiana):

- EGFR aktiveeruvate mutatsioonidega patsientide esmavaliku ravi:

Tarceva efektiivsust esmavaliku ravina EGFR aktiveeruvate mutatsioonidega

mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel demonstreeriti III faasi randomiseeritud avatud uuringus

(ML20650, EURTAC). Selles uuringus osalesid valge nahavärviga patsiendid, kellel oli metastaatiline

või lokaalselt kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk (staadium IIIB ja IV) ning kes ei olnud

kaugelearenenud haiguse tõttu eelnevalt saanud kemoteraapiat ega ühtegi süsteemset kasvajavastast

ravi ja kellel esinesid mutatsioonid EGFR’i türosiinkinaasi domeenis (ekson 19 deletsioon või ekson

21 mutatsioon). Patsiendid randomiseeriti 1:1 saama Tarceva’t annuses 150 mg või plaatinapreparaati

sisaldavat keemiaravi.

Esmane tulemusnäitaja – uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemus – määrati eelnevalt

planeeritud vaheanalüüsi ajal (n=153, HR=0,42, 95% CI 0,27...0,64; p<0,0001 Tarceva grupis (n=77)

kemoteraapia grupiga (n=76) võrreldes)). Täheldati haiguse progresseerumise või surma riski 58%

vähenemist. Tarceva ja kemoteraapia gruppides oli keskmine progressioonivaba elulemus 9,4 ja

5,2 kuud ning objektiivne ravivastuse määr 54,5% ja 10,5%, p < 0,0001. Progressioonivaba elulemuse

tulemusi kinnitas skaneeringute sõltumatu hindamine, keskmine progressioonivaba elulemus oli

Tarceva grupis 10,4 kuud ja kemoteraapia grupis 5,4 kuud (HR=0,47, 95% CI 0,27...0,78; p=0,003).

Uurijapoolsesse progressioonivaba elulemuse hindamisse kaasatud patsientide arv oli 129, sõltumatu

hindamiskomitee hindas 107 patsienti. Progressioonivaba elulemuse hindamisel oli uurija ja sõltumatu

hindamiskomitee hindamistulemuste üldine kokkulangevus 70%. Üldise elulemuse andmed ei olnud

vaheanalüüsi ajal veel valmis (HR=0,80, 95% CI 0,47...1,37, p=0,4170).

Edasise uuriva analüüsi (n=173) põhjal täheldati oluliselt paremaid progressioonivaba elulemuse

(HR=0,37, 95% CI 0,27...0,54; p<0,0001; keskmine progressioonivaba elulemus oli 9,7 ja 5,2 kuud) ja

üldise ravivastuse määra (58,1% versus 14,9%, p = 0,0001) tulemusi erlotiniibi puhul kemoteraapiaga

võrreldes. Üldise elulemuse andmed ei olnud uuriva täiendatud analüüsi ajal veel valmis (HR=1,04,

95% CI 0,65...1,68, p=0,8702).

- Mitteväikerakk-kopsuvähi säilitusravi pärast esmavaliku keemiaravi (Tarceva manustamine

monoteraapiana):

Tarceva efektiivsust ja ohutust mitteväikerakk-kopsuvähi säilitusravina pärast esmavaliku keemiaravi

on demonstreeritud randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus (BO18192,

SATURN). Selles uuringus osales 889 lokaalselt levinud või metastaatilise

mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti, kelle haigus ei progresseerunud pärast plaatinapreparaati

sisaldava keemiaravi nelja tsüklit. Patsiendid randomiseeriti 1:1 saama Tarceva’t annuses 150 mg või

platseebot suu kaudu üks kord päevas kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane

tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS) kõikidel patsientidel ja EGFR IHC-positiivse

tuumoriga patsientidel. Uuringueelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid kahe ravigrupi

vahel hästi tasakaalus. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli ECOG sooritusvõime (PS) >1,

märkimisväärne kaasnev maksa- või neeruhaigus.

- ITT populatsiooni tulemused:

Kõikide patsientide (n=889) esmase PFS analüüsi põhjal oli Tarceva-grupis PFS riskisuhe (HR) 0,71

(95% CI, 0,62…0,82; p<0,0001) platseebogrupi suhtes. Keskmine PFS oli Tarceva-grupis 22,4 nädalat

ja platseebogrupis 16,0 nädalat. PFS tulemusi kinnitas skaneeringute sõltumatu hindamine.

Elukvaliteedi andmed ei näidanud erlotiniibist tingitud ebasoodsat mõju platseeboga võrreldes.

EGFR IHC-positiivsete tuumoritega patsientidel (n=621) täheldati PFS HR väärtust 0,69 (95% CI

0,58…0,82; p < 0,0001). Keskmine PFS oli 22,8 nädalat Tarceva-grupis (vahemik 0,1...78,9 nädalat)

võrreldes 16,2 nädalaga platseebogrupis (vahemik 0,1...88,1 nädalat). Progressioonivaba elulemuse

määr 6. kuul oli 27% ja 16% vastavalt Tarceva ja platseebo puhul.

Teisese tulemusnäitaja – üldise elulemuse – suhtes oli HR 0,81 (95% CI, 0,70…0,95; p=0,0088).

Keskmine üldine elulemus oli 12,0 kuud Tarceva-grupis ja 11,0 kuud platseebogrupis.

EGFR aktiveeruvate mutatsioonidega patsiendid said ravist suurimat kasu (n=49, PFS HR=0,10, 95%

CI, 0,04…0,25; p<0,0001). EGFR metsikut tüüpi tuumoritega patsientidel (n=388) oli PFS HR 0,78

(95% CI, 0,63…0,96; p=0,0185) ja üldise elulemuse HR oli 0,77 (95% CI, 0,61…0,97; p=0,0243).

- Kemoteraapia järgselt stabiilse haigusega patsiendid:

Stabiilse haigusega patsientidel (n=487) oli PFS HR 0,68 (95% CI, 0,56…0,83; p<0,0001; mediaan

12,1 nädalat Tarceva-grupis ja 11,3 nädalat platseebogrupis) ning üldise elulemuse HR 0,72 (95% CI,

0,59...0,89; p=0,0019; mediaan 11,9 kuud Tarceva-grupis ja 9,6 kuud platseebogrupis).

Toimet üldisele elulemusele uuriti Tarceva’t saavate stabiilse haigusega patsientide erinevate

alagruppide lõikes. Ei ilmnenud olulisi kvalitatiivseid erinevusi soomusrakulise kartsinoomiga (HR

0,67, 95% CI, 0,48…0,92) ja mittesoomusrakulise kartsinoomiga (HR 0,76, 95% CI 0,59…1,00) ning

EGFR aktiveeruvate mutatsioonidega (HR 0,48, 95% CI 0,14...1,62) ja ilma EGFR aktiveeruvate

mutatsioonideta (HR=0,65, 95% CI 0,48…0,87) patsientide vahel.

- Mitteväikerakk-kopsuvähi ravi pärast vähemalt ühe eelneva keemiaravi skeemi osutumist

ebaefektiivseks (Tarceva manustamine monoteraapiana):

Tarceva efektiivsust ja ohutust teise/kolmanda valiku ravina demonstreeriti randomiseeritud,

topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus (BR.21), kus osales 731 lokaalselt levinud või

metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti, kellel oli vähemalt üks keemiaravi skeem

osutunud ebaefektiivseks. Patsiendid randomiseeriti 2:1 saama Tarceva’t 150 mg või platseebot suu

kaudu üks kord päevas. Uuringu tulemusnäitajateks olid üldine elulemus, progressioonivaba elulemus

(progression-free survival, PFS), ravivastuse sagedus, ravivastuse kestus, aeg kopsuvähiga seotud

sümptomite (köha, hingeldus ja valu) süvenemiseni ja ohutus. Esmane tulemusnäitaja oli elulemus.

Demograafilised tunnused olid kahe ravigrupi vahel hästi tasakaalus. Umbes üks kolmandik

patsientidest olid mehed ja ligikaudu ühel kolmandikul oli uuringueelne ECOG (Eastern Cooperative

Oncology Group) sooritusvõime (performance status, PS) 2 ning 9% oli uuringueelne ECOG PS 3.

93% ja 92% kõigist patsientidest vastavalt Tarceva- ja platseebogrupis olid saanud eelnevat

plaatinapreparaate sisaldavat ravi ning vastavalt 36% ja 37% kõigist patsientidest olid saanud eelnevat

taksaanravi.

Surma kohandatud riskisuhe (hazard ratio, HR) Tarceva-grupis platseebogrupi suhtes oli 0,73 (95%

CI, 0,60...0,87) (p = 0,001). Patsientide protsent, kes olid elus 12 kuu möödudes, oli 31,2% ja 21,5%

vastavalt Tarceva- ja platseebogrupis. Keskmine üldine elulemus oli Tarceva-grupis 6,7 kuud (95%

usaldusvahemik [CI], 5,5...7,8 kuud) ja platseebogrupis 4,7 kuud (95% CI, 4,1...6,3 kuud).

Mõju üldisele elulemusele uuriti enamike patsientide alamrühmade lõikes. Tarceva mõju üldisele

elulemusele oli sarnane patsientidel, kelle uuringueelne ECOG PS oli 2-3 (riskisuhe = 0,77; 95 % CI

0,6...1,0) või 0-1 (riskisuhe = 0,73; 95 % CI 0,6...0,9), meestel (riskisuhe = 0,76; 95 % CI 0,6...0,9) või

naispatsientidel (riskisuhe = 0,80; 95 % CI 0,6...1,1), patsientidel alla 65 eluaasta (riskisuhe = 0,75; 95

% CI 0,6...0,9) või vanematel patsientidel (riskisuhe = 0,79; 95 % CI 0,6...1,0), patsientidel, kes olid

saanud eelnevalt ühe ravikuuri (riskisuhe = 0,76; 95 % CI 0,6...1,0) või rohkem kui ühe eelneva

ravikuuri (riskisuhe = 0,75; 95 % CI 0,6...1,0), valge rassi (riskisuhe = 0.79, 95 % CI 0.6...1.0) või

Aasia päritolu patsientidel (riskisuhe = 0.61; 95 % CI 0,4...1,0), adenokartsinoomiga patsientidel

(riskisuhe = 0.71; 95 % CI 0,6...0,9) või lamerakk-kartsinoomiga patsientidel (riskisuhe = 0,67; 95 %

CI 0,5...0,9), kuid mitte teiste histoloogiatega patsientidel (riskisuhe = 1,04; 95 % CI 0,7...1,5),

haiguse IV staadiumi diagnoosiga patsientidel (riskisuhe = 0,92; 95 % CI 0,7...1,2) või väiksema kui

IV staadiumi diagnoosiga patsientidel (riskisuhe = 0,65; 95 % CI 0,5...0,8). Patsientidel, kes ei olnud

kunagi suitsetanud, oli erlotiniibist palju suurem kasu (elulemuse riskisuhe = 0,42; 95 %

CI 0,28...0,64). võrrelduna praeguste või endiste suitsetajatega (riskisuhe = 0,87; 95 % CI 0,71...1,05).

45% teadaoleva EGFR-ekspressiooni staatusega patsientide seas oli riskisuhe 0,68 (95 %

CI 0,49...0,94) EGRF-positiivsete tuumorite ja 0,93 (95 % CI 0,63...1,36) EGRF-negatiivsete

tuumoritega patsientidel (defineeritud IHC abil, kasutades EGFR pharmDx testikomplekti ja

defineerides EGFR-negatiivsena juhu, kui värvub vähem kui 10% kasvajarakke). Ülejäänud 55%-l

teadmata EGFR-ekspressiooni staatusega patsientidel oli riskisuhe 0,77 (95 % CI 0,61...0,98).

Keskmine progressioonivaba elulemus oli Tarceva-grupis 9,7 nädalat (95% CI, 8,4...12,4 nädalat) ja

platseebogrupis 8,0 nädalat (95% CI, 7,9...8,1 nädalat).

Objektiivne ravivastuse sagedus RECIST’i järgi oli Tarceva-grupis 8,9% (95% CI, 6,4...12,0%).

Esimest 330 patsienti hinnati tsentraalselt (ravivastuse sagedus 6,2%); 401 patsienti hindas uurija

(ravivastuse sagedus 11,2%).

Keskmine ravivastuse kestus oli 34,3 nädalat, jäädes vahemikku 9,7 ja 57,6+ nädalat. Patsientide

osakaal, kes saavutasid täieliku ravivastuse, osalise ravivastuse või haiguse stabilisatsiooni, oli 44,0%

ja 27,5% vastavalt Tarceva- ja platseebogrupis (p = 0,004).

Tarceva elulemust pikendavat toimet täheldati ka patsientidel, kes ei saavutanud objektiivset kasvaja

ravivastust (RECIST’i järgi). Seda tõendas surma riskisuhe 0,82 (95% CI, 0,68...0,99) patsientide seas,

kelle parim ravivastus oli stabiilne haigus või haiguse progresseerumine.

Tarceva viis sümptomite vähenemiseni, pikendades platseeboga võrreldes oluliselt aega köha,

hingelduse ja valu süvenemiseni.

Pankreasevähk (Tarceva manustamine koos gemtsitabiiniga uuringus PA.3):

Tarceva efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis gemtsitabiiniga esmavaliku ravina hinnati

randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus, kus osalesid lokaalselt

kaugelearenenud, mitteopereeritava või metastaatilise pankreasevähiga patsiendid. Patsiendid

randomiseeriti saama Tarceva’t või platseebot üks kord päevas pideva raviskeemi alusel koos

gemtsitabiiniga i.v. (1000 mg/m2, 1. tsükkel – 8-nädalase tsükli päevad 1, 8, 15, 22, 29, 36 ja 43; 2.

tsükkel ja järgnevad tsüklid – 4-nädalase tsükli päevad 1, 8 ja 15 [pankreasevähi raviks heakskiidetud

annus ja manustamisskeem, vt gemtsitabiini ravimi omaduste kokkuvõte]). Tarceva’t või platseebot

manustati suu kaudu üks kord päevas kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatute

kõrvaltoimete tekkeni. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus.

Patsientide uuringueelsed demograafilised ja haigust iseloomustavad tunnused olid sarnased kahes

ravigrupis, kus manustati 100 mg Tarceva’t pluss gemtsitabiini või platseebot pluss gemtsitabiini,

välja arvatud naiste veidi suurem osakaal erlotiniibi/gemtsitabiini grupis võrreldes

platseebo/gemtsitabiini grupiga:

Uuringueelne tunnus Tarceva Platseebo

Naised 51% 44%

Uuringueelne ECOG sooritusvõime (PS) = 0 31% 32%

Uuringueelne ECOG sooritusvõime (PS) = 1 51% 51%

Uuringueelne ECOG sooritusvõime (PS) = 2 17% 17%

Metastaatiline haigus uuringueelselt 77% 76%

Elulemust hinnati ITT (intent-to-treat) populatsioonis elulemuse järelandmete põhjal. Tulemused on

toodud alljärgnevas tabelis (metastaatilise ja lokaalselt kaugelearenenud haigusega patsientide grupi

tulemused on saadud uurivast alagrupi analüüsist).

Post-hoc analüüsi põhjal võivad Tarceva-ravist suuremat kasu saada patsiendid, kellel on

uuringueelselt hea kliiniline seisund (madal valutugevus, hea elukvaliteet ja hea PS). Kasu ilmneb

peamiselt madala valutugevuse skoori tõttu.

Post-hoc analüüsi põhjal oli Tarceva’ga ravitud patsientidel, kellel tekkis lööve, pikem üldine

elulemus võrreldes patsientidega, kellel löövet ei tekkinud (keskmine üldine elulemus 7,2 kuud vs 5

kuud, HR:0,61).

90% Tarceva’ga ravitud patsientidest tekkis lööve esimese 44 päeva jooksul. Keskmine aeg lööbe

tekkeni oli 10 päeva.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Tarceva’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi näidustuste korral (vt lõik 4.2

informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: Erlotiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 4 tundi pärast

suukaudset manustamist. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus saadi absoluutse biosaadavuse

väärtuseks 59%. Toit võib suurendada ravimi ekspositsiooni pärast suukaudse annuse manustamist.

Jaotumine: Erlotiniibi keskmine jaotusruumala on 232 l ja ravim jaotub inimeste kasvajakoesse. 4

patsiendi (3 mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti ja 1 kõrivähiga patsient) osalusega uuringus, kus

manustati Tarceva’t 150 mg ööpäevastes suukaudsetes annustes, oli 9. päeval võetud kasvajaproovides

erlotiniibi kontsentratsioon keskmiselt 1185 ng/g koe kohta. See vastas üldisele keskmisele 63%

(vahemik 5...161%) püsikontsentratsiooni faasis täheldatud maksimaalsetest plasmakontsentratsiooni

väärtustest. Esmaseid aktiivseid metaboliite leidus kasvajas keskmises kontsentratsioonis 160 ng/g koe

kohta, mis vastas üldisele keskmisele 113% (vahemik 88...130%) püsikontsentratsiooni faasi

maksimaalsetest plasmakontsentratsiooni väärtustest. Seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%.

Erlotiniib seondub seerumi albumiiniga ja alfa-1 happe glükoproteiiniga (AAG).

Metabolism: Erlotiniib metaboliseerub maksas inimese maksa tsütokroomide, peamiselt CYP3A4 ja

vähemal määral CYP1A2 kaudu. Erlotiniibi metaboolsele kliirensile võivad kaasa aidata

ekstrahepaatiline metabolism CYP3A4 kaudu sooles, CYP1A1 kaudu kopsus ja 1B1 kaudu

kasvajakoes.

Kindlaks on tehtud kolm peamist metabolismi rada: 1) kummagi või mõlema kõrvalahela

O-demetüleerumine, millele järgneb oksüdatsioon karboksüülhapeteks; 2) atsetüleenmetaboliidi

oksüdatsioon, millele järgneb hüdrolüüs arüülkarboksüülhappeks; ja 3) fenüül-atsetüleenmetaboliidi

aromaatne hüdroksüleerumine. Mittekliinilistes in vitro testides ja in vivo kasvajamudelites oli

erlotiniibi põhimetaboliitidel OSI-420 ja OSI-413, mis tekivad kummagi kõrvalahela

O-demetüleerumisel, võrreldav toime erlotiniibiga. Nende sisaldus plasmas on <10% erlotiniibi

sisaldusest ja neil on erlotiniibiga sarnane farmakokineetika.

Eliminatsioon: Erlotiniib eritub peamiselt roojaga (>90%) metaboliitide kujul, neerude kaudu eritub

vaid väike kogus (umbes 9%) suukaudsest annusest. Muutumatul kujul eritub alla 2% suukaudselt

manustatud annusest. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs Tarceva monoteraapiat saanud 591

patsiendil näitab, et keskmine kliirens on 4,47 l/tunnis ja keskmine poolväärtusaeg 36,2 tundi. Seega

on püsikontsentratsiooni faasi plasmakontsentratsiooni saabumise aeg arvatavasti umbes 7...8 päeva.

Farmakokineetika erigruppides:

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei täheldatud kliiniliselt olulist seost prognoositud

kliirensi ning patsiendi vanuse, kehakaalu, soo ja etnilise kuuluvuse vahel. Patsiendi faktorid, mis olid

korrelatsioonis erlotiniibi farmakokineetikaga, olid seerumi üldbilirubiin, AAG ja suitsetamine.

Suuremat seerumi üldbilirubiini sisaldust ja AAG kontsentratsiooni seostati erlotiniibi vähenenud

kliirensiga. Nende erinevuste kliiniline tähtsus on teadmata. Samas oli suitsetajatel suurenenud

erlotiniibi kliirens. See leidis kinnitust farmakokineetilises uuringus, mis viidi läbi mittesuitsetavatel ja

suitsetavatel tervetel uuritavatel, kes said erlotiniibi ühekordse 150 mg suukaudse annuse. Cmax

geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 1056 ng/ml ja suitsetajatel 689 ng/ml; suitsetajate ja

mittesuitsetajate keskmine suhe oli 65,2% (95% CI: 44,3...95,9; p = 0,031). AUC0-inf geomeetriline

keskmine mittesuitsetajatel oli 18726 ng•h/ml ja suitsetajatel 6718 ng•h/ml; keskmine suhe 35,9%

(95% CI: 23,7...54,3; p < 0,0001). C24h geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 288 ng/ml ja

suitsetajatel 34,8 ng/ml; keskmine suhe 12,1% (95% CI: 4,82...30,2; p = 0,0001).

Keskses III faasi mitteväikerakk-kopsuvähi uuringus saavutasid suitsetajad erlotiniibi

püsikontsentratsiooni faasi minimaalse plasmakontsentratsiooni 0,65 μg/ml (n=16), mis oli ligikaudu

kaks korda väiksem kui endistel suitsetajatel või patsientidel, kes ei ole kunagi suitsetanud

(1,28 μg/ml, n=108). Selle toimega kaasnes erlotiniibi plasma kliirensi 24% suurenemine. I faasi

annuse järk-järgulise suurendamise uuringus suitsetavatel mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel

näitasid püsikontsentratsiooni faasi farmakokineetilised analüüsid erlotiniibi ekspositsiooni annusega

proportsionaalset suurenemist, kui Tarceva annust suurendati 150 mg-lt kuni maksimaalse talutava

annuseni 300 mg. Selles uuringus oli suitsetajatel püsikontsentratsiooni faasi minimaalne

plasmakontsentratsioon 300 mg annuse kasutamisel 1,22 μg/ml (n=17).

Farmakokineetiliste uuringute tulemuste põhjal tuleb suitsetajatele soovitada, et nad loobuksid

Tarceva-ravi ajal suitsetamisest, kuna vastasel korral võib väheneda ravimi plasmakontsentratsioon.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal võib opioidi toimel ravimi plasmakontsentratsioon

suureneda umbes 11%.

Viidi läbi teine populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis ühendas endas erlotiniibi andmeid 204

pankreasevähiga patsiendilt, kes said erlotiniibi koos gemtsitabiiniga. See analüüs näitas, et erlotiniibi

kliirensit mõjutavad ühismuutujad olid pankreasevähi uuringu patsientidel väga sarnased nendega,

mida täheldati eelnevas monoteraapia farmakokineetilises analüüsis. Ei tehtud kindlaks uute

ühismuutujate toimeid. Gemtsitabiini samaaegsel manustamisel puudus mõju erlotiniibi plasma

kliirensile.

Laste või eakate patsientidega ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Maksakahjustus: Erlotiniib metaboliseerub põhiliselt maksas. Soliidtuumorite ja mõõduka

maksafunktsiooni häirega (Child-Pugh skoor 7...9) patsientidel olid erlotiniibi geomeetriline keskmine

AUC0-t ja Cmax vastavalt 27000 ng•h/ml ja 805 ng/ml võrreldes väärtustega 29300 ng•h/ml ja

1090 ng/ml adekvaatse maksafunktsiooniga patsientidel, sealhulgas primaarse maksavähi või

maksametastaasidega patsientidel. Kuigi mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel oli Cmax

statistiliselt oluliselt väiksem, ei loeta seda erinevust kliiniliselt oluliseks. Puuduvad andmed raske

maksafunktsiooni häire mõju kohta erlotiniibi farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetilises

analüüsis oli üldbilirubiini suurenenud sisaldus seerumis seotud erlotiniibi aeglasema kliirensiga.

Neerukahjustus: Erlotiniib ja tema metaboliidid ei eritu oluliselt neerude kaudu, kuna uriiniga eritub

alla 9% ühekordselt manustatud annusest. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud

kliiniliselt olulist seost erlotiniibi kliirensi ja kreatiniinikliirensi vahel, kuid puuduvad andmed

patsientide kohta kreatiniini kliirensiga <15 ml/min.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pikaajalise manustamise toimed, mida täheldati vähemalt ühel loomaliigil või uuringus, olid toime

sarvkestale (atroofia, haavandid), nahale (follikulaarne degeneratsioon ja põletik, punetus ja

alopeetsia), munasarjadele (atroofia), maksale (maksanekroos), neerudele (papillinekroos või

neerutorukeste laienemine) ning seedetraktile (aeglustunud mao tühjenemine ja kõhulahtisus).

Erütrotsüütide arv vähenes ja leukotsüütide (peamiselt neutrofiilide) arv suurenes. Täheldati

maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse raviga seotud suurenemist. Neid

leide täheldati kontsentratsioonide puhul, mis olid tunduvalt väiksemad kliiniliselt saavutatavatest

kontsentratsioonidest.

Toimemehhanismi põhjal on erlotiniib potentsiaalne teratogeen. Andmed reproduktsioonitoksilisuse

uuringutest, kus rottidele ja küülikutele manustati maksimaalsele talutavale annusele lähedasi ja/või

emasloomale toksilisi annuseid, näitasid reproduktiivseid (embrüotoksilisus rottidel, embrüo

resorptsioon ja fetotoksilisus küülikutel) ning arenguhäireid (poegade kasvu aeglustumine ja

elulemuse vähenemine küülikutel), samas ei ilmnenud teratogeenset toimet ega mõju viljakusele. Neid

leide täheldati kliiniliselt saavutatavate kontsentratsioonide puhul.

Tavalistes genotoksilisuse uuringutes saadi erlotiniibi testimisel negatiivne vastus. Erlotiniibi

2-aastastes kartsinogeensusuuringutes, mis viidi läbi rottide ja hiirtega, saadi negatiivsed tulemused

kuni ekspositsiooni väärtusteni, mis olid suuremad inimesel saavutatavast terapeutilisest

ekspositsioonist (vastavalt kuni 2 ja 10 korda suuremad Cmax ja/või AUC põhjal).

Pärast UV-kiiritust täheldati rottidel kerget fototoksilist nahareaktsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Tselluloos, mikrokristalne (E460)

Naatriumglükolaattärklis tüüp A

Naatriumlaurüülsulfaat

Magneesiumstearaat (E470 b)

Tableti kate:

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool

Hüpromelloos (E464)

Kollane trükitint:

Šellak (E904)

Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumfooliumiga suletud PVC-blister, mis sisaldab 30 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/311/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 19. september 2005

Müügiloa uuendamise kuupäev: 19. september 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel