Truvada

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Truvada 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili

(mis vastab 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadile või 136 mg tenofoviirile).

Abiaine(d):

Tablett sisaldab 96 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sinised mandlikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 19 mm x 8,5 mm, mille ühele

küljele on märgitud “GILEAD” ja teisele “701”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Truvada on emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi fikseeritud annuse kombinatsioon. See

on näidustatud HIV-1 infektsiooniga 18-aastaste ja vanemate täiskasvanute retroviiruste vastaseks

kombineeritud raviks.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kombinatsiooni soodne raviefekt retroviiruste

vastases ravis põhineb üksnes uuringutel ravi varem mittesaanud patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud. Truvada soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt.

Tenofoviiri imendumise optimiseerimiseks soovitatakse Truvada’t manustada koos toiduga. Isegi

kerge eine parandab tenofoviiri imendumist kombineeritud tabletist (vt lõik 5.2).

Kui ravi lõpetamine on näidustatud Truvada ühe koostisosa tõttu või kui on vajalik annust

korrigeerida, siis on emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiilfumaraat saadaval eraldi preparaatidena.

Palun tutvuge nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Juhul kui patsient jätab ühe Truvada annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud

vähem kui 12 tundi, peab ta Truvada annuse võimalikult ruttu manustama koos toidugaja seejärel

jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui patsient on jätnud Truvada annuse vahele ja

vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu

kätte jõudnud, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase

annustamisgraafikuga.

Juhul kui patsient oksendab kuni 1 tund pärast Truvada võtmist, tuleb võtta veel üks tablett. Juhul kui

patsient oksendab rohkem kui 1 tund pärast Truvada võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid. Puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitusi üle 65-aastastele

patsientidele. Kui ei esine neerupuudulikkust, ei ole vaja korrigeerida täiskasvanutele soovitatud

päevaannust.

Neerufunktsiooni kahjustus. Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu ning neerufunktsiooni

kahjustusega patsientidel suureneb emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioon veres. Truvada

ohutuse ja efektiivsuse kohta mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini

kliirens <50 ml/min) on vähe andmeid ning andmeid pikaajalise ohutuse kohta kerge neerufunktsiooni

kahjustusega (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) patsientidel ei ole hinnatud. Seetõttu võib Truvada’t

kasutada neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ainult sel juhul, kui leitakse, et ravi võimalik kasu

on suurem sellega kaasnevatest võimalikest ohtudest. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

võivad vajada neerufunktsiooni täpsemat jälgimist (vt lõik 4.4). Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens

on 30...49 ml/min, on soovitatav kohandada annuse intervalli. Neid annuste korrigeerimisi ei ole

kliiniliste uuringutega kinnitatud ja nende patsientide juures tuleb kliinilist ravivastust hoolega jälgida

(vt lõike 4.4 ja 5.2).

Kerge neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min). Kliiniliste uuringute käigus

saadud piiratud andmete alusel toetatakse kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel Truvada

manustamist üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min). Truvada’t on soovitatav

manustada iga 48 tunni järel, lähtudes emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ühekordse

annuse farmakokineetiliste andmete modelleerimisest HIV-i mittenakatunud isikutel, kellel esines

erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustus (vt lõik 4.4).

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ja hemodialüüsi saavad

patsiendid. Truvada’t ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel

(kreatiniini kliirens <30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatel patsientidel, kuna sobiv annuse

vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga.

Maksafunktsiooni kahjustus. Truvada ja emtritsitabiini farmakokineetikat maksafunktsiooni

kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni

kahjustusega patsientidel uuritud ja neil patsientidel ei ole vaja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annust

korrigeerida. Võttes arvesse emtritsitabiini minimaalset metaboliseerumist maksas ja eritumist neerude

kaudu, on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid Truvada annuse

korrigeerimist (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Truvada-ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel tuleb patsiente hoolega

jälgida, et tuvastada võimalikke tõendeid hepatiidi ägenemisest (vt lõik 4.4).

Lapsed. Truvada ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta pole veel tõestatud (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Truvada’t tuleb manustada üks tablett üks kord ööpäevas suukaudselt koos toiduga.

Kui patsiendil on neelamisraskusi, võib Truvada tabletid lahustada umbes 100 ml vees, apelsini- või

viinamarjamahlas ja otsekohe ära juua.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Koosmanustamine teiste ravimitega. Truvada’t ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini,

tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate

ravimitega (vt lõik 4.5). Truvada’t ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini koosmanustamine. Ei ole soovitatav.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini koosmanustamise tagajärjel suureneb didanosiini

süsteemne kontsentratsioon 40...60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski

(vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi, mõnikord fataalse lõppega.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini koosmanustamist annuses 400 mg päevas on seostatud

CD4 rakkude arvu märkimisväärse vähenemisega, tõenäoliselt intratsellulaarse koostoime tõttu, mis

suurendab fosforüülitud (st aktiivse) didanosiini hulka. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

koosmanustatud didanosiini vähendatud annuse 250 mg korral on täheldatud viroloogilise

ebaõnnestumise kõrget astet mitmetes testitud kombinatsioonides.

Kolmekomponentne nukleosiidravi. On kirjeldatud kõrget viroloogilise ebaõnnestumise astet ning

resistentsuse ilmnemist, mõlemat varajases staadiumis, kui tenofoviirdisoproksiilfumaraati

kombineeriti ühekordse ööpäevase annusena nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja

didanosiiniga. Esineb lähedane strukturaalne sarnasus lamivudiini ja emtritsitabiini vahel ning nende

kahe toimeaine farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline sarnasus. Seetõttu võivad esineda

samasugused probleemid, kui Truvada’t manustatakse koos kolmanda nukleosiidi analoogiga.

Oportunistlikud infektsioonid. Truvada’t või ükskõik millist teist retroviiruste vastast ravi saavatel

patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud

tüsistused ning seetõttu peavad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevad patsiendid ravimise alal

kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

HIV-i ülekandumine. Patsiente tuleb teavitada, et retroviiruste vastane ravi, sealhulgas Truvada, ei ole

tõestatult takistanud HIV ülekandumist sugulisel teel või nakatunud vere kaudu. Selle vältimiseks

peab jätkuvalt tarvitama kohaseid ettevaatusabinõusid.

Neerufunktsiooni kahjustus. Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu

glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Kliinilises praktikas on

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisel täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni

kahjustusi, suurenenud kreatiniini kontsentratsiooni, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat

(s.h Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist Truvada’ga on soovitatav kõikidel patsientidel arvutada kreatiniini kliirens ja

jälgida ka neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaati) esimesel aastal iga nelja nädala

järel ning edaspidi iga kolme kuu järel. Neerufunktsiooni kahjustuse tekkimisriskiga patsientidel,

sealhulgas patsientidel, kellel on varem esinenud adefoviirdipivoksiili kasutamisel neerudega seotud

kõrvalnähte, tuleks neerufunktsiooni sagedamini jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens <80 ml/min), sealhulgas hemodialüüsi

saavad patsiendid. Truvada ohutust neerudele neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini

kliirens <80 ml/min) on uuritud väga vähesel määral. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on

30...49 ml/min, on soovitatav kohandada annuse intervalli (vt lõik 4.2). Piiratud andmed kliinilisest

uuringust on näidanud, et annuse intervalli pikendamine ei ole optimaalne ning võib suurendada

toksilisust ja muuta ravivastuse ebapiisavaks. Väikeses kliinilises uuringus ilmnes ka, et alarühmas,

kuhu kuulusid patsiendid, kellel kreatiniini kliirens oli 50...60 ml/min ning kellele manustati

tenofoviirdisoproksiilfumaraati koos emtritsitabiiniga iga 24 tunni järel, esines 2...4 korda suurem

vastuvõtlikkus tenofoviirile ja halvenes neerufunktsioon (vt lõik 5.2). Kui Truvada’t kasutatakse

patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on <60 ml/min, tuleb seetõttu kasu-ohu suhet hoolikalt hinnata

ja neerufunktsiooni hoolega jälgida. Lisaks tuleb hoolega jälgida kliinilist ravivastust nendel

patsientidel, kes saavad Truvada’t pikendatud manustamisintervalliga. Truvada’t ei soovitata kasutada

raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ja hemodialüüsi

vajavatel patsientidel, kuna sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga (vt

lõike 4.2 ja 5.2).

Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb

<50 ml/min ükskõik millisel Truvada’t saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe

nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon

uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Ka tuleb Truvada ravi katkestamise vajadust kaaluda

patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud <50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud

<1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Truvada kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi

ravimeid (vt lõik 4.5). Kui Truvada ja nefrotoksiliste toimeainete samaaegne kasutamine ei ole

välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni.

HIV-1 viiruse mutatsioonidega patsiendid. Truvada kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviiruste

vastast ravi saanud patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon (vt lõik 5.1).

Toime luudele. 144 nädalat kestnud kontrollrühmaga kliinilises uuringus, mis võrdles

tenofoviirdisoproksiilfumaraati stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga retroviiruste

vastast ravi varem mitte saanud patsientidel, täheldati mõlemas ravigrupis puusa ja lülisamba luu

mineraalse tiheduse väikseid langusi. Lülisamba luu mineraalse tiheduse langused ja muutused luu

biomarkerites olid võrreldes algväärtusega oluliselt suuremad tenofoviirdisoproksiilfumaraadi

ravigrupis 144-l nädalal. Puusa luu mineraalse tiheduse langus oli kuni 96 nädalani selles grupis

oluliselt suurem. Siiski ei olnud 144 nädala jooksul luumurdude kõrgendatud riski või tõendeid

kliiniliselt oluliste luukahjustuste kohta.

Luukahjustused (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud) võivad olla seotud neerude proksimaalse

tubulopaatiaga (vt lõik 4.8). Luukahjustuse kahtluse korral on vajalik vastava erialaspetsialisti

konsultatsioon.

Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga HIV patsiendid. Retroviiruste vastast ravi saanud

kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga

lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Kaasuva B-hepatiidi viirusinfektsiooniga (HBV) patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni

optimaalseks kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-ravi juhiseid.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi

omaduste kokkuvõttega.

Kroonilise HBV-infektsiooni ravis ei ole Truvada ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud.

Farmakodünaamilistes uuringutes on näidatud, et emtritsitabiin ja tenofoviir eraldi ning

kombinatsioonis omavad HBV vastast toimet (vt lõik 5.1). Piiratud kliiniline kogemus osutab, et

emtritsitabiinil ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadil on HBV vastane toime, kui seda kasutatakse

retroviiruste vastases kombineeritud ravis HIV-infektsiooni ravimiseks.

Truvada-ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi

raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsiente, kellel Truvada-ravi katkestatakse,

tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt paar kuud

pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B-hepatiidi ravi uuesti alustamine.

Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest

hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused. Truvada ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei

ole kindlaks tehtud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud Truvada ja

emtritsitabiini farmakokineetikat. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni kahjustusega

patsientidel uuritud ja neil patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Põhinedes faktidel, et

emtritsitabiin metaboliseerub maksas minimaalselt ja eritub neerude kaudu, on ebatõenäoline, et

maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid Truvada annuse korrigeerimist (vt lõik 5.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga, patsientidel esineb

retroviiruste vastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb

jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab

kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Laktatsidoos. Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi, millega tavaliselt on

seotud maksasteatoos. Varajaste sümptomite (sümptomaatiline hüperlaktateemia) hulka kuuluvad

seedetrakti kergekujulised sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu), mittespetsiifiline halb

enesetunne, isutus, kaalulangus, respiratoorsed sümptomid (kiirenenud ja/või sügav hingamine) või

neuroloogilised sümptomid (sh motoorne nõrkus). Laktatsidoos põhjustab sageli surma ja võib olla

seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse või neerupuudulikkusega. Laktatsidoos on tekkinud üldjuhul

pärast mõnekuulist või mitmeid kuid kestnud ravi.

Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb lõpetada, kui tekib sümptomaatiline hüperlaktateemia ja

metaboolne atsidoos/laktatsidoos, progresseeruv hepatomegaalia või aminotransferaasi sisalduse kiire

suurenemine.

Nukleosiidi analoogide manustamisel peab olema ettevaatlik kõigi patsientide (eriti ülekaaluliste

naiste) puhul, kellel esinevad hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse või maksasteatoosi

teadaolevad riskifaktorid (sh teatud ravimid ja alkohol). Erilise riskigrupi võivad moodustada

patsiendid, kellel esineb samaaegselt C-hepatiit ning kes saavad ravi alfa-interferooni ja ribaviriiniga.

Riskigrupi patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Lipodüstroofia. Retroviiruste vastast kombineeritud ravi on seostatud organismi rasvkoe

ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel. Selle pikaajalised tagajärjed ei ole

hetkel teada. Teadmised selle tekkemehhanismi kohta on mittetäielikud. Hüpoteesina on esitatud seost

vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi

inhibiitorite vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud individuaalsete teguritega nagu kõrgem

iga ja ravimitega seotud tegurid (näiteks retroviiruste vastase ravi pikem kestus ja sellega seotud

metaboolsed häired). Arstlik läbivaatus peab hõlmama keha rasvkoe ümberjaotumise hindamist.

Kaaluda tuleb vajadust seerumi lipiidide ja veresuhkru määramiseks tühja kõhuga. Lipiidide

ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).

Tenofoviir on struktuurilt sarnane nukleosiidi analoogidega, seega ei saa lipodüstroofia riski välistada.

Siiski näitavad 144 nädala kliinilised andmed retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud patsientide

kohta, et lipodüstroofia risk oli väiksem siis, kui tenofoviirdisoproksiilfumaraati manustati koos

lamivudiini ja efavirensiga kui stavudiini manustamisel lamivudiini ja efavirensiga.

Mitokondriaalne düsfunktsioon. In vivo ja in vitro on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi

analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on

kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või

postnataalselt. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia),

metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need muutused on sageli mööduvad.

Kirjeldatud on ka hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole

teada, kas närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes puutuvad kokku

nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero (isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleks teha kliinilised

ja laboratoorsed uuringud ning vastavate sümptomite ilmnemisel uurida neid igakülgselt võimaliku

mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes. Need leiud ei mõjuta retroviiruste vastase ravi kasutamise

riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom. Raskekujulise immuunpuudulikkusega

HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviiruste vastase ravi alustamise ajal tekkida

põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja

põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone

täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviiruste vastase ravi alustamist.

Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed

mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes

põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Kaasuva B-hepatiidi viirusinfektsiooniga HIV-infektsiooniga patsientidel võib pärast retroviiruste

vastase ravi alustamist seoses immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroomiga hepatiit ägeneda.

Osteonekroos. Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates

kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi

indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist

kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi,

kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Eakad patsiendid. Truvada kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel

patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik

eakate patsientide ravimisel Truvada’ga.

Truvada sisaldab laktoosmonohüdraati. Seetõttu ei tohiks seda ravimit kasutada patsiendid, kellel on

harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi

imendumishäire.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Truvada sisaldab emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraati, võivad Truvada kasutamisel

ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete

uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetikat ei mõjustanud emtritsitabiini ja

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi koos või kummagi ravimi eraldi manustamine.

Farmakokineetiliste koostoimete uuringutes in vitro ja kliinilistes katsetes on näidatud, et võimalus

CYP450 poolt vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ning teiste

ravimite vahel on väike.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav:

Sarnasuse tõttu emtritsitabiiniga ei tohi Truvada’ga samaaegselt manustada teisi tsütidiini analooge,

näiteks lamivudiini (vt lõik 4.4).

Fikseeritud kombinatsioonina ei tohi Truvada’t samaaegselt manustada teiste ravimitega, mis

sisaldavad ühte tema koostisosadest, emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraati.

Truvada’t ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin. Truvada ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 1).

Neerude kaudu elimineeruvad ravimid. Kuna emtritsitabiin ja tenofoviir elimineeruvad eelkõige

neerude kaudu, võib Truvada samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või

aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada

emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Truvada kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral.

Sellised ravimid on näiteks aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin,

vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed:

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud Truvada toimeainete koostoimed proteaasi inhibiitorite ja

nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (tõus on näidatud kui “↑”, langus kui “↓”, muutusteta kui

“↔”, kaks korda ööpäevas kui “b.i.d.” ja üks kord ööpäevas kui “q.d.”). Võimalusel on sulgudes

toodud 90% usaldusvahemikud.

Tabel 1: Koostoimed Truvada üksikute toimeainete ja teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise kategooria

järgi

Toime ravimi sisaldusele

AUC, Cmax, Cmin keskmine

protsentuaalne muutus,

võimalusel koos 90%

usaldusvahemikega

(mehhanism)

Soovitus Truvada’ga

koosmanustamise kohta

(emtritsitabiin 200 mg,

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

300 mg)

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

Retroviirusevastased ravimid

Proteaasi inhibiitorid

Atazanaviir/ritonaviir/

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg

q.d.)

Atazanaviir:

AUC: ↓ 25% (↓ 42...↓ 3)

Cmax: ↓ 28% (↓ 50...↑ 5)

Cmin: ↓ 26% (↓ 46...↑ 10)

Tenofoviir:

AUC: ↑ 37%

Cmax: ↑ 34%

Cmin: ↑ 29%

Atazanaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei ole

soovitatav. Tenofoviiri

suuremad kontsentratsioonid

võivad põhjustada tenofoviiriga

seotud kõrvalnähte, sh

neeruhäireid. Neerufunktsiooni

tuleb hoolikalt jälgida (vt

lõik 4.4).

Darunaviir/ritonaviir/

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg

q.d.)

Darunaviir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Tenofoviir:

AUC: ↑ 22%

Cmin: ↑ 37%

Darunaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei ole

soovitatav. Tenofoviiri

suuremad kontsentratsioonid

võivad põhjustada tenofoviiriga

seotud kõrvalnähte, sh

neeruhäireid. Neerufunktsiooni

tuleb hoolikalt jälgida (vt

lõik 4.4).

Lopinaviir/ritonaviir/

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

(400 mg b.i.d./100 mg

b.i.d./300 mg q.d.)

Lopinaviir/ritonaviir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofoviir:

AUC: ↑ 32% (↑ 25...↑ 38)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51% (↑ 37...↑ 66)

Lopinaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei ole

soovitatav. Tenofoviiri

suuremad kontsentratsioonid

võivad põhjustada tenofoviiriga

seotud kõrvalnähte, sh

neeruhäireid. Neerufunktsiooni

tuleb hoolikalt jälgida (vt

lõik 4.4).

NRTId

Didanosiin/

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi

ja didanosiini koosmanustamise

tagajärjel suureneb didanosiini

süsteemne kontsentratsioon

40...60%, mis võib suurendada

didanosiiniga seotud

kõrvaltoimete riski. Harva on

täheldatud pankreatiiti ja

laktatsidoosi, mõnikord fataalse

lõppega.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi

ja didanosiini koosmanustamist

annuses 400 mg päevas on

seostatud CD4 rakkude arvu

märkimisväärse vähenemisega,

tõenäoliselt intratsellulaarse

koostoime tõttu, mis suurendab

fosforüülitud (s.t aktiivse)

didanosiini hulka. Vähendatud

didanosiini annuse (250 mg)

koosmanustamisel

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

on HIV-1 infektsiooni ravis

täheldatud viroloogilise

ebaõnnestumise kõrget astet

mitmetes testitud

kombinatsioonides.

Didanosiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Truvada ja didanosiini

koosmanustamine ei ole

soovitatav (vt lõik 4.4).

Teiste ravimitega läbi viidud uuringud:

Emtritsitabiin. Emtritsitabiin ei inhibeerinud in vitro metabolismi, mida vahendavad järgmised

inimese CYP450 isoensüümid: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4. Emtritsitabiin ei inhibeerinud

glükuroonimise eest vastutavat ensüümi.

Emtritsitabiini manustamisel koos indinaviiri, zidovudiini, stavudiini või famtsükloviiriga ei ole

kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat. Lamivudiini, indinaviiri, efavirensi, nelfinaviiri või sakvinaviiri

(ritonaviiri lisatoimega), metadooni, ribaviriini, rifampitsiini, adefoviirdipivoksiili või hormonaalse

kontratseptiivi norgestimaadi/etinüülöstradiooliga koosmanustamisel

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ilmnenud.

Truvada. Takroliimuse manustamisel koos Truvada’ga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi

koostoimeid ilmnenud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin

ja tenofoviirdisoproksiilfumaraat ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet

lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ei näita

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu võib Truvada kasutamist raseduse ajal

kaaluda kui see on vajalik.

Imetamine

On ilmnenud, et emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad rinnapiima. Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri

toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Truvada’t kasutada rinnaga toitmise

ajal.

HIV ülekandumise vältimiseks imikule ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel üldreeglina mitte

mingil tingimusel oma imikuid rinnaga toita.

Fertiilsus

Truvada toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini või

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal nii emtritsitabiini kui ka tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934, vt lõik 5.1) kõige sagedamini esinenud

kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud emtritsitabiini ja/või

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, olid iiveldus (12%) ja kõhulahtisus (7%). Emtritsitabiini ja

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutusprofiilid olid selles uuringus samad, nagu eelnevalt saadud

kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel koos teiste retroviiruste vastaste toimeainetega.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraati saavatel patsientidel on harvadel juhtudel esinenud

neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustust ja neerude proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi

sündroomi), mis on mõnikord põhjustanud luukahjustusi (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud).

Truvada’t saavatel patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ja emtritsitabiiniga on seostatud laktatsidoosi, tõsist steatoosiga

hepatomegaaliat ja lipodüstroofiat (vt lõigud 4.4 ja 4.8c).

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav, sest see võib

suurendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi,

mõnikord fataalse lõppega (vt lõik 4.4).

Truvada-ravi katkestamine samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi

raske ägenemisega (vt lõik 4.4).

b. Kõrvaltoimete koondtabel

Alljärgnevalt on tabelis 2 organsüsteemide ja esinemissageduse järgi toodud kliinilistest uuringutest ja

turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele

Truvada koostisosade raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse

vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage

(≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) või harv (≥1/10 000 kuni <1/1000).

Tabel 2. Kliinilisel uuringul ja turustamisjärgsetel kogemustel põhinevate Truvada

koostisosadega seostatavate kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiilfumaraat

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Sage: neutropeenia

Aeg-ajalt: aneemia3

Immuunsüsteemi häired:

Sage: allergiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Väga sage: hüpofosfateemia1

Sage: hüperglükeemia,

hüpertriglütserideemia

Aeg-ajalt: hüpokaleemia1

Harv: laktatsidoos2

Psühhiaatrilised häired:

Sage: unetus, ebaharilikud unenäod

Närvisüsteemi häired:

Väga sage: peavalu pearinglus

Sage: pearinglus peavalu

Seedetrakti häired:

Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus kõhulahtisus, oksendamine,

iiveldus

Sage:

amülaasi (kaasa arvatud pankrease

amülaasi) sisalduse tõus, seerumi

lipaasisisalduse tõus, oksendamine,

kõhuvalu, düspepsia

kõhuvalu, kõhu paisumine,

soolegaasid

Aeg-ajalt: pankreatiit2

Maksa ja sapiteede häired:

Sage:

aspartaataminotransferaasi (ASAT)

ja/või alaniinaminotransferaasi

(ALAT) aktiivsuse suurenemine,

hüperbilirubineemia

transaminaaside sisalduse

suurenemine

Harv: maksasteatoos2, hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Väga sage: lööve

Sage:

vesivilliline lööve, mädavilliline

lööve, makulopapuloosne lööve,

lööve, sügelus, urtikaaria, naha

värvuse muutus (suurenenud

pigmentatsioon)3

Aeg-ajalt: angioödeem4

Harv: angioödeem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Väga sage: kreatiinkinaasi tõus

Aeg-ajalt: rabdomüolüüs1, lihasnõrkus1

Harv:

osteomalaatsia (väljendub

luuvaluna ning harva võib

põhjustada ka luumurde)1,4,

müopaatia1

Neerude ja kuseteede häired:

Aeg-ajalt: kreatiniini sisalduse tõus,

proteinuuria

Harv:

neerupuudulikkus (äge ja

krooniline), äge tubulaarnekroos,

neerude proksimaalne tubulopaatia

sh Fanconi sündroom, nefriit

(sealhulgas äge interstitsiaalne

nefriit)4, nefrogeenne diabetes

insipidus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Väga sage: asteenia

Sage: valu, asteenia

1 See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Sellel ei loeta olevat selle haiguse puudumisel

põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga.

2 Enama teabe saamiseks vt lõiku c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus.

3 Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon).

4 See kõrvaltoime esines turustamisjärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga

kliinilistes uuringutes täiskasvanutel või HIV-ga lastel ega tenofoviirdisoproksiilfumaraadi randomiseeritud, kontrollrühmaga

kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiilfumaraadi laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati

statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga

kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiilfumaraati saavate patsientide koguarvul randomiseeritud

kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319).

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerufunktsiooni kahjustus. Truvada võib põhjustada neerufunktsiooni kahjustust, mistõttu on

soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.8a).

Koostoimed didanosiiniga. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini koosmanustamine ei ole

soovitatav, sest selle tagajärjel suureneb didanosiini süsteemne kontsentratsioon 40...60%, mis võib

suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja

laktatsidoosi, mõnikord fataalse lõppega.

Lipiidid, lipodüstroofia ja ainevahetushäired. Retroviiruste vastast kombineeritud ravi on seostatud

ainevahetushäiretega nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolestereemia, insuliiniresistentsus,

hüperglükeemia ja hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Retroviiruste vastast kombineeritud ravi on HIV-infektsiooniga patsientidel seostatud keha rasvkoe

ümberjaotumisega (lipodüstroofia), sh nahaaluse rasvkoe atrofeerumine perifeerias ja näol, rasvkoe

lisandumine kõhu sisepoolele ja siseelunditele, rindade hüpertroofia ja rasvkoe kogunemine turja

piirkonda (“piisoniküür”) (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom. Raskekujulise immuunpuudulikkusega

HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviiruste vastase ravi alustamise ajal tekkida

põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt

lõik 4.4).

Osteonekroos. Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud

riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud

retroviirusevastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Laktatsidoos ja tõsine steatoosiga hepatomegaalia. Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud

laktatsidoosi, millega tavaliselt on seotud maksasteatoos. Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb

lõpetada, kui tekib sümptomaatiline hüperlaktateemia ja metaboolne atsidoos/laktatsidoos,

progresseeruv hepatomegaalia või aminotransferaasi sisalduse kiire suurenemine (vt lõik 4.4).

d. Lapsed

Ohutuse andmed lastel vanuses kuni 18 aastat on ebapiisavad. Truvada’t ei soovitata sellel rühmal

kasutada (vt lõik 4.2).

e. Muu(d) eripopulatsioon(id)

Eakad patsiendid. Truvada kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel

patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik

eakate patsientide ravimisel Truvada’ga (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid. Tenofoviirdisoproksiilfumaraat võib olla neerudele

toksiline, mistõttu Truvada’ga ravitavatel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav

jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HCV-infektsiooniga patsiendid. Uuringus GS-01-934 kaasnes

ainult väikesel arvul patsientidest HBV-infektsioon (n=13) või HCV-infektsioon (n=26). Kaasuva

HIV-/HBV-infektsiooniga või HIV-/HCV-infektsiooniga patsientidel oli emtritsitabiini ja/või

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV-infektsiooniga patsientidega,

kellel ei esinenud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu oodata võis, esines kaasuva HBV-infektsiooniga

patsientidel ASAT ja ALAT tõusu sagedamini kui HIV-infektsiooniga patsientidel üldiselt.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist. HIV-infektsiooniga ja kaasuva HBV-infektsiooniga

patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud hepatiidinähud nii sümptomaatika kui ka

laboratoorsete analüüside põhjal (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada standardset

üldtoetavat ravi.

Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja umbes 10% tenofoviiri annusest. Ei ole

teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp. Viirusevastane ravim süsteemseks kasutamiseks; viirusevastased ravimid

HIV-infektsioonide raviks, kombinatsioonid. ATC-kood: J05AR03.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed. Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi

nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline

toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV-1 ja HIV-2) ning B-hepatiidi viirusesse (HBV).

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt

emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii

emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos.

Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi,

mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad

inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo.

Viirusevastane toime in vitro. Emtritsitabiini ja tenofoviiri kombineerimisel in vitro täheldati

sünergistlikku viirusevastast toimet. Aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid täheldati uuringutes

kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja koos HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate nukleosiidi ja

mittenukleosiidi analoogidega.

Resistentsus. Resistentsust on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on

tingitud M184V/I mutatsioonide arenemisest emtritsitabiin- või K65R mutatsioonide arenemisest

tenofoviirravi korral. Ühtegi teist emtritsitabiin- või tenofoviirresistentsuse tekkimise mehhanismi ei

ole kindlaks tehtud. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus

lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes.

K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab

tundlikkust nendele toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb

K65R mutatsioon.

Patsientidel, kelle HIV-1 sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni,

sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus

tenofoviirdisoproksiilifumaraadi suhtes.

In vivo resistentsus (retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud patsientidel). Avatud,

randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud

patsientidega teostati plasma HIV-1-isolaatide genotüüpimine kõikidel patsientidel, kellel tehti

kindlaks HIV RNA > 400 koopia/ml 48., 96. või 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase

katkestamise hetkel. Tulemused olid 144. nädalal järgmised.

• M184V/I mutatsioon tekkis 2/19 (10,5%) isolaatides, mida analüüsiti

emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/efavirensigrupi patsientidel ja 10/29 (34,5%)

isolaatides, mida analüüsiti lamivudiini/zidovudiini/efavirensigrupis (p-väärtus <0,05, Fisheri

täpsustest, mis võrdleb emtritsitabiini+tenofoviirdisoproksiilfumaraadigruppi

lamivudiini/zidovudiinigrupiga kõikide isikute hulgas).

• Ükski analüüsitud viirustest ei sisaldanud K65R mutatsiooni.

• Genotüübiline resistentsus efavirensile, eelkõige K103N mutatsioonile, tekkis viiruses

13/19 (68%) patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/efavirensigrupis ja

21/29 (72%) patsientidest võrdlusgrupis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus. Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) said

retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud HIV-1 infektsiooniga patsiendid kas emtritsitabiini,

tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja efavirensi (n=255) üks kord ööpäevas või lamivudiini ja zidovudiini

fikseeritud kombinatsiooni (Combivir) kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas (n=254).

Emtritsitabiini- ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadigrupi patsientidele anti Truvadat ja efavirensi

96.-144. nädalani. Algväärtuste mediaanid olid plasma HIV-1 RNA-s (5,02 ja 5,00 log10 koopiat/ml) ja

CD4 arvus (233 ja 241 rakku/mm3) randomiseeritud gruppides sarnased. Käesoleva uuringu

efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli saavutada ja säilitada kinnitust leidnud HIV-1 RNA

kontsentratsioonid <400 koopia/ml 48 nädala vältel. Efektiivsuse sekundaarne analüüs 144 nädala

vältel sisaldas patsientide osakaalu HIV-1 RNA kontsentratsioonidega <400 koopiat/ml või

<50 koopiat/ml ja muutust võrreldes CD4 rakkude arvu algväärtusega.

48 nädala esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja

efavirensi kombinatsioon oli efektiivsema viirusevastase toimega võrreldes lamivudiini ja zidovudiini

fikseeritud kombinatsiooniga (Combivir) koos efavirensiga, nagu näidatud tabelis 3. Tabelis 3 on

toodud ka 144 nädala sekundaarse tulemusnäitaja andmed.

Eraldi läbiviidud kliinilises randomiseeritud uuringus (M02-418) raviti sadaüheksakümmet

retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud täiskasvanut samuti üks kord ööpäevas emtritsitabiini ja

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga, mida manustati üks või

kaks korda ööpäevas. 48 nädala pärast oli patsientide protsent, kellel saadi lopinaviiri/ritonaviiri üks

kord ööpäevas manustamisega HIV-1 RNA <50 koopiat/ml 70% ja kaks korda ööpäevas

manustamisega 64%. Keskmised muutused CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid

lopenaviiri/ritonaviiri manustamisega üks kord ööpäevas +185 rakku/mm3 ja kaks korda ööpäevas

+196 rakku/mm3.

Piiratud kliiniline kogemus patsientidel, kellel on nii HIV- kui ka HBV-infektsioon, osutab, et

emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamine retroviiruste vastases kombineeritud

ravis HIV-infektsiooni kontrollimiseks vähendab ka HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 3 log10 või

4…5 log10) (vt lõik 4.4).

Lapsed. Truvada ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta pole veel tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine. Ühe Truvada õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini

200 mg kõvakapsli ja ühe tenofoviirdisoproksiilfumaraadi 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga

tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Pärast Truvada

suukaudset manustamist tervetele isikutele imenduvad emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiilfumaraat

kiiresti ning tenofoviirdisoproksiilfumaraat muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini ja tenofoviiri

maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 0,5...3,0 tundi pärast manustamist tühja kõhuga. Truvada

manustamine koos toiduga pikendab tenofoviiri maksimaalse kontsentratsiooni saabumist umbes

kolmveerand tundi ja suure rasvasisaldusega või kerge einega manustamine suurendab tenofoviiri

AUC ja Cmax-i väärtust vastavalt umbes 35% ja 15% võrreldes manustamisega tühja kõhuga.

Tenofoviiri imendumise optimiseerimiseks soovitatakse Truvada’t manustada koos toiduga.

Jaotumine. Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt

umbes 1,4 l/kg ja 800 ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suukaudset

manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli

emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega <4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist

vahemikus 0,02...200 μg/ml. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli

vastavalt alla 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 μg/ml.

Biotransformatsioon. Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini

biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad

3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille

käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et nii

tenofoviirdisoproksiilfumaraat kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Nii

emtritsitabiin ja ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni

inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei

inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5’-difosfoglükuronüültransferaasi.

Eliminatsioon. Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub

uriini ja umbes 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme

metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset

manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse

tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub umbes 70...80% annusest

muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on

hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri

eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on

tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi.

Vanus. Eakatel patsientidel (üle 65-aastastel) ei ole emtritsitabiini või tenofoviiriga farmakokineetilisi

uuringuid läbi viidud.

Sugu. Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane.

Etniline kuuluvus. Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulist erinevust emtritsitabiini

farmakokineetikas ei ole täheldatud. Tenofoviiri farmakokineetikat erinevates etnilistes gruppides ei

ole eraldi uuritud.

Lapsed. Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni

18 aastat) sarnane täiskasvanutele. Tenofoviiriga ei ole lastel ja noorukitel (alla 18-aastastel)

farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Neerufunktsiooni kahjustus. Saadaval on piiratud andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri

farmakokineetika kohta pärast eraldi preparaatide manustamist koos või Truvada’na neerufunktsiooni

kahjustusega patsientidel. Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200 mg

emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV-infektsioonita

patsiendile, kellel esines erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustus. Neerufunktsiooni

kahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi algväärtusele (>80 ml/min: normaalne

neerufunktsioon; 50...79 ml/min: neerufunktsiooni kerge kahjustus; 30...49 ml/min: neerufunktsiooni

mõõdukas kahjustus; 10...29 ml/min: neerufunktsiooni raske kahjustus).

Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes

väärtuselt 12 (25%) μg•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 20 (6%) μg•h/ml,

25 (23%) μg•h/ml ja 34 (6%) μg•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni

kahjustusega patsientidel.

Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes

väärtuselt 2185 (12%) ng•h/ml normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni

3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml ja 15985 (45%) ng•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske

neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Arvatakse, et Truvada manustamisintervalli pikendamine mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega

patsientidel annab kõrgema maksimaalse kontsentratsiooni ja väiksema minimaalse (Cmin)

kontsentratsiooni võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selle kliiniline tähendus on

teadmata.

Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease - ESRD) patsientidel

suurenes dialüüside vahel ravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72 tunni

jooksul väärtuseni 53 (19%) μg•h/ml ja tenofoviiril puhul 48 tunni jooksul väärtuseni

42857 (29%) ng•h/ml.

Truvada patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 30...49 ml/min vahel, soovitatakse muuta

manustamisintervalli. Truvada ei ole soovitatav patsientidele kreatiniini kliirensiga <30 ml/min või

neile, kes vajavad hemodialüüsi (vt lõik 4.2).

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutuse, viirusevastase toime ja farmakokineetika hindamiseks

manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV-i nakatunud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele viidi

läbi väike kliiniline uuring. Alarühmas, kuhu kuuluvatel patsientidel oli kreatiniini kliirens

50…60 ml/min ja patsiendid said ravimit üks kord ööpäevas, suurenes 2...4 korda vastuvõtlikkus

tenofoviirile ja halvenes neerufunktsioon.

Maksafunktsiooni kahjustus. Truvada farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei

ole uuritud. Siiski on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid Truvada

annuse korrigeerimist.

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega

HBV-infektsioonita isikutel. Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga isikutel

sarnane tervete isikute ja HIV-infektsiooniga isikute omale.

Maksafunktsiooni kahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt

Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikatsioonile) HIV-infektsioonita patsientidele manustati

tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksafunktsiooni

kahjustusega patsientidel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel patsientidel ei ole vaja

annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient) tenofoviiri Cmax-i ja AUC0-∞ väärtused olid

tervetel isikutel vastavalt 223 (34,8%) ng/ml ja 2050 (50,8%) ng•h/ml võrreldes vastavate näitajatega

289 (46,0%) ng/ml ja 2310 (43,5%) ng•h/ml mõõduka ning 305 (24,8%) ng/ml ja

2740 (44,0%) ng•h/ml raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiin: Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse,

kartsinogeensuse, ja reproduktsioonitoksilisuse ja arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud

kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat: Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi farmakoloogilise ohutuse

mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kroonilise toksilisuse

uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja

ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused

neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi

osteomalaatsiana (ahvidel) ja luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena (rottidel ja koertel).

Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel esines luutoksilisust ≥ 5-kordsete lastele või täiskasvanud

patsientidele ettenähtud kontsentratsioonide juures; noortel nakatunud ahvidel esines luutoksilisust

ülisuurte subkutaanselt manustatud kontsentratsioonide juures (≥ 40-kordsed patsiendi annused).

Uuringud rottide ja ahvidega osutasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele sooles

koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega.

Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude testis,

vastuolulised tulemused ühes Ames’i testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD testis

primaarsetes roti hepatotsüütides. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga

negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid

duodenataalsete tuumorite juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Vastavate

tuumorite teke inimestel on väga ebatõenäoline.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele,

viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates

annustes tenofoviirdisoproksiilfumaraat peri-postnataalse toksilisuse uuringutes järglaste

elulemusindeksit ja kaalu.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kombinatsioon: Nende kahe koostisosa

kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja kroonilise toksilisuse

uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist võrreldes uuringutega, milles võrreldi

koostisosi eraldi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

kroskarmelloosnaatrium

laktoosmonohüdraat

magneesiumstearaat (E572)

mikrokristalne tselluloos (E460)

preželatiniseeritud tärklis (gluteenivaba)

Tableti õhuke polümeerikate:

glütserooltriatsetaat (E1518)

hüpromelloos (E464)

indigokarmiin (E132)

laktoosmonohüdraat

titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja

sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti ning kuivatusainet (silikageel).

Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1 x 30 õhukese

polümeerikattega tabletti ja 3 x 30 õhukese polümeerikattega tabletti, pudeleid. Kõik pakendi suurused

ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/04/305/001

EU/1/04/305/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21. veebruar 2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. jaanuar 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel