Topiramate sandoz 50 mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Topiramate Sandoz 25 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.
Topiramate Sandoz 50 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.
Topiramate Sandoz 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Topiramate Sandoz 25 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg topiramaati.
Abiaine: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 17,8 mg laktoosi.

Topiramate Sandoz 50 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg topiramaati.
Abiaine: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 35,6 mg laktoosi.

Topiramate Sandoz 100 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg topiramaati.
Abiaine: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 71,1 mg laktoosi.

INN. Topiramatum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Topiramate Sandoz 25 mg: valge ümar ilma märgistuseta õhukese polümeerikattega tablett.
Topiramate Sandoz 50 mg: kollane ümar ilma märgistuseta õhukese polümeerikattega tablett.
Topiramate Sandoz 100 mg: valge ümar ilma märgistuseta õhukese polümeerikattega tablett.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Partsiaalsete ja/või generaliseerunud toonilis-klooniliste epilepsiahoogude monoteraapia
täiskasvanutel ja üle 12-aastastel noorukitel.

Partsiaalsete ja/või generaliseerunud toonilis-klooniliste epilepsiahoogude adjuvantravi täiskasvanutel
ja üle 12-aastastel noorukitel.

Migreeni profülaktika teise valiku ravina täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annusest sõltuvate soovimatute toimete vältimiseks on soovitatav annust terapeutilise tasemeni
suurendada järk-järgult.
Topiramaatravi optimeerimiseks ei ole vaja jälgida ravimi plasmasisaldust.

Manustamisviis
Tablette ei tohi poolitada ega katki teha.
Topiramaati võib manustada söögiaegadest sõltumatult koos piisava hulga vedelikuga.

Monoteraapia täiskasvanutel ja üle 12-aastastel noorukitel
Ravi alustatakse annusega 25 mg õhtuti ühe nädala jooksul. Seejärel suurendatakse annust 1- või 2-
nädalaste intervallide järel 25...50 mg kaupa, mis manustatakse kaheks annuseks jaotatuna. Kui
patsient ei talu nimetatud annuse suurendamise skeemi, võib seda suurendada ka väiksemate annuste
kaupa või pikemate ajaliste intervallide tagant. Annuse suurendamisel lähtutakse ravivastusest.

Soovitatav esialgne eesmärkannus topiramaadi monoteraapia korral on 100 mg ööpäevas ja
maksimaalne soovitatav annus on 400 mg ööpäevas.

Kui samaaegselt koos topiramaadiga kasutatavad epilepsiaravimid jäetakse ära, et jätkata ravi
topiramaadi monoteraapiaga, tuleb arvestada võimaliku kontrolli kadumisega krampide vallandumise
üle. Kui samaaegselt kasutatava epilepsiavastase ravimi manustamise järsku lõpetamist ei tingi
ohutusega seotud asjaolud, soovitatakse ravim ära jätta järk-järgult annust vähendades (ligikaudu 1/3
annusest iga 2 nädala tagant).

Kui katkestatakse samaaegne ravi maksaensüüme indutseerivate ravimitega, siis topiramaadi sisaldus
plasmas suureneb ja olenevalt haige kliinilisest seisundist võib osutuda vajalikuks annuse
vähendamine.

Selline annustamisviis sobib kõigile täiskasvanud patsientidele, sealhulgas ka eakatele patsientidele,
kui ei ole tegemist kaasuva neeruhaigusega (vt ka lõik 4.4).

Epilepsia adjuvantravi
Täiskasvanud ja üle 12-aastased noorukid
Ravi alustatakse annusega 25...50 mg õhtuti ühe nädala jooksul. Seejärel suurendatakse ööpäevast
annust 1- või 2-nädalaste intervallide järel 25...50 mg kaupa, mis manustatakse kaheks annuseks
jagatuna. Annuse kohandamisel lähtutakse ravivastusest.

Adjuvantse ravi korral oli kliinilistes uuringutes minimaalseks efektiivseks annuseks 200 mg
ööpäevas. Seetõttu loetakse seda minimaalseks toimivaks annuseks. Tavaline ööpäevane annus on
vahemikus 200...400 mg, mis manustatakse kaheks annuseks jaotatuna. Mõnedel patsientidel
saavutatakse hea kontroll krampide üle ravimi manustamisega üks kord ööpäevas. Osadel patsientidel
võib osutuda vajalikuks ööpäevase annuse suurendamine 800 mg-ni.

Migreeni profülaktika täiskasvanutel
Ravi alustatakse annusega 25 mg õhtuti ühe nädala jooksul. Seejärel suurendatakse annust
ühenädalaste intervallide järel 25 mg kaupa. Kui patsient ei talu nimetatud annuse suurendamise
skeemi, võib seda suurendada pikemate ajaliste intervallide tagant.

Topiramaadi soovitatav ööpäevane annus migreeni profülaktikaks on 100 mg, mis manustatakse
kaheks annuseks jaotatuna. Suuremate annuste kasutamisel ei täheldatud ravitoime paranemist.
Mõnedel patsientidel võib migreeni profülaktikaks olla piisavaks annuseks ka 50 mg ööpäevas.
Annuse kohandamisel lähtutakse ravivastusest.

Maksa- ja/või neerukahjustusega patsiendid
Mõõduka (kreatiniini kliirens vahemikus 30...69 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)
neerufunktsiooni puudulikkusega patsientidel on soovitatav alustada ravi poole väiksema annusega ja
suurendada annust väiksemate osade kaupa ning pikemate intervallide tagant kui tavaliselt. Nagu teiste
patsientide puhul, tuleb annuse suurendamisel lähtuda kliinilisest ravivastusest, pidades silmas, et
neerupuudulikkuse korral võib ravimi tasakaalukontsentratsiooni saavutamine pärast iga annuse
muutmist võtta rohkem aega. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel võib
tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks kuluda 10...15 päeva, võrrelduna 4...8 päevaga normaalse
neerufunktsiooniga indiviididel.
Maksfunktsiooni puudulikkusega patsientidele tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest ravimi
kliirens võib olla vähenenud.

Hemodialüüsravi saavad patsiendid
Et topiramaat eemaldatakse hemodialüüsi käigus vereplasmast, tuleb hemodialüüsi päevadel
manustada täiendav topiramaadi annus, mis vastab ligikaudu poolele ööpäevasest annusest. Täiendav
annus tuleb manustada kaheks annuseks jagatuna enne ja pärast hemodialüüsi protseduuri. Sõltuvalt
hemodialüüsi tüübist ja kasutatavast seadmest võib täiendav annus olla eelpool kirjeldatust erinev.
Nagu muude patsientide populatsioonide puhul, tuleb ka hemodialüüsravi saavatel haigetel annuse
kohandamisel lähtuda kliinilisest ravivastusest (näiteks kontroll krampide üle ja kõrvaltoimete
puudumine).

Ravi lõpetamine
Ravi epilepsiavastaste ravimitega, sealhulgas topiramaadiga, tuleb lõpetada järk-järgult, et vähendada
krampide sagenemise võimalust. Kliinilistes uuringutes vähendati topiramaadi ööpäevast annust
50...100 mg kaupa nädalaste intervallide tagant.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus topiramaadi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Kasutamine migreeni profülaktikas
Vastunäidustatud rasedatel ja viljakas eas naistel, kui ei kasutata mõnda tõhusat rasestumisvastast
meetodit. Raseduse ajal kujutavad krambid endast suurt ohtu nii emale kui ka lapsele. Seetõttu on
oodatav kasu topiramaadi kasutamisest (kui seda kasutatakse õigel näidustusel) suurem kui võimalik
väärarengute tekke oht. Seevastu migreeni ärahoidmine ei kaalu üles nimetatud riski. Seetõttu on
topiramaat vastunäidustatud migreeni profülaktikaks rasedatel ja viljakas eas naistel, kui nad ei
kasutata mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerukahjustus
Topiramaat ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Mõõduka või raske
neerukahjustusega patsientide puhul tuleb ravimi kasutamisel olla ettevaatlik. Ravimi vähenenud
eliminatsiooni tõttu võib see kumuleeruda ja tasakaalukontsentratsiooni saavutamine iga konkreetse
annuse juures võib võtta kauem aega. Annust tuleb suurendada pikemate ajaliste intervallide tagant kui
tavaliselt (vt lõik 4.2).

Kasutamine lastel
Andmed ravimi kasutamise kohta alla 12-aastastel lastel on väga piiratud.

Hüdratsioon
Topiramaadi kasutamisel on oluline adekvaatne vedeliku tarbimine, sest sellega saab vähendada
neerukivitõve tekkeriski (vt allpool). Ravi topiramaadiga võib vähendada higistamist, seda eelkõige
lastel. Füüsilise koormuse või kõrge temperatuuri juures võib topiramaadi kasutamisel olla suurenenud
risk kuumusest tingitud kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.8).

Neerukivitõbi
Mõnedel patsientidel, eriti kui esineb eelsoodumus neerukivitõve tekkeks, on ravi käigus suurenenud
risk neerukivide ja sellega seotud sümptomite tekkeks, nt neerukoolikud, neeruvalud või valud
nimmepiirkonnas.

Neerukivide tekke riskifaktoriteks on eelnev neerukivide esinemine patsiendil või perekondlik
eelsoodumus ja hüperkaltsuuria. Mitte ükski neist riskifaktoritest ei võimalda usaldusväärselt ette
ennustada neerukivide teket topiramaatravi ajal. Neerukivide tekkeriski suurendab ka topiramaadi
samaaegne kasutamine koos teiste neerukivitõve riski suurendavate ravimitega (näiteks atsetasolamiid,
triamtereen, vitamiin C annuses üle 2 g/ööpäevas). Topiramaadi kasutamise ajal tuleb ülalmainitud
ravimeid ja ketokehade teket soodustavat (ketogeenset) dieeti vältida, sest see võib kuseteedes esile
kutsuda füüsilise keskkonna, mis suurendab neerukivide tekkeriski.

Maksafunktsiooni langus
Maksakahjustuse korral peab topiramaadi manustamisel olema ettevaatlik, sest topiramaadi kliirens
võib olla vähenenud.

Äge müoopia ja sekundaarne kinnise nurga sündroom
Topiramaati kasutanud patsientidel on kirjeldatud ägeda müoopia teket koos sekundaarse kinnise
nurga sündroomiga (vt ka lõik 4.8). Selle sündroomi raviks tuleb ravi topiramaadiga raviarsti otsusel
kohe lõpetada ja võtta kasutusele vastavad meetmed, et alandada silma siserõhku.

Metaboolne atsidoos
Topiramaatravi ajal võib tekkida hüperkloreemiline metaboolne atsidoos (s.t seerumi bikarbonaatide
sisaldus alla normi ilma respiratoorse alkaloosita). Seerumi bikarbonaatide sisalduse vähenemist
põhjustab topiramaadi neerude karboanhüdraasi inhibeeriv toime. Enamasti avaldub bikarbonaatide
sisalduse vähenemine ravi alguses, aga võib ilmneda ka hiljem ravi käigus. Bikarbonaatide sisalduse
vähenemine tekib sageli, ent enamasti on see kerge kuni mõõdukas (keskmine vähenemine 4 mmol/l
võrra annustega 100 mg topiramaati päevas täiskasvanutel ja ligikaudu 6 mg/kg päevas lastel).
Harvadel juhtudel on kirjeldatud bikarbonaatide sisalduse vähenemist üle 10 mmol/l. Seisundid ja
ravimid, mis soodustavad atsidoosi teket (näiteks neeruhaigused, rasked kopsuhaigused, epileptiline
staatus, kõhulahtisus, operatsioon, ketokehade teket soodustav dieet või teatud ravimid) võivad
soodustada topiramaadi bikarbonaatide sisaldust vähendavat toimet.
Krooniline metaboolne atsidoos suurendab ka neerukivide tekkeriski.

Krooniline metaboolne atsidoos lastel võib põhjustada osteomalaatsiat (rahhiiti) ja vähendada
kasvukiirust. Topiramaadi toimet kasvule ja luustikule ei ole lastel ega ka täiskasvanutel
süstemaatiliselt uuritud.

Topiramaatravi ajal on soovitatav jälgida seerumi bikarbonaatide sisaldust, seda eriti patsientidel,
kellel esinevad seisundid, mis soodustavad metaboolse atsidoosi teket või kes saavad selle teket
soodustavat ravi. Kui ravi käigus tekib ja püsib metaboolne atsidoos, soovitatakse kaaluda topiramaadi
annuse vähendamist või ravi lõpetamist (annust järk-järgult vähendades).

Meeleoluhäired/depressioon
Topiramaatravi ajal on täheldatud meeleoluhäirete ja depressiooni esinemissageduse suurenemist (vt
lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida depressiooni sümptomite suhtes ja vajadusel määrata vastav ravi.

Enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine
Suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel
patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikume
kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk suurenenud.
Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism topiramaati saavatel patsientidel ei ole
teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.
Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel
rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või
suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Migreeni profülaktika täiskasvanutel
Patsiente, kes saavad migreeni profülaktikaks pika aja vältel topiramaati, tuleb regulaarselt kaaluda ja
jälgida püsiva kehakaalu vähenemise suhtes. Kliiniliselt olulise kehakaalu vähenemise tekkel tuleb
kaaluda ravi katkestamist.

Kehakaalu vähenemine
Patsientidele, kelle kehakaal ravi ajal väheneb, tuleb soovitada täiendavat toitumist.

Laktoos
Ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega nagu
galaktoositalumatus, laktaasi defitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit
kasutada.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Topiramaadi mõju teistele epilepsiavastastele ravimitele
Topiramaadi lisamine karbamasepiinile, valproehappele või lamotrigiinile ei mõjuta nende ravimite
tasakaalukontsentratsioone plasmas. Erandjuhtudel võib samaaegne ravi topiramaadi ja fenütoiiniga
põhjustada fenütoiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb fenütoiini toksilisuse
nähtudega patsientidel jälgida fenütoiini plasmakontsentratsiooni.

Teiste epilepsiavastaste ravimite mõju topiramaadile
Samaaegne ravi fenütoiini ja karbamasepiiniga vähendab topiramaadi plasmakontsentratsiooni
(tõenäoliselt tingituna metabolismi indutseerimisest). Fenütoiini või karbamasepiini lisamisel
topiramaadile või nende ärajätmisel võib osutuda vajalikuks topiramaadi annuse kohandamine. Seda
tuleb teha vastavalt ravivastusele.
Valproehappe või lamotrigiini lisamine või ärajätmine ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi
topiramaadi plasmakontsentratsioonis. Harvadel juhtudel on teatatud entsefalopaatiast (koos
hüperammoneemiaga või ilma) patsientidel, kes samaaegselt koos topiramaadiga on saanud ravi
valproehappe või teiste antiepileptikumidega.

Koostoimed teiste ravimitega

Digoksiin
Ühekordse annuse manustamisel vähenes digoksiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC)
topiramaadi samaaegsel kasutamisel 12% võrra. Topiramaadi ja digoksiini samaaegsel kasutamisel
tuleb hoolikalt jälgida digoksiini plasmakontsentratsiooni. Digoksiini plasmakontsentratsiooni tuleb
kontrollida ka topiramaatravi lõpetamisel.

Kontratseptiivid
Farmakokineetilise koostoime uuringus tervetel vabatahtlikel ei mõjutanud topiramaat annuses
50...200 mg ööpäevas kombineeritud suukaudse rasestumisvastase preparaadi (mis sisaldas 1 mg
noretisterooni ja 35 mikrogrammi etinüülöstradiooli) ekspositsiooni (AUC). Seevastu teises uuringus
täheldati etinüülöstradiooli ekspositsiooni olulist vähenemist topiramaadi annuste juures 200 mg,
400 mg ja 800 mg ööpäevas (vastavalt 18%, 21% ja 30% võrra), kui seda kasutati kombinatsioonravis
valproehappega. Noretisterooni ekspositsioonis muutusi ei täheldatud. Nende tulemuste kliiniline
tähendus ei ole teada. Topiramaadi kooskasutamisel koos östrogeeni sisaldavate suukaudsete
rasestumisvastaste preparaatidega tuleb arvestada rasestumisvastase toime vähenemisega ja
läbimurdeverejooksude sagenemisega.
Patsiendid, kes kasutavad östrogeeni sisaldavat rasestumisvastast preparaati, peavad arsti teavitama
ükskõik millistest muudatustest oma menstruaaltsüklis.

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid suurendab topiramaadi ekspositsiooni ligikaudu 30% võrra. Antud leiu kliiniline
tähendus ei ole teada, ent hüdroklorotiasiidi lisamisel topiramaadile võib osutuda vajalikuks
topiramaadi annuse kohandamine. Samaaegne topiramaadi manustamine ei mõjutanud olulisel määral
hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat. Laboratoorsetes analüüsides on pärast topiramaadi või
hüdroklorotiasiidi manustamist täheldatud seerumi kaaliumisisalduse vähenemist, kusjuures antud
toime on enam väljendunud mõlema ravimi kooskasutamisel.

Metformiin
Tervetel vabatahtlikel tehtud farmakokineetilise koostoime uuringus uuriti metformiini (annuses
500
mg kaks korda ööpäevas) ja topiramaadi (annuses 100
mg kaks korda ööpäevas)
tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat, kui metformiini manustati üksinda või koos
topiramaadiga. Uuringus selgus, et topiramaadi ja metformiini koosmanustamisel suurenes
metformiini maksimaalne plasmakontsentratsioon Cmax 18% ja keskmine AUC0­12 h 25%, samas kui
metformiini kliirens vähenes 20%. Topiramaadi poolt metformiini farmakokineetikale avaldatava
mõju kliiniline tähendus ei ole teada. Suukaudselt manustatud topiramaadi kliirens väheneb, kui seda
manustada samaaegselt koos metformiiniga. Kliirensi vähenemise ulatus ei ole teada. Metformiini
poolt topiramaadi farmakokineetikale avaldatava mõju kliiniline tähendus ei ole teada. Metformiinravi
saavatel haigetel tuleb ravi alustamisel või lõpetamisel topiramaadiga hoolikalt jälgida diabeediravi
adekvaatsust.

Koostoime alkoholiga
Topiramaadi toime tsentraalsele närvisüsteemile võib tugevneda samaaegse alkoholi tarvitamise
korral. Topiramaati ei soovitata kasutada samaaegselt koos alkoholiga või koos teiste
kesknärvisüsteemi pidurdavate ravimitega.

Pioglitasoon
Samaaegne pioglitasooni manustamine ei mõjutanud olulisel määral topiramaadi
tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat. Samaaegsel topiramaadi manustamisel vähenes
pioglitasooni ekspositsioon 15% võrra ja pioglitasooni aktiivsete hüdroksü- ja ketometaboliitide
ekspositsioon vastavalt 13% ja 60% võrra. Nimetatud muutuste kliiniline tähendus ei ole teada. Kui
topiramaat lisatakse pioglitasoonile või kui pioglitasoon lisatakse topiramaadilie või jäetakse ära, tuleb
hoolikalt jälgida diabeediravi adekvaatsust.

Muud farmakokineetilise koostoime uuringud
Topiramaat ei mõjutanud amitriptülliini ekspositsiooni. Samas suurendas topiramaat 20% võrra
amitriptülliini aktiivse metaboliidi nortriptülliini ekspositsiooni. Antud leiu kliiniline tähendus ei ole
teada. Topiramaat ei mõjutanud haloperidooli ekspositsiooni. Samas suurendas topiramaat 31% võrra
haloperidooli aktiivse redutseeritud metaboliidi ekspositsiooni. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole
teada.

Topiramaadi ja propranolooli, dihüdroergotamiini või pisotifeeni vahel ei ole farmakokineetilisi
koostoimeid täheldatud.

Topiramaat ei mõjutanud suukaudselt või subkutaanselt manustatud sumatriptaani farmakokineetikat.

Võimalikud koostoimed, mida ei ole uuritud
Topiramaat inhibeerib ensüümi CYP2C19 ja võib seetõttu mõjutada antud ensüümi poolt
metaboliseeritavate ravimite (nagu diasepaam, imipramiin, moklobemiid, proguaniil ja omeprasool)
farmakokineetikat. Samas ei ole seda kliiniliselt uuritud.
Topiramaadi ja karboanhüdraasi inhibiitorite (sultiaam, sonisamiid) samaaegset manustamist ei ole
kliiniliselt uuritud. Nimetatud ravimite kombineerimine võib tulenevalt karboanhüdraasi
inhibeerimisest suurendada kõrvaltoimete tekkevõimalust.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus
Teatud epilepsiavastaste ravimite kasutamise järgselt raseduse esimeses trimestris on täheldatud
väärarengute (jäsemete distaalsete osade ja kraniofatsiaalsed väärarengud, südamerike)
esinemissageduse suurenemist.
Kombineeritud ravi suurendab nähtavasti väärarengute tekkeriski, seetõttu on, kui vähegi võimalik,
soovitatav kasutada monoteraapiat.
Uuritud loomaliikidel (hiired, rotid ja küülikud) on topiramaat osutunud teratogeenseks. Rottidel läbib
topiramaat platsentaarbarjääri.

Rasestuda võivad naised või viljakas eas naised vajavad eriarsti nõustamist. Viljakas eas naised
peavad ravi ajal kasutama mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Kui naine plaanib rasestuda, tuleb epilepsiaravi vajadus uuesti hinnata.

Kasutamine epilepsia näidustusel
Uuringuid topiramaadiga rasedatel naistel ei ole läbi viidud. Topiramaati tohib raseduse ajal kasutada
ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski.

Turustamisjärgsete kogemuste põhjal on mõnedel meessoost imikutel, kes olid looteeas eksponeeritud
topiramaadi toimele (koos teiste epilepsiaravimitega või ilma), kirjeldatud hüpospaadiat. Selle leiu
põhjuslik seos topiramaadiga ei ole kindlaks tehtud.

Kui siiski krambihoogude profülaktika ebaõnnestub või katkeb, võib see endast kujutada
märkimisväärset ohtu emale ja lootele, mis on tõenäoliselt suurem kui väärarengute tekkerisk. Seetõttu
tuleb raseduse ajal jätkata epilepsiaravimite kasutamist, võttes arvesse eelpool kirjeldatud andmeid.

Kasutamine migreeni profülaktikaks
Topiramaadi kasutamine migreeni profülaktikaks raseduse ajal on vastunäidustatud, samuti on see
vastunäidustatud viljastumisvõimelises eas naistele, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit
(vt lõik 4.3).

Imetamine
Topiramaat eritub inimese rinnapiima. Piiratud andemetele tuginedes on ravimi kontsentratsioonide
suhe vereplasmas ja rinnapiimas 1 : 1. Rinnaga toitmise vajadust tuleb hinnata ema ravi olulisuse
kontekstis.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Topiramaat omab märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Topiramaat mõjutab kesknärvisüsteemi ja võib põhjustada unisust, pearinglust jt sarnaseid
sümptomeid. Need võivad olla potentsiaalselt ohtlikud autojuhtimisel või masinatega töötamisel, eriti
seni, kuni ei ole kindlaks määratud patsiendi individuaalne tundlikkus ravimi suhtes.

4.8 Kõrvaltoimed

Topiramaadi kõrvaltoimete profiil põhineb kliinilistes uuringutes osalenud 1800 patsiendi andmetel.
Väga sage: 1/10
Sage: 1/100 kuni < 1/10
Aeg-ajalt: 1/1000 kuni < 1/100
Harv: 1/10 000 kuni < 1/1000

Organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
klass








Vere ja
Aneemia,
Neutropeenia
lümfisüsteemi
ninaverejooks, purpur,
häired
leukopeenia,
trombotsütopeenia
Ainevahetus- ja Kehakaalu vähenemine Metaboolne atsidoos


toitumishäired
Psühhiaatrilised Mäluhäired, anoreksia, Apaatia, asteenia,
Hallutsinatsioonid,
häired
segasus ja
eufooria,
isiksuse häired,
psühhomotoorne
emotsionaalne
enesetapumõtted,
pidurdus, depressioon, labiilsus, agiteeritus, enesetapukatsed
kontsentreerumisraskus, kognitiivsed
ärevus
probleemid, libiido
langus, agressiivsed
reaktsioonid, psühhoos
või psühhootilised
sümptomid
Närvisüsteemi
Ataksia, paresteesia,
Treemor,
Hüpokineesia,

häired
kõnehäired, afaasia
koordinatsioonihäire,
stuupor
ebanormaalne kõnnak,
nüstagm,
maitsetundlikkuse
häired
Silma
Diploopia,

Äge
müoopia
ja
kahjustused
ebanormaalne
sekundaarne
nägemine
kinnise nurga
glaukoom,
silmavalu
Respiratoorsed,
Düspnoe

rindkere ja
mediastiinumi
häired
Seedetrakti
Kõhukinnisus,
Kõhulahtisus,

häired
kõhuvalu
oksendamine ja
suukuivus
Maksa ja

Maksaensüümide
sapiteede häired
aktiivsuse
suurenemine
Naha ja
Juuste
väljalangemine
Follikuliit
ja

nahaaluskoe
pruritus
kahjustused
Neerude ja
Uriinipidamatus,


kuseteede häired
neerukivitõbi
Reproduktiivse
Menstruatsioonihäired,


süsteemi ja
impotentsus
rinnanäärme
häired
Üldised häired Pearinglus, jõuetus,
Skeletivalu, allergiline

ja
unisus, närvilisus,
reaktsioon, unetus
manustamiskoha peavalu, iiveldus
reaktsioonid

Patsientidel, kellel on topiramaati kasutatud kombinatsioonis teiste epilepsiaravimitega, on täheldatud
umbkaudu ühte trombemboolilist juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Enamus nimetatud patsientidest oli
ravi saanud enam kui poole aasta vältel ja neil esines enam kui üks trombemboolia riskifaktor.
Trombembooliliste tüsistuste põhjuslik seos topiramaatraviga ei ole kindlaks tehtud.

Et topiramaat on kõige sagedamini koos teiste epilepsiaravimitega kasutatav ravim, siis on väga raske
kindlaks teha, milline ravimitest ­ kui üldse ­ on olnud iga konkreetse kõrvaltoime põhjustajaks.

Kvalitatiivselt olid topiramaadi monoteraapia kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed
üldjoontes sarnased adjuvantravi uuringutes täheldatud kõrvaltoimetele. Kui paresteesia ja jõuetus
välja arvata, siis oli nende kõrvaltoimete esinemissagedus monoteraapia kliinilistes uuringutes sarnane
või väiksem kui adjuvantravi uuringutes. Topeltpimedates kliinilistes uuringutes olid kliiniliselt
olulisteks kõrvaltoimeteks, mida täheldati 10% topiramaatravi saanud täiskasvanud patsientidest,
paresteesia, peavalu, jõuetus, pearinglus, unisus, kehakaalu vähenemine, iiveldus ja anoreksia.

Turustamisjärgselt on topiramaadiga ravitud patsientidel harvadel juhtudel kirjeldatud
maksaensüümide aktiivsuse tõusu ja metaboolset atsidoosi ning üksikjuhtudel hepatiiti ja
maksapuudulikkust ning krampe topiramaatravi lõpetamisel (seda ka mitte-epilepsiahaigetel).
Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et topiramaat on vähendanud keskmiselt 4 mmol/l võrra
seerumi bikarbonaatide sisaldust (vt ka lõik 4.4). Harvadel juhtudel on topiramaadi kasutamisel
täheldatud vähenenud higistamist koos palaviku ja nahaõhetusega. Enamusel juhtudest on seda
kirjeldatud lastel. Aeg-ajalt on topiramaadi kasutamisel teatatud enesetapukatsetest (vt lõik 4.4).

Üksikjuhtudel on kirjeldatud ka bulloosseid naha ja limaskestade reaktsioone (sealhulgas multiformne
erüteem, pemfigus, Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs). Enamus
nimetatud kõrvaltoimetest tekkis patsientidel, kes kasutasid samaaegselt muid ravimeid, mis
teadaolevalt võivad põhjustada bulloosseid naha ja limaskestade reaktsioone.

Topiramaadiga ravitud patsientidel on harvadel juhtudel teatatud ägedast müoopiast ja sekundaarsest
kinnise nurga glaukoomist (vt ka lõik 4.4). Sümptomiteks on akuutne nägemisteravuse vähenemine
ja/või silmavalu, mis tüüpilisel juhul tekib ühe kuu vältel pärast topiramaatravi alustamist. Nimetatud
kõrvaltoimet on täheldatud nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Turustamisjärgselt on väga harvadel juhtudel teatatud mööduvast nägemise kaotusest. Selle põhjuslik
seos topiramaatraviga ei ole kindlaks tehtud.

Migreeni profülaktika topeltpimedates kliinilistes uuringutes oli kõrvaltoimete esinemissagedus
üldiselt väiksem kui epilepsia kliinilistes uuringutes, mida võib seostada migreeni uuringutes
kasutatud väiksemate ravimi annustega.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid
On kirjeldatud topiramaadi üleannustamise juhte. Üleannustamise nähtudeks ja sümptomiteks olid
uimasus, kõnehäired, ähmane nägemine, topeltnägemine, vaimsed häired, letargia,
koordinatsioonihäired, stuupor, hüpotensioon, kõhuvalu, agiteeritus, pearinglus, depressioon ja
krambid. Enamikel juhtudel ei olnud üleannustamise kliinilised tagajärjed tõsised, aga mitme ravimi,
sealhulgas topiramaadi samaaegsel üleannustamisel on esinenud siiski ka surmajuhtumeid.

Topiramaadi üleannustamine võib põhjustada rasket metaboolset atsidoosi (vt lõik 4.4).
Patsient, kes võttis arvutuslikult sisse ligikaudu 96...110 g topiramaati, hospitaliseeriti kooma tõttu,
mis kestis 20...24 tundi ja millest haige 3...4 päevaga täielikult paranes.

Ravi
Üleannustamise ravi on peamiselt toetav. Kui seda peetakse kliiniliselt otstarbekaks, tuleb imendumata
toimeaine püüda seedetraktist eemaldada (kas maoloputuse või aktiveeritud söe manustamisega).
Hemodialüüs on tõhus meetod topiramaadi eemaldamisel organismist. Haigele tuleb manustada
piisavalt vedelikku.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised epilepsiavastased ained,
ATC-kood: N03AX11

Topiramaat kuulub sulfamaat-asendatud monosahhariidide klassi. Ravimil on kindlaks tehtud kolm
farmakoloogilist omadust, mis võivad olla olulised krambivastases toimes.

Esiteks, topiramaat vähendab aktsioonipotentsiaalide genereerimise sagedust püsivas
depolarisatsiooniseisundis neuronites, mis viitab voltaaz-sõltuvate Na+-kanalite blokeerimisele.

Teiseks, topiramaat võimendab gamma-aminovõihappe (GABA) aktiveerivat toimet mõnedesse
GABA retseptoritesse. Topiramaat avaldab nõrka antagonistlikku toimet glutamaadi retseptori
kainaadi/AMPA alamtüübi ergutavale toimele, ent ei mõjuta N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) toimet
NMDA retseptori alamtüübi tasemel.

Kolmandaks, inhibeerib topiramaat mõningaid karboanhüdraasi isoensüüme. Arvatakse, et see
mehhanism ei oma topiramaadi epilepsiavastases toimes eriti suurt tähendust.

Topiramaadi efektiivsust migreeni profülaktikas on uuritud kahes mitmekeskuselises randomiseeritud
topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelgruppidega uuringus. Nimetatud uuringute andmete
koondanalüüsi alusel vähendas topiramaat ööpäevases annuses 50 mg (n = 233), 100 mg (n = 244) ja
200 mg (n = 228) uuringute esmast tulemusnäitajat ­ migreenihoogude keskmist esinemissagedust
kuus ­ vastavalt 35%, 51% ja 49% võrreldes 21%-lise vähenemisega platseebogrupis (n = 229).
Topiramaat annuses 100 mg ja 200 mg ööpäevas oli statistiliselt oluliselt efektiivsem kui platseebo,
samas kui erinevus annuse korral 50 mg ööpäevas ei olnud platseebost statistiliselt olulisel määral
erinev. 27% haigetest, kes said uuringus topiramaati annuses 100
mg/ööpäevas, saavutati
migreenihoogude sageduse vähenemine vähemalt 75% (platseeborühmas 11%) ning 52% haigetest
migreenihoogude sageduse vähenemine vähemalt 50% (platseeborühmas 23%).

Kolmandas mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas paralleelgruppidega uuringus näidati, et
migreenihoogude keskmine sagedus kuus (uuringu esmane tulemusnäitaja) vähenes platseeboravi
lähtetasemega võrreldes -0,8 migreenihoogu/kuus. Migreenihoogude vähenemine topiramaadi annuse
korral 100 mg ööpäevas oli -1,6 migreenihoogu/kuus ja topiramaadi annuse korral 200 mg ööpäevas
-1,1 migreenihoogu/kuus. Need erinevused ei olnud statistiliselt olulised.

Edasises täiendavas uuringus ei leitud esmase tulemusnäitaja analüüsimisel statistiliselt olulist
erinevust topiramaadi eesmärkannuse (200 mg ööpäevas) ja platseebo vahel (kuu keskmise
migreenihoogude esinemissageduse muutus võrreldes lähtetasemega).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Topiramaat imendub seedetraktist kiiresti. Pärast 400 mg topiramaadi suukaudset manustamist saabus
maksimaalne plasmakontsentratsiooni (Cmax) ligikaudu 2 tunni jooksul. Uuritud annustevahemikus
(200...800 mg/ööpäevas) on topiramaadil lineaarne farmakokineetika ja plasmakontsentratsioon
suureneb proportsionaalselt manustatud annusega.
Andmed intravenoosse manustamise kohta puuduvad. Radioaktiivselt märgistatud topiramaadi
määramise alusel uriinist võib öelda, et keskmine imendumise määr 14C-topiramaadi 100 mg annuse
korral on vähemalt 81%. Uriiniga eritumise andmetele tuginedes on ravimi biosaadavus hinnanguliselt
ligikaudu 50%. Toit ei mõjuta olulisel määral topiramaadi imendumist. Farmakokineetika varieeruvus
on vahemikus 25...35%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) tervetel vabatahtlikel, kellele
manustati mitme päeva vältel topiramaati annuses 100 mg kaks korda ööpäevas, oli ligikaudu
7 mikrogrammi/ml.

Jaotumine
Keskmise näilise jaotusruumala suuruseks on saadud 0,55...0,8 l/kg. Sugu mõjutab jaotusruumala:
naistel on see ligikaudu 50% võrra väiksem kui meestel. Topiramaat seondub erütrotsüütidega, ent
seondumine küllastub kontsentratsiooni juures 3...10 mikrogrammi/ml. Seonduvus plasmavalkudega
on 13...17%. Andmed jaotumise kohta tserebrospinaalvedelikku puuduvad.

Metabolism
Tervetel vabatahtlikel metaboliseerus topiramaat suhteliselt vähesel määral (20%). Patsientidel, kes
said samaaegselt teadaolevalt maksaensüüme indutseerivaid epilepsiavastaseid ravimeid, kiirenes
metabolism kuni 50%. Vereplasmas, uriinis ja väljaheites on kindlaks tehtud kuus topiramaadi
metaboliiti.

Eritumine
Topiramaadi renaalne kliirens on ligikaudu 18 ml/min. See on oluliselt väiksem kui oodatav kliirens,
mis viitab topiramaadi tubulaarsele reabsorptsioonile. Plasmakliirens pärast ravimi suukaudset
manustamist on ligikaudu 20...30 ml/min. Topiramaat ja tema metaboliidid erituvad peamiselt neerude
kaudu.

Keskmine poolväärtusaeg pärast annuste 50 mg ja 100 mg kaks korda ööpäevas manustamist oli 21
tundi. Normaalse neerufunktsiooni korral saavutatakse ravimi tasakaalukontsentratsioon plasmas
4...8
päeva jooksul, seevastu mõõduka kuni raske neerupuudulikkuse korral kulub selleks
10...15 päeva. Neerupuudulikkusega patsientidel on topiramaadi plasma- ja renaalne kliirens
vähenenud.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus
Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vahemikus 30...69 ml) oli topiramaadi
kliirens 42% võrra väiksem ja raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)
54% võrra väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel (kreatiniini kliirens > 70 ml/min).
Mõnedel raske neerukahjustusega patsientidel võib kliirensi vähenemise olla isegi suurem. Üldiselt
soovitatakse mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel kasutada poole väiksemat annust kui
tavaliselt.

Maksakahjustus
Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on topiramaadi plasmakliirens 20...30% võrra
vähenenud.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes täheldati topiramaadil toksilisi toimeid, peamisteks sihtorganiteks olid magu,
neerud, kusepõis ja veri (aneemia). Toksilisi toimeid täheldati katseloomadel ka juba sellise süsteemse
ekspositsiooni juures, mis on väiksem kui oodatav ekspositsioon inimesel soovitatavate annuste
kasutamisel. Nende leidude kliiniline tähendus ei ole teada, ent seda ei saa välistada.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati uuritud loomaliikidel (hiired, rotid ja küülikud)
topiramaadil teratogeenset toimet ka juba sellise süsteemse ekspositsiooni juures, mis on väiksem kui
oodatav ekspositsioon inimesel soovitatavate annuste kasutamisel. Võimalik risk inimesele ei ole
teada, kuid seda ei saa välistada.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
laktoosmonohüdraat,
mikrokristalne tselluloos,
prezelatiniseeritud maisitärklis,
naatriumtärklisglükolaat,
magneesiumstearaat.


Tableti kate:
hüpromelloos,
titaandioksiid (E171),
makrogool 400,
polüsorbaat 80,
Topiramate Sandoz 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid:
kollane raudoksiid (E172).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5, 6, 10, 20 ja 60 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti Al/Al blisterpakendis.
20, 28, 50, 60, 100 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti HDPE tabletipurgis, millel on PP kork.
Korgis on kuivatusaine kapsel.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Sandoz d.d.
Verovskova 57
Ljubljana
Slovenia


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

Topiramate Sandoz 25 mg: 525406
Topiramate Sandoz 50 mg: 525106
Topiramate Sandoz 100 mg: 525506


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

20.10.2006


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2009