Torisel - Ravimi omaduste kokkuvõte
Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Torisel30mg infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaalinfusioonilahuse kontsentraatisisaldab30mg temsiroliimust.
Pärast kontsentraadieelnevatlahjendamist 1,8ml lahustiga on temsiroliimuse kontsentratsioon 10mg/ml(vt lõik4.2).
Teadaolevat toimet omavadabiained
Etanool Üks kontsentraadi viaal sisaldab 474mg veevaba etanooli, mis vastab 394,6mg/ml (39,46% w/v). 1,8mlkaasasolevatlahustitsisaldab 358mg veevaba etanooli, mis vastab 199,1mg/ml (19,91% w/v).
Propüleenglükool Üks kontsentraadi viaal sisaldab 604mg propüleenglükooli, mis vastab 503,3mg/ml (50,33% w/v).
Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti(steriilne kontsentraat).
Kontsentraat on selge värvitu või helekollane lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi.
Lahusti on selge või veidi hägune helekollane või kollane lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Neerurakk-kartsinoom
Toriselon näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi (renal cell carcinoma, RCC) esmavaliku raviks patsientidel, kellel on vähemalt kolm kuuest prognostilisest riskitegurist (vt lõik5.1).
Mantelrakuline lümfoom
Toriselon näidustatud retsidiveerunud ja refraktoorse mantelrakulise lümfoomi (mantle cell lymphoma, MCL) raviks täiskasvanutel (vt lõik5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Seda ravimitvõib manustada üksnes antineoplastiliste ravimite kasutamises kogenud arsti järelevalve all.
Annustamine Ligikaudu 30minutit enne iga temsiroliimuse annuse manustamise algust tuleb patsientidele manustada intravenoosselt difenhüdramiini 25mg…50mg (või muud sarnast antihistamiini)(vt lõik4.4).
Ravi Toriseliga tuleb jätkata, kuni patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu või kuni tekib vastuvõetamatu toksilisus.
Neerurakk-kartsinoom Temsiroliimusesoovituslik annus kaugelearenenud RCCkorral on 25mg, mis infundeeritakse intravenoosselt 30…60minuti jooksul üks kord nädalas.
Kõrvaltoimete kahtluse korral võib osutuda vajalikuks ravi temsiroliimusega ajutiselt katkestada ja/või annust vähendada. Kui kahtlustatav kõrvaltoime järgmise annuse manustamise edasilükkamisega ei kao, võib temsiroliimuse annust 5mg võrra nädalas vähendada.
Mantelrakuline lümfoom Temsiroliimusesoovituslik annustamisskeem MCL-ipuhul on 175mgravimiinfundeerimine 30…60minuti jooksul üks kord nädalas 3nädala jooksul ning seejärel annuse75mg üks kord nädalas infundeerimine 30…60minuti jooksul. Algannusega 175mgseondus kõrvaltoimete märkimisväärne esinemissagedus, mistõttu enamikul patsientidest oli vaja annust vähendada või see edasi lükata. Algannuse 175mgpanus üldise efektiivsuse saavutamisse ei ole praegu teada.
Kõrvaltoimete kahtluse korral võib osutuda vajalikuks ravi temsiroliimusegaajutiseltkatkestada ja/või annust vähendada järgmistes tabelites esitatud juhiste kohaselt. Kui kahtlustatavkõrvaltoimejärgmise annuse edasilükkamise ja/või optimaalse ravigaei kao, tuleb vähendada temsiroliimuse annust allpool esitatud annuse vähendamise tabeli kohaselt.
Annuse vähendamise tase Algannus 175mg Jätkamisannusa75mg -1 75mg 50mg -2 50mg 25mg aMCL-ikliinilises uuringuslubati vähendada igal patsiendil annust kuni kahe annusetaseme võrra.
Temsiroliimuse annuse muudatused iganädalaste neutrofiilide absoluutarvudeja Neutrofiilide absoluutarv Trombotsüütide arv Temsiroliimuse annus 1,0x109/l 50x109/l 100% kavandatud annusest 1,0x109/l 50x109/l Jätta äraa aPärast neutrofiilide absoluutarvu taastumist tasemeni 1,0x109/l (1000rakku/mm3)ja trombotsüütide taastumist tasemeni50x109/l(50000rakku/mm3) tuleb annuseid ühe taseme võrra vähendada vastavalt eespool esitatud tabelile. Kuiuuel, madalamal annusetasemelpatsiendi neutrofiilide absoluutarv ei püsi tasemel1,0x109/l ja trombotsüütide arv50x109/l, tuleb pärast nende arvude taastumist alandada annust veel ühe taseme võrra.
Patsientide erirühmad
Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust spetsiaalselt kohandada.
Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Temsiroliimuse kasutamisel raske neerukahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik (vt lõik4.4).
Maksakahjustus Temsiroliimuse kasutamisel maksakahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik(vt lõik4.4). Kaugelearenenud RCCja kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientide puhul annuse kohandamist ei soovitata. RCCja raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide puhul on soovituslik annus patsientidele, kelle trombotsüütide arv on ravi algul ≥100x109/l, 10mg intravenoosseltüks kord nädalas 30...60-minutilise infusioonina (vt lõik5.2).
MCL-i ja kergemaksafunktsiooni kahjustusega patsientide puhul annuse kohandamist ei soovitata. Temsiroliimust ei tohi kasutada MCL-i ja mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõik4.3).
Lapsed Puudub temsiroliimuse asjakohane kasutus lastel RCCja MCL-inäidustusel.
Temsiroliimust ei tohi kasutada neuroblastoomi, rabdomüosarkoomi või kõrge pahaloomulisuse astmega glioomi raviks lastel kättesaadavate andmete põhjal ilmnenud efektiivsuseprobleemide tõttu (vt lõik5.1).
Manustamisviis
Toriselon ainultintravenoosseks kasutamiseks. Lahjendatud lahust manustatakse intravenoosse infusioonina.
Temsiroliimuse 10mg/ml kontsentratsiooni saamiseks tuleb kontsentraadiviaal esmalt lahjendada kaasasoleva1,8ml lahustiga. Tõmmake välja vajalik kogus temsiroliimuse ja lahusti segu (10mg/ml) ja süstige see kiiresti naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusesse.
Ravimpreparaadi lahjendamiseks ja manustamiskõlblikuks muutmisejuhendidvt lõik6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine temsiroliimuse, selle metaboliitide (sealhulgas siroliimuse), polüsorbaat80 või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainetesuhtes.
Temsiroliimuse kasutamineMCL-igapatsientidel, kellel on mõõdukas või raske maksakahjustus.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskus sõltuvad annusest. Patsiente, kellele manustatakse MCL-i raviks algannus 175mg nädalas, tuleb hoolikalt jälgida, et otsustada annuse vähendamise/edasilükkamise vajaduse üle.
Lapsed
Temsiroliimust ei soovitata lastel kasutada(vt lõigud4.2, 4.8 ja5.1).
Eakad RCCIIIfaasi uuringu tulemuste põhjal võib teatavaid kõrvaltoimeid, sealhulgas turseid, diarröadja kopsupõletikku, tekkida eakatel patsientidel(vanuses ≥65aastat)suurema tõenäosusega.MCL-i IIIfaasi uuringu tulemuste põhjal võib teatavaid kõrvaltoimeid, nt pleuraefusiooni, ärevust, depressiooni, unetust, düspnoed, leukopeeniat, lümfopeeniat, müalgiat, artralgiat, maitsetunde kadumist, pearinglust,ülemiste hingamisteede infektsiooni, mukosiiti ja riniiti esinedaeakatel patsientidel (vanuses ≥65aastat) suurema tõenäosusega.
Neerukahjustus/neerupuudulikkus
Temsiroliimus elimineerub neerude kaudu väga vähe;erinevate neerukahjustustega patsientidegaei oleuuringuid läbi viidud (vt lõigud4.2ja 5.2). Temsiroliimusekasutamist hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole uuritud.
Kaugelearenenud RCCja/või olemasoleva neerupuudulikkuse korral on temsiroliimustsaavatel patsientidel täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmaga lõppeva neerupuudulikkuse) teket või süvenemist (vt lõik4.8).
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.
Temsiroliimus väljub kehast valdavalt maksa kaudu. Kasvavaannusega avatud Ifaasi uuringus 110uuringus osalejaga, kellel olidkaugelearenenud pahaloomulisedkasvajadja maksafunktsioon kas normaalne või kahjustatud, suurenesidtemsiroliimuse ja tema metaboliidi siroliimuse kontsentratsioonidpatsientidel, kel olid tõusnud aspartaataminotransferaasi (ASAT)või bilirubiini tasemed. ASAT-i ja bilirubiini taseme hindamine on soovitatav enne temsiroliimus-ravi alustamist ja perioodiliselt ka edaspidi.Surmajuhtumite suurenenud arvu täheldati mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel. Surmajuhtumid sisaldasid ka haiguse süvenemisega seotud juhtumeid, kuid ei saa välistada põhjuslikku seost.
Ifaasi uuringu põhjal ei soovitata temsiroliimuse annuse kohandamist RCC-gapatsientidel, kellel on trombotsüütide arv ravi algul ≥100x109/lja kerge või mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus (üldbilirubiin kuni 3korda üle normaalse taseme ülempiiri koos ASAT-i ükskõik millise kõrvalekaldega võivastavalt A-või B-klassile Child-Pughi määratluse järgi). RCCja raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide puhul (üldbilirubiin >3korda üle normaalse taseme ülempiiri koos ASAT-i ükskõik millise kõrvalekaldega või vastavalt C-klassileChild-Pughi määratluse järgi), on soovituslik annus patsientidele, kelle trombotsüütide arv on ravi algul ≥100x109/l, 10mg intravenoosselt üks kord nädalas 30…60-minutilise infusioonina (vt lõik4.2).
Ajusisene verejooks
Kesknärvisüsteemi kasvajatega (primaarsed kesknärvisüsteemi kasvajad võimetastaasid) ja/või antikoagulantravi saavatel patsientidel võib suureneda ravi ajal temsiroliimusega ajusisese verejooksu (sealhulgas surmaga lõppeva verejooksu) tekkimise oht. Trombotsütopeenia,neutropeeniaja aneemia
MCL-ikliinilises uuringus täheldati 3. ja 4.astme trombotsütopeeniatja/või neutropeeniat(vt lõik4.8). Temsiroliimust saavatelpatsientidel võib suurenedatrombotsütopeenia tekkimisel veritsemisnähtude, sealhulgas epistaksise risk (vt lõik4.8). Temsiroliimust saavatelpatsientidel, kellel on ravi algul neutropeenia, võib esineda febriilse neutropeenia tekkimise risk.RCCja MCL-ikorral on teatatud aneemiajuhtudest (vt lõik4.8). Soovitatav on jälgida täisverepilti enne ravi alustamist temsiroliimusega ja perioodiliselt ka hiljem.
Infektsioonid
Patsientide immuunsus võib väheneda ja neid tuleb hoolikalt jälgida infektsioonide, sealhulgas oportunistlike infektsioonide tekkimise suhtes.Patsientidel, kellele manustati MCL-iraviks 175mg nädalas, esines infektsioone (sealhulgas 3. ja 4.astme infektsioone) oluliselt sagedamini kui väiksemate annuste puhul ning võrreldes tavapärase keemiaraviga.Temsiroliimusega ravitavatel patsientidel, kes samaaegselt said ka kortikosteroide või muid immunosupressiivseid aineid,on teatatudpneumocystis jiroveci’st põhjustatud kopsupõletikust, mis mõnel juhul lõppes surmaga. Patsientide puhul, kes vajavad samaaegset ravi kortikosteroidide või muude immunosupressiivsete
ainetega, võib kaaluda ennetavat ravi pneumocystis jiroveci’st põhjustatud kopsupõletiku suhtes, vastavalt kehtivale ravitavale.
Katarakt
Mõnedel temsiroliimust koos alfainterferooniga (IFN-α) kasutanud patsientidel on täheldatud katarakti.
Ülitundlikkus/infusioonireaktsioonid
Temsiroliimusemanustamisega on seostatud ülitundlikkus/infusioonireaktsioone(sealhulgas mõned eluohtlikud ja harvad surmaga lõppenud reaktsioonid), muu hulgas nahaõhetus, valu rinnus, düspnoe, hüpotensioon, apnoe, teadvuse kaotus, ülitundlikkus jaanafülaksia(vt lõik4.8).Need reaktsioonid võivad tekkida esimese infusiooni ajal väga varakult, aga ka järgmiste infusioonidega. Patsiente tuleb infusiooni ajal varakult jälgida ning neile peab olema kättesaadav sobiv toetav ravi. Raske infusioonireaktsiooni korral tuleb kõikidel patsientidel temsiroliimuseinfusioon katkestada ja alustada sobivat ravi. Enne temsiroliimusega ravi jätkamist raske või eluohtliku reaktsiooniga patsiendil tuleb hinnata ravi kasulikkust ja kaasnevaid riske.
Kui patsiendil tekib hoolimata enne temsiroliimuseinfusiooni manustatud ravimitest infusiooni ajal ülitundlikkusreaktsioon, tuleb infusioon katkestada ja patsienti vähemalt 30…60minutit jälgida (olenevalt reaktsiooni raskusest). Ravi Toriseliga võib arsti äranägemisel jätkata pärastH -retseptori antagonisti (difenhüdramiinivms antihistamiini) manustamistja H -retseptori antagonisti (intravenoosne famotidiin 20mg või intravenoosne ranitidiin 50mg) manustamistligikaudu 30minutit enne uut temsiroliimuseinfusiooni.Võib kaaluda kortikosteroidide manustamist, kuigi kortikosteroidravi efektiivsust sellistel juhtudel ei ole kindlaks tehtud.Seejärel võib infusiooni alustada uuesti ka aeglasemalt (infusiooni kestus kuni 60minutit)ning see tuleb lõpetada kuue tunni jooksul alates temsiroliimusealgsest lisamisest naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusele. Kuna enne temsiroliimuseintravenoosset infusiooni on soovitatav manustada mõnda H -antihistamiini, tuleb temsiroliimuse kasutamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kes on teadaolevalt ülitundlikud antihistamiini suhtes või ei saa muudel meditsiinilistel põhjustel antihistamiini kasutada. Siroliimuse suukaudse manustamisega on seostatud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaktilisi/anafülaktoidseid reaktsioone, angioödeemi, eksfoliatiivset dermatiiti ja ülitundlikkus- vaskuliiti. Hüperglükeemia/glükoosi talumatus/suhkurtõbi Patsiente tuleb teavitada, et ravi temsiroliimusegavõib tõsta diabeediga ja diabeedita patsientidel vere glükoositaset. RCC IIIfaasikliinilises uuringustekkis 26%-l patsientidest kõrvaltoimena hüperglükeemia. MCL-iIIIfaasi kliinilises uuringustekkis hüperglükeemia kõrvaltoimena 11%-l patsientidest. Selle tulemusena võib osutuda vajalikuks annust suurendada või alustada ravi insuliini ja/või hüpoglükeemilise ravimiga. Patsiente tuleb hoiatada, et nad teataksid ülemäärase janu tekkimisest või uriini hulga suurenemisest või urineerimise sagenemisest.
Interstitsiaalne kopsuhaigus
Üks kord nädalas intravenoosselt temsiroliimustsaanud patsientidel on esinenud mittespetsiifilise interstitsiaalse pneumoniidi juhtumeid, mis on surmaga lõppenud. Mõned patsiendid olid asümptomaatilisedvõi minimaalsete sümptomitegaja pneumoniit avastati kompuutertomograafial või rindkere röntgenuuringul. Teistel esines selliseid sümptomeid nagu düspnoe, köha ja palavik. Mõnedel patsientidel oli vaja ravi temsiroliimusegakatkestada või alustada ravi kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega, kuid mõned patsiendid jätkasid ravi täiendava sekkumiseta.Soovitatav on teha patsientidele enne ravi algust temsiroliimusegaradiograafiline uuring kopsude kompuutertomograafia või rindkere röntgenuuringuna. Võib kaaluda perioodiliste järelkontrollide tegemist. Soovitatav on
jälgida patsiente hoolikalt kliiniliste respiratoorsete sümptomite tekkimise suhtes ja anda patsientidele juhised teatada kohe kõikidest uutest või süvenevatest respiratoorsetest sümptomitest. Kliiniliselt oluliste respiratoorsete sümptomite tekkimisel võib temsiroliimusemanustamise katkestadakuni sümptomite kadumiseni ja pneumoniidiga seotud radiograafiliste leidude paranemiseni. Diferentsiaaldiagnostikas tuleb võtta arvesse oportunistlikke infektsioone, näiteks pneumocystis jiroveci’st põhjustatud kopsupõletikku.Võib kaaluda empiirilist ravi kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega.Patsientide puhul, kes vajavad kortikosteroidravi, võib kaaluda ennetavat ravi pneumocystis jiroveci’st põhjustatud kopsupõletiku suhtes, vastavalt kehtivale ravistandardile.
Hüperlipeemia
Temsiroliimusekasutamist seostati seerumi triglütseriidide ja kolesteroolitaseme tõusuga. RCC 1.kliinilises uuringustekkis 27%-l patsientidest kõrvaltoimena hüperlipeemia. MCL-ikliinilises uuringus tekkis 9,3%patsientidest kõrvaltoimena hüperlipeemia. Selle tulemusena võib olla vajalik ravi alustamine lipiidide taset alandavate ainetega või nende annuse suurendamine. Enne ravi temsiroliimusegaja selle ajal tuleb kontrollida kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust seerumis. Temsiroliimuse teadaolev seos hüperlipideemiaga võib soodustada müokardiinfarkti teket.
Haavade paranemisega seotud tüsistused
Temsiroliimusekasutamist on seostatud haavade ebanormaalse paranemisega; seepärast tuleb olla ettevaatlik temsiroliimusekasutamisel perioperatiivsel perioodil.
Pahaloomulised kasvajad
Immuunsupressiooni tulemusel võibtekkida lümfoom või muud pahaloomulised kasvajad, eriti nahas. Nagu tavaliseltsuurenenud nahavähiriskiga patsientide puhul, tuleb piirata kokkupuudet päikesevalguse ja ultraviolettvalgusega, kandes kaitsvat riietust ja kasutades suure kaitsefaktoriga päevituskreemi.
Temsiroliimuse samaaegne kasutamine sunitiniibiga
Temsiroliimuse kasutamisel koos sunitiniibiga tekkis annust piirav toksilisus.Annust piiravaid toksilisusi (3./4.astme erütematoosne makulopapulaarne lööve, podagra/tselluliit, mis vajas haiglaravi)täheldati kahel patsiendil kolmest, keda raviti Ifaasi uuringu esimeses kohordis temsiroliimuse intravenoossete annustega 15mgnädalas ja sunitiniibi suukaudsete annustega 25mg üks kord ööpäevas (1...28.päeval, millele järgnes 2-nädalane puhkus)(vt lõik4.5). Samaaegne kasutamine angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritegaja/või kaltsiumikanali blokaatoritega
Temsiroliimuse samaaegsel kasutamisel AKEinhibiitorite (nt ramipriil) ja/või kaltsiumikanali blokaatoritega (nt amlodipiin)peab olema ettevaatlik. Patsientidel, kes saavadsamaaegselt temsiroliimust ning AKE inhibiitoreidja/või kaltsiumikanali blokaatoreid, võib suureneda angioneurootilise ödeemi (sealhulgas hilisreaktsioonidkakskuudpeale ravi alustamist)tekkimise oht (vt lõigud4.5ja 4.8).
CYP3A metabolismi indutseerivad ained
Sellised ained nagu karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna on tugevad CYP3A4/5 indutseerijad ja võivad vähendada aktiivsetetoimeainete, temsiroliimuse ja selle metaboliidi siroliimuse, üldekspositsiooni. Seepärast tuleb vältida CYP3A4/5-t indutseerivate ainete pidevat manustamistRCC-gapatsientidelerohkem kui 5…7päeva jooksul. CYP3A4/5 indutseerivate ainete samaaegset manustamistMCL-igapatsientideleon soovitatav vältidatemsiroliimuse suurema annuse tõttu (vt lõik4.5).
CYP3A metabolismi inhibeerivad ained
Sellised ained nagu proteaasi inhibiitorid (nelfinaviir, ritonaviir), seenevastased ravimid (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool) ja nefasodoon on tugevad CYP3A4 inhibeerijad ja võivad suurendada aktiivsetetoimeainete, temsiroliimuse ja selle metaboliidi siroliimuse taset veres. Seepärast tuleb vältida samaaegset ravi ainetega, mis võivad CYP3A4 tugevasti inhibeerida. Samaaegsetravi mõõdukate CYP3A4 inhibeerijatega(nt aprepitant, erütromütsiin, flukonasool, verapamiil, greibimahl)võib ettevaatusega kasutadaainult 25mg saavatel patsientidelning seda tuleb vältida patsientidel, kes saavad suuremaid temsiroliimuse annuseid kui 25mg(vt lõik4.5). Tuleb kaaluda alternatiivset ravi ainetega, mis ei ole potentsiaalsed CYP3A4 inhibeerijad(vt lõik4.5).
P-glükoproteiini mõjutavad ained
mTORi inhibiitorite ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite samaaegne kasutamine võib suurendada mTOR-inhibiitorite sisaldust veres. Temsiroliimuse samaaegsel manustamisel P-glükoproteiini inhibeerivate ravimitega tuleb olla ettevaatlik. Patsiendi kliinilist seisundit tuleb hoolikalt jälgida. Vajalik võib olla temsiroliimuse annuse kohandamine (vt lõik4.5).
Vaktsineerimised
Immunosupressandid võivad mõjutada ravivastust vaktsineerimisele. Ravi ajal temsiroliimusegavõib vaktsineerimise efektiivsus väheneda. Elusvaktsiinide kasutamist tuleb ravi ajal temsiroliimusega vältida. Elusvaktsiinid on näiteks leetrite, mumpsi, punetiste vaktsiinid, suukaudne lastehalvatuse vaktsiin, Calmette’i-Guérinibatsill(BCG), kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfusevaktsiin.
Teave abiainete kohta
Etanool Pärast kontsentraadi esmast lahjendamist 1,8ml kaasasoleva lahustigasisaldab kontsentraadi ja lahusti segu 35 mahuprotsenti etanooli (alkoholi);s.t kuni 0,693g temsiroliimuse25mg annuse kohta, mis on samaväärne 18ml õlle või 7ml veiniga annuse kohta. Patsiendid, kellele manustatakseMCL-i esmaseks ravikssuurem annus 175mg temsiroliimust, võivad saada kuni 4,85g etanooli (samaväärne 122ml õllega või 49ml veiniga annusekohta).
Maksimaalsel ööpäevasel üksikannusel (vt lõik4.2) põhinev näide etanooli kontsentratsiooni kohta on järgmine: täiskasvanule kehakaaluga 70kg, kellele manustatakse MCL-i esmaseks raviks suurem annus 175mg temsiroliimust, on tulemuseks etanooli plasmakontsentratsioon 69,32mg/kg, mis võib põhjustada veres alkoholi kontsentratsiooni suurenemist ligikaudu 11,5mg 100ml-s. Täiskasvanul, kes on joonud klaasi veini või 500ml õlut, on veres alkoholi kontsentratsioon tõenäoliselt ligikaudu 50mg 100ml-s.
Väike etanooli kogus selles ravimis ei oma tõenäoliselt toimet täiskasvanutele ja noorukitele. Toime lastele ei ole märkimisväärne. Võib esineda mõningane toime vastsündinutele ja väikelastele, nt somnolentsus.
Ravimi etanoolisisalduse tõttu tuleb selle kasutamist hoolikalt kaaluda järgmiste patsiendirühmade puhul, sest neil võib olla suurem risk etanooliga seotud kõrvaltoimete tekkeks: rasedad või imetavadnaised (vt lõik4.6); alkoholismi põdevad patsiendid.
Seda tuleb võtta arvesse rasedate või imetavate emade ning laste ja kõrge riskiga rühmade, näiteks maksahaiguse või epilepsiaga patsientide puhul.Selles ravimis sisalduv alkoholikogus võib muuta teiste ravimite toimet.
Koosmanustamine ravimitega, mis sisaldavad nt propüleenglükooli või etanooli, võib põhjustada etanooli kuhjumist ja kõrvaltoimete teket, eriti aeglase ja ebaküpse ainevahetusega väikelastel.
Alkoholikogusselles ravimis võib mõjutada autojuhtimisevõi masinatekäsitsemise võimet (vt lõik4.7).
Propüleenglükool Torisel sisaldab propüleenglükooli (vt lõik2). Maksimaalsel ööpäevasel üksikannusel (vt lõik4.2) põhinev näide propüleenglükooli kontsentratsiooni kohta on järgmine: täiskasvanule kehakaaluga 70kg, kellele manustatakse MCL-i esmaseks raviks suurem annus175mg temsiroliimust, on tulemuseks propüleenglükooliplasmakontsentratsioon50,33mg/kgööpäevas.
Neeru-ja/või maksafunktsiooni kahjustusegapatsiente, kellele manustatakse propüleenglükooli ≥50mg/kg ööpäevas, tuleb kliiniliselt jälgida, sh neil tuleb mõõta osmolaarsuseja/või anioonide vahet. Teatatud on erinevatest propüleenglükooliga seotud kõrvaltoimetest, nt neerukahjustus (äge tubulaarne nekroos), äge neerupuudulikkus ja maksakahjustus.
Propüleenglükooli sisaldavate ravimite pikaajaline manustamine, samuti alkoholi dehüdrogenaasi teistesubstraatide (nt etanool) samaaegne manustamine suurendab propüleenglükooli kumuleerumise ja toksilisuse riski, eriti maksa-ja neerukahjustusega patsientidel.
Vastsündinutel võivad põhjustada raskeid kõrvaltoimeid propüleenglükooli annused ≥1mg/kg ööpäevas; alla 5aastastel lastel võivad põhjustada kõrvaltoimeid propüleenglükooli annused ≥50mg/kg ööpäevas ja neid tohib manustada ainult juhupõhiselt.
Propüleenglükooli annuste ≥50mg/kg ööpäevas manustamist rasedatele või imetavatele naistele peab kaaluma ainult juhupõhiselt (vt lõik4.6).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Temsiroliimuse samaaegne kasutamine sunitiniibiga
Temsiroliimuse kasutamisel koos sunitiniibiga tekkis annust piirav toksilisus. Annust piiravaid toksilisusi (3./4.astme erütematoosne makulopapulaarne lööve, podagra/tselluliit, mis vajas haiglaravi) täheldati kahel patsiendil kolmest, keda raviti Ifaasi uuringu esimeses kohordis temsiroliimuse intravenoossete annustega 15mg nädalas ja sunitiniibi suukaudsete annustega 25mg üks kord ööpäevas (1...28.päeval, millele järgnes 2-nädalane puhkus) (vt lõik4.4). Samaaegne kasutamine angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoriteja/või kaltsiumikanali blokaatoritega
Patsientidel, kes saidsamaaegselt temsiroliimust või teisi mTORi inhibiitoreidning AKE inhibiitorit (nt ramipriili)ja/või kaltsiumikanali blokaatorit(nt amlodipiini), täheldatiangioneurootilise ödeemi (sealhulgas hilisreaktsioonidkaks kuud pealeravi alustamist) tekkeohu suurenemist(vt lõigud4.4ja 4.8).
CYP3A metabolismi indutseerivad ained
Temsiroliimusemanustamine koos rifampitsiiniga, mis on tugev CYP3A4/5 indutseerija, ei mõjutanud oluliselt temsiroliimuse maksimaalset kontsentratsiooni (C ) ja kontsentratsiooni ja aja kõveraalust pindala (AUC) pärast intravenoosset manustamist, kuid vähendas siroliimuse maksimaalset kontsentratsiooni 65% võrra ja kõveraalust pindala 56% võrra, võrreldes ainult temsiroliimus-raviga. Seepärast tuleb vältida samaaegset ravi ainetega, mis võivad CYP3A4/5-t indutseerida(nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna)(vt lõik4.4).
CYP3A metabolismi inhibeerivad ained 5mg temsiroliimussamaaegne manustamine ketokonasooliga, mis on tugev CYP3A4 inhibiitor, ei mõjutanud oluliselt temsiroliimuse maksimaalset kontsentratsiooni ega kõveraalust pindala; kuid siroliimuse kõveraalune pindala suurenes 3,1-kordselt ja summaarne (temsiroliimus + siroliimus) kõveraalune pindala suurenes 2,3-kordselt, võrreldes ainult temsiroliimus-raviga. Seondumata siroliimuse kontsentratsioonidele avalduvat mõju ei ole kindlaks tehtud, kuid see on punaste verelibledega küllastuva seondumise tõttu eelduste kohaseltsuurem kui mõju tasemetele täisveres. 25mg annuse puhul võib see mõju olla ka märgatavam. Siroliimuse tasemeid veres tõstavad seetõttu ained, mis on CYP3A4toime tugevad inhibeerijad (ntnelfinaviir, ritonaviir, itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, nefasodoon). Nende ainete ning temsiroliimusesamaaegset ravi tuleb vältida(vt vt lõik4.4).
Samaaegsel ravimisel mõõdukate CYP3A4 inhibeerijatega(nt diltiaseem, verapamiil, klaritromütsiin, erütromütsiin, aprepitant, amiodaroon)tuleb olla ettevaatlik25mgsaavatel patseintidel ning seda tuleb vältida patsientidel, kes saavad suuremaid temsiroliimuse annuseid kui 25mg.
Kannabidiool (P-gp inhibiitor)
On teatatud teiste mTORi inhibiitorite sisalduse suurenemisest veres nende samaaegsel kasutamisel kannabidiooliga. Kannabidiooli samaaegne manustamine suu kaudu manustatava teisemTORi inhibiitoriga tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus suurendas mTORi inhibiitori ekspositsiooni ligikaudu 2,5korda nii C -ikui ka AUC korral, sest kannabidiool inhibeerib P-gp vahendatud väljavoolusooles. Invitroon tõendatud, et temsiroliimus on P-gp substraat. Kannabidiooli samaaegsel manustamisel temsiroliimusega tuleb olla ettevaatlik, jälgides hoolikalt kõrvalnähte ja kohandades temsiroliimuse annust vastavalt vajadusele (vt lõigud4.2 ja 4.4). Koostoime ravimitega, mida metaboliseerib CYP2D6või CYP3A4/5
CYP2D6 substraadi desipramiini kontsentratsioon jäi mõjutamata, kui seda manustati koos 25mg temsiroliimusega 23-le tervele isikule. Toimet CYP2D6inhibeerimiselepärast ühekordse 175mg ja 75mg temsiroliimuse annuse manustamist uuriti 36-l MCL-igapatsiendil, sh 4 aeglasel metaboliseerijal. Populatsiooni pisteline farmakokineetiline analüüs ei näidanudkliiniliselt olulist koostoimet CYP2D6 substraadi desipramiini kõveraalusele pindalale (AUC) ja maksimaalsele kontsentratsioonile (C ).Temsiroliimuse koosmanustamisel koos ainetega, mis metaboliseeritakse CYP2D6 poolt, ei ole kliiniliselt olulist toimetette näha. Temsiroliimuse annuse 175 või 75mgmõju CYP3A4/5substraatidele ei ole uuritud.Kuid inimese maksa mikrosoomide in vitrouuring, millele järgnesfüsioloogial põhinev farmakokineetiline modelleerimine, näitas, etpärast 175mg temsiroliimuse annuse manustamist saavutatavad kontsentratsioonidveresvõivad põhjustada CYP3A4/5 olulist inhibeerimist (vt lõik5.2). Seepärast on soovitatav olla ettevaatlik 175mg temsiroliimuse manustamisel koos ravimitega, mida metaboliseerib enamjaolt CYP3A4/5 ja millel on kitsas terapeutiline indeks.
Koostoimed ravimpreparaatidega, mis on P-glükoproteiini substraadid
Temsiroliimus inhibeerisin vitrouuringus P-glükoproteiini(P-gp)substraatide transportiIC väärtusega 2µM.In vivoei ole kliinilistes ravimitevahelise koostoime uuringus P-gp inhibeerimise toimet uuritud, siiski toetavad viimased lenalidomiidi (annuses 25mg) ja temsiroliimuse (annuses 20mg) kombinatsiooni Ifaasi uuringu eelandmed in vitroleidu ning viitavad suurenenud kõrvaltoimete riskile.Seetõttu tuleb temsiroliimuse samaaegsel manustamisel ravimpreparaatidega, mis on P-gp substraadid (nt digoksiin, vinkristiin, kolhitsiin, dabigatraan, lenalidomiidja paklitakseel), patsiente hoolikalt jälgida samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide kõrvaltoimete suhtes.
Amfifiilsed ained
Temsiroliimust on seostatud rottidel fosfolipidoosiga. Temsiroliimusega ravitud hiirtel ega ahvidel ei ole fosfolipidoosi täheldatud ning seda ei ole dokumenteeritud ka temsiroliimusega ravitud patsientidel. Kuigi fosfolipidoosi teket ei ole temsiroliimusega ravitud patsientidel näidatud, võib temsiroliimuse manustamisel koos teiste amfifiilsete ainetega, näiteks amiodarooni või statiinidega amfifiilse pulmonaalse toksilisuse oht suureneda.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses easnaised/ kontratseptsioon meestel ja naistel
Kuna võimaliku kokkupuutega raseduse algul seotud risk ei ole teada, tuleb fertiilses easnaistel soovitada hoiduda rasestumisest ravi ajal Toriseliga.
Fertiilses eas partnerite mehed peavad Toriseliga ravi ajal kasutama meditsiiniliselt vastuvõetavaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik5.3).
Rasedus
Temsiroliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Loomadega läbi viidud reproduktiivsusuuringutes põhjustas temsiroliimus rottidel ja küülikutel embrüo/loote toksilisust, mis avaldus suremusena ja loote kaalu alanemisena (koos sellega kaasneva skeleti luustumise aeglustumisega). Küülikutel täheldati teratogeenseid toimeid (omfalotseele)(vt lõik5.3).
Võimalik risk inimeseleei ole teada. Toriseli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui riski lootele põhjendabeeldatav kasu emale.Rasedatel tuleb arvestada selle ravimi etanoolisisaldusega (vt lõik4.4.).
Torisel sisaldab propüleenglükooli (vt lõik4.4). Loom-ega inimuuringutes ei ole propüleenglükoolil näidatud toksilist toimet reproduktiivsusele ega arengule, kuid see võib mõjutada loodet. Propüleenglükooli annuse ≥50mg/kg ööpäevas manustamist rasedatele peab kaaluma ainult juhupõhiselt.
Imetamine
Ei ole teada, kas temsiroliimus eritub inimese rinnapiima. Temsiroliimuse eritumist loomade piima ei ole uuritud. Kuid temsiroliimuse põhiline metaboliit siroliimus eritub lakteerivate rottide piima. Kuna temsiroliimus võib põhjustada rinnaga toidetavatel imikutel kõrvaltoimeid, tuleb imetamine ravi ajaks katkestada. Imetavatelnaistel tuleb arvestada selle ravimi etanoolisisaldusega (vt lõik4.4.).
Torisel sisaldab propüleenglükooli (vt lõik4.4). Loom-ega inimuuringutes ei ole propüleenglükoolil näidatud toksilisttoimet reproduktiivsusele ega arengule, kuid seda on leitud rinnapiimast ja rinnaga toidetav imik võib seda suu kaudu omastada. Propüleenglükooli annuse ≥50mg/kg ööpäevas manustamist imetavatele naistele peab kaaluma ainult juhupõhiselt.
Fertiilsus
Isastel rottidel vähenes viljakus ja spermatosoidide arvu vähenemine oli osaliselt pöörduv (vt lõik5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Olemasolevate andmete alusel temsiroliimusei mõjuta või mõjutab ebaoluliseltautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
Patsientidel, kellele manustatakse MCL-iesmaseks raviks suurem annus 175mg temsiroliimust intravenoosselt, võib selles ravimis sisalduv etanoolikogus mõjutadaautojuhtimise või masinate käsitsemise võimet(vt lõik4.4).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kliinilistes uuringutes esinenud kõige tõsisemad temsiroliimusekasutamisekõrvaltoimed on ülitundlikkus/infusioonireaktsioonid(sealhulgas mõned eluohtlikud ja harvad surmaga lõppenud reaktsioonid), hüperglükeemia/glükoosi talumatus, infektsioonid, interstitsiaalne kopsuhaigus (pneumoniit), hüperlipeemia, koljusisene hemorraagia, neerupuudulikkus, sooleperforatsioon, tüsistused haavade paranemisel, trombotsütopeenia, neutropeenia (sh febriilne neutropeenia), kopsuemboolia.
Vähemalt 20%-l RCC ja MCL-iga patsientidel esinenud kõrvaltoimete hulka (kõik raskusastmed) kuuluvadaneemia, iiveldus, lööve (sealhulgas lööve, kihelev lööve, makulopapulaarne lööve, mädavilliline lööve), söögiisu langus, ödeem,asteenia, väsimus, trombotsütopeenia, kõhulahtisus, püreksia, epistaksis, limaskestapõletik, stomatiit, oksendamine, hüperglükeemia, hüperkolesteroleemia, düsgeusia, kihelus, köha, infektsioon, pneumoonia, düspnoe.
Mõnel patsiendil, kes on kasutanud temsiroliimust koos alfainterferooniga, on esinenud katarakti.
IIIfaasi uuringu tulemuste põhjal võivad teatavad kõrvaltoimedesineda tõenäolisemalt eakatel patsientidel, sealhulgasnäoturse, kopsupõletik, pleuraefusioon, ärevus, depressioon, unetus, düspnoe, leukopeenia, lümfopeenia, müalgia, artralgia, ageusia, pearinglus, ülemiste hingamisteede infektsioon, mukosiit ja riniit.
Tõsised temsiroliimuse kasutamise kõrvaltoimed, mida esines kaugelearenenud RCCkliinilistes uuringutes, kuid mitte MCL-ikliinilistes uuringutes, on järgmised: anafülaksia, haavade halvenenud paranemine, surmaga lõppenud neerupuudulikkus ja kopsuemboolia.
Tõsised temsiroliimuse kasutamise kõrvaltoimed, mida esines MCL-ikliinilistes uuringutes, kuid mitte kaugelearenenud RCCkliinilistes uuringutes, on järgmised: trombotsütopeenia ja neutropeenia (sh febriilne neutropeenia).
Lisateavet tõsiste kõrvaltoimete kohta ning teatavate kõrvaltoimete tekkimisel rakendatavate meetmete kohta on esitatud lõigus4.4.
MCL-iravis tekkinud kõrvaltoimeid, nt 3. või 4.astme infektsioone või trombotsütopeeniat,esineb sagedamini nädalas 175mg temsiroliimuse kasutamise järgselt, kui nädalas 75mg temsiroliimuse kasutamisel või tavapärase keemiaravi korral.
Kõrvaltoimete loetelu
Kõrvaltoimed, millest teatati RCCja MCL-iga patsientidel IIIfaasi uuringutes, on loetletud allpool (tabel1) organsüsteemi klasside, esinemissageduste ja raskusastme (NCI-CTCAE) kaupa. Esinemissagedusedon määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage(≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel1: kõrvaltoimed RCC (uuring 3066K1-304) ja MCL (uuring 3066K1-305) uuringutest pärinevate andmete järgi
Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoimed astmed aste Infektsioonid ja Väga sage Bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid infestatsioonid (sealhulgas infektsioon, Vere ja Väga sage Neutropeenia 46 (14,3) 30 (9,3) lümfisüsteemi Trombotsütopeenia** 97 (30,2) 56 (17,4) häired Anaeemia 132(41,1) 48 (15) Immuunsüsteemi Sage Ülitundlikkusreaktsioonid/ häired ülitundlikkusravimi suhtes Ainevahetus-ja Väga sage Hüperglükeemia 63 (19,6) 31 (9,7) toitumishäired Hüperkolesteroleemia 60 (18,7) 1 (0,3) Psühhiaatrilised Väga sage Unetus 45 (14,0) 1 (0,3) häired Depressioon 16 (5,0) 0 (0,0) Närvisüsteemi Väga sage Düsgeusia 55 (17,1) 0 (0,0) häired Peavalu 55 (17,1) 2 (0,6)
Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoimed astmed aste Silma kahjustused Sage Konjunktiviit (sealhulgas Südame häired Aeg-ajalt Perikardi efusioon 3 (0,9) 1 (0,3) Vaskulaarsed Sage Venoosne trombemboolia (sealhulgas häired süvaveeni tromboos, venoosne 7 (2,2) 4 (1,2) Respiratoorsed, Väga sage Düspnoea 79 (24,6) 27 (8,4) rindkere ja Epistaksis** 69 (21,5) 1 (0,3) mediastiinumi Köha 93 (29,0) 3 (0,9) häired Sage Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus 109 (34,0) 5 (1,6) Naha ja Väga sage Nahalööve (sealhulgas lööve, kihelev nahaaluskoe lööve, makulopapulaarne lööve, lööve, kahjustused generaliseerunud lööve, makulaarne
Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoimed astmed aste Lihaste, luustikuja Seljavalu 53 (16,5) 8 (2,5) sidekoe Sage kahjustused Neerude ja Sage Neerupuudulikkusa 5 (1,6) 0 (0,0) kuseteede häired Üldised häired ja Väga sage Väsimus 133 (41,4) 31 (9,7) manustamiskoha Ödeem (sealhulgas generaliseerunud reaktsioonid ödeem, näoturse, perifeerne ödeem, 122 (38,0) 11 (3,4) Uuringud Väga sage Vere kreatiniinitaseme tõus 35 (10,9) 4 (1.2) a: üks surmaga lõppenud juhtum b: üks surmaga lõppenud pleuraefusiooni juhtum esines MCL-i uuringu väikese annusega (175/25mg) rühmas *Enamik NCI-CTC 3.astmeja üle selle reaktsioonid, mida täheldati temsiroliimuse kliinilistes uuringutes MCL-ipuhul ** Enamik NCI-CTC kõigi astmete reaktsioonid, mida täheldati temsiroliimuse kliinilistes uuringutes MCL-ipuhul *** KõikNCI-CTC 1.ja 2.astmereaktsioonid, mida täheldati temsiroliimuse kliinilistes uuringutes MCL-ipuhul **** Interstitsiaalsetkopsuhaigust määratletakseomavahel seotud eelistatud terminiterühmana: interstitsiaalne kopsuhaigus (n=6), pneumoniita(n=7), alveoliit (n=1), allergiline alveoliit (n=1), kopsufibroos (n=1) ja eosinofiilne pneumoonia (n=0). Allpool on loetletud kõrvaltoimed, millest teatati turuletulekujärgselt(tabel2). Tabel2: turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Harv Pneumocystis jiroveci’st infestatsioonid põhjustatud kopsupõletik Immuunsüsteemi häired Teadmata Angioneurootilise ödeemi tüüpi Naha ja nahaaluskoe Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom kahjustused Lihas-skeleti ja sidekoe Teadmata Rabdomüolüüs kahjustused
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Turuletulekujärgsed kogemused
Angioneurootilise ödeemi tüüpi reaktsioonidest on teatatudmõnel patsiendil, kelle puhul kasutati samaaegselt temsiroliimust ja AKE-inhibiitoreid.
Teatatudonpneumocystis jiroveci’st põhjustatud kopsupõletiku juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik4.4).
Lapsed
1./2.faasi uuringusmanustati temsiroliimust 71patsiendile (59patsienti 1…17-aastased ja 12patsienti 18…12-aastased) annustes alates 10mg/m2kuni 150mg/m2(vt lõik5.1).
Kõige suurema esinemissageduse protsendiga kõrvaltoimed patsientidel olid hematoloogilised (aneemia, leukopeenia, neutropeenia ja trombotsütopeenia) ja seotud ainevahetusega (hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüperglükeemia, seerumi aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) sisalduse suurenemineja seerumi alaniini aminotransferaasi (ALAT) sisalduse suurenemine plasmas) ja seedimisega (mukosiit, stomatiit, iiveldus ja oksendamine).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vt Vlisa)kaudu.
4.9 Üleannustamine
Temsiroliimuseüleannustamise puhulspetsiaalne ravi puudub. Kuigi temsiroliimuston manustatud ohutult neeruvähiga patsientidele korduvate intravenoossete annustena kuni 220mg/m2, põhjustas MCL-ipuhul kahel korral 330mgtemsiroliimusemanustamine nädalas ühele patsiendile 3.astme rektaalset verejooksu ja 2.astme diarröad.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitoridATC-kood: L01EG01
Toimemehhanism
Temsiroliimus on mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaud) selektiivne inhibiitor. Temsiroliimus seondub rakkudevahelise valguga (FKBP-12) ning valgu ja temsiroliimuse kompleks seondub rakkude jagunemist kontrolliva mTORiga ja inhibeerib selle toimet.In vitrovõib temsiroliimus suurtes kontsentratsioonides (10...20µM) kasutamisel seonduda mTORiga ja inhibeerida selle toimet FKBP-12 puudumisel.Täheldati rakkude kasvu inhibeerimise kahefaasilist reageerimist annusele. Suurte kontsentratsioonide tulemusena toimus in vitrorakkude kasvu täielik inhibeerimine,kuid ainult FKBP-12/temsiroliimuse kompleksivahendatud inhibeerimine vähendas rakkude paljunemist ligikaudu 50%.mTORi toime inhibeerimise tulemusenalükkub nanomolaarsetel kontsentratsioonidel edasi ja mikromolaarsetel kontsentratsioonidelpeatub ravitud kasvajarakkudes rakutsüklit reguleerivate valkude, nt D-tüüpi tsükliinide, s-myc ja ornitiindekarboksülaasi translatsiooni selektiivse häire tõttu kasv rakutsükli G1 faasis. Kui mTORi aktiivsust pärsitakse, blokeerub selle võime fosforüleeruda ja kontrollida sel teel rakkude jagunemist kontrollivate valkude translatsioonifaktorite (4E-BP1 ja S6K, mõlemad mTORist edasised etapid P13 kinaasi/AKT teel) toimet.
Lisaks rakutsüklis osalevate valkude reguleerimisele võib mTOR reguleerida hüpoksiatesilekutsuvate faktorite HIF-1 ja HIF-2-alfa translatsiooni. Need transkriptsioonifaktorid reguleerivad kasvajate võimet kohaneda hüpoksiliste mikrokeskkondadega ja produtseerida angiogeenset faktorit: vaskulaarse endoteeli kasvufaktorit (VEGF). Seega võib temsiroliimuse kasvajavastane toime tuleneda osaliselt ka selle võimest vähendada HIFi ja VEGFi taset kasvajas või kasvaja mikrokeskkonnas, pärssides veresoonte arengut.
Kliiniline efektiivsusja ohutus
Neerurakk-kartsinoom
Temsiroliimuseohutust ja efektiivsust kaugelearenenud RCCravis uuriti kahes järgmises randomiseeritud kliinilises uuringus.
RCC1.kliiniline uuring RCC1.kliiniline uuring oli IIIfaasi mitmekeskuseline 3ravirühmaga randomiseeritud avatud uuring varem ravimata patsientidel, kellel oli kaugelearenenud RCCja 3 või rohkem riskitegurit 6-st eelnevalt valitud prognostilisest riskitegurist (vähem kui 1aasta RCCalgsest diagnoosimisest kuni randomiseerimiseni, Karnofsky skoor 60 või 70, hemoglobiin alla normaalse taseme alumise piiri, korrigeeritud kaltsiumitase üle 10mg/dl, laktaatdehüdrogenaas >1,5korda üle normaalse taseme ülempiiri, metastaasid mitmes elundis). Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Teisesed tulemusnäitajad olid elulemus ilma haiguse progresseerumiseta, objektiivne ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ravi ebaõnnestumiseni kulunud aeg ja kvaliteediga korrigeeritud elulemuse mõõt. Patsiendid jagati 3geograafilises piirkonnas eelneva nefrektoomia staatuse järgi kihtidesse ja randomiseeriti ühte järgmistest ravirühmadest (1:1:1): ravi ainult alfainterferooniga (n=207), ainult temsiroliimusega (25mg üks kord nädalas; n=209) või alfainterferooni ja temsiroliimusega koos (n=210).
RCC1.kliinilises uuringus seostati temsiroliimus25mg kasutamist 2. varem kindlaksmääratud vahenalüüsis (n=446 juhtu, p=0,0078) statistiliselt olulise eelisega alfainterferooniga võrreldes esmase tulemusnäitaja, üldise elulemuse suhtes. Temsiroliimuseravirühmas suurenes üldise elulemuse mediaan49%, võrreldes alfainterferooni ravirühmaga. Võrreldes alfainterferoonigaseostati temsiroliimust statistiliselt oluliste eelistega ka progresseerumiseta elulemuse, ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja ja kliinilise kasu määra teiseste tulemusnäitajate suhtes.
Temsiroliimuse15mg kasutamisel koos alfainterferooniga üldine elulemus oluliselt ei suurenenud, võrreldes ainult alfainterferooni kasutamisega vaheanalüüsis (mediaan 8,4kuud vs.7,3kuud, riskide suhe=0,96, p=0,6965) ja lõplikus analüüsis (mediaan 8,4kuud vs.7,3kuud, riskide suhe=0,93, p=0,4902). Temsiroliimusekasutamisel koos alfainterferooniga suurenes statistiliselt oluliselt teatavate 3. kuni 4.astme kõrvaltoimete sagedus (kehakaalu langus, aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia ja limaskestapõletik), võrreldes ainult alfainterferooni ja ainult temsiroliimuse ravirühmades täheldatud kõrvaltoimetega.
Kokkuvõte temsiroliimusega läbi viidud RCC1.kliinilise uuringu efektiivsusega seotud Parameeter Temsiroliimus Alfainterferoon p-väärtusa Riskide suhe Varem kindlaksmääratud vaheanalüüs
Üldise elulemuse mediaan Kuude arv (95%-line 10,9 (8,6;12,7) 7,3 (6,1;8,8) 0,0078 0,73 (0,58;0,92) usaldusvahemik) Lõplik analüüs
Üldise elulemuse mediaan Kuude arv (95%-line 10,9 (8,6;12,7) 7,3 (6,1;8,8) 0,0252 0,78 (0,63;0,97) usaldusvahemik) Progresseerumiseta elulemuse sõltumatu hinnangu mediaan 5,6 (3,9;7,2) 3,2 (2,2;4,0) 0,0042 0,74 (0,60;0,91) Kuude arv (95%-line usaldusvahemik) Progresseerumiseta elulemuse uuringuarsti hinnangu mediaan 3,8 (3,6;5,2) 1,9 (1,9;2,2) 0,0028 0,74 (0,60;0,90) Kuude arv (95%-line usaldusvahemik) Üldine ravivastuse määr sõltumatu hinnangu järgi %-des (95%-line usaldusvahemik) aEelneva nefrektoomia ja piirkonna järgi kihtidesse jagatuna, logaritmilise astaktesti järgi. bEelneva nefrektoomia ja piirkonna järgi kihtidesse jagatuna, Coxi proportsionaalse riskimudeli järgi. cEelneva nefrektoomia ja piirkonna järgi kihtidesse jagatuna, Cochrani-Manteli-Haenszeli testi järgi. RCC1.kliinilises uuringus olid 31% temsiroliimusega ravitud patsientidest 65-aastased või vanemad. Alla 65aasta vanuste patsientide seas oli üldise elulemuse mediaan 12kuud (95%-line usaldusvahemik 9,9, 14,2) ja riskide suhe 0,67(95%-line usaldusvahemik 0,52, 0,87), võrreldes alfainterferooniga ravitud patsientidega65-aastaste või vanemate patsientide üldise elulemuse mediaan oli 8,6kuud (95%-line usaldusvahemik 6,4, 11,5) ja riskide suhe 1,15 (95%-line usaldusvahemik 0,78, 1,68), võrreldes alfainterferooniga ravitud patsientidega RCC2.kliiniline uuring RCC2.kliiniline uuring oli randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline uuring ambulatoorsete patsientidega temsiroliimusekolme annusetaseme efektiivsuse, ohutuse ja farmakokineetika hindamiseks kaugelearenenud RCC-gavarem ravitud patsientidel. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli objektiivne ravivastuse määr ning hinnati ka üldist elulemust. 111patsienti randomiseeriti suhtega 1:1:1 ravirühmadesse, kus neile manustati üks kord nädalas 25mg, 75mg või 250mg intravenoosset temsiroliimust. 25mg ravirühmas (n=36) olid kõikidel patsientidel metastaasid; 4 (11%) patsienti ei olnud varem keemia-ega immuunravi saanud; 17 (47%) olid saanud varem ühe ravikuuri ja 15 (42%) olid saanud varem 2 või rohkem RCCvastast ravikuuri. 27patsiendil (75%) oli teostatud nefrektoomia. 24patsiendil (67%) oli ECOG-i (Eastern Cooperative Oncology Group) skoor (PS)=1 ja 12patsiendil (33%) oli ECOGPS=0.
Patsientidel, kes said üks kord nädalas ravi 25mg temsiroliimusega, oli üldise elulemuse mediaan 13,8kuud (95%-line usaldusvahemik: 9,0…18,7kuud); objektiivne ravivastuse määr oli 5,6% (95%-line usaldusvahemik: 0,7…18,7%).
Mantelrakuline lümfoom
Intravenoosse temsiroliimuse kasutamise ohutust ja efektiivsust retsidiveerunud ja/või refraktoorse MCL-iraviks uuriti järgmises IIIfaasi kliinilises uuringus.
MCL-ikliiniline uuring MCL-ikliiniline uuring on kontrollrühmaga, randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline ambulatoorsete patsientide uuring, milles võrreldi temsiroliimuse 2erinevatannustamisskeemi uuringuarsti valitud raviga retsidiveerunud ja/või refraktoorse MCL-igapatsientide ravis. Uuringus osalemise tingimustele vastasid MCL-igapatsiendid (kelle diagnoos oli kinnitatud histoloogiliselt, immuunfenotüübi ja tsükliini D1 analüüsiga), kes olid saanud varem 2 kuni 7ravikuuri, mille hulka kuulusid antratsükliinid ja alküülivadained ning rituksimab (ning võis kuuluda ka vereloome
tüvirakkude siirdamine) ning kelle haigus oli retsidiveerunud ja/või refraktoorne. Uuringus osalejad määrati juhuslikkuse alusel suhtega 1:1:1 rühmadesse, kellele manustati intravenoosset temsiroliimust 175mg(3 järjestikust annust üks kord nädalas) ja seejärel 75mgüks kord nädalas (n=54), intravenoosset temsiroliimust 175mgnädalas (3 järjestikust annust üks kord nädalas) ja seejärel 25mgüks kord nädalas (n=54) või uuringuarsti valitud ravi ainsa ravimiga (nagu uuringuplaanis ette nähtud; n=54). Uuringuarsti valitud raviskeemid olid järgmised: gemtsitabiin [intravenoosne: 22(41,5%)], fludarabiin [intravenoosne: 12(22,6%)või suukaudne: 2(3,8%), klorambutsiil (suukaudne:3(5,7%)], kladribiin [intravenoosne: 3(5,7%)], etoposiid [IV: 3(5,7%)], tsüklofosfamiid [suukaudne: 2(3,8%)], talidomiid [suukaudne: 2(3,8%)], vinblastiin [IV: 2(3,8%)], alemtusumab [intravenoosne: 1(1,9%)] ja lenalidomiid [suukaudne: 1(1,9%)]. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumiseta elulemus sõltumatu röntgenoloogi hinnangul ja onkoloogilise läbivaatuse tulemusena. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus ja objektiivne ravivastuse määr.
Kokkuvõte MCL-ikliinilisest uuringust on esitatud järgmises tabelis. Temsiroliimuse 175/75manustamine (temsiroliimus 175mgüks kord nädalas 3nädala vältel ja seejärel 75mgüks kord nädalas) parandas retsidiveerunud ja/või refraktoorse MCL-igapatsientidel statistiliselt oluliselt (riskisuhe=0,44; p-väärtus=0,0009) progresseerumiseta elulemust võrreldes uuringuarsti valitud raviga. Temsiroliimuse 175/75mgrühmas pikenes keskmine progresseerumiseta elulemus (4,8kuud) 2,9kuu võrra võrreldes uuringuarsti valitud ravi rühmaga (1,9kuud). Üldine elulemus oli sellega sarnane.
Temsiroliimuse kasutamisega kaasnesid ka statistiliselt olulised eelised teisese tulemusnäitaja, üldise ravivastuse määra suhtes uuringuarsti valitud raviga võrreldes. Progresseerumiseta elulemuse ja üldise ravivastuse määra hindamisel lähtuti tuumori ravivastuse sõltumatust pimekoodiga kaitstud röntgenoloogilisest hindamisest, kasutades rahvusvahelisel seminaril kehtestatud kriteeriume.
Kokkuvõte efektiivsusega seotud tulemustest MCL-ikliinilises uuringus temsiroliimuse
Parameeter n=54 (uuringuarsti p-väärtus (97,5% usaldus- Progresseerumiseta elulemuse mediaanb kuudes (97,5% usaldusvahemik) Objektiivne ravivastuse määr,b % (95% usaldusvahemik) Üldine elulemus,b kuudes (95% 12,8(8,6;22,3) 10,3(5,8;15,8) 0,2970c 0,78(0,49;1,24) usaldusvahemik) 1aasta elulemuse määr % (97,5% usaldusvahemik) aVõrreldes uuringuarsti valitud raviga, Coxivõrdelise riski mudeli alusel. bHinnang haigusele põhineb röntgenoloogilisel läbivaatusel sõltumatute röntgenoloogide poolt ja kliiniliste andmete läbivaatamisel sõltumatute onkoloogide poolt. cVõrreldes uuringuarsti valitud raviga, logaritmilise astaktesti alusel. dVõrreldes ainult uuringuarsti valitud ravi kasutamisega, Fisher-Yates’i testi alusel.
Ravirühmas, kus kasutati temsiroliimuse 175mg annust (3 järjestikust annust üks kord nädalas) ja seejärel 25mg üks kord nädalas, progresseerumiseta elulemus oluliselt ei pikenenud uuringuarsti valitud raviga võrreldes (mediaan 3,4vs.1,9kuud, riskisuhe=0,65, usaldusvahemik=0,39, 1,10, p=0,0618).
MCL-ikliinilises uuringus ei olnud efektiivsuse andmetes erinevusi olenevalt patsiendi vanusest, soost, rassist, geograafilisest piirkonnast või haiguse iseärasustest ravi algul.
Lapsed
1./2.faasiohutuse ja esialgse efektiivsuse uuringusmanustati temsiroliimust 71patsiendile (59patsienti 1…17-aastased ja 12patsienti 18…12-aastased) 60-minutilise intravenoosse infusioonina üks kord nädalas kolmenädalaste tsüklitena. 1.osas manustati 14patsiendile vanuses 1…17aastat, kellel olid kaugelearenenud korduvad/refraktoorsed soliidtuumorid, temsiroliimust annustes 10mg/m2 kuni 150mg/m2.2.osas manustati 45patsiendile vanuses 1…17aastat, kellel oli korduv/taastekkinud rabdomüosarkoom, neuroblastoom või kõrge pahaloomulisuse astmega glioom, temsiroliimust annuses 75mg/m2nädalas. Kõrvaltoimed olid üldjuhul sarnased täiskasvanutel tekkinud kõrvaltoimetega (vt lõik4.8).
Temsiroliimus osutus neuroblastoomiga, rabdomüosarkoomiga ja kõrge pahaloomulisuse astmega glioomiga(n=52) lasteravis ebaefektiivseks. Neuroblastoomiga uuringus osalejatel oli objektiivse ravivastuse määr 5,3% (95% usaldusvahemik: 0,1%, 26,0%). Pärast 12-nädalast ravi rabdomüosarkoomiga või kõrge pahaloomulisuse astmega glioomiga uuringus osalejatel ravivastust ei täheldatud. Ükski 3kohordist ei vastanud uuringu Simoni 2-astmelise ülesehituse teise astmega jätkamise kriteeriumile.
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Toriseliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmadekohta MCL-ikorral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Pärast temsiroliimuse ühekordse 25mg intravenoosse annuse manustamist vähihaigetele oli keskmine maksimaalne kontsentratsioon täisveres 585ng/ml (variatsioonikordaja [CV]=14%) ja keskmine kõveraalune pindala veres 1627ngh/ml (CV=26%).Patsientidel, kellele manustati 175mgüks kord nädalas 3nädala vältel ja seejärel 75mgüks kord nädalas, oli hinnanguline C infusiooni lõpuks 1.nädalal 2457ng/ml ja 3.nädalal 2574ng/ml. Jaotumine
Temsiroliimuse kontsentratsioonid vähenevad täisveres polüeksponentsiaalselt ja jaotumine tuleneb eelistatavast seondumisest FKBP-12-ga vererakkudes. Seondumise keskmine±standardhälve (SD) dissotsiatsioonikonstant (K ) oli 5,1±3,0ng/ml, mis näitab kontsentratsiooni, mille puhul 50% seondumiskohtadest vererakkudes olid hõivatud. Temsiroliimuse jaotumine on annusest sõltuv ja keskmine (10., 90.protsentiil) maksimaalne spetsiifiline seondumine vererakkudes on 1,4mg (0,47…2,5mg). Pärast temsiroliimuse ühekordset intravenoosset 25mg annust oli selle keskmine jaotumismaht vähiga patsientide täisveres stabiilses olekus 172liitrit. Biotransformatsioon
Pärast intravenoosset ravi oli inimestel temsiroliimuse põhiline metaboliit siroliimus, mis on sama tugeva toimega. Temsiroliimuse metabolismi in vitrouuringutes täheldati siroliimust, seko- temsiroliimust ja seko-siroliimust; täiendavad ainevahetusteed olid hüdroksüülimine, redutseerimine ja demetülatsioon. Pärast ühekordse 25mg intravenoosse annuse manustamist vähihaigetele oli
siroliimuse kõveraalune pindala 2,7korda suurem kui temsiroliimuse kõveraalune pindala, mis tulenes põhiliselt siroliimuse pikemast poolväärtusajast.
Eritumine Pärast temsiroliimuse ühekordse 25mg intravenoosse annuse manustamist oli temsiroliimuse keskmine (standardhälve) süsteemne kliirenstäisverest11,42,4l/h. Temsiroliimuse ja siroliimuse keskmised poolväärtusajad olid vastavalt 17,7 ja 73,3tundi.Pärast [14C]-temsiroliimuse manustamist toimus eritumine valdavalt roojaga (78%). Toimeaine ja metaboliitide elimineerumine neerude kaudu moodustas 4,6% manustatud annusest.Inimese väljaheiteproovidest sulfaate ega glükuroniidi konjugaate ei leitud, mis näitab, et sulfaatimine ega glükuronidatsioon ei näi olevat tähtsamad temsiroliimuse eritumisteed. Seega nende metabolismiteedeinhibiitorid temsiroliimuse eliminatsiooni eeldatavalt ei mõjuta.
Mudeli alusel prognoositud plasmakliirensi väärtused pärast 175mg annuse kasutamist 3nädala jooksul ja seejärel 75mg annuse manustamist 3nädala jooksul näitavad temsiroliimuse ja metaboliidi siroliimuse madalamaid kontsentratsioone vastavalt 1,2ng/ml ja 10,7ng/ml.
Tõendati in vitro, et temsiroliimus ja siroliimus on P-gp substraadid.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed
CYP isovormide inhibeerimine In vitrouuringutes inimese maksa mikrosoomidega inhibeeris temsiroliimus CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP2C8 katalüütilist aktiivsust, Ki väärtused olid vastavalt 3,1, 1,5, 14 ja 27µM.
IC väärtused CYP2B6 ja CYP2E1 inhibeerimisel temsiroliimuse poolt olid vastavalt 48 ja 100µM. Temsiroliimuse keskmise C kontsentratsiooni 2,6µM põhjal täisveres MCL-iga patsientidel, kes saavad 175mg annuse,võib 175mg temsiroliimuse annusega ravitavatel patsientidel potentsiaalselt tekkida koostoimeidsamaaegselt manustatavate ravimpreparaatidega, mis on CYP3A4/5 substraadid (vt lõik4.5). Füsioloogial põhinev farmakokineetiline modelleerimine näitas, et pärast 4 nädalat kestnud ravi temsiroliimusega võib midasolaami AUC tõusta 3...4kordaja C ligikaudu 1,5korda, kui midasolaami manustati mõne tunni jooksul pärast temsiroliimuse infusiooni algust. Siiski on ebatõenäoline, et temsiroliimuse kontsentratsioonid täisveres pärast temsiroliimuse intravenoosset manustamist inhibeerivad samaaegselt kasutatavate, CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 või CYP2E1 substraatideks olevate ravimpreparaatide metaboolset kliirensit. Patsientide erirühmad Maksakahjustus Temsiroliimusttuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientide ravimisel. Temsiroliimus eritubvaldavalt maksa kaudu.
Temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel onhinnatudkasvava annusega avatud uuringus 110patsiendil,kellel olidkaugelearenenud pahaloomulisedkasvajadja kas normaalne või kahjustatud neerufunktsioon. 7patsiendil, kellel oli raske maksafunktsiooni kahjustus (ODWG klassifikatsiooni järgi D-rühm) ja kellele manustati 10mg temsiroliimust, oli temsiroliimuse keskmine AUC ligikaudu 1,7korda suurem kui 7patsiendil, kellel oli kerge maksafunktsiooni kahjustus (ODWG B-rühm). Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav vähendada temsiroliimuse annus 10mg-ni, et temsiroliimuse plusssiroliimuse tasemed veres (keskmine AUC ligikaudu6510ngh/ml;n=7) oleksid ligikaudu sarnased 25mg annuse sum
kasutamisel normaalse maksafunktsiooniga patsientidel esinenud tasemega (keskmine AUC ligikaudu 6580ngh/ml;n=6)(vt lõigud4.2 ja 4.4). Temsiroliimuse ja siroliimuse AUC sarnanes 8.päeval kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kes said 25mg temsiroliimust, sellele, midatäheldati maksakahjustuseta patsientidel, kes said temsiroliimust 75mg (keskmine AUC kerge maksakahjustuse puhul ligikaudu 9770ngh/ml; n=13, mõõduka puhul ligikaudu 12380ngh/ml; n=6, normaalse funktsiooni puhul ligikaudu 10580ngh/ml; n=4). Sugu, kehakaal, rass, vanus Sugu temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat oluliselt ei mõjuta. Valgest rassist populatsiooni andmete võrdlemisel jaapanlaste või mustanahaliste populatsioonidega olulisi ravimi ekspositsiooni erinevusi ei ilmnenud. Populatsiooni farmakokineetikal põhinevate andmete analüüsis seostati kehakaalu suurenemisega (38,6 kuni 158,9kg) siroliimuse madalaima kontsentratsiooni vahemiku kahekordistumist täisveres.
Farmakokineetilised andmed on kättesaadavad temsiroliimuse ja siroliimuse kasutamise kohta kuni 79-aastastel patsientidel. Näib, et vanus temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat oluliselt ei mõjuta.
Lapsed Lasteloli temsiroliimuse kliirens väiksem ja ekspositsioon (AUC) suurem kui täiskasvanutel. Samas siroliimuse ekspositsioon oli lastelsamavõrra väiksem, seega puhas ekspositsioon mõõdetuna temsiroliimuse ja siroliimuse ekspositsiooni summaga AUC (AUC ) oli täiskasvanutega võrreldav.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste või neist väiksemate annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: kõhunäärme Langerhansi saarekeste rakkude vakuoliseerumine (rott), munandite tuubulite degeneratsioon (hiir, rott ja ahv), lümfikoe atroofia (hiir, rott ja ahv), jämesoole/umbsoole sega-rakutüüpi infektsioon (ahv) ja pulmonaalne fosfolipidoos (rott).
Ahvidel täheldati diarröad koos umb-või käärsoole sega-rakutüüpi infektsiooniga, mida seostati põletikureaktsiooniga ning mis võis olla põhjustatud soolte normaalse floora häirumisest.
Hiirtel, rottidel ja ahvidel täheldati üldiseid põletikureaktsioone, mida näitasid fibrinogeeni ja neutrofiilide taseme tõus ja/või muutused seerumi valgutasemes, kuigi need kliinilised patoloogilised muutused tulenesid mõnedel juhtudel naha-või sooltepõletikust, nagu eespool märgitud.Mõnel loomalei olnudpõletikule viitavaid kliinilisi nähte ega histoloogilisi muutusi.
Temsiroliimus ei olnudin vitro(bakterite pöördmutatsioon Salmonella typhimuriumja Escherichia colibakteritel, mutatsioon hiire lümfoomi rakkudes ja kromosoomaberratsioon hiina hamstri munasarjarakkudes) ja in vivo(hiire mikrotuum) katsetes genotoksiline.
Temsiroliimuse kantserogeensust ei ole uuritud; temsiroliimuse põhiline metaboliit inimestel siroliimus oli siiski hiirtele ja rottidele kantserogeenne. Hiirte ja/või rottidega läbi viidud kantserogeensuse uuringutes täheldati järgmisi mõjusid: granulotsütaarne leukeemia, lümfoom, hepatotsellulaarne adenoom ja kartsinoom ja munandiadenoom.
Hiirtel, rottidel ja ahvidel täheldati munandite kaalu vähenemist ja/või histoloogilisi kahjustusi (nt tubulaarset atroofiat ja tubulaarseid hiidrakke). Rottidel kaasnes nende muutustega suguelundite manuste (munandimanused, eesnääre, seemnepõied) kaalu vähenemine. Paljunemisvõimet kahjustava mürgisuse uuringutes vähenes isastel rottidel viljakus ja spermatosoidide arvu vähenemine oli osaliselt
pöörduv. Loomade ekspositsioon ravimile oli väiksem kui inimestel, kes said temsiroliimust kliiniliselt asjakohastes annustes.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kontsentraat Veevaba etanool all-rac-alfa-tokoferool (E307) Propüleenglükool(E1520) Sidrunhape (E330)
Lahusti Polüsorbaat80 (E433) Makrogool400 Veevaba etanool
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.
Torisel30mgkontsentraatiei tohi lisada vahetult infusioonvesilahustele. Torisel30mg kontsentraadi vahetul lisamisel vesilahustele ravim sadestub.
Enne Torisel30mgkontsentraadi lisamist infusioonilahusele lahjendage see alati kaasasoleva1,8ml lahustiga. Kontsentraadi ja lahusti segutohib manustada ainult naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuses.
Toriseli lahjendatud lahus sisaldab polüsorbaat80, mis teadaolevalt suurendab di(2-etüülheksüül)ftalaadi (DEHP) eraldumist polüvinüülkloriidist (PVC). Seda sobimatust tuleb võtta arvesse Toriseli ettevalmistamisel ja manustamisel. Tähtis on hoolikalt järgida lõikudes4.2ja 6.6 antud soovitusi.
Polüvinüülkloriidist kotte ja meditsiiniseadmeid ei tohi polüsorbaat80 sisaldavate preparaatide manustamiseks kasutada, kuna polüsorbaat80 leostab PVCst DEHPd.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal 4aastat.
Pärast Torisel30mg kontsentraadi eelnevat lahjendamist 1,8ml kaasasolevalahustiga 24tundi temperatuuril kuni 25C ja valguse eest kaitstult.
Pärast kontsentraadi ja lahustisegu edasist lahjendamist naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega 6tundi temperatuuril kuni 25C ja valguse eestkaitstult.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2ºC...8ºC)
Mitte lasta külmuda.
Hoida viaalid originaalpakendis valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamisti vt lõik6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Kontsentraat Läbipaistvast klaasist viaal (1.tüüpi) butüülkummist korgi ja plastmassist äratõmmatava kaanega, millel on alumiiniumsulgur.Sisaldab 1,2ml kontsentraati.
Lahusti Läbipaistvast klaasist viaal (1.tüüpi) butüülkummist korgi ja plastmassist äratõmmatava kaanega, millel on alumiiniumsulgur.Sisaldab 2,2ml lahustit.
Pakendi suurus: 1viaal kontsentraadiga ja 1viaal lahustiga.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Koostisosade käsitsemise ja ettevalmistamiseajal tuleb Toriseli kaitsta ülemäärase tubase või päikesevalguse eest.
Lahjendatud Toriselsisaldab polüsorbaat80ja seetõttu tuleb kasutada sobivaid manustamisvahendeid (vt lõigud6.1 ja 6.2).
Toriseliga kokkupuutuvad kotid ja anumad peavad olema valmistatud klaasist, polüolefiinist või polüetüleenist.
Toriseli kontsentraati ja lahustitpeabenne manustamist visuaalselt kontrollima osakeste ja värvuse muutuse suhtes.
Mitte kasutada osakeste olemasolu või värvuse muutuse korral. Kasutada uut viaali.
Lahjendamine
Enne naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuse infusioonile lisamist tuleb infusioonilahuse kontsentraat lahjendada kaasasolevalahustiga.
Märkus: MCL-ipuhul on vaja iga rohkem kui 25mgsuuruse annuse manustamiseks mitut viaali. Iga Toriseli viaal tuleb lahjendada alltoodudjuhiste kohaselt. Kontsentraadi ja lahustisegu vajalik kogus igast viaalist tuleb koondada ühte süstlasse kiireks süstimiseks 250ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusesse (vt lõik4.2).
Kontsentraadija lahustisegu peabvisuaalselt kontrollima osakeste ja värvuse muutuse suhtes.
Mitte kasutada osakeste olemasolu või värvuse muutuse korral. Lahuse ettevalmistamine peab toimumaaseptilistes tingimustes järgmise kahesammulise protsessina vastavalt kohalikele nõuetele tsütotoksiliste/tsütostaatiliste ravimpreparaatide käsitsemise kohta:
1.SAMM: INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAADI LAHJENDAMINE KAASASOLEVA LAHUSTIGA
tõmmake välja 1,8ml kaasasolevatlahustit; süstige 1,8ml lahustitTorisel30mgkontsentraadi viaali; segage lahustija kontsentraat hästi läbi pöörates viaali tagurpidi. Jätkepiisavalt aega õhumullide kadumiseks. Lahus on selge või veidi hägune, värvitu kunihelekollane või kollane ning praktiliselt ei sisalda nähtavaid osakesi. Üks Toriselikontsentraadiviaal sisaldab 30mg temsiroliimust:1,2ml kontsentraadi lahjendamisel 1,8ml kaasasolevalahustigasaavutataksekokku 3,0ml temsiroliimust, mille kontsentratsioon on 10mg/ml. Kontsentraadi ja lahusti segu püsib temperatuuril kuni 25C stabiilsena kuni 24tundi.
2.SAMM: INFUSOONILAHUSE KONTSENTRAADI JA LAHUSTI SEGU LISAMINE NAATRIUMKLORIIDI 9MG/ML (0,9%) SÜSTELAHUSELE
võtke viaalist kontsentraadi ja lahusti segu(sisaldab temsiroliimust 10mg/ml)vajalik kogus, s.t temsiroliimuse 25mg annuse puhul 2,5ml; süstige väljavõetud kogus kiiresti 250ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusesse, et see piisavalt seguneks. Koostisosade segamiseks pööratakse kotti või pudelit tagurpidi, vältides liigset raputamist, mis võib vahtu tekitada.
Kotis või pudelis olevat valmislahust peab enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollima. Toriseli komponente naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuses tuleb kaitsta ülemäärase tubase või päikesevalguse eest.
MCL-i puhul on vaja iga rohkem kui 25mg suuruse annuse manustamiseks mitut viaali.
Manustamine
- Lahjendatud valmislahuse manustamine tuleb viia lõpule kuue tunni jooksul alates Toriseli algsest lisamisest naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusele.
- Toriseli infundeeritakse 30…60minuti jooksul üks kord nädalas. Eelistatav manustamisviis on infusioonipumba kasutamine, et tagada ravimi täpne annustamine.
- Manustamiseks tuleb kasutada sobivaid vahendeid, millega välditakse ravimi ülemäärast kadu ja väheneb DEHP eraldumine. Manustamisvahenditeks sobivad mitte-DEHPst või mitte-PVCst voolikud koos sobiva filtriga. Soovitatav on kasutada manustamiseks polüeetersulfoonist voolikufiltrit, mille ava suurus eiületa 5mikronit, et vältida 5mikronist suuremate osakeste infundeerimist. Kui kättesaadavale manustamiskomplektile ei saa voolufiltrit vahele lisada, tuleb filter (s.t lõppfilter) lisada komplekti lõppu enne segu jõudmist patsiendi veeni. Võib kasutada erinevaid lõppfiltreid filtri ava suurusega 0,2...5mikronit. Nii vahe-kui ka lõppfiltri kasutamine ei ole soovitatav(vt lõigud6.1ja6.2).
- Toriseli lahjendatud lahus sisaldab polüsorbaat80ja seetõttu tuleb kasutada sobivaid manustamisvahendeid (vtlõigud6.1ja6.2). Tähtis on hoolikalt järgida lõigus4.2 antud soovitusi.
Hävitamine
Kasutamata ravimpreparaatvõi jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/07/424/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloaesmaseväljastamise kuupäev: 19.november2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:13.juuli2017
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiametikodulehel http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEESTVASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Wyeth Lederle S.r.l. Via Franco Gorgone Zona Industriale 95100Catania Itaalia
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSEDJA NÕUDED
Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus(EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavaleja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskavatulebesitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kuimuudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kuisaadakse uut teavet, mis võiboluliseltmõjutada riski/kasu suhet,või kui saavutatakseoluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Torisel30mg infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti temsiroliimus
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks1,2mlinfusioonilahuse kontsentraadiviaal sisaldab 30mg temsiroliimust.
Pärastkontsentraadi lahjendamist 1,8ml kaasasolevalahustigaon temsiroliimuse kontsentratsioon 10mg/ml.
3. ABIAINED
Kontsentraatsisaldab ka: veevaba etanool, all-rac-alfa-tokoferool (E307), propüleenglükool(E1520) jasidrunhape (E330).
Lahusti sisaldab: polüsorbaat80 (E433), makrogool400javeevaba etanool.
Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti
Üks viaal 1,2ml kontsentraati.
Üks viaal 2,2ml lahustiga.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne kasutamist lahjendada. Manustatakse infusioona.
Enne ravimi kasutamistja lahjendamisjuhiste saamisekslugege pakendi infolehte. Intravenoosne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline: käsitseda ettevaatlikult.
8. KÕLBLIKKUSAEG
Lahjendatud ravimi kõlblikkusaja kohta lugege pakendi infolehelt.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
Mitte lasta külmuda.
Hoida viaalid välispakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/07/424/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVEBRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
KONTSENTRAADI VIAAL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE
Torisel30mgsteriilnekontsentraat temsiroliimus Intravenoosne
2. MANUSTAMISVIIS
Enne kasutamist lahjendada.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
1,2ml
6. MUU
Tsütotoksiline.
Hoida külmkapis.
Mitte lasta külmuda.
Hoida viaal välispakendis.
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
LAHUSTI VIAAL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE
Toriseli lahusti Intravenoosne
2. MANUSTAMISVIIS
Vt pakendi infolehte
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
2,2ml
6. MUU
Sisaldab: polüsorbaat80 (E433), makrogool400, veevaba etanool.