Näidustus: Neerurakk-kartsinoom Torisel on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi (renal cell carcinoma, RCC) esmavaliku raviks patsientidel, kellel on vähemalt kolm kuuest prognostilisest riskitegurist (vt lõik 5.1). Mantelrakuline lümfoom Torisel on näidustatud retsidiveerunud ja refraktoorse mantelrakulise lümfoomi (mantle cell lymphoma, MCL) raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamistlugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti,apteekrivõi meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime,pidage nõu oma arsti või apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoimevõib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Toriselja milleks seda kasutatakse

Torisel sisaldab toimeainet temsiroliimus.

Torisel on mTOR (imetajate rapamütsiinimärklaud) ensüümi selektiivne pärssija, mis takistab kasvajarakkude kasvu ja jagunemist.

Toriselikasutatakse järgmist tüüpi vähi raviks täiskasvanutel:

• Kaugelearenenud neeruvähk.
• Varem ravitud mantelrakuline lümfoom, mis on lümfisõlmi kahjustav vähk.

2. Mida on vaja teada enne Toriselisaamist

Toriseli ei tohikasutada

• kui te oletetemsiroliimuse, polüsorbaat80 või mis tahes koostisosade(loetletud lõigus6) suhtes allergiline;
• kui te olete allergiline siroliimuse suhtes (kasutatakse siirdatud neeru äratõukereaktsiooni ennetamiseks), kuna temsiroliimusest vabaneb kehas siroliimus;
• kui teil onmantelrakuline lümfoom jamaksaprobleemid.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Toriseli saamistpidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui te olete allergiline antihistamiinide suhtes või ei saa kasutada antihistamiinemuul meditsiinilisel põhjusel. Antihistamiineantakse selleks, et leevendada allergilisi reaktsioone Toriselile, sealhulgasmõnedeluohtlikudja harvadel juhtudel surmaga lõppevad reaktsioonid. Arutage alternatiive oma arstiga;
• kui teil on praegu või on olnud varem aju või seljaaju kasvajaid, veritsusprobleeme või verevalumite tekkimist või kui te võtate ravimeid, mis ei lase teie verel hüübida (nagu varfariin ja atsenokumarool). Torisel võib põhjustada suuremat ajuverejooksu riski. Öelge oma arstile, kui te võtate verd vedeldavaid ravimeid või kui teil Toriseli saamise ajal esineb verejookse või verevalumite tekkimist;

• kui teil esineb hingeldus, köhaja/võipalavik. Torisel võib nõrgestada teie immuunsüsteemi. Teil võib esineda vere, naha, ülemiste hingamisteede (sh kopsupõletik) ja/või kuseteede nakkuse tekkimise risk Toriseli saamise ajal. Kui märkate uusi või raskenevaid sümptomeidvõi kui kasutate või olete hiljuti kasutanud teie immuunsüsteemi nõrgendavaid ravimeid, rääkige sellest oma arstile;
• kui teil on praegu või on olnud varem kopsuinfektsioone. Torisel võib põhjustada mittespetsiifilist interstitsiaalset pneumoniiti. Mõnel patsiendil sümptomid puudusid või olid minimaalsed. Seetõttu võib teie arst soovitada kopsu-uuringuid kompuutertomograafia või rindkere röntgeni abil enne ravi alustamist Toriseliga ja ravi ajal. Rääkige kohe oma arstile kõigist uutest ja raskenevatest hingamisteede sümptomitest, nagu hingeldus või hingamisraskused;
• kui te joote alkoholi või olete alkohoolik. Torisel sisaldab alkoholi ja võib olla kahjulik neile, kes joovad alkoholi või kes põevad alkoholismi. Rääkige oma arstile, kui teil on probleeme alkoholiga või te tarvitate alkoholi (vt lõik „Torisel sisaldab etanooli[alkoholi]”);
• kui teil on praegu või varem esinenud probleeme neerudega. Teie arst jälgib teie neerufunktsiooni;
• kui teil on praegu või varem esinenud maksaprobleeme. Rääkige oma arstile, kui teil tekib ravi ajal Toriseliga ükskõik milline järgnevatest maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest: sügelus, naha või silmade kollasus, tume uriin ja valuvõi ebamugavustunne paremal ülakõhus. Teie arst teeb vereanalüüse teie maksafunktsioonikontrollimiseks ja võib otsustada vähendada Toriseli annust;
• kui teil on praegu või on olnud varem kõrge kolesteroolitase.Toriselvõib triglütseriidide ja/või kolesterooli taset tõsta ja sel juhul võib osutuda vajalikuks ravi lipiidide taset alandavate ainetega (ravimid, mis alandavad vere kolesteroolitaset);
• kui te lähete operatsioonile või kui teile on hiljuti tehtud operatsioon.Toriselvõib suurendada haavade paranemisega kaasnevate probleemide riski. Kui te lähete operatsioonile, katkestatakse tavaliselt ravi Toriseliga. Teie arst otsustab, millal alustada uuesti ravi Toriseliga;
• kuitekavatsete ravi ajal Toriseliga endvaktsineerida.Vaktsineerimise tõhusus võib vähenedavõiteatavaid vaktsineerimisi tuleb vältida ravi ajal Toriseliga;
• kui te olete üle 65aasta vanune.Teatavate kõrvaltoimete, sealhulgas näoturse, kõhulahtisuse, kopsupõletiku, ärevuse, depressiooni, õhupuuduse, vere valgeliblede sisalduse vähenemise, lihasevalu, maitsetunde muutuste, ülemiste hingamisteede infektsiooni, vedelik kopsude ümbruses, suu ja/või seedetrakti haavandite ja põletiku,eritise ninast, pearingluse ja infektsioonidetekkiminevõib olla tõenäolisem;
• Torisel võib tõsta vere glükoositaset ja süvendada suhkurtõbe. Selle tõttu võite vajada insuliinravi ja/või suukaudset diabeediravi. Rääkige oma arstile, kui teil tekib ülemäärane janu või urineerimine sagenebja uriinihulk suureneb;
• Torisel võib vähendada vererakkude arvu, mis aitavad kaasa vere hüübimisele ja infektsioonidega võitlemisele.See võib suurendada verejooksu/verevalumite ning infektsiooni riski (vt lõik „Võimalikud kõrvaltoimed“);
• kui teil on praegu või varem esinenud selliseid silmaprobleeme, nagu kae. Teie arst võib teile määrata nägemise uuringu enne ravi algust Toriseliga või ravi ajal;
• kui te saate Toriseli, võib teil esineda suurem vähirisk, nagu nahavähid ja lümfisõlmevähid (lümfoom);
• kui te saate Toriseli, võib teil esineda suurem südamelihaseinfarkti risk. Rääkige oma arstile, kui teil esinevad haigusnähud, nagu valu või pitsitustunne rindkeres, käes, õlgades või alalõuas, hingeldus, iiveldus, ärevus, higistamine või pearinglus.

Kui teil on mis tahes kahtlusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Lapsed ja noorukid

See ravim ei ole mõeldud alla 18-aastastele lastele ja noorukitele, sest kaugelearenenud neeruvähk ja mantelrakuline lümfoom ei ole neil patsientidel asjakohased ning muude vähkide puhul ravim ei mõjunud.

Muud ravimid ja Torisel

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad häirida Toriseli lagunemist või metabolismija seetõttu võib olla vajalik Toriseli annuse kohandamine. Informeerige kindlasti oma arstivõi apteekrit, kui te kasutate mõnda allpoolnimetatud ravimitest:

• proteaasi inhibiitorid, midakasutatakse inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV)raviks
• nakkuste ravimiseks kasutatavad antibiootikumid (sealhulgas rifampitsiin) või seenevastased ravimid (sealhulgas itrakonasool, ketokonasoolja vorikonasool)
• depressiooni ravimiseks kasutatavad nefasodoon või selektiivsed serotoniini tagasihaarde pärssijad
• epilepsiaravimid, sealhulgas karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal
• rifabutiin, mida kasutatakse HIV-nakkuseja muude haigusteraviks
• taimsed ravimid või looduslikud naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad ravimid, mida kasutatakse kerge depressiooni ravimiseks
• angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE)inhibiitorid(nt enalapriil, ramipriil, lisinopriil) või kaltsiumikanali blokaator (nt amlodipiin), mida kasutatakse kõrgenenud vererõhuvõi muude südame ja veresoonkonna häireteraviks
• amfifiilsed ravimid, mida kasutatakse südame rütmihäirete raviks(nt amiodaroon) või statiinid, mida kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme raviks
• sunitiniib, mida kasutatakseneeruvähi raviks
• ravimid, mis on P-gp substraadid (nagu digoksiin, vinkristiin, kolhitsiin, dabigatraan, lenalidomiid, paklitakseel)
• kannabidiool (kasutatakse muu hulgas epilepsiahoogude ravimiseks)

Toriselkoos toidu ja joogiga

Greipfruudija greibimahl võib suurendada Toriseli kontsentratsiooni veres ning selle joomisest tuleb hoiduda.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi saamist nõu oma arstiga.

Toriseli kasutamist rasedatel ei ole uuritud ning seda ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Fertiilses eas naised peavad raseduse vältimiseks ravi ajal Toriseliga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Fertiilses eas partneritega mehed peavad kasutama ravi ajal Toriseliga meditsiiniliselt vastuvõetavaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Ravi ajal Toriseliga ei tohi last imetada, sest see ravim võib häirida imiku kasvu ja arengut.

Torisel sisaldab alkoholi (etanool). Kui olete rase või imetate, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Torisel sisaldab propüleenglükooli. Kui olete rase, ärge kasutage seda ravimit, välja arvatud juhul, kui seda on soovitanud teie arst (vt lõik „Torisel sisaldab propüleenglükooli“). Propüleenglükool võib erituda rinnapiima. Kui imetate, ärge kasutageseda ravimit, välja arvatudjuhul, kui seda on soovitanud teie arst (vt lõik „Torisel sisaldab propüleenglükooli“).

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Torisel ei oma tõenäoliselttoimetautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.Siiski iiveldus ja oksendaminening uinumisraskused või unehäiredon väga sagedasti esinevad kõrvaltoimed. Kui te tunnete ennast halvasti(iiveldus või oksendamine) võiteil onuinumisraskused või unehäired, olge ettevaatlik autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel. Patsientidel, kellele manustatakse mantelrakulise lümfoomi raviks suurem annus Toriseli, võib selles ravimis sisalduv alkoholikogus mõjutadaautojuhtimise või masinate käsitsemise võimet(vtallolev lõik„Torisel sisaldab etanooli[alkoholi]”).

Torisel sisaldab etanooli [alkoholi]

Ravim sisaldab etanooli (alkoholi) koguses, mis on samaväärne 18ml õlle või 7ml veiniga ühes 25mg annuses. Patsiendid, kellele manustatakse mantelrakulise lümfoomi esmaseks raviks suurem annus 175mg Toriseli, võivad saada etanooli koguses, mis on samaväärne 122ml õllega või 49ml veiniga annuse kohta. See on kahjulik, kui teil onalkoholisõltuvusjaseda tuleb võtta arvesse rasedate või imetavate emade ning laste ja kõrge riskiga rühmade, näiteks maksahaiguse või epilepsiaga patsientide puhul.

Väike alkoholi kogus selles ravimis ei oma tõenäoliselt toimet täiskasvanutele ja noorukitele. Toime lastele ei ole märkimisväärne. Võib esineda mõningane toime imikutele ja väikelastele, nt unisus. Kui teil esineb alkoholi liigtarvitamist, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ravimis sisalduv alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui kasutate teisi ravimeid.

Selles ravimis sisalduv alkoholikogus võibmõjutada teie võimet juhtida autot võimuuta teiste ravimite toimet(vt lõigud„Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ja „Autojuhtimine ja masinatega töötamine“).

Torisel sisaldabpropüleenglükooli

Torisel sisaldab 503,3mg propüleenglükooli igas 25mg annuses, mis vastab 201,33mg/ml lahjendatud ravimile. Kui teie laps on noorem kui 5-aastane, konsulteerige enne selle ravimi kasutamist oma arsti või apteekriga, eriti juhul,kui laps saab teisi propüleenglükooli või alkoholi sisaldavaid ravimeid. Kui olete rase või imetate või kui teil esineb maksa-või neeruhaigus, ärge kasutage seda ravimit, välja arvatud juhul, kui seda on soovitanud teie arst. Teie arst võib teid selle ravimi kasutamise ajal täiendavalt kontrollida.

3. KuidasToriselimanustatakse

Toriseli valmistab ja manustab teile alati veenisisese infusioonina arst või muu tervishoiutöötaja.

Ligikaudu 30minutit enne Toriseli annust tuleb teile süstida otse veeni antihistamiini (allergilise reaktsiooni ennetamiseks Toriseli suhtes).

Toriselikontsentraat tulebesmaltlahjendada 1,8ml kaasasolevalahustiga–kontsentratsiooni 10mg/ml saavutamiseksenne selle lisamist naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusesse (vt lahjendamisjuhiseid pakendi infolehe lõpus).

Neeruvähi korral infundeeritakse Toriseli soovituslik annus 25mg (tilgutiga) 30…60minutijooksul üks kord nädalas.

Mantelrakulise lümfoomi korral infundeeritakse soovituslik annus 175mg(tilgutiga) 30…60minuti jooksul üks kord nädalas 3nädala jooksul ja seejärel ühekordsete annustena 75mgüks kord nädalas (tilgutiga) 30…60minuti jooksul.

Ravi Toriseliga jätkatakse seni, kuni ravist on teile kasu või kuni ei ole tekkinud vastuvõetamatuid kõrvaltoimeid.

Kuna seda ravimit valmistab ja manustab tervishoiutöötaja, ei ole tõenäoline, et saaksite seda liiga palju või et annus jääks vahele.

Kui olete sellepärast mures,rääkige sellest kohe arstile.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravimpõhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mantelrakulise lümfoomi ravi algul suurema annuse 175mgnädalas kasutamisel võivad kõrvaltoimed tugevamini väljenduda.

Kõige olulisemad kõrvaltoimed, mis teil võivad esineda ravi ajal Toriseliga, on loetletud allpool. Kui teil tekib mõni neist, pöörduge kohe arsti poole.

Allergilised reaktsioonid

Te peate viivitamatulträäkima oma arstile või meditsiiniõele, kui teil tekivad angioödeemi sümptomid, nagu näo-, keele-või kõriturse ja hingamisraskused.

Kui teil esineb mõni neist Toriseli manustamise ajal, peatab arst või meditsiiniõde infusiooni.

Ajuverejooks

Te peate viivitamatult otsima meditsiinilist abi, kui tunnete segasust, ebatavalist väsimust, teil tekivad kõnelemis-või neelamisraskused ja teie pupillid on erineva suurusega. Neid sümptomeid võib põhjustada ajuverejooks.

Soole perforatsioon, rebend või augud

Te peateviivitamatult otsima meditsiinilist abi, kui teil onäge kõhuvalu, kõrge palavik, iiveldus või oksendaminevõiveri väljaheites. Neid sümptomeid võib põhjustada soole perforatsioon.

Neerupuudulikkus

Te peateviivitamatult otsima meditsiinilist abi, kui teil tekivad üldised tursed, hingeldus, väsimus. Neid sümptomeid võib põhjustada äkiline neerufunktsioonivähenemine.

Kopsuemboolia

Te peateviivitamatult otsima meditsiinilist abi, kui teil tekib hingeldus, valurinnus, veriköha, südametöö kiirenemine,iiveldus,minestus, higistamine,vilistav hingamine ja külma higiga kaetud või sinakas nahk. Neid sümptomeid võib põhjustada verehüüve teie kopsus.

Samuti peate te otsekohe rääkima oma arstile

• kui teil on köha, valu rinnus, hingamisraskused. Teie arst võib teile määrata rindkere röntgenuuringu;
• kui valgeliblede arv teie veres on langenud. See võib suurendada palaviku ja infektsioonide tekkimise riski;
• kui vereliistakute (vererakkude tüüp, mis aitabverel hüübida) arv on vähenenud. See võib suurendada teie organismis verejooksu tekkimise riski;
• kui teie kolesterooli ja triglütseriidide tase veres on tõusnud;
• kui teil esineb ülemäärane janu või sagenenud urineerimineningsuurenenud uriinihulk. Teie arst võib määrata teile ravi insuliini ja/või suukaudse suhkurtõve ravimiga;
• kui teil on hiljuti olnud operatsioon. Teie arst võib Toriseli manustamist edasi lükata, kuni haav on täielikult paranenud, kuna see ravim võib segada varasemate haavade paranemisprotsessi.

Teised kõrvaltoimed, mis võivad tekkida ravi ajal Toriseliga

Väga sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st)

Üldine nõrkustunne, külmavärinad, vedelikupeetusest põhjustatud paistetus, valu (sealhulgas kõhu-, selja-, rindkere-ja liigesevalu), iiveldus või oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus, peavalu, palavik, suu ja/või seedetrakti haavandid ja põletik, köha,kopsupõletik,ninaverejooks, nahalööve, nahakihelus, nahakuivus, söögiisulangus, hingeldus, vere madal kaaliumitase (mis võib põhjustada lihaste nõrkust), vere punalibledevähesus,teatud tüüpi vere valgelibledearvu vähenemine, mis on seotud suurenenud nakkuse riskiga, kõrge veresuhkru tase, kõrge kolesterooli tase, kõrge triglütseriidide tase, piirdunud mädapõletik, nakkused(sealhulgas silmapõletik, gripp, viirusinfektsioonid, bronhiit), neerufunktsiooni häired (sealhulgas neerupuudulikkus),vereanalüüsid, mis näitavad muutusi neerufunktsioonis,maitsemeele muutus, uinumisraskused, madal vereliistakute arv, mis võib põhjustada verejooksu ja verevalumeid.

Sagedased kõrvaltoimed(võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st)

Eritis ninast, igemete punetus ja paistetus, suu valu (sealhulgas haavandid suus), kõhupuhitus, kurguvalu,kõrge vererõhk, punetav silm, sealhulgas silmade vesisus, maitsetunde kadumine, naha karvanääpsude punetus ja paistetus, allergilised reaktsioonid, naha tugev ketendus,vere kiirem hüübimine (sh veenitromboos),madal kaltsiumitase veres, madal fosfaatide tase veres,ülemiste hingamisteede infektsioonid, kopsupõletik, vedeliku kogunemine rindkereõõnde, veremürgistus, vedelikupuudus,ärevus,depressioon, nahatuimus ja -kipitus, pearinglus, unisus, verejooks(huulte-, suu-, mao-või sooleverejooks), mao limaskesta põletik, neelamisraskused, naha veritsemine (verevalum), väikeste täppverevalumite tekkimine, küünte kahjustused, akne, pärmnakkus, seennakkus, kuseteede nakkused,tsüstiit, vereanalüüsid, mis näitavad muutusi maksafunktsioonis, muude vere rasvade sisalduse suurenemine peale triglütseriidide, suhkurtõbi, lihasevalu.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed(võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st) Perikardi efusioon (vedelik südame ümbruses, mille väljadreenimine võib vajalikuks osutuda ning mis võib mõjutada vere pumpamist).

Ajuverejooks ajutuumoriga või verd vedeldavaid aineid kasutavatel patsientidel, silmaverejooks.

Kopsuemboolia, soole perforatsioon, probleemid haavade paranemisega pärast operatsiooni, hääleaparaadi põletik ja turse.

Harvad kõrvaltoimed(võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

Pneumocystis jiroveci’st põhjustatud kopsuinfektsioon (pneumocystis jiroveci’st põhjustatud kopsupõletik).

Kõrvaltoimed, mille esinemissageduson teadmata(ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Näo, huulte, keele ja kõri turse, mis võib raskendada hingamist.

Tõsised naha ja/või limaskestade reaktsioonid, millega võivad kaasneda valulikud villid ja palavik (Stevensi-Johnsoni sündroom).

Seletamatu lihasevalu, valulikkus või nõrkus, mis võib osutada lihaskahjustusele (rabdomüolüüs).

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline,mida selles infolehes ei ole nimetatud.Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtVlisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. KuidasToriselisäilitada

Hoidke seda ravimitlaste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimitpärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaali etiketil ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaalid välispakendis,valguse eest kaitstult.

Pärast kontsentraadi eelnevat lahjendamist 1,8ml kaasasolevalahustigavõib segu hoida kuni 24tundi temperatuuril kuni 25C ja valguse eest kaitstult.

Pärast kontsentraadi ja lahusti segu edasist lahjendamist naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega võib segu hoida kuni 6 tundi temperatuuril kuni 25C ja valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Toriselsisaldab

Toimeaine on temsiroliimus.

Üks viaalkontsentraadigasisaldab 30mg temsiroliimust.

Pärast kontsentraadi eelnevat lahjendamist 1,8ml kaasasoleva lahustigaon temsiroliimuse kontsentratsioon 10mg/ml. Kontsentraadi abiained on veevaba etanool, all-rac-alfa-tokoferool (E307), propüleenglükool(E1520) ja sidrunhape (E330). Lahusti sisaldab polüsorbaat80 (E433), makrogool400 ja veevaba etanooli(vt lõik2„Torisel sisaldab etanooli [alkoholi]”ja „Torisel sisaldab propüleenglükooli“).

Kuidas Toriselvälja näeb ja pakendi sisu Toriselon infusioonilahuse kontsentraatja lahusti. Kontsentraat on selge ja värvitu kunihelekollane lahus. Lahusti on läbipaistev või veidi hägune helekollane kunikollane lahus. Lahused nähtavaid osakesi praktiliselt ei sisalda.

Toriseli pakendis on üks klaasviaal 1,2ml kontsentraadiga ja üks klaasviaal 2,2ml lahustiga.

Müügiloa hoidja Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

Tootja Wyeth Lederle S.r.l. Via Franco Gorgone Zona Industriale 95100 Catania Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Pfizer S.A./ N.V. Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Tel. +3705 2514000

България Luxembourg/Luxemburg Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer S.A./ N.V. Тел.: +359 2 970 4333 Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Magyarország Pfizer, spol. sr.o. Pfizer Kft. Tel: +420283004111 Tel.: +36 1 488 3700

Danmark Malta Pfizer ApS Vivian Corporation Ltd. Tlf.: +45 44 201 100 Tel: +35621 344610

Deutschland Nederland Pfizer Pharma GmbH Pfizer bv Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti Norge Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal PfizerAS Tel: +372 666 7500 Tlf: +47 67 526100 Ελλάδα Österreich PFIZERΕΛΛΑΣ A.E. Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tηλ: +30 210 67 85 800 Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Polska Pfizer, S.L. Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +48 22 335 61 00

France Portugal Pfizer LaboratóriosPfizer,Lda. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +351 21 423 55 00

Hrvatska România Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Romania S.R.L Tel: + 385 1 3908 777 Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland Slovenija Pfizer Healthcare IrelandUnlimited Company Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za Tel: +1800 633 363 (toll free) svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Tel: +44 (0)1304 616161 Ljubljana Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Pfizer Luxembourg SARL, Sími: +354 540 8000 organizačná zložka

Italia Suomi/Finland Pfizer S.r.l Pfizer Oy Tel: +39 06 33 18 21 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Κύπρος Sverige PFIZER ΕΛΛΑΣΑ.Ε. (CYPRUS BRANCH) Pfizer AB Tηλ: +357 22 817690 Tel: +46 (0)8550520 00

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775

Infoleht on viimati uuendatud<KK.AAAA>

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Järgnev teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Koostisosade käsitsemise ja ettevalmistamise ajal tuleb Toriseli kaitsta ülemäärase tubase või päikesevalguse eest.

Toriseliga kokkupuutuvad kotid ja anumad peavad olema valmistatud klaasist, polüolefiinist või polüetüleenist.

Polüvinüülkloriidist (PVC) kotte ja meditsiiniseadmeid ei tohi polüsorbaat80 sisaldavate preparaatide manustamiseks kasutada, kuna polüsorbaat80 leostab PVCst di(2-etüülheksüül)ftalaati (DEHP).

Toriseli kontsentraati ja lahustit peab enne manustamist visuaalselt kontrollima osakeste ja värvuse muutuse suhtes.

Mitte kasutada osakeste olemasolu või värvuse muutuse korral. Kasutada uut viaali.

Lahjendamine

Enne naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusele lisamist tuleb infusioonilahuse kontsentraat lahjendada kaasasolevalahustiga.

Märkus: MCL-ipuhul on vaja iga rohkem kui 25mgsuuruse annuse manustamiseks mitut viaali. Iga Toriseli viaal tuleb lahjendada alltoodud juhiste kohaselt. Kontsentraadi ja lahusti segu vajalik kogus igast viaalist tuleb koondada ühte süstlasse kiireks süstimiseks 250ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusesse.

Kontsentraadija lahusti segu peab visuaalselt kontrollima osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Mitte kasutada osakeste olemasolu või värvuse muutuse korral.

Lahuse ettevalmistamine toimub aseptilistes tingimustes järgmise kaheastmelise protsessinavastavalt kohalikele nõuetele tsütotoksiliste/tsütostaatiliste ravimite käsitsemise kohta:

1.SAMM: INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAADI LAHJENDAMINE KAASASOLEVA LAHUSTIGA

 tõmmake välja 1,8ml kaasasolevatlahustit;  süstige 1,8ml lahustit Torisel30mg kontsentraadi viaali;  segage lahusti ja kontsentraat hästi läbi pöörates viaali alaspidi. Jätkepiisavalt aega õhumullide kadumiseks. Lahus on selge või veidi hägune, värvitu kunihelekollane või kollane ning praktiliselt ei sisalda nähtavaid osakesi.

Üks Toriseli kontsentraadi viaal sisaldab 30mg temsiroliimust: 1,2ml kontsentraadi lahjendamisel 1,8ml kaasasolevalahustiga saavutataksekokku 3,0ml temsiroliimust, mille kontsentratsioon on 10mg/ml. Kontsentraadi ja lahusti segu püsib temperatuuril kuni 25C stabiilsena kuni 24tundi.

2.SAMM: INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAADI JA LAHUSTI SEGU LISAMINE NAATRIUMKLORIIDI 9MG/ML (0,9%) SÜSTELAHUSELE

 võtke viaalist kontsentraadi ja lahusti segu (sisaldab temsiroliimust 10mg/ml) vajalik kogus, s.t temsiroliimuse 25mg annuse puhul 2,5ml;  süstige väljavõetud kogus kiiresti 250ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusesse, et see piisavalt seguneks.

Koostisosade segamiseks pööratakse kotti või pudelit tagurpidi, vältides liigset raputamist, mis võib vahtu tekitada.

Kotis või pudelis olevat valmislahust peab enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollima. Toriseli komponente naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuses tuleb kaitsta ülemäärase tubase või päikesevalguse eest.

Mantelrakulise lümfoomi puhul on vaja iga rohkem kui 25mgsuuruse annuse manustamiseks mitut viaali.

Manustamine

 Lahjendatud valmislahuse manustamine tuleb viia lõpule kuue tunni jooksul alates Toriseli algsest lisamisest naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusele.  Toriseliinfundeeritakse 30…60minuti jooksul üks kord nädalas. Eelistatav manustamisviis on infusioonipumba kasutamine, et tagada ravimi täpne annustamine.  Manustamiseks tuleb kasutada sobivaid vahendeid, millega välditakse ravimi ülemäärast kadu ja väheneb DEHP eraldumine. Manustamisvahenditeks sobivad mitte-DEHPst või mitte-PVCst voolikud koos sobiva filtriga. Soovitatav on kasutada manustamiseks polüeetersulfoonist voolikufiltrit, mille ava suurus ei ületa 5mikronit, et vältida 5mikronist suuremate osakeste infundeerimist. Kui kättesaadavale manustamiskomplektile ei saa voolufiltrit vahele lisada, tuleb filter (s.t lõppfilter) lisada komplekti lõppu enne segu jõudmist patsiendi veeni. Võib kasutada erinevaid lõppfiltreid filtri ava suurusega 0,2...5mikronit. Nii vahe-kui ka lõppfiltri kasutamine ei ole soovitatav.  Toriseli lahjendatud lahus sisaldab polüsorbaat80ja seetõttu tuleb kasutada sobivaid manustamisvahendeid. Tähtis on hoolikalt järgida ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudes4.2 ja 6.6 antud soovitusi.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaatvõi jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Torisel30mg infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaalinfusioonilahuse kontsentraatisisaldab30mg temsiroliimust.

Pärast kontsentraadieelnevatlahjendamist 1,8ml lahustiga on temsiroliimuse kontsentratsioon 10mg/ml(vt lõik4.2).

Teadaolevat toimet omavadabiained

Etanool  Üks kontsentraadi viaal sisaldab 474mg veevaba etanooli, mis vastab 394,6mg/ml (39,46% w/v).  1,8mlkaasasolevatlahustitsisaldab 358mg veevaba etanooli, mis vastab 199,1mg/ml (19,91% w/v).

Propüleenglükool  Üks kontsentraadi viaal sisaldab 604mg propüleenglükooli, mis vastab 503,3mg/ml (50,33% w/v).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti(steriilne kontsentraat).

Kontsentraat on selge värvitu või helekollane lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi.

Lahusti on selge või veidi hägune helekollane või kollane lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neerurakk-kartsinoom

Toriselon näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi (renal cell carcinoma, RCC) esmavaliku raviks patsientidel, kellel on vähemalt kolm kuuest prognostilisest riskitegurist (vt lõik5.1).

Mantelrakuline lümfoom

Toriselon näidustatud retsidiveerunud ja refraktoorse mantelrakulise lümfoomi (mantle cell lymphoma, MCL) raviks täiskasvanutel (vt lõik5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimitvõib manustada üksnes antineoplastiliste ravimite kasutamises kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine Ligikaudu 30minutit enne iga temsiroliimuse annuse manustamise algust tuleb patsientidele manustada intravenoosselt difenhüdramiini 25mg…50mg (või muud sarnast antihistamiini)(vt lõik4.4).

Ravi Toriseliga tuleb jätkata, kuni patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu või kuni tekib vastuvõetamatu toksilisus.

Neerurakk-kartsinoom Temsiroliimusesoovituslik annus kaugelearenenud RCCkorral on 25mg, mis infundeeritakse intravenoosselt 30…60minuti jooksul üks kord nädalas.

Kõrvaltoimete kahtluse korral võib osutuda vajalikuks ravi temsiroliimusega ajutiselt katkestada ja/või annust vähendada. Kui kahtlustatav kõrvaltoime järgmise annuse manustamise edasilükkamisega ei kao, võib temsiroliimuse annust 5mg võrra nädalas vähendada.

Mantelrakuline lümfoom Temsiroliimusesoovituslik annustamisskeem MCL-ipuhul on 175mgravimiinfundeerimine 30…60minuti jooksul üks kord nädalas 3nädala jooksul ning seejärel annuse75mg üks kord nädalas infundeerimine 30…60minuti jooksul. Algannusega 175mgseondus kõrvaltoimete märkimisväärne esinemissagedus, mistõttu enamikul patsientidest oli vaja annust vähendada või see edasi lükata. Algannuse 175mgpanus üldise efektiivsuse saavutamisse ei ole praegu teada.

Kõrvaltoimete kahtluse korral võib osutuda vajalikuks ravi temsiroliimusegaajutiseltkatkestada ja/või annust vähendada järgmistes tabelites esitatud juhiste kohaselt. Kui kahtlustatavkõrvaltoimejärgmise annuse edasilükkamise ja/või optimaalse ravigaei kao, tuleb vähendada temsiroliimuse annust allpool esitatud annuse vähendamise tabeli kohaselt.

Annuse vähendamise tase Algannus 175mg Jätkamisannusa75mg -1 75mg 50mg -2 50mg 25mg aMCL-ikliinilises uuringuslubati vähendada igal patsiendil annust kuni kahe annusetaseme võrra.

Temsiroliimuse annuse muudatused iganädalaste neutrofiilide absoluutarvudeja Neutrofiilide absoluutarv Trombotsüütide arv Temsiroliimuse annus 1,0x109/l 50x109/l 100% kavandatud annusest 1,0x109/l 50x109/l Jätta äraa aPärast neutrofiilide absoluutarvu taastumist tasemeni 1,0x109/l (1000rakku/mm3)ja trombotsüütide taastumist tasemeni50x109/l(50000rakku/mm3) tuleb annuseid ühe taseme võrra vähendada vastavalt eespool esitatud tabelile. Kuiuuel, madalamal annusetasemelpatsiendi neutrofiilide absoluutarv ei püsi tasemel1,0x109/l ja trombotsüütide arv50x109/l, tuleb pärast nende arvude taastumist alandada annust veel ühe taseme võrra.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust spetsiaalselt kohandada.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Temsiroliimuse kasutamisel raske neerukahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik (vt lõik4.4).

Maksakahjustus Temsiroliimuse kasutamisel maksakahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik(vt lõik4.4). Kaugelearenenud RCCja kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientide puhul annuse kohandamist ei soovitata. RCCja raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide puhul on soovituslik annus patsientidele, kelle trombotsüütide arv on ravi algul ≥100x109/l, 10mg intravenoosseltüks kord nädalas 30...60-minutilise infusioonina (vt lõik5.2).

MCL-i ja kergemaksafunktsiooni kahjustusega patsientide puhul annuse kohandamist ei soovitata. Temsiroliimust ei tohi kasutada MCL-i ja mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõik4.3).

Lapsed Puudub temsiroliimuse asjakohane kasutus lastel RCCja MCL-inäidustusel.

Temsiroliimust ei tohi kasutada neuroblastoomi, rabdomüosarkoomi või kõrge pahaloomulisuse astmega glioomi raviks lastel kättesaadavate andmete põhjal ilmnenud efektiivsuseprobleemide tõttu (vt lõik5.1).

Manustamisviis

Toriselon ainultintravenoosseks kasutamiseks. Lahjendatud lahust manustatakse intravenoosse infusioonina.

Temsiroliimuse 10mg/ml kontsentratsiooni saamiseks tuleb kontsentraadiviaal esmalt lahjendada kaasasoleva1,8ml lahustiga. Tõmmake välja vajalik kogus temsiroliimuse ja lahusti segu (10mg/ml) ja süstige see kiiresti naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusesse.

Ravimpreparaadi lahjendamiseks ja manustamiskõlblikuks muutmisejuhendidvt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine temsiroliimuse, selle metaboliitide (sealhulgas siroliimuse), polüsorbaat80 või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainetesuhtes.

Temsiroliimuse kasutamineMCL-igapatsientidel, kellel on mõõdukas või raske maksakahjustus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskus sõltuvad annusest. Patsiente, kellele manustatakse MCL-i raviks algannus 175mg nädalas, tuleb hoolikalt jälgida, et otsustada annuse vähendamise/edasilükkamise vajaduse üle.

Lapsed

Temsiroliimust ei soovitata lastel kasutada(vt lõigud4.2, 4.8 ja5.1).

Eakad RCCIIIfaasi uuringu tulemuste põhjal võib teatavaid kõrvaltoimeid, sealhulgas turseid, diarröadja kopsupõletikku, tekkida eakatel patsientidel(vanuses ≥65aastat)suurema tõenäosusega.MCL-i IIIfaasi uuringu tulemuste põhjal võib teatavaid kõrvaltoimeid, nt pleuraefusiooni, ärevust, depressiooni, unetust, düspnoed, leukopeeniat, lümfopeeniat, müalgiat, artralgiat, maitsetunde kadumist, pearinglust,ülemiste hingamisteede infektsiooni, mukosiiti ja riniiti esinedaeakatel patsientidel (vanuses ≥65aastat) suurema tõenäosusega.

Neerukahjustus/neerupuudulikkus

Temsiroliimus elimineerub neerude kaudu väga vähe;erinevate neerukahjustustega patsientidegaei oleuuringuid läbi viidud (vt lõigud4.2ja 5.2). Temsiroliimusekasutamist hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole uuritud.

Kaugelearenenud RCCja/või olemasoleva neerupuudulikkuse korral on temsiroliimustsaavatel patsientidel täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmaga lõppeva neerupuudulikkuse) teket või süvenemist (vt lõik4.8).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Temsiroliimus väljub kehast valdavalt maksa kaudu. Kasvavaannusega avatud Ifaasi uuringus 110uuringus osalejaga, kellel olidkaugelearenenud pahaloomulisedkasvajadja maksafunktsioon kas normaalne või kahjustatud, suurenesidtemsiroliimuse ja tema metaboliidi siroliimuse kontsentratsioonidpatsientidel, kel olid tõusnud aspartaataminotransferaasi (ASAT)või bilirubiini tasemed. ASAT-i ja bilirubiini taseme hindamine on soovitatav enne temsiroliimus-ravi alustamist ja perioodiliselt ka edaspidi.Surmajuhtumite suurenenud arvu täheldati mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel. Surmajuhtumid sisaldasid ka haiguse süvenemisega seotud juhtumeid, kuid ei saa välistada põhjuslikku seost.

Ifaasi uuringu põhjal ei soovitata temsiroliimuse annuse kohandamist RCC-gapatsientidel, kellel on trombotsüütide arv ravi algul ≥100x109/lja kerge või mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus (üldbilirubiin kuni 3korda üle normaalse taseme ülempiiri koos ASAT-i ükskõik millise kõrvalekaldega võivastavalt A-või B-klassile Child-Pughi määratluse järgi). RCCja raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide puhul (üldbilirubiin >3korda üle normaalse taseme ülempiiri koos ASAT-i ükskõik millise kõrvalekaldega või vastavalt C-klassileChild-Pughi määratluse järgi), on soovituslik annus patsientidele, kelle trombotsüütide arv on ravi algul ≥100x109/l, 10mg intravenoosselt üks kord nädalas 30…60-minutilise infusioonina (vt lõik4.2).

Ajusisene verejooks

Kesknärvisüsteemi kasvajatega (primaarsed kesknärvisüsteemi kasvajad võimetastaasid) ja/või antikoagulantravi saavatel patsientidel võib suureneda ravi ajal temsiroliimusega ajusisese verejooksu (sealhulgas surmaga lõppeva verejooksu) tekkimise oht. Trombotsütopeenia,neutropeeniaja aneemia

MCL-ikliinilises uuringus täheldati 3. ja 4.astme trombotsütopeeniatja/või neutropeeniat(vt lõik4.8). Temsiroliimust saavatelpatsientidel võib suurenedatrombotsütopeenia tekkimisel veritsemisnähtude, sealhulgas epistaksise risk (vt lõik4.8). Temsiroliimust saavatelpatsientidel, kellel on ravi algul neutropeenia, võib esineda febriilse neutropeenia tekkimise risk.RCCja MCL-ikorral on teatatud aneemiajuhtudest (vt lõik4.8). Soovitatav on jälgida täisverepilti enne ravi alustamist temsiroliimusega ja perioodiliselt ka hiljem.

Infektsioonid

Patsientide immuunsus võib väheneda ja neid tuleb hoolikalt jälgida infektsioonide, sealhulgas oportunistlike infektsioonide tekkimise suhtes.Patsientidel, kellele manustati MCL-iraviks 175mg nädalas, esines infektsioone (sealhulgas 3. ja 4.astme infektsioone) oluliselt sagedamini kui väiksemate annuste puhul ning võrreldes tavapärase keemiaraviga.Temsiroliimusega ravitavatel patsientidel, kes samaaegselt said ka kortikosteroide või muid immunosupressiivseid aineid,on teatatudpneumocystis jiroveci’st põhjustatud kopsupõletikust, mis mõnel juhul lõppes surmaga. Patsientide puhul, kes vajavad samaaegset ravi kortikosteroidide või muude immunosupressiivsete

ainetega, võib kaaluda ennetavat ravi pneumocystis jiroveci’st põhjustatud kopsupõletiku suhtes, vastavalt kehtivale ravitavale.

Katarakt

Mõnedel temsiroliimust koos alfainterferooniga (IFN-α) kasutanud patsientidel on täheldatud katarakti.

Ülitundlikkus/infusioonireaktsioonid

Temsiroliimusemanustamisega on seostatud ülitundlikkus/infusioonireaktsioone(sealhulgas mõned eluohtlikud ja harvad surmaga lõppenud reaktsioonid), muu hulgas nahaõhetus, valu rinnus, düspnoe, hüpotensioon, apnoe, teadvuse kaotus, ülitundlikkus jaanafülaksia(vt lõik4.8).Need reaktsioonid võivad tekkida esimese infusiooni ajal väga varakult, aga ka järgmiste infusioonidega. Patsiente tuleb infusiooni ajal varakult jälgida ning neile peab olema kättesaadav sobiv toetav ravi. Raske infusioonireaktsiooni korral tuleb kõikidel patsientidel temsiroliimuseinfusioon katkestada ja alustada sobivat ravi. Enne temsiroliimusega ravi jätkamist raske või eluohtliku reaktsiooniga patsiendil tuleb hinnata ravi kasulikkust ja kaasnevaid riske.

Kui patsiendil tekib hoolimata enne temsiroliimuseinfusiooni manustatud ravimitest infusiooni ajal ülitundlikkusreaktsioon, tuleb infusioon katkestada ja patsienti vähemalt 30…60minutit jälgida (olenevalt reaktsiooni raskusest). Ravi Toriseliga võib arsti äranägemisel jätkata pärastH -retseptori antagonisti (difenhüdramiinivms antihistamiini) manustamistja H -retseptori antagonisti (intravenoosne famotidiin 20mg või intravenoosne ranitidiin 50mg) manustamistligikaudu 30minutit enne uut temsiroliimuseinfusiooni.Võib kaaluda kortikosteroidide manustamist, kuigi kortikosteroidravi efektiivsust sellistel juhtudel ei ole kindlaks tehtud.Seejärel võib infusiooni alustada uuesti ka aeglasemalt (infusiooni kestus kuni 60minutit)ning see tuleb lõpetada kuue tunni jooksul alates temsiroliimusealgsest lisamisest naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusele. Kuna enne temsiroliimuseintravenoosset infusiooni on soovitatav manustada mõnda H -antihistamiini, tuleb temsiroliimuse kasutamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kes on teadaolevalt ülitundlikud antihistamiini suhtes või ei saa muudel meditsiinilistel põhjustel antihistamiini kasutada. Siroliimuse suukaudse manustamisega on seostatud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaktilisi/anafülaktoidseid reaktsioone, angioödeemi, eksfoliatiivset dermatiiti ja ülitundlikkus- vaskuliiti. Hüperglükeemia/glükoosi talumatus/suhkurtõbi Patsiente tuleb teavitada, et ravi temsiroliimusegavõib tõsta diabeediga ja diabeedita patsientidel vere glükoositaset. RCC IIIfaasikliinilises uuringustekkis 26%-l patsientidest kõrvaltoimena hüperglükeemia. MCL-iIIIfaasi kliinilises uuringustekkis hüperglükeemia kõrvaltoimena 11%-l patsientidest. Selle tulemusena võib osutuda vajalikuks annust suurendada või alustada ravi insuliini ja/või hüpoglükeemilise ravimiga. Patsiente tuleb hoiatada, et nad teataksid ülemäärase janu tekkimisest või uriini hulga suurenemisest või urineerimise sagenemisest.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Üks kord nädalas intravenoosselt temsiroliimustsaanud patsientidel on esinenud mittespetsiifilise interstitsiaalse pneumoniidi juhtumeid, mis on surmaga lõppenud. Mõned patsiendid olid asümptomaatilisedvõi minimaalsete sümptomitegaja pneumoniit avastati kompuutertomograafial või rindkere röntgenuuringul. Teistel esines selliseid sümptomeid nagu düspnoe, köha ja palavik. Mõnedel patsientidel oli vaja ravi temsiroliimusegakatkestada või alustada ravi kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega, kuid mõned patsiendid jätkasid ravi täiendava sekkumiseta.Soovitatav on teha patsientidele enne ravi algust temsiroliimusegaradiograafiline uuring kopsude kompuutertomograafia või rindkere röntgenuuringuna. Võib kaaluda perioodiliste järelkontrollide tegemist. Soovitatav on

jälgida patsiente hoolikalt kliiniliste respiratoorsete sümptomite tekkimise suhtes ja anda patsientidele juhised teatada kohe kõikidest uutest või süvenevatest respiratoorsetest sümptomitest. Kliiniliselt oluliste respiratoorsete sümptomite tekkimisel võib temsiroliimusemanustamise katkestadakuni sümptomite kadumiseni ja pneumoniidiga seotud radiograafiliste leidude paranemiseni. Diferentsiaaldiagnostikas tuleb võtta arvesse oportunistlikke infektsioone, näiteks pneumocystis jiroveci’st põhjustatud kopsupõletikku.Võib kaaluda empiirilist ravi kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega.Patsientide puhul, kes vajavad kortikosteroidravi, võib kaaluda ennetavat ravi pneumocystis jiroveci’st põhjustatud kopsupõletiku suhtes, vastavalt kehtivale ravistandardile.

Hüperlipeemia

Temsiroliimusekasutamist seostati seerumi triglütseriidide ja kolesteroolitaseme tõusuga. RCC 1.kliinilises uuringustekkis 27%-l patsientidest kõrvaltoimena hüperlipeemia. MCL-ikliinilises uuringus tekkis 9,3%patsientidest kõrvaltoimena hüperlipeemia. Selle tulemusena võib olla vajalik ravi alustamine lipiidide taset alandavate ainetega või nende annuse suurendamine. Enne ravi temsiroliimusegaja selle ajal tuleb kontrollida kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust seerumis. Temsiroliimuse teadaolev seos hüperlipideemiaga võib soodustada müokardiinfarkti teket.

Haavade paranemisega seotud tüsistused

Temsiroliimusekasutamist on seostatud haavade ebanormaalse paranemisega; seepärast tuleb olla ettevaatlik temsiroliimusekasutamisel perioperatiivsel perioodil.

Pahaloomulised kasvajad

Immuunsupressiooni tulemusel võibtekkida lümfoom või muud pahaloomulised kasvajad, eriti nahas. Nagu tavaliseltsuurenenud nahavähiriskiga patsientide puhul, tuleb piirata kokkupuudet päikesevalguse ja ultraviolettvalgusega, kandes kaitsvat riietust ja kasutades suure kaitsefaktoriga päevituskreemi.

Temsiroliimuse samaaegne kasutamine sunitiniibiga

Temsiroliimuse kasutamisel koos sunitiniibiga tekkis annust piirav toksilisus.Annust piiravaid toksilisusi (3./4.astme erütematoosne makulopapulaarne lööve, podagra/tselluliit, mis vajas haiglaravi)täheldati kahel patsiendil kolmest, keda raviti Ifaasi uuringu esimeses kohordis temsiroliimuse intravenoossete annustega 15mgnädalas ja sunitiniibi suukaudsete annustega 25mg üks kord ööpäevas (1...28.päeval, millele järgnes 2-nädalane puhkus)(vt lõik4.5). Samaaegne kasutamine angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritegaja/või kaltsiumikanali blokaatoritega

Temsiroliimuse samaaegsel kasutamisel AKEinhibiitorite (nt ramipriil) ja/või kaltsiumikanali blokaatoritega (nt amlodipiin)peab olema ettevaatlik. Patsientidel, kes saavadsamaaegselt temsiroliimust ning AKE inhibiitoreidja/või kaltsiumikanali blokaatoreid, võib suureneda angioneurootilise ödeemi (sealhulgas hilisreaktsioonidkakskuudpeale ravi alustamist)tekkimise oht (vt lõigud4.5ja 4.8).

CYP3A metabolismi indutseerivad ained

Sellised ained nagu karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna on tugevad CYP3A4/5 indutseerijad ja võivad vähendada aktiivsetetoimeainete, temsiroliimuse ja selle metaboliidi siroliimuse, üldekspositsiooni. Seepärast tuleb vältida CYP3A4/5-t indutseerivate ainete pidevat manustamistRCC-gapatsientidelerohkem kui 5…7päeva jooksul. CYP3A4/5 indutseerivate ainete samaaegset manustamistMCL-igapatsientideleon soovitatav vältidatemsiroliimuse suurema annuse tõttu (vt lõik4.5).

CYP3A metabolismi inhibeerivad ained

Sellised ained nagu proteaasi inhibiitorid (nelfinaviir, ritonaviir), seenevastased ravimid (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool) ja nefasodoon on tugevad CYP3A4 inhibeerijad ja võivad suurendada aktiivsetetoimeainete, temsiroliimuse ja selle metaboliidi siroliimuse taset veres. Seepärast tuleb vältida samaaegset ravi ainetega, mis võivad CYP3A4 tugevasti inhibeerida. Samaaegsetravi mõõdukate CYP3A4 inhibeerijatega(nt aprepitant, erütromütsiin, flukonasool, verapamiil, greibimahl)võib ettevaatusega kasutadaainult 25mg saavatel patsientidelning seda tuleb vältida patsientidel, kes saavad suuremaid temsiroliimuse annuseid kui 25mg(vt lõik4.5). Tuleb kaaluda alternatiivset ravi ainetega, mis ei ole potentsiaalsed CYP3A4 inhibeerijad(vt lõik4.5).

P-glükoproteiini mõjutavad ained

mTORi inhibiitorite ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite samaaegne kasutamine võib suurendada mTOR-inhibiitorite sisaldust veres. Temsiroliimuse samaaegsel manustamisel P-glükoproteiini inhibeerivate ravimitega tuleb olla ettevaatlik. Patsiendi kliinilist seisundit tuleb hoolikalt jälgida. Vajalik võib olla temsiroliimuse annuse kohandamine (vt lõik4.5).

Vaktsineerimised

Immunosupressandid võivad mõjutada ravivastust vaktsineerimisele. Ravi ajal temsiroliimusegavõib vaktsineerimise efektiivsus väheneda. Elusvaktsiinide kasutamist tuleb ravi ajal temsiroliimusega vältida. Elusvaktsiinid on näiteks leetrite, mumpsi, punetiste vaktsiinid, suukaudne lastehalvatuse vaktsiin, Calmette’i-Guérinibatsill(BCG), kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfusevaktsiin.

Teave abiainete kohta

Etanool Pärast kontsentraadi esmast lahjendamist 1,8ml kaasasoleva lahustigasisaldab kontsentraadi ja lahusti segu 35 mahuprotsenti etanooli (alkoholi);s.t kuni 0,693g temsiroliimuse25mg annuse kohta, mis on samaväärne 18ml õlle või 7ml veiniga annuse kohta. Patsiendid, kellele manustatakseMCL-i esmaseks ravikssuurem annus 175mg temsiroliimust, võivad saada kuni 4,85g etanooli (samaväärne 122ml õllega või 49ml veiniga annusekohta).

Maksimaalsel ööpäevasel üksikannusel (vt lõik4.2) põhinev näide etanooli kontsentratsiooni kohta on järgmine:  täiskasvanule kehakaaluga 70kg, kellele manustatakse MCL-i esmaseks raviks suurem annus 175mg temsiroliimust, on tulemuseks etanooli plasmakontsentratsioon 69,32mg/kg, mis võib põhjustada veres alkoholi kontsentratsiooni suurenemist ligikaudu 11,5mg 100ml-s. Täiskasvanul, kes on joonud klaasi veini või 500ml õlut, on veres alkoholi kontsentratsioon tõenäoliselt ligikaudu 50mg 100ml-s.

Väike etanooli kogus selles ravimis ei oma tõenäoliselt toimet täiskasvanutele ja noorukitele. Toime lastele ei ole märkimisväärne. Võib esineda mõningane toime vastsündinutele ja väikelastele, nt somnolentsus.

Ravimi etanoolisisalduse tõttu tuleb selle kasutamist hoolikalt kaaluda järgmiste patsiendirühmade puhul, sest neil võib olla suurem risk etanooliga seotud kõrvaltoimete tekkeks:  rasedad või imetavadnaised (vt lõik4.6);  alkoholismi põdevad patsiendid.

Seda tuleb võtta arvesse rasedate või imetavate emade ning laste ja kõrge riskiga rühmade, näiteks maksahaiguse või epilepsiaga patsientide puhul.Selles ravimis sisalduv alkoholikogus võib muuta teiste ravimite toimet.

Koosmanustamine ravimitega, mis sisaldavad nt propüleenglükooli või etanooli, võib põhjustada etanooli kuhjumist ja kõrvaltoimete teket, eriti aeglase ja ebaküpse ainevahetusega väikelastel.

Alkoholikogusselles ravimis võib mõjutada autojuhtimisevõi masinatekäsitsemise võimet (vt lõik4.7).

Propüleenglükool Torisel sisaldab propüleenglükooli (vt lõik2). Maksimaalsel ööpäevasel üksikannusel (vt lõik4.2) põhinev näide propüleenglükooli kontsentratsiooni kohta on järgmine: täiskasvanule kehakaaluga 70kg, kellele manustatakse MCL-i esmaseks raviks suurem annus175mg temsiroliimust, on tulemuseks propüleenglükooliplasmakontsentratsioon50,33mg/kgööpäevas.

Neeru-ja/või maksafunktsiooni kahjustusegapatsiente, kellele manustatakse propüleenglükooli ≥50mg/kg ööpäevas, tuleb kliiniliselt jälgida, sh neil tuleb mõõta osmolaarsuseja/või anioonide vahet. Teatatud on erinevatest propüleenglükooliga seotud kõrvaltoimetest, nt neerukahjustus (äge tubulaarne nekroos), äge neerupuudulikkus ja maksakahjustus.

Propüleenglükooli sisaldavate ravimite pikaajaline manustamine, samuti alkoholi dehüdrogenaasi teistesubstraatide (nt etanool) samaaegne manustamine suurendab propüleenglükooli kumuleerumise ja toksilisuse riski, eriti maksa-ja neerukahjustusega patsientidel.

Vastsündinutel võivad põhjustada raskeid kõrvaltoimeid propüleenglükooli annused ≥1mg/kg ööpäevas; alla 5aastastel lastel võivad põhjustada kõrvaltoimeid propüleenglükooli annused ≥50mg/kg ööpäevas ja neid tohib manustada ainult juhupõhiselt.

Propüleenglükooli annuste ≥50mg/kg ööpäevas manustamist rasedatele või imetavatele naistele peab kaaluma ainult juhupõhiselt (vt lõik4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Temsiroliimuse samaaegne kasutamine sunitiniibiga

Temsiroliimuse kasutamisel koos sunitiniibiga tekkis annust piirav toksilisus. Annust piiravaid toksilisusi (3./4.astme erütematoosne makulopapulaarne lööve, podagra/tselluliit, mis vajas haiglaravi) täheldati kahel patsiendil kolmest, keda raviti Ifaasi uuringu esimeses kohordis temsiroliimuse intravenoossete annustega 15mg nädalas ja sunitiniibi suukaudsete annustega 25mg üks kord ööpäevas (1...28.päeval, millele järgnes 2-nädalane puhkus) (vt lõik4.4). Samaaegne kasutamine angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoriteja/või kaltsiumikanali blokaatoritega

Patsientidel, kes saidsamaaegselt temsiroliimust või teisi mTORi inhibiitoreidning AKE inhibiitorit (nt ramipriili)ja/või kaltsiumikanali blokaatorit(nt amlodipiini), täheldatiangioneurootilise ödeemi (sealhulgas hilisreaktsioonidkaks kuud pealeravi alustamist) tekkeohu suurenemist(vt lõigud4.4ja 4.8).

CYP3A metabolismi indutseerivad ained

Temsiroliimusemanustamine koos rifampitsiiniga, mis on tugev CYP3A4/5 indutseerija, ei mõjutanud oluliselt temsiroliimuse maksimaalset kontsentratsiooni (C ) ja kontsentratsiooni ja aja kõveraalust pindala (AUC) pärast intravenoosset manustamist, kuid vähendas siroliimuse maksimaalset kontsentratsiooni 65% võrra ja kõveraalust pindala 56% võrra, võrreldes ainult temsiroliimus-raviga. Seepärast tuleb vältida samaaegset ravi ainetega, mis võivad CYP3A4/5-t indutseerida(nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna)(vt lõik4.4).

CYP3A metabolismi inhibeerivad ained 5mg temsiroliimussamaaegne manustamine ketokonasooliga, mis on tugev CYP3A4 inhibiitor, ei mõjutanud oluliselt temsiroliimuse maksimaalset kontsentratsiooni ega kõveraalust pindala; kuid siroliimuse kõveraalune pindala suurenes 3,1-kordselt ja summaarne (temsiroliimus + siroliimus) kõveraalune pindala suurenes 2,3-kordselt, võrreldes ainult temsiroliimus-raviga. Seondumata siroliimuse kontsentratsioonidele avalduvat mõju ei ole kindlaks tehtud, kuid see on punaste verelibledega küllastuva seondumise tõttu eelduste kohaseltsuurem kui mõju tasemetele täisveres. 25mg annuse puhul võib see mõju olla ka märgatavam. Siroliimuse tasemeid veres tõstavad seetõttu ained, mis on CYP3A4toime tugevad inhibeerijad (ntnelfinaviir, ritonaviir, itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, nefasodoon). Nende ainete ning temsiroliimusesamaaegset ravi tuleb vältida(vt vt lõik4.4).

Samaaegsel ravimisel mõõdukate CYP3A4 inhibeerijatega(nt diltiaseem, verapamiil, klaritromütsiin, erütromütsiin, aprepitant, amiodaroon)tuleb olla ettevaatlik25mgsaavatel patseintidel ning seda tuleb vältida patsientidel, kes saavad suuremaid temsiroliimuse annuseid kui 25mg.

Kannabidiool (P-gp inhibiitor)

On teatatud teiste mTORi inhibiitorite sisalduse suurenemisest veres nende samaaegsel kasutamisel kannabidiooliga. Kannabidiooli samaaegne manustamine suu kaudu manustatava teisemTORi inhibiitoriga tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus suurendas mTORi inhibiitori ekspositsiooni ligikaudu 2,5korda nii C -ikui ka AUC korral, sest kannabidiool inhibeerib P-gp vahendatud väljavoolusooles. Invitroon tõendatud, et temsiroliimus on P-gp substraat. Kannabidiooli samaaegsel manustamisel temsiroliimusega tuleb olla ettevaatlik, jälgides hoolikalt kõrvalnähte ja kohandades temsiroliimuse annust vastavalt vajadusele (vt lõigud4.2 ja 4.4). Koostoime ravimitega, mida metaboliseerib CYP2D6või CYP3A4/5

CYP2D6 substraadi desipramiini kontsentratsioon jäi mõjutamata, kui seda manustati koos 25mg temsiroliimusega 23-le tervele isikule. Toimet CYP2D6inhibeerimiselepärast ühekordse 175mg ja 75mg temsiroliimuse annuse manustamist uuriti 36-l MCL-igapatsiendil, sh 4 aeglasel metaboliseerijal. Populatsiooni pisteline farmakokineetiline analüüs ei näidanudkliiniliselt olulist koostoimet CYP2D6 substraadi desipramiini kõveraalusele pindalale (AUC) ja maksimaalsele kontsentratsioonile (C ).Temsiroliimuse koosmanustamisel koos ainetega, mis metaboliseeritakse CYP2D6 poolt, ei ole kliiniliselt olulist toimetette näha. Temsiroliimuse annuse 175 või 75mgmõju CYP3A4/5substraatidele ei ole uuritud.Kuid inimese maksa mikrosoomide in vitrouuring, millele järgnesfüsioloogial põhinev farmakokineetiline modelleerimine, näitas, etpärast 175mg temsiroliimuse annuse manustamist saavutatavad kontsentratsioonidveresvõivad põhjustada CYP3A4/5 olulist inhibeerimist (vt lõik5.2). Seepärast on soovitatav olla ettevaatlik 175mg temsiroliimuse manustamisel koos ravimitega, mida metaboliseerib enamjaolt CYP3A4/5 ja millel on kitsas terapeutiline indeks.

Koostoimed ravimpreparaatidega, mis on P-glükoproteiini substraadid

Temsiroliimus inhibeerisin vitrouuringus P-glükoproteiini(P-gp)substraatide transportiIC väärtusega 2µM.In vivoei ole kliinilistes ravimitevahelise koostoime uuringus P-gp inhibeerimise toimet uuritud, siiski toetavad viimased lenalidomiidi (annuses 25mg) ja temsiroliimuse (annuses 20mg) kombinatsiooni Ifaasi uuringu eelandmed in vitroleidu ning viitavad suurenenud kõrvaltoimete riskile.Seetõttu tuleb temsiroliimuse samaaegsel manustamisel ravimpreparaatidega, mis on P-gp substraadid (nt digoksiin, vinkristiin, kolhitsiin, dabigatraan, lenalidomiidja paklitakseel), patsiente hoolikalt jälgida samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide kõrvaltoimete suhtes.

Amfifiilsed ained

Temsiroliimust on seostatud rottidel fosfolipidoosiga. Temsiroliimusega ravitud hiirtel ega ahvidel ei ole fosfolipidoosi täheldatud ning seda ei ole dokumenteeritud ka temsiroliimusega ravitud patsientidel. Kuigi fosfolipidoosi teket ei ole temsiroliimusega ravitud patsientidel näidatud, võib temsiroliimuse manustamisel koos teiste amfifiilsete ainetega, näiteks amiodarooni või statiinidega amfifiilse pulmonaalse toksilisuse oht suureneda.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses easnaised/ kontratseptsioon meestel ja naistel

Kuna võimaliku kokkupuutega raseduse algul seotud risk ei ole teada, tuleb fertiilses easnaistel soovitada hoiduda rasestumisest ravi ajal Toriseliga.

Fertiilses eas partnerite mehed peavad Toriseliga ravi ajal kasutama meditsiiniliselt vastuvõetavaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik5.3).

Rasedus

Temsiroliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Loomadega läbi viidud reproduktiivsusuuringutes põhjustas temsiroliimus rottidel ja küülikutel embrüo/loote toksilisust, mis avaldus suremusena ja loote kaalu alanemisena (koos sellega kaasneva skeleti luustumise aeglustumisega). Küülikutel täheldati teratogeenseid toimeid (omfalotseele)(vt lõik5.3).

Võimalik risk inimeseleei ole teada. Toriseli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui riski lootele põhjendabeeldatav kasu emale.Rasedatel tuleb arvestada selle ravimi etanoolisisaldusega (vt lõik4.4.).

Torisel sisaldab propüleenglükooli (vt lõik4.4). Loom-ega inimuuringutes ei ole propüleenglükoolil näidatud toksilist toimet reproduktiivsusele ega arengule, kuid see võib mõjutada loodet. Propüleenglükooli annuse ≥50mg/kg ööpäevas manustamist rasedatele peab kaaluma ainult juhupõhiselt.

Imetamine

Ei ole teada, kas temsiroliimus eritub inimese rinnapiima. Temsiroliimuse eritumist loomade piima ei ole uuritud. Kuid temsiroliimuse põhiline metaboliit siroliimus eritub lakteerivate rottide piima. Kuna temsiroliimus võib põhjustada rinnaga toidetavatel imikutel kõrvaltoimeid, tuleb imetamine ravi ajaks katkestada. Imetavatelnaistel tuleb arvestada selle ravimi etanoolisisaldusega (vt lõik4.4.).

Torisel sisaldab propüleenglükooli (vt lõik4.4). Loom-ega inimuuringutes ei ole propüleenglükoolil näidatud toksilisttoimet reproduktiivsusele ega arengule, kuid seda on leitud rinnapiimast ja rinnaga toidetav imik võib seda suu kaudu omastada. Propüleenglükooli annuse ≥50mg/kg ööpäevas manustamist imetavatele naistele peab kaaluma ainult juhupõhiselt.

Fertiilsus

Isastel rottidel vähenes viljakus ja spermatosoidide arvu vähenemine oli osaliselt pöörduv (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Olemasolevate andmete alusel temsiroliimusei mõjuta või mõjutab ebaoluliseltautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Patsientidel, kellele manustatakse MCL-iesmaseks raviks suurem annus 175mg temsiroliimust intravenoosselt, võib selles ravimis sisalduv etanoolikogus mõjutadaautojuhtimise või masinate käsitsemise võimet(vt lõik4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes esinenud kõige tõsisemad temsiroliimusekasutamisekõrvaltoimed on ülitundlikkus/infusioonireaktsioonid(sealhulgas mõned eluohtlikud ja harvad surmaga lõppenud reaktsioonid), hüperglükeemia/glükoosi talumatus, infektsioonid, interstitsiaalne kopsuhaigus (pneumoniit), hüperlipeemia, koljusisene hemorraagia, neerupuudulikkus, sooleperforatsioon, tüsistused haavade paranemisel, trombotsütopeenia, neutropeenia (sh febriilne neutropeenia), kopsuemboolia.

Vähemalt 20%-l RCC ja MCL-iga patsientidel esinenud kõrvaltoimete hulka (kõik raskusastmed) kuuluvadaneemia, iiveldus, lööve (sealhulgas lööve, kihelev lööve, makulopapulaarne lööve, mädavilliline lööve), söögiisu langus, ödeem,asteenia, väsimus, trombotsütopeenia, kõhulahtisus, püreksia, epistaksis, limaskestapõletik, stomatiit, oksendamine, hüperglükeemia, hüperkolesteroleemia, düsgeusia, kihelus, köha, infektsioon, pneumoonia, düspnoe.

Mõnel patsiendil, kes on kasutanud temsiroliimust koos alfainterferooniga, on esinenud katarakti.

IIIfaasi uuringu tulemuste põhjal võivad teatavad kõrvaltoimedesineda tõenäolisemalt eakatel patsientidel, sealhulgasnäoturse, kopsupõletik, pleuraefusioon, ärevus, depressioon, unetus, düspnoe, leukopeenia, lümfopeenia, müalgia, artralgia, ageusia, pearinglus, ülemiste hingamisteede infektsioon, mukosiit ja riniit.

Tõsised temsiroliimuse kasutamise kõrvaltoimed, mida esines kaugelearenenud RCCkliinilistes uuringutes, kuid mitte MCL-ikliinilistes uuringutes, on järgmised: anafülaksia, haavade halvenenud paranemine, surmaga lõppenud neerupuudulikkus ja kopsuemboolia.

Tõsised temsiroliimuse kasutamise kõrvaltoimed, mida esines MCL-ikliinilistes uuringutes, kuid mitte kaugelearenenud RCCkliinilistes uuringutes, on järgmised: trombotsütopeenia ja neutropeenia (sh febriilne neutropeenia).

Lisateavet tõsiste kõrvaltoimete kohta ning teatavate kõrvaltoimete tekkimisel rakendatavate meetmete kohta on esitatud lõigus4.4.

MCL-iravis tekkinud kõrvaltoimeid, nt 3. või 4.astme infektsioone või trombotsütopeeniat,esineb sagedamini nädalas 175mg temsiroliimuse kasutamise järgselt, kui nädalas 75mg temsiroliimuse kasutamisel või tavapärase keemiaravi korral.

Kõrvaltoimete loetelu

Kõrvaltoimed, millest teatati RCCja MCL-iga patsientidel IIIfaasi uuringutes, on loetletud allpool (tabel1) organsüsteemi klasside, esinemissageduste ja raskusastme (NCI-CTCAE) kaupa. Esinemissagedusedon määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage(≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel1: kõrvaltoimed RCC (uuring 3066K1-304) ja MCL (uuring 3066K1-305) uuringutest pärinevate andmete järgi

Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoimed astmed aste Infektsioonid ja Väga sage Bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid infestatsioonid (sealhulgas infektsioon, Vere ja Väga sage Neutropeenia 46 (14,3) 30 (9,3) lümfisüsteemi Trombotsütopeenia** 97 (30,2) 56 (17,4) häired Anaeemia 132(41,1) 48 (15) Immuunsüsteemi Sage Ülitundlikkusreaktsioonid/ häired ülitundlikkusravimi suhtes Ainevahetus-ja Väga sage Hüperglükeemia 63 (19,6) 31 (9,7) toitumishäired Hüperkolesteroleemia 60 (18,7) 1 (0,3) Psühhiaatrilised Väga sage Unetus 45 (14,0) 1 (0,3) häired Depressioon 16 (5,0) 0 (0,0) Närvisüsteemi Väga sage Düsgeusia 55 (17,1) 0 (0,0) häired Peavalu 55 (17,1) 2 (0,6)

Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoimed astmed aste Silma kahjustused Sage Konjunktiviit (sealhulgas Südame häired Aeg-ajalt Perikardi efusioon 3 (0,9) 1 (0,3) Vaskulaarsed Sage Venoosne trombemboolia (sealhulgas häired süvaveeni tromboos, venoosne 7 (2,2) 4 (1,2) Respiratoorsed, Väga sage Düspnoea 79 (24,6) 27 (8,4) rindkere ja Epistaksis** 69 (21,5) 1 (0,3) mediastiinumi Köha 93 (29,0) 3 (0,9) häired Sage Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus 109 (34,0) 5 (1,6) Naha ja Väga sage Nahalööve (sealhulgas lööve, kihelev nahaaluskoe lööve, makulopapulaarne lööve, lööve, kahjustused generaliseerunud lööve, makulaarne

Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoimed astmed aste Lihaste, luustikuja Seljavalu 53 (16,5) 8 (2,5) sidekoe Sage kahjustused Neerude ja Sage Neerupuudulikkusa 5 (1,6) 0 (0,0) kuseteede häired Üldised häired ja Väga sage Väsimus 133 (41,4) 31 (9,7) manustamiskoha Ödeem (sealhulgas generaliseerunud reaktsioonid ödeem, näoturse, perifeerne ödeem, 122 (38,0) 11 (3,4) Uuringud Väga sage Vere kreatiniinitaseme tõus 35 (10,9) 4 (1.2) a: üks surmaga lõppenud juhtum b: üks surmaga lõppenud pleuraefusiooni juhtum esines MCL-i uuringu väikese annusega (175/25mg) rühmas *Enamik NCI-CTC 3.astmeja üle selle reaktsioonid, mida täheldati temsiroliimuse kliinilistes uuringutes MCL-ipuhul ** Enamik NCI-CTC kõigi astmete reaktsioonid, mida täheldati temsiroliimuse kliinilistes uuringutes MCL-ipuhul *** KõikNCI-CTC 1.ja 2.astmereaktsioonid, mida täheldati temsiroliimuse kliinilistes uuringutes MCL-ipuhul **** Interstitsiaalsetkopsuhaigust määratletakseomavahel seotud eelistatud terminiterühmana: interstitsiaalne kopsuhaigus (n=6), pneumoniita(n=7), alveoliit (n=1), allergiline alveoliit (n=1), kopsufibroos (n=1) ja eosinofiilne pneumoonia (n=0). Allpool on loetletud kõrvaltoimed, millest teatati turuletulekujärgselt(tabel2). Tabel2: turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Harv Pneumocystis jiroveci’st infestatsioonid põhjustatud kopsupõletik Immuunsüsteemi häired Teadmata Angioneurootilise ödeemi tüüpi Naha ja nahaaluskoe Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom kahjustused Lihas-skeleti ja sidekoe Teadmata Rabdomüolüüs kahjustused

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Turuletulekujärgsed kogemused

Angioneurootilise ödeemi tüüpi reaktsioonidest on teatatudmõnel patsiendil, kelle puhul kasutati samaaegselt temsiroliimust ja AKE-inhibiitoreid.

Teatatudonpneumocystis jiroveci’st põhjustatud kopsupõletiku juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik4.4).

Lapsed

1./2.faasi uuringusmanustati temsiroliimust 71patsiendile (59patsienti 1…17-aastased ja 12patsienti 18…12-aastased) annustes alates 10mg/m2kuni 150mg/m2(vt lõik5.1).

Kõige suurema esinemissageduse protsendiga kõrvaltoimed patsientidel olid hematoloogilised (aneemia, leukopeenia, neutropeenia ja trombotsütopeenia) ja seotud ainevahetusega (hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüperglükeemia, seerumi aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) sisalduse suurenemineja seerumi alaniini aminotransferaasi (ALAT) sisalduse suurenemine plasmas) ja seedimisega (mukosiit, stomatiit, iiveldus ja oksendamine).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Temsiroliimuseüleannustamise puhulspetsiaalne ravi puudub. Kuigi temsiroliimuston manustatud ohutult neeruvähiga patsientidele korduvate intravenoossete annustena kuni 220mg/m2, põhjustas MCL-ipuhul kahel korral 330mgtemsiroliimusemanustamine nädalas ühele patsiendile 3.astme rektaalset verejooksu ja 2.astme diarröad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitoridATC-kood: L01EG01

Toimemehhanism

Temsiroliimus on mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaud) selektiivne inhibiitor. Temsiroliimus seondub rakkudevahelise valguga (FKBP-12) ning valgu ja temsiroliimuse kompleks seondub rakkude jagunemist kontrolliva mTORiga ja inhibeerib selle toimet.In vitrovõib temsiroliimus suurtes kontsentratsioonides (10...20µM) kasutamisel seonduda mTORiga ja inhibeerida selle toimet FKBP-12 puudumisel.Täheldati rakkude kasvu inhibeerimise kahefaasilist reageerimist annusele. Suurte kontsentratsioonide tulemusena toimus in vitrorakkude kasvu täielik inhibeerimine,kuid ainult FKBP-12/temsiroliimuse kompleksivahendatud inhibeerimine vähendas rakkude paljunemist ligikaudu 50%.mTORi toime inhibeerimise tulemusenalükkub nanomolaarsetel kontsentratsioonidel edasi ja mikromolaarsetel kontsentratsioonidelpeatub ravitud kasvajarakkudes rakutsüklit reguleerivate valkude, nt D-tüüpi tsükliinide, s-myc ja ornitiindekarboksülaasi translatsiooni selektiivse häire tõttu kasv rakutsükli G1 faasis. Kui mTORi aktiivsust pärsitakse, blokeerub selle võime fosforüleeruda ja kontrollida sel teel rakkude jagunemist kontrollivate valkude translatsioonifaktorite (4E-BP1 ja S6K, mõlemad mTORist edasised etapid P13 kinaasi/AKT teel) toimet.

Lisaks rakutsüklis osalevate valkude reguleerimisele võib mTOR reguleerida hüpoksiatesilekutsuvate faktorite HIF-1 ja HIF-2-alfa translatsiooni. Need transkriptsioonifaktorid reguleerivad kasvajate võimet kohaneda hüpoksiliste mikrokeskkondadega ja produtseerida angiogeenset faktorit: vaskulaarse endoteeli kasvufaktorit (VEGF). Seega võib temsiroliimuse kasvajavastane toime tuleneda osaliselt ka selle võimest vähendada HIFi ja VEGFi taset kasvajas või kasvaja mikrokeskkonnas, pärssides veresoonte arengut.

Kliiniline efektiivsusja ohutus

Neerurakk-kartsinoom

Temsiroliimuseohutust ja efektiivsust kaugelearenenud RCCravis uuriti kahes järgmises randomiseeritud kliinilises uuringus.

RCC1.kliiniline uuring RCC1.kliiniline uuring oli IIIfaasi mitmekeskuseline 3ravirühmaga randomiseeritud avatud uuring varem ravimata patsientidel, kellel oli kaugelearenenud RCCja 3 või rohkem riskitegurit 6-st eelnevalt valitud prognostilisest riskitegurist (vähem kui 1aasta RCCalgsest diagnoosimisest kuni randomiseerimiseni, Karnofsky skoor 60 või 70, hemoglobiin alla normaalse taseme alumise piiri, korrigeeritud kaltsiumitase üle 10mg/dl, laktaatdehüdrogenaas >1,5korda üle normaalse taseme ülempiiri, metastaasid mitmes elundis). Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Teisesed tulemusnäitajad olid elulemus ilma haiguse progresseerumiseta, objektiivne ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ravi ebaõnnestumiseni kulunud aeg ja kvaliteediga korrigeeritud elulemuse mõõt. Patsiendid jagati 3geograafilises piirkonnas eelneva nefrektoomia staatuse järgi kihtidesse ja randomiseeriti ühte järgmistest ravirühmadest (1:1:1): ravi ainult alfainterferooniga (n=207), ainult temsiroliimusega (25mg üks kord nädalas; n=209) või alfainterferooni ja temsiroliimusega koos (n=210).

RCC1.kliinilises uuringus seostati temsiroliimus25mg kasutamist 2. varem kindlaksmääratud vahenalüüsis (n=446 juhtu, p=0,0078) statistiliselt olulise eelisega alfainterferooniga võrreldes esmase tulemusnäitaja, üldise elulemuse suhtes. Temsiroliimuseravirühmas suurenes üldise elulemuse mediaan49%, võrreldes alfainterferooni ravirühmaga. Võrreldes alfainterferoonigaseostati temsiroliimust statistiliselt oluliste eelistega ka progresseerumiseta elulemuse, ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja ja kliinilise kasu määra teiseste tulemusnäitajate suhtes.

Temsiroliimuse15mg kasutamisel koos alfainterferooniga üldine elulemus oluliselt ei suurenenud, võrreldes ainult alfainterferooni kasutamisega vaheanalüüsis (mediaan 8,4kuud vs.7,3kuud, riskide suhe=0,96, p=0,6965) ja lõplikus analüüsis (mediaan 8,4kuud vs.7,3kuud, riskide suhe=0,93, p=0,4902). Temsiroliimusekasutamisel koos alfainterferooniga suurenes statistiliselt oluliselt teatavate 3. kuni 4.astme kõrvaltoimete sagedus (kehakaalu langus, aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia ja limaskestapõletik), võrreldes ainult alfainterferooni ja ainult temsiroliimuse ravirühmades täheldatud kõrvaltoimetega.

Kokkuvõte temsiroliimusega läbi viidud RCC1.kliinilise uuringu efektiivsusega seotud Parameeter Temsiroliimus Alfainterferoon p-väärtusa Riskide suhe Varem kindlaksmääratud vaheanalüüs

Üldise elulemuse mediaan Kuude arv (95%-line 10,9 (8,6;12,7) 7,3 (6,1;8,8) 0,0078 0,73 (0,58;0,92) usaldusvahemik) Lõplik analüüs

Üldise elulemuse mediaan Kuude arv (95%-line 10,9 (8,6;12,7) 7,3 (6,1;8,8) 0,0252 0,78 (0,63;0,97) usaldusvahemik) Progresseerumiseta elulemuse sõltumatu hinnangu mediaan 5,6 (3,9;7,2) 3,2 (2,2;4,0) 0,0042 0,74 (0,60;0,91) Kuude arv (95%-line usaldusvahemik) Progresseerumiseta elulemuse uuringuarsti hinnangu mediaan 3,8 (3,6;5,2) 1,9 (1,9;2,2) 0,0028 0,74 (0,60;0,90) Kuude arv (95%-line usaldusvahemik) Üldine ravivastuse määr sõltumatu hinnangu järgi %-des (95%-line usaldusvahemik) aEelneva nefrektoomia ja piirkonna järgi kihtidesse jagatuna, logaritmilise astaktesti järgi. bEelneva nefrektoomia ja piirkonna järgi kihtidesse jagatuna, Coxi proportsionaalse riskimudeli järgi. cEelneva nefrektoomia ja piirkonna järgi kihtidesse jagatuna, Cochrani-Manteli-Haenszeli testi järgi. RCC1.kliinilises uuringus olid 31% temsiroliimusega ravitud patsientidest 65-aastased või vanemad. Alla 65aasta vanuste patsientide seas oli üldise elulemuse mediaan 12kuud (95%-line usaldusvahemik 9,9, 14,2) ja riskide suhe 0,67(95%-line usaldusvahemik 0,52, 0,87), võrreldes alfainterferooniga ravitud patsientidega65-aastaste või vanemate patsientide üldise elulemuse mediaan oli 8,6kuud (95%-line usaldusvahemik 6,4, 11,5) ja riskide suhe 1,15 (95%-line usaldusvahemik 0,78, 1,68), võrreldes alfainterferooniga ravitud patsientidega  RCC2.kliiniline uuring RCC2.kliiniline uuring oli randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline uuring ambulatoorsete patsientidega temsiroliimusekolme annusetaseme efektiivsuse, ohutuse ja farmakokineetika hindamiseks kaugelearenenud RCC-gavarem ravitud patsientidel. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli objektiivne ravivastuse määr ning hinnati ka üldist elulemust. 111patsienti randomiseeriti suhtega 1:1:1 ravirühmadesse, kus neile manustati üks kord nädalas 25mg, 75mg või 250mg intravenoosset temsiroliimust. 25mg ravirühmas (n=36) olid kõikidel patsientidel metastaasid; 4 (11%) patsienti ei olnud varem keemia-ega immuunravi saanud; 17 (47%) olid saanud varem ühe ravikuuri ja 15 (42%) olid saanud varem 2 või rohkem RCCvastast ravikuuri. 27patsiendil (75%) oli teostatud nefrektoomia. 24patsiendil (67%) oli ECOG-i (Eastern Cooperative Oncology Group) skoor (PS)=1 ja 12patsiendil (33%) oli ECOGPS=0.

Patsientidel, kes said üks kord nädalas ravi 25mg temsiroliimusega, oli üldise elulemuse mediaan 13,8kuud (95%-line usaldusvahemik: 9,0…18,7kuud); objektiivne ravivastuse määr oli 5,6% (95%-line usaldusvahemik: 0,7…18,7%).

Mantelrakuline lümfoom

Intravenoosse temsiroliimuse kasutamise ohutust ja efektiivsust retsidiveerunud ja/või refraktoorse MCL-iraviks uuriti järgmises IIIfaasi kliinilises uuringus.

MCL-ikliiniline uuring MCL-ikliiniline uuring on kontrollrühmaga, randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline ambulatoorsete patsientide uuring, milles võrreldi temsiroliimuse 2erinevatannustamisskeemi uuringuarsti valitud raviga retsidiveerunud ja/või refraktoorse MCL-igapatsientide ravis. Uuringus osalemise tingimustele vastasid MCL-igapatsiendid (kelle diagnoos oli kinnitatud histoloogiliselt, immuunfenotüübi ja tsükliini D1 analüüsiga), kes olid saanud varem 2 kuni 7ravikuuri, mille hulka kuulusid antratsükliinid ja alküülivadained ning rituksimab (ning võis kuuluda ka vereloome

tüvirakkude siirdamine) ning kelle haigus oli retsidiveerunud ja/või refraktoorne. Uuringus osalejad määrati juhuslikkuse alusel suhtega 1:1:1 rühmadesse, kellele manustati intravenoosset temsiroliimust 175mg(3 järjestikust annust üks kord nädalas) ja seejärel 75mgüks kord nädalas (n=54), intravenoosset temsiroliimust 175mgnädalas (3 järjestikust annust üks kord nädalas) ja seejärel 25mgüks kord nädalas (n=54) või uuringuarsti valitud ravi ainsa ravimiga (nagu uuringuplaanis ette nähtud; n=54). Uuringuarsti valitud raviskeemid olid järgmised: gemtsitabiin [intravenoosne: 22(41,5%)], fludarabiin [intravenoosne: 12(22,6%)või suukaudne: 2(3,8%), klorambutsiil (suukaudne:3(5,7%)], kladribiin [intravenoosne: 3(5,7%)], etoposiid [IV: 3(5,7%)], tsüklofosfamiid [suukaudne: 2(3,8%)], talidomiid [suukaudne: 2(3,8%)], vinblastiin [IV: 2(3,8%)], alemtusumab [intravenoosne: 1(1,9%)] ja lenalidomiid [suukaudne: 1(1,9%)]. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumiseta elulemus sõltumatu röntgenoloogi hinnangul ja onkoloogilise läbivaatuse tulemusena. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus ja objektiivne ravivastuse määr.

Kokkuvõte MCL-ikliinilisest uuringust on esitatud järgmises tabelis. Temsiroliimuse 175/75manustamine (temsiroliimus 175mgüks kord nädalas 3nädala vältel ja seejärel 75mgüks kord nädalas) parandas retsidiveerunud ja/või refraktoorse MCL-igapatsientidel statistiliselt oluliselt (riskisuhe=0,44; p-väärtus=0,0009) progresseerumiseta elulemust võrreldes uuringuarsti valitud raviga. Temsiroliimuse 175/75mgrühmas pikenes keskmine progresseerumiseta elulemus (4,8kuud) 2,9kuu võrra võrreldes uuringuarsti valitud ravi rühmaga (1,9kuud). Üldine elulemus oli sellega sarnane.

Temsiroliimuse kasutamisega kaasnesid ka statistiliselt olulised eelised teisese tulemusnäitaja, üldise ravivastuse määra suhtes uuringuarsti valitud raviga võrreldes. Progresseerumiseta elulemuse ja üldise ravivastuse määra hindamisel lähtuti tuumori ravivastuse sõltumatust pimekoodiga kaitstud röntgenoloogilisest hindamisest, kasutades rahvusvahelisel seminaril kehtestatud kriteeriume.

Kokkuvõte efektiivsusega seotud tulemustest MCL-ikliinilises uuringus temsiroliimuse

Parameeter n=54 (uuringuarsti p-väärtus (97,5% usaldus- Progresseerumiseta elulemuse mediaanb kuudes (97,5% usaldusvahemik) Objektiivne ravivastuse määr,b % (95% usaldusvahemik) Üldine elulemus,b kuudes (95% 12,8(8,6;22,3) 10,3(5,8;15,8) 0,2970c 0,78(0,49;1,24) usaldusvahemik) 1aasta elulemuse määr % (97,5% usaldusvahemik) aVõrreldes uuringuarsti valitud raviga, Coxivõrdelise riski mudeli alusel. bHinnang haigusele põhineb röntgenoloogilisel läbivaatusel sõltumatute röntgenoloogide poolt ja kliiniliste andmete läbivaatamisel sõltumatute onkoloogide poolt. cVõrreldes uuringuarsti valitud raviga, logaritmilise astaktesti alusel. dVõrreldes ainult uuringuarsti valitud ravi kasutamisega, Fisher-Yates’i testi alusel.

Ravirühmas, kus kasutati temsiroliimuse 175mg annust (3 järjestikust annust üks kord nädalas) ja seejärel 25mg üks kord nädalas, progresseerumiseta elulemus oluliselt ei pikenenud uuringuarsti valitud raviga võrreldes (mediaan 3,4vs.1,9kuud, riskisuhe=0,65, usaldusvahemik=0,39, 1,10, p=0,0618).

MCL-ikliinilises uuringus ei olnud efektiivsuse andmetes erinevusi olenevalt patsiendi vanusest, soost, rassist, geograafilisest piirkonnast või haiguse iseärasustest ravi algul.

Lapsed

1./2.faasiohutuse ja esialgse efektiivsuse uuringusmanustati temsiroliimust 71patsiendile (59patsienti 1…17-aastased ja 12patsienti 18…12-aastased) 60-minutilise intravenoosse infusioonina üks kord nädalas kolmenädalaste tsüklitena. 1.osas manustati 14patsiendile vanuses 1…17aastat, kellel olid kaugelearenenud korduvad/refraktoorsed soliidtuumorid, temsiroliimust annustes 10mg/m2 kuni 150mg/m2.2.osas manustati 45patsiendile vanuses 1…17aastat, kellel oli korduv/taastekkinud rabdomüosarkoom, neuroblastoom või kõrge pahaloomulisuse astmega glioom, temsiroliimust annuses 75mg/m2nädalas. Kõrvaltoimed olid üldjuhul sarnased täiskasvanutel tekkinud kõrvaltoimetega (vt lõik4.8).

Temsiroliimus osutus neuroblastoomiga, rabdomüosarkoomiga ja kõrge pahaloomulisuse astmega glioomiga(n=52) lasteravis ebaefektiivseks. Neuroblastoomiga uuringus osalejatel oli objektiivse ravivastuse määr 5,3% (95% usaldusvahemik: 0,1%, 26,0%). Pärast 12-nädalast ravi rabdomüosarkoomiga või kõrge pahaloomulisuse astmega glioomiga uuringus osalejatel ravivastust ei täheldatud. Ükski 3kohordist ei vastanud uuringu Simoni 2-astmelise ülesehituse teise astmega jätkamise kriteeriumile.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Toriseliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmadekohta MCL-ikorral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast temsiroliimuse ühekordse 25mg intravenoosse annuse manustamist vähihaigetele oli keskmine maksimaalne kontsentratsioon täisveres 585ng/ml (variatsioonikordaja [CV]=14%) ja keskmine kõveraalune pindala veres 1627ngh/ml (CV=26%).Patsientidel, kellele manustati 175mgüks kord nädalas 3nädala vältel ja seejärel 75mgüks kord nädalas, oli hinnanguline C infusiooni lõpuks 1.nädalal 2457ng/ml ja 3.nädalal 2574ng/ml. Jaotumine

Temsiroliimuse kontsentratsioonid vähenevad täisveres polüeksponentsiaalselt ja jaotumine tuleneb eelistatavast seondumisest FKBP-12-ga vererakkudes. Seondumise keskmine±standardhälve (SD) dissotsiatsioonikonstant (K ) oli 5,1±3,0ng/ml, mis näitab kontsentratsiooni, mille puhul 50% seondumiskohtadest vererakkudes olid hõivatud. Temsiroliimuse jaotumine on annusest sõltuv ja keskmine (10., 90.protsentiil) maksimaalne spetsiifiline seondumine vererakkudes on 1,4mg (0,47…2,5mg). Pärast temsiroliimuse ühekordset intravenoosset 25mg annust oli selle keskmine jaotumismaht vähiga patsientide täisveres stabiilses olekus 172liitrit. Biotransformatsioon

Pärast intravenoosset ravi oli inimestel temsiroliimuse põhiline metaboliit siroliimus, mis on sama tugeva toimega. Temsiroliimuse metabolismi in vitrouuringutes täheldati siroliimust, seko- temsiroliimust ja seko-siroliimust; täiendavad ainevahetusteed olid hüdroksüülimine, redutseerimine ja demetülatsioon. Pärast ühekordse 25mg intravenoosse annuse manustamist vähihaigetele oli

siroliimuse kõveraalune pindala 2,7korda suurem kui temsiroliimuse kõveraalune pindala, mis tulenes põhiliselt siroliimuse pikemast poolväärtusajast.

Eritumine Pärast temsiroliimuse ühekordse 25mg intravenoosse annuse manustamist oli temsiroliimuse keskmine (standardhälve) süsteemne kliirenstäisverest11,42,4l/h. Temsiroliimuse ja siroliimuse keskmised poolväärtusajad olid vastavalt 17,7 ja 73,3tundi.Pärast [14C]-temsiroliimuse manustamist toimus eritumine valdavalt roojaga (78%). Toimeaine ja metaboliitide elimineerumine neerude kaudu moodustas 4,6% manustatud annusest.Inimese väljaheiteproovidest sulfaate ega glükuroniidi konjugaate ei leitud, mis näitab, et sulfaatimine ega glükuronidatsioon ei näi olevat tähtsamad temsiroliimuse eritumisteed. Seega nende metabolismiteedeinhibiitorid temsiroliimuse eliminatsiooni eeldatavalt ei mõjuta.

Mudeli alusel prognoositud plasmakliirensi väärtused pärast 175mg annuse kasutamist 3nädala jooksul ja seejärel 75mg annuse manustamist 3nädala jooksul näitavad temsiroliimuse ja metaboliidi siroliimuse madalamaid kontsentratsioone vastavalt 1,2ng/ml ja 10,7ng/ml.

Tõendati in vitro, et temsiroliimus ja siroliimus on P-gp substraadid.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

CYP isovormide inhibeerimine In vitrouuringutes inimese maksa mikrosoomidega inhibeeris temsiroliimus CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP2C8 katalüütilist aktiivsust, Ki väärtused olid vastavalt 3,1, 1,5, 14 ja 27µM.

IC väärtused CYP2B6 ja CYP2E1 inhibeerimisel temsiroliimuse poolt olid vastavalt 48 ja 100µM. Temsiroliimuse keskmise C kontsentratsiooni 2,6µM põhjal täisveres MCL-iga patsientidel, kes saavad 175mg annuse,võib 175mg temsiroliimuse annusega ravitavatel patsientidel potentsiaalselt tekkida koostoimeidsamaaegselt manustatavate ravimpreparaatidega, mis on CYP3A4/5 substraadid (vt lõik4.5). Füsioloogial põhinev farmakokineetiline modelleerimine näitas, et pärast 4 nädalat kestnud ravi temsiroliimusega võib midasolaami AUC tõusta 3...4kordaja C ligikaudu 1,5korda, kui midasolaami manustati mõne tunni jooksul pärast temsiroliimuse infusiooni algust. Siiski on ebatõenäoline, et temsiroliimuse kontsentratsioonid täisveres pärast temsiroliimuse intravenoosset manustamist inhibeerivad samaaegselt kasutatavate, CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 või CYP2E1 substraatideks olevate ravimpreparaatide metaboolset kliirensit. Patsientide erirühmad Maksakahjustus Temsiroliimusttuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientide ravimisel. Temsiroliimus eritubvaldavalt maksa kaudu.

Temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel onhinnatudkasvava annusega avatud uuringus 110patsiendil,kellel olidkaugelearenenud pahaloomulisedkasvajadja kas normaalne või kahjustatud neerufunktsioon. 7patsiendil, kellel oli raske maksafunktsiooni kahjustus (ODWG klassifikatsiooni järgi D-rühm) ja kellele manustati 10mg temsiroliimust, oli temsiroliimuse keskmine AUC ligikaudu 1,7korda suurem kui 7patsiendil, kellel oli kerge maksafunktsiooni kahjustus (ODWG B-rühm). Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav vähendada temsiroliimuse annus 10mg-ni, et temsiroliimuse plusssiroliimuse tasemed veres (keskmine AUC ligikaudu6510ngh/ml;n=7) oleksid ligikaudu sarnased 25mg annuse sum

kasutamisel normaalse maksafunktsiooniga patsientidel esinenud tasemega (keskmine AUC ligikaudu 6580ngh/ml;n=6)(vt lõigud4.2 ja 4.4). Temsiroliimuse ja siroliimuse AUC sarnanes 8.päeval kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kes said 25mg temsiroliimust, sellele, midatäheldati maksakahjustuseta patsientidel, kes said temsiroliimust 75mg (keskmine AUC kerge maksakahjustuse puhul ligikaudu 9770ngh/ml; n=13, mõõduka puhul ligikaudu 12380ngh/ml; n=6, normaalse funktsiooni puhul ligikaudu 10580ngh/ml; n=4). Sugu, kehakaal, rass, vanus Sugu temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat oluliselt ei mõjuta. Valgest rassist populatsiooni andmete võrdlemisel jaapanlaste või mustanahaliste populatsioonidega olulisi ravimi ekspositsiooni erinevusi ei ilmnenud. Populatsiooni farmakokineetikal põhinevate andmete analüüsis seostati kehakaalu suurenemisega (38,6 kuni 158,9kg) siroliimuse madalaima kontsentratsiooni vahemiku kahekordistumist täisveres.

Farmakokineetilised andmed on kättesaadavad temsiroliimuse ja siroliimuse kasutamise kohta kuni 79-aastastel patsientidel. Näib, et vanus temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat oluliselt ei mõjuta.

Lapsed Lasteloli temsiroliimuse kliirens väiksem ja ekspositsioon (AUC) suurem kui täiskasvanutel. Samas siroliimuse ekspositsioon oli lastelsamavõrra väiksem, seega puhas ekspositsioon mõõdetuna temsiroliimuse ja siroliimuse ekspositsiooni summaga AUC (AUC ) oli täiskasvanutega võrreldav.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste või neist väiksemate annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: kõhunäärme Langerhansi saarekeste rakkude vakuoliseerumine (rott), munandite tuubulite degeneratsioon (hiir, rott ja ahv), lümfikoe atroofia (hiir, rott ja ahv), jämesoole/umbsoole sega-rakutüüpi infektsioon (ahv) ja pulmonaalne fosfolipidoos (rott).

Ahvidel täheldati diarröad koos umb-või käärsoole sega-rakutüüpi infektsiooniga, mida seostati põletikureaktsiooniga ning mis võis olla põhjustatud soolte normaalse floora häirumisest.

Hiirtel, rottidel ja ahvidel täheldati üldiseid põletikureaktsioone, mida näitasid fibrinogeeni ja neutrofiilide taseme tõus ja/või muutused seerumi valgutasemes, kuigi need kliinilised patoloogilised muutused tulenesid mõnedel juhtudel naha-või sooltepõletikust, nagu eespool märgitud.Mõnel loomalei olnudpõletikule viitavaid kliinilisi nähte ega histoloogilisi muutusi.

Temsiroliimus ei olnudin vitro(bakterite pöördmutatsioon Salmonella typhimuriumja Escherichia colibakteritel, mutatsioon hiire lümfoomi rakkudes ja kromosoomaberratsioon hiina hamstri munasarjarakkudes) ja in vivo(hiire mikrotuum) katsetes genotoksiline.

Temsiroliimuse kantserogeensust ei ole uuritud; temsiroliimuse põhiline metaboliit inimestel siroliimus oli siiski hiirtele ja rottidele kantserogeenne. Hiirte ja/või rottidega läbi viidud kantserogeensuse uuringutes täheldati järgmisi mõjusid: granulotsütaarne leukeemia, lümfoom, hepatotsellulaarne adenoom ja kartsinoom ja munandiadenoom.

Hiirtel, rottidel ja ahvidel täheldati munandite kaalu vähenemist ja/või histoloogilisi kahjustusi (nt tubulaarset atroofiat ja tubulaarseid hiidrakke). Rottidel kaasnes nende muutustega suguelundite manuste (munandimanused, eesnääre, seemnepõied) kaalu vähenemine. Paljunemisvõimet kahjustava mürgisuse uuringutes vähenes isastel rottidel viljakus ja spermatosoidide arvu vähenemine oli osaliselt

pöörduv. Loomade ekspositsioon ravimile oli väiksem kui inimestel, kes said temsiroliimust kliiniliselt asjakohastes annustes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kontsentraat Veevaba etanool all-rac-alfa-tokoferool (E307) Propüleenglükool(E1520) Sidrunhape (E330)

Lahusti Polüsorbaat80 (E433) Makrogool400 Veevaba etanool

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.

Torisel30mgkontsentraatiei tohi lisada vahetult infusioonvesilahustele. Torisel30mg kontsentraadi vahetul lisamisel vesilahustele ravim sadestub.

Enne Torisel30mgkontsentraadi lisamist infusioonilahusele lahjendage see alati kaasasoleva1,8ml lahustiga. Kontsentraadi ja lahusti segutohib manustada ainult naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Toriseli lahjendatud lahus sisaldab polüsorbaat80, mis teadaolevalt suurendab di(2-etüülheksüül)ftalaadi (DEHP) eraldumist polüvinüülkloriidist (PVC). Seda sobimatust tuleb võtta arvesse Toriseli ettevalmistamisel ja manustamisel. Tähtis on hoolikalt järgida lõikudes4.2ja 6.6 antud soovitusi.

Polüvinüülkloriidist kotte ja meditsiiniseadmeid ei tohi polüsorbaat80 sisaldavate preparaatide manustamiseks kasutada, kuna polüsorbaat80 leostab PVCst DEHPd.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 4aastat.

Pärast Torisel30mg kontsentraadi eelnevat lahjendamist 1,8ml kaasasolevalahustiga 24tundi temperatuuril kuni 25C ja valguse eest kaitstult.

Pärast kontsentraadi ja lahustisegu edasist lahjendamist naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega 6tundi temperatuuril kuni 25C ja valguse eestkaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC)

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaalid originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamisti vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kontsentraat Läbipaistvast klaasist viaal (1.tüüpi) butüülkummist korgi ja plastmassist äratõmmatava kaanega, millel on alumiiniumsulgur.Sisaldab 1,2ml kontsentraati.

Lahusti Läbipaistvast klaasist viaal (1.tüüpi) butüülkummist korgi ja plastmassist äratõmmatava kaanega, millel on alumiiniumsulgur.Sisaldab 2,2ml lahustit.

Pakendi suurus: 1viaal kontsentraadiga ja 1viaal lahustiga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Koostisosade käsitsemise ja ettevalmistamiseajal tuleb Toriseli kaitsta ülemäärase tubase või päikesevalguse eest.

Lahjendatud Toriselsisaldab polüsorbaat80ja seetõttu tuleb kasutada sobivaid manustamisvahendeid (vt lõigud6.1 ja 6.2).

Toriseliga kokkupuutuvad kotid ja anumad peavad olema valmistatud klaasist, polüolefiinist või polüetüleenist.

Toriseli kontsentraati ja lahustitpeabenne manustamist visuaalselt kontrollima osakeste ja värvuse muutuse suhtes.

Mitte kasutada osakeste olemasolu või värvuse muutuse korral. Kasutada uut viaali.

Lahjendamine

Enne naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuse infusioonile lisamist tuleb infusioonilahuse kontsentraat lahjendada kaasasolevalahustiga.

Märkus: MCL-ipuhul on vaja iga rohkem kui 25mgsuuruse annuse manustamiseks mitut viaali. Iga Toriseli viaal tuleb lahjendada alltoodudjuhiste kohaselt. Kontsentraadi ja lahustisegu vajalik kogus igast viaalist tuleb koondada ühte süstlasse kiireks süstimiseks 250ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusesse (vt lõik4.2).

Kontsentraadija lahustisegu peabvisuaalselt kontrollima osakeste ja värvuse muutuse suhtes.

Mitte kasutada osakeste olemasolu või värvuse muutuse korral. Lahuse ettevalmistamine peab toimumaaseptilistes tingimustes järgmise kahesammulise protsessina vastavalt kohalikele nõuetele tsütotoksiliste/tsütostaatiliste ravimpreparaatide käsitsemise kohta:

1.SAMM: INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAADI LAHJENDAMINE KAASASOLEVA LAHUSTIGA

 tõmmake välja 1,8ml kaasasolevatlahustit;  süstige 1,8ml lahustitTorisel30mgkontsentraadi viaali;  segage lahustija kontsentraat hästi läbi pöörates viaali tagurpidi. Jätkepiisavalt aega õhumullide kadumiseks. Lahus on selge või veidi hägune, värvitu kunihelekollane või kollane ning praktiliselt ei sisalda nähtavaid osakesi. Üks Toriselikontsentraadiviaal sisaldab 30mg temsiroliimust:1,2ml kontsentraadi lahjendamisel 1,8ml kaasasolevalahustigasaavutataksekokku 3,0ml temsiroliimust, mille kontsentratsioon on 10mg/ml. Kontsentraadi ja lahusti segu püsib temperatuuril kuni 25C stabiilsena kuni 24tundi.

2.SAMM: INFUSOONILAHUSE KONTSENTRAADI JA LAHUSTI SEGU LISAMINE NAATRIUMKLORIIDI 9MG/ML (0,9%) SÜSTELAHUSELE

 võtke viaalist kontsentraadi ja lahusti segu(sisaldab temsiroliimust 10mg/ml)vajalik kogus, s.t temsiroliimuse 25mg annuse puhul 2,5ml;  süstige väljavõetud kogus kiiresti 250ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusesse, et see piisavalt seguneks. Koostisosade segamiseks pööratakse kotti või pudelit tagurpidi, vältides liigset raputamist, mis võib vahtu tekitada.

Kotis või pudelis olevat valmislahust peab enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollima. Toriseli komponente naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuses tuleb kaitsta ülemäärase tubase või päikesevalguse eest.

MCL-i puhul on vaja iga rohkem kui 25mg suuruse annuse manustamiseks mitut viaali.

Manustamine

• Lahjendatud valmislahuse manustamine tuleb viia lõpule kuue tunni jooksul alates Toriseli algsest lisamisest naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusele.

• Toriseli infundeeritakse 30…60minuti jooksul üks kord nädalas. Eelistatav manustamisviis on infusioonipumba kasutamine, et tagada ravimi täpne annustamine.

• Manustamiseks tuleb kasutada sobivaid vahendeid, millega välditakse ravimi ülemäärast kadu ja väheneb DEHP eraldumine. Manustamisvahenditeks sobivad mitte-DEHPst või mitte-PVCst voolikud koos sobiva filtriga. Soovitatav on kasutada manustamiseks polüeetersulfoonist voolikufiltrit, mille ava suurus eiületa 5mikronit, et vältida 5mikronist suuremate osakeste infundeerimist. Kui kättesaadavale manustamiskomplektile ei saa voolufiltrit vahele lisada, tuleb filter (s.t lõppfilter) lisada komplekti lõppu enne segu jõudmist patsiendi veeni. Võib kasutada erinevaid lõppfiltreid filtri ava suurusega 0,2...5mikronit. Nii vahe-kui ka lõppfiltri kasutamine ei ole soovitatav(vt lõigud6.1ja6.2).

• Toriseli lahjendatud lahus sisaldab polüsorbaat80ja seetõttu tuleb kasutada sobivaid manustamisvahendeid (vtlõigud6.1ja6.2). Tähtis on hoolikalt järgida lõigus4.2 antud soovitusi.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaatvõi jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/07/424/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloaesmaseväljastamise kuupäev: 19.november2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:13.juuli2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiametikodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEESTVASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Wyeth Lederle S.r.l. Via Franco Gorgone Zona Industriale 95100Catania Itaalia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSEDJA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus(EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavaleja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskavatulebesitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kuimuudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kuisaadakse uut teavet, mis võiboluliseltmõjutada riski/kasu suhet,või kui saavutatakseoluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Torisel30mg infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti temsiroliimus

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks1,2mlinfusioonilahuse kontsentraadiviaal sisaldab 30mg temsiroliimust.

Pärastkontsentraadi lahjendamist 1,8ml kaasasolevalahustigaon temsiroliimuse kontsentratsioon 10mg/ml.

3. ABIAINED

Kontsentraatsisaldab ka: veevaba etanool, all-rac-alfa-tokoferool (E307), propüleenglükool(E1520) jasidrunhape (E330).

Lahusti sisaldab: polüsorbaat80 (E433), makrogool400javeevaba etanool.

Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti

Üks viaal 1,2ml kontsentraati.

Üks viaal 2,2ml lahustiga.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist lahjendada. Manustatakse infusioona.

Enne ravimi kasutamistja lahjendamisjuhiste saamisekslugege pakendi infolehte. Intravenoosne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline: käsitseda ettevaatlikult.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Lahjendatud ravimi kõlblikkusaja kohta lugege pakendi infolehelt.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaalid välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/07/424/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVEBRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KONTSENTRAADI VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Torisel30mgsteriilnekontsentraat temsiroliimus Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lahjendada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,2ml

6. MUU

Tsütotoksiline.

Hoida külmkapis.

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

LAHUSTI VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Toriseli lahusti Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Vt pakendi infolehte

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2,2ml

6. MUU

Sisaldab: polüsorbaat80 (E433), makrogool400, veevaba etanool.