Sevoflurane piramal - inhalatsiooniaur, vedelik (100%) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sevoflurane Piramal, inhalatsiooniaur, vedelik

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sevofluraan 100%.

INN. SEVOFLURANUM

Teadaolevat toimet omav abiaine: puudub.

Ravim sisaldab vaid toimeainet, vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Inhalatsiooniaur, vedelik.

Selge, värvitu, lenduv vedelik.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Üldanesteesia sissejuhatamine ja säilitamine täiskasvanutel ning igas vanuses lastel, sealhulgas ajalistel vastsündinutel (vt lõik 4.2).

Annustamine ja manustamisviis

Premedikatsioon tuleb valida sõltuvalt patsiendi individuaalsest vajadusest ja vastavalt arsti otsusele.

Kirurgiline anesteesia:

Selleks, et manustatava sevofluraani kontsentratsiooni täpselt kontrollida, tuleb preparaati manustada spetsiaalselt sevofluraanile kalibreeritud aurustiga. Integreeritud adapteriga sevofluraani pudel on spetsiaalselt mõeldud toimima aurustiga Dräger-Vapor2000 koos täitepordiga Dräger Fill või Piramal Fill.

Sevofluraani minimaalse alveolaarse kontsentratsiooni (MINIMUM ALVEOLAR CONCENTRATION, MAC) väärtused vähenevad patsiendi vanusega ning dilämmastikoksiidi lisamisel. Annused määratakse individuaalselt ja tiitritakse sõltuvalt soovitud anesteetilisest toimest, patsiendi vanusest ja kliinilisest seisundist. Allolevas tabelis on toodud keskmised MAC väärtused erinevatele vanuserühmadele.

Tabel 1. MAC väärtused täiskasvanutel ja lastel vastavalt vanusele

1. * Ajalised vastsündinud. MAC enneaegsetel vastsündinutel pole kindlaks määratud. ** 1 kuni alla 3 aastastel lastel kasutati 60% NO ja 40% O2 segu.

ANESTEESIA sissejuhatus

Annused tuleb määrata individuaalselt ja tiitrida sõltuvalt soovitud anesteetilisest toimest, patsiendi vanusest ja kliinilisest seisundist. Enne sevofluraani inhalatsiooni võib manustada lühitoimelist barbituraati või mõnda teist intravenoosset anesteesia induktsiooniks kasutatavat preparaati.

Sevofluraani anesteesia võib sisse juhatada ka inhaleerides ainult sevofluraani 0,5...1% hapnikus (O) koos või ilma dilämmastikoksiidita (NO), suurendades sevofluraani kontsentratsiooni 0,5...1% võrra maksimaalse kontsentratsioonini 8% täiskasvanutel ja lastel, kuni soovitud narkoosi sügavus on saavutatud.

Tavaliselt tekib kuni 5% sevofluraani kontsentratsiooni juures kirurgiline anesteesia täiskasvanutel vähem kui kahe minutiga. Lastel tekib kuni 7% sevofluraani kontsentratsiooni juures kirurgiline anesteesia tavaliselt vähem kui kahe minutiga.

ANESTEESIA säilitamine

Kirurgilist anesteesiat on võimalik hoida, inhaleerides 0,5...3% sevofluraani -s,O koos või ilma samaaegse dilämmastikoksiidita.

Ärkamisperiood:

Pärast üldanesteesiat sevofluraaniga on ärkamisperiood üldiselt lühike. Seetõttu võib patsiendil olla varasem postoperatiivse valu vaigistamise vajadus.

Eakad:

MAC väärtused vähenevad vanuse suurenedes. Et saavutada MAC´i 80-aastasel läheb vaja ligikaudu 50% suuremat sevofluraani kontsentratsiooni võrreldes 20-aastasega.

Lapsed:

MAC väärtusi lastel vastavalt vanusele kui kasutakse hapnikus koos või ilma dilämmastikoksiidita vt tabel 1.

Manustamisviis:

Inhalatsioon. Sevofluraani tuleb manustada näomaski või endotrahheaalse intubatsioonitoru kaudu. Sevofluraani tohivad manustada ainult isikud, kes on saanud üldanesteesia teostamiseks vastava väljaõppe. Vahendid hingamisteede vabana hoidmiseks, kunstlikuks ventilatsiooniks, hapnikuga rikastamiseks ja elustamiseks vereringe seiskumise korral peavad olema koheselt kättesaadavad. Sevofluraani tuleb manustada aurustiga, mis on spetsiaalselt kalibreeritud sevofluraani kasutamiseks nii, et manustatavat kontsentratsiooni saaks täpselt reguleerida. Kui süsihappegaasi absorbent on kuivanud, tuleb see enne sevofluraani kasutamist välja vahetada (vt lõik 4.4).

Vastunäidustused

Sevofluraani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on teadaolev ülitundlikkus või kahtlustatakse ülitundlikkust sevofluraani või teiste halogeenitud anesteetikumide suhtes (nt anamneesis maksafunktsiooni kahjustus, teadmata põhjusega palavik või leukotsütoos pärast anesteesiat nende ainetega).

Sevofluraan on samuti vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolev või kahtlustatav geneetiline soodumus maliigsele hüpertermiale.

Sevofluraan on vastunäidustatud patsientidele, kellele on üldanesteesia vastunäidustatud.

Sevofluraani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on anamneesis halogeenitud anesteetikumidega seotud seletamatu mõõdukas/raske maksafunktsiooni häire koos ikteruse, palaviku ja/või eosinofiiliaga.

Sevofluraani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on anamneesis halogeenitud inhalatsioonianesteetikumidest tingitud kinnitatud hepatiit või pärast anesteesiat sevofluraaniga seletamatu mõõdukas kuni raske maksafunktsiooni häire koos ikteruse, palaviku ja eosinofiiliaga.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sevofluraan võib põhjustada respiratoorset depressiooni, mida võib süvendada narkootilise premedikatsiooniravimi või teiste respiratoorset depressiooni põhjustavate ravimite kasutamine. Hingamisfunktsiooni tuleb jälgida ning vajadusel kasutada abistavaid meetmeid.

Sevofluraani tohivad manustada vaid isikud, kes on saanud väljaõppe üldanesteesia teostamiseks. Esmaabivahendid patsiendi hingamisteede avatuna hoidmiseks, kunstlikuks ventileerimiseks, hapnikuga küllastamiseks ja elustamiseks peavad olema koheselt kättesaadaval. Kõiki patsiente, kes saavad anesteesiaks sevofluraani, tuleb pidevalt jälgida, sh teha EKG, mõõta vererõhku, hapnikuga küllastust ja seotud süsinikdioksiidi hulka.

Aurustist manustatava sevofluraani kontsentratsioon peab olema täpselt teada. Kuna lenduvad anesteetikumid erinevad oma füüsikaliste omaduste poolest, tuleb kasutada aurustit, mis on kalibreeritud vaid sevofluraani kasutamiseks. Üldanesteesiat tuleb teostada individuaalselt, sõltuvalt patsiendi ravivastusest. Anesteesia sügavamaks muutumisel suurenevad hüpotensioon ja respiratoorne depressioon.

Maliigne hüpertermia

Tundlikel inimestel võib tugevatoimeliste inhaleeritavate anesteetikumide sissehingamine vallandada skeletilihaste hüpermetaboolse seisundi, millega kaasneb suur hapnikuvajadus ja kliiniline sündroom, mida tuntakse maliigse hüpertermiana. Selle sündroomi kliinilisteks nähtudeks on hüperkapnia, samuti võivad kaasuda lihasrigiidus, tahhükardia, tahhüpnoe, tsüanoos, arütmiad ja/või ebastabiilne vererõhk. Mõned nendest mittespetsiifilistest nähtudest võivad ilmneda ka kerge anesteesia, ägeda hüpoksia, hüperkapnia ja hüpovoleemia korral.

Kliinilistes uuringutes teatati ühest maliigse hüpertermia juhtumist. Ka turuletulekujärgselt on teatatud maliigse hüpertermia juhtumitest. Mõned nendest on olnud fataalsed.

Ravi hõlmab vallandanud toimeainete (näiteks sevofluraan) manustamise katkestamist, dantroleennaatriumi intravenoosset manustamist (lisateavet patsientide ravi kohta lugege dantroleennaatriumi ravimi omaduste kokkuvõttest) ja toetava ravi rakendamist. Toetav ravi hõlmab erinevaid meetodeid, et taastada normaalne kehatemperatuur, respiratoorse ja tsirkulatoorse toetamise rakendamist vastavalt vajadusele ja elektrolüütide-vedelike-happe-alus tasakaalu taastamist. Hiljem võib tekkida neerupuudulikkus, mistõttu tuleb jälgida uriini teket ja võimalusel seda säilitada. Inhaleeritavate anesteetikumide kasutamist on harvadel juhtudel seostatud kaaliumitaseme tõusuga veres, mis on operatsioonijärgselt põhjustanud lastel südame arütmiaid või surma.

Perioperatiivne hüperkaleemia

Inhalatsioonianesteetikumide kasutamist on seostatud harva seerumi kaaliumitaseme tõusuga, mis on postoperatiivsel perioodil põhjustanud lastel südame rütmihäireid ja surma. Tundlikumad tunduvad olevat nii latentse kui ka väljendunud neuromuskulaarse haigusega (eelkõige Duchenne’i lihasdüstroofia) patsiendid. Enamikel (kuid mitte kõigil) juhtudel on sellega seostatud suktsinüülkoliini kasutamist. Nendel patsientidel on täheldatud ka kreatiniinkinaasi taseme märkimisväärset tõusu vereseerumis ning mõnedel juhtudel uriini koostise muutusi koos müoglobinuuriaga. Hoolimata sarnasusest maliigse hüpertermia seisundiga, ei tekkinud ühelgi neist patsientidest lihasrigiidsuse või hüpermetaboolse seisundi nähte ega sümptome. Soovitatav on viivitamatu ja jõuline hüperkaleemia ning rütmihäirete ravi. Sellele järgneb latentse neuromuskulaarse haiguse hindamine.

Üksikjuhtudel on saadud teateid QT-intervalli pikenemisest, mis on väga harva seotud torsade de pointes´iga (erandjuhtudel fataalne). Sevofluraani manustamisel tundlikele patsientidele on vajalik ettevaatus.

Pompe tõvega lastel on üksikjuhtudel teatatud ventrikulaarsest arütmiast.

Üldanesteesia teostamisel, sh sevofluraani kasutamisel, tuleb olla ettevaatlik mitokondriaalsete haigustega patsientidel.

Maksakahjustus

Turuletulekujärgsete kogemuste käigus on väga harvadel juhtudel teatatud kergest, mõõdukast ja raskest operatsioonijärgsest maksafunktsiooni häirest või hepatiidist koos ikterusega või ilma.

Sevofluraani manustamisel kaasuva maksahaigusega patsientidele või patsientidele, kes saavad ravimeid, mis soodustavad maksafunktsiooni häire teket, tuleb läbi viia kliiniline hindamine. Patsientidel, kellel on seoses teiste inhaleeritavate anesteetikumidega tekkinud maksakahjustus, ikterus, seletamatu põhjusega palavik või eosinofiilia, on soovitatav sevofluraani manustamist vältida, juhul kui on võimalik teostada intravenoosset või regionaalset anesteesiat (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kes on suhteliselt lühikese ajavahemiku jooksul korduvalt kokku puutunud halogeenitud süsivesinik-anesteetikumidega, sealhulgas sevofluraaniga, võib olla suurem risk maksakahjustuse tekkimiseks.

Üldine

Anesteesia säilitamise ajal kaasneb sevofluraani kontsentratsiooni suurendamisega annusest sõltuv vererõhu langus. Vererõhu ülemäärane langus võib olla seotud anesteesia sügavusega ja sellistel juhtudel saab seda korrigeerida sevofluraani kontsentratsiooni vähendamisega. Kuna sevofluraan ei lahustu veres, võivad teiste lenduvate anesteetikumide võrreldes tekkida kiiremini hemodünaamilised muutused. Hüpovoleemiliste, hüpotensiooniga või muul viisil hemodünaamiliselt nõrgestatud patsientide korral (nt samaaegselt manustatavate ravimite tõttu) tuleb annuse valimisel olla eriti hoolikas.

Nagu kõikide anesteetikumide puhul, on stabiilse hemodünaamika säilitamine oluline, et vältida müokardi isheemiat südame koronaartõvega patsientidel.

Sevofluraani kasutamisel sünnitusanesteesias tuleb olla ettevaatlik, sest emakale avaldatav lõõgastav mõju võib suurendada emakaverejooksu riski (vt lõik 4.6).

Üldanesteesiast taastumist peab enne patsiendi taastusravi palatist vabastamist hoolikalt hindama. Ärkamine on sevofluraani anesteesia järgselt üldiselt kiire; seetõttu võivad patsiendid varakult vajada operatsioonijärgset valuvaigistit. Kuigi teadvuse taastumine sevofluraani manustamise järgselt toimub tavaliselt mõne minuti jooksul, ei ole hinnatud mõju intellektuaalsele võimekusele anesteesiajärgse 2…3 päeva jooksul. Nagu teistegi anesteetikumide puhul võivad mõne päeva jooksul pärast manustamist esineda väiksed tujumuutused (vt lõik 4.7). Laste kiire ärkamine narkoosist võib

lühiajaliselt esile kutsuda ärritusseisundi ja takistada koostööd (ligikaudu 25% narkoosis olnud lastest).

1. Kuivanud CO2 absorbentide vahetamine
2. Harvadel juhtudel on sevofluraani kasutamisel koos kuivanud CO2 absorbendiga, eelkõige kaaliumhüdroksiidi sisaldavaga (nt Baralyme), teatatud ülemäärasest kuumusest, suitsust ja/või spontaansest tulest anesteesiaaparaadis. Sissehingatava sevofluraani kontsentratsiooni ebaharilikult aeglustunud tõus või ootamatu kahanemine võrreldes aurusti seadega võib viidata CO2 absorbendi kanistri ülemäärasele kuumenemisele.
3. Kui CO2 absorbent on kuivanud, näiteks juhul, kui kuiv gaas voolab pikema aja jooksul läbi CO2 absorbendi pudeli, siis võib tekkida eksotermiline reaktsioon, mis kiirendab sevofluraani lagunemist ning laguproduktide teket. Kui pikema perioodi jooksul (≥2 tundi) kasutati maksimaalses kontsentratsioonis sevofluraani (8%) koos kuivanud süsihappegaasi absorbendiga, täheldati eksperimentaalse anesteesiaaparaadi inhalatsioonisüsteemis sevofluraani lagunemisprodukte (metanool, formaldehüüd, süsinikmonooksiid ja ühendid A, B, C, D). Formaldehüüdi kontsentratsioonid, mida täheldati anesteesiaaparaadi inhalatsioonisüsteemis (naatriumhüdroksiidi sisaldavate absorbentide kasutamisel), olid sarnased nendele, mis põhjustavad hingamisteede kerget ärritust. Sellises eksperimentaalselt äärmuslikes tingimustes täheldatud lagunemisproduktide tekke kliiniline tähtsus ei ole teada.

Kui raviarst kahtlustab, et süsihappegaasi absorbent on kuivanud, tuleb see enne lenduva anesteetikumi (nagu sevofluraan) manustamist välja vahetada. Tuleb arvestada, et süsihappegaasi absorbendi kuivamisel värvusindikaator alati ei muutu. Seega tuleb arvestada, et värvuse muutuse oluline puudumine ei pruugi olla kindel märk piisavast hüdreeritusest. Süsihappegaasi absorbente tuleb regulaarselt vahetada, sõltumata värvusindikaatorist (vt lõik 6.6).

Neerukahjustus

Kuigi kliinilistest kontrollitud uuringutest pärinevad andmed on piiratud, viitavad patsientide ja loomuuringutest saadud andmed, et esineb võimalus neerukahjustuse tekkeks, mida arvatakse tekkivat A komponendi tõttu. Seega tuleb neerupuudulikkusega patsientidel kasutada sevofluraani ettevaatlikult. Loom- ja inimuuringud viitavad, et sevofluraani manustamist rohkem kui 2 MAC- tundi gaasivoolavusega alla 2 l/min, võib seostada proteinuuria ja glükosuuriaga. Vt ka lõik 5.1.

Mõnedes uuringutes rottidega täheldati komponendil A (pentafluoroisopropenüülfluorometüüleeter (PIFE)) rutiinses kliinilises praktikas kasutatavaid kontsentratsioone ületavate väärtuste juures nefrotoksilist toimet loomadele. Arvesse tuleb võtta kõiki faktoreid, mis võivad viia komponent A avaldumiseni inimesel, eriti manustamise kiirust, gaasivoolavuse määra ja sevofluraani kontsentratsiooni.

Soovitud sevofluraani kontsentratsiooni ja gaasivoolavuse määra tuleb kohandada, et vähendada komponent A avaldumist. Sevofluraani manustamisel ei tohi ületada voolavusmäära 2 MAC-tundi 1 kuni < 2 l/min. Värske gaasi puhul ei soovitata ületada voolavusmäära 1 l/min.

Nefrotoksilise toime mehhanism rottidel ei ole teada ja selle tähendust inimesele ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.3).

Sevofluraani tuleb ettevaatusega manustada neerukahjustusega patsientidele (GFR ≤ 60 ml/min); operatsioonijärgselt tuleb kontrollida neerufunktsiooni.

Neurokirurgia ja neuromuskulaarne kahjustus

Intrakraniaalse rõhu tõusu riskiga patsientidele tuleb sevofluraani manustada ettevaatlikult koos intrakraniaalset rõhku alandavate protseduuridega (nt hüperventilatsioon).

Krambihood

Harvadel juhtudel on seoses sevofluraani kasutamisega teatud krampide tekkest.

Sevofluraani kasutamist on seostatud krampide tekkega, mis esinevad lastel ning noortel ja ka vanematel täiskasvanutel, kellel on või ei ole eelsoodumust krampide tekkeks. Enne sevofluraani kasutamist patsientidel, kellel võivad tekkida krambid, on vajalik teostada kliiniline hindamine. Lastel tuleb anesteesia sügavust piirata. EEG kasutamine võimaldab sevofluraani annuse optimeerimist ning aitab vältida krampide teket patsientidel, kellel on selleks eelsoodumus (vt lõik 4.4 Lapsed).

Lapsed

Sevofluraani kasutamist on seostatud krampide tekkega. Paljudel alates 2-kuu vanusest ja noortel täiskasvanutel, kellel enamusel tekkeks. Enne sevofluraani kasutamist patsientidel, kellel võivad kliiniline hindamine (vt lõik 4.4 Krambihood).

Lastel on täheldatud düstoonilisi liigutusi (vt lõik 4.8).

juhtudel on need esinenud lastel ei olnud eelsoodumust krampide tekkida krambid, tuleb teostada

Downi sündroom

Sevofluraani induktsiooni ajal ja järgselt on Downi sündroomiga lastel teatatud oluliselt kõrgemast bradükardia esinemissagedusest ja ulatusest.

Kogemused sevofluraani korduva kasutamise kohta on väga piiratud. Samas ei esinenud märgatavaid erinevusi kõrvalnähtudes esmakordse ning järgnevate kasutuskordade vahel.

Myasthenia Gravis’t põdevatel patsientidel tuleb sevofluraani kasutada ettevaatusega.

Sarnaselt teistele halogeenitud anesteetikumidele, võib sevofluraan induktsiooni ajal põhjustada köha.

Sevofluraan võib põhjustada QTc-intervalli pikenemist. Kliinilises praktikas viib see harva torsade des pointes’i tekkeni. Sevofluraani tuleb manustada ettevaatusega riskirühma patsientidele, nagu eakad ja patsiendid, kellel on diagnoositud kaasasündinud QTc-intervalli pikenemine.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sevofluraan on laia valiku tavaliselt kirurgias kasutatavate ainetega koos kasutamisel ohutu ja efektiivne, sh kesknärvisüsteemi mõjutavad ained, autonoomset närvisüsteemi mõjutavad ravimid, skeletilihaste relaksandid, infektsioonivastased ained, sh aminoglükosiidid, hormoonid ja hormoonide sünteetilised asendajad, verepreparaadid ja kardiovaskulaarsüsteemi toimivad ravimid, sh epinefriin.

Beetasümpatomimeetikumid ning alfa- ja beetasümpatomimeetilised ained

Beetasümpatomimeetilisi aineid, nagu isoprenaliin, ja alfa- ning beetasümpatomimeetilisi aineid, nagu adrenaliin ja noradrenaliin, tuleb sevofluraananesteesia ajal kasutada ettevaatusega, sest esineb võimalik risk ventrikulaarse arütmia tekkeks. Paikse hemostaatilise toime saavutamiseks kasutatav subkutaanselt või igemesse süstitav adrenaliini ja noradrenaliini annus tuleb piirata täiskasvanutel näiteks 0,1 mg epinefriiniga 10 minuti jooksul või 0,3 mg-ga ühe tunni jooksul. Adrenaliini ja noradrenaliini parenteraalne manustamine ei ole soovitatav.

Suktsinüülkoliin

Suktsinüülkoliini ja inhalatsioonianesteetikumide samaaegset kasutamist on seostatud harvaesineva kaaliumi taseme tõusuga seerumis, mis põhjustas lastel operatsioonijärgseid südamearütmiaid ja surmajuhtumeid.

Amfetamiini derivaadid

Amfetamiini ja selle derivaatide, samuti efedriini ja selle derivaatide kasutamine võib põhjustada operatsioonieelset hüpertensiivset kriisi. Eelistatav on ravi mõni päev enne operatsiooni katkestada.

Mitteselektiivsed MAO inhibiitorid

Operatsiooniaegse kollapsi kriisi riski ei saa välistada, sest seda on teiste halogeenitud inhaleeritavate anesteetikumide kasutamisel täheldatud. Üldiselt on soovitatav ravi 2 nädalat enne operatsiooni lõpetada.

Kaltsiumi antagonistid

Sevofluraan võib põhjustada märkimisväärset hüpotensiooni patsientidel, kes saavad raviks kaltsiumi antagoniste, eeskätt dihüdropüridiini derivaate.

Kui kaltsiumi antagoniste kasutatakse samaaegselt inhalatsioonianesteetikumidega, tuleb rakendada ettevaatust, sest esineb risk aditiivsete negatiivsete inotroopsete toimete avaldumiseks.

Epinefriin/adrenaliin

Sevofluraan sarnaneb isofluraanile, põhjustades müokardi sensitisatsiooni eksogeenselt manustatud adrenaliini arütmogeensele toimele. Ventrikulaarset arütmiat põhjustava adrenaliini algväärtus on 5 mikrogrammi kg kohta.

Kaudse toimega sümpatomimeetikumid

Sevofluraani ja kaudse toimega adrenomimeetikumide (amfetamiin, efedriin) samaaegse kasutamisega kaasneb ägeda hüpertensiivse episoodi oht.

Beetablokaatorid

Sevofluraan võib kardiovaskulaarsete kompensatsiooni mehhanismide blokeerimisega suurendada beetablokaatorite negatiivset inotroopset, kronotroopset ja dromotroopset toimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei katkestaks ravi beetablokaatoritega ning väldiksid igal juhul ravi järsku katkestamist. Ravist beetablokaatoritega tuleb anestesioloogi teavitada.

Verapamiil

Verapamiili ja sevofluraani üheaegsel manustamisel täheldati atrioventrikulaarse juhtivuse halvenemist.

CYP2E1 indutseerijad

Ravimid ja ühendid, mis suurendavad tsütokroom P450 isoensüümi CYP2E1 aktiivsust, nagu näiteks isoniasiid ja alkohol, võivad kiirendada sevofluraani metabolismi ja viia fluoriidi kontsentratsiooni märkimisväärse tõusuni plasmas. Sevofluraani ja isoniasiidi samaaegsel kasutamisel võivad tugevneda isoniasiidi hepatotoksilised toimed.

Naistepuna-ürt

Patsientidel, keda on pikema aja vältel ravitud naistepuna-ürti sisaldavate preparaatidega, on halogeenitud inhaleeritavate anesteetikumide kasutamisel täheldatud rasket hüpotensiooni ja aeglasemat ärkamist anesteesiast.

Barbituraadid

Sevofluraan on sobilik kasutamiseks koos barbituraatidega, propofooli ja muude sageli kasutatavate intravenoossete anesteetikumidega. Kui on manustatud intravenoosset anesteetikumi, võib vajalik olla väiksema sevofluraani kontsentratsiooni kasutamine.

Bensodiasepiinid ja opioidid

Arvatakse, et bensodiasepiinid ja opioidid vähendavad sevofluraani MAC väärtusi samal määral kui teiste inhaleeritavate anesteetikumide korral. Sevofluraani võib manustada koos bensodiasepiinide ja opioididega vastavalt tavakasutusele kirurgilises praktikas.

Samaaegsel kasutamisel koos sevofluraaniga võivad opioidid, nagu alfentaniil ja sufentaiil, sünergistliku toime tõttu aeglustada südame löögisagedust, langetada vererõhku ja hingamissagedust.

Dilämmastikoksiid

Nagu teiste halogeenitud lenduvate anesteetikumide puhul, väheneb ka sevofluraani MAC samaaegsel manustamisel koos dilämmastikoksiidiga. Täiskasvanud patsientidel väheneb MAC ekvivalent ligikaudu 50% ja lastel ligikaudu 25% võrra (vt lõik 4.2 „Säilitamine“).

Neuromuskulaarset ülekannet blokeerivad ained

Nagu teiste inhaleeritavate anesteetikumide puhul, mõjutab sevofluraan mittedepolariseerivate lihasrelaksantide poolt esile kutsutud neuromuskulaarse blokaadi intensiivsust ja kestust. Kui

sevofluraani kasutatakse Oalfentaniil-N anesteesia täienduseks, siis sevofluraan võimendab pankurooniumi, vekurooniumi või atrakuuriumi poolt esile kutsutud neuromuskulaarset blokaadi. Nimetatud lihasrelaksantide annuse kohandamisel samaaegsel kasutamisel koos sevofluraaniga tuleb lähtuda samadest juhistest nagu isofluraani korral. Sevofluraani toimet suktsinüülkoliinile ning depolariseeriva neuromuskulaarse blokaadi kestusele ei ole uuritud.

Neuromuskulaarset ülekannet blokeerivate ainete annuste vähendamine anesteesia sissejuhatavas perioodis võib edasi lükata endotrahheaalseks intubeerimiseks sobiva aja saabumist või põhjustada ebapiisava lihasrelaksatsiooni, sest neuromuskulaarset ülekannet blokeerivate ainete toime tugevnemine algab mõni minut pärast sevofluraani manustamist.

Mittedepolariseerivatest lihasrelaksantidest on uuritud koostoimeid vekurooniumi, pankurooniumi ja atrakuuriumiga. Spetsiifiliste juhiste puudumisel võib juhinduda järgmistest põhimõtetest: (1) ärge vähendage enne endotrahheaalset intubeerimist mittedepolariseerivate lihasrelaksantide annust ja (2) anesteesia säilitamise perioodis tuleb mittedepolariseerivate lihasrelaksantide annust võrreldes O/opioid-anesteesiaN korral kasutatavate annustega tõenäoliselt vähendada. Lihasrelaksantide täiendavate annuste manustamisel tuleb lähtuda vastusest närvistimulatsioonile.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Reproduktiivsusuuringutes rottidel ja küülikutel sevofluraani annustega kuni 1 MAC, ei täheldatud toimet lootele. Puuduvad adekvaatsed ja hästi kontrollitud uuringud rasedatel, mistõttu tohib sevofluraani kasutada raseduse ajal vaid selge näidustuse korral.

Tuhud ja sünnitus

Kliinilises uuringus on tõestatud sevofluraani ohutus emale ja lapsele, kui seda kasutati anesteesia teostamiseks keisrilõikel. Sevofluraani toime ohutust tuhude ja sünnituse ajal ei ole tõestatud. Sevofluraani emakat lõõgastava toime ja võimaliku emaka verejooksu suurenemise tõttu on vajalik ettevaatus sevofluraani kasutamisel sünnitusanesteesias.

Imetamine

Ei ole teada, kas sevofluraan või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Sevofluraani manustamisel imetavatele emadele tuleb olla ettevaatlik.

Fertiilsus

Reproduktiivsusuuringutes rottidel ja küülikutel sevofluraani annustega kuni 1 MAC ei täheldatud toimet viljakusele.

Sevofluraani tohib raseduse ajal kasutada vaid selge näidustuse korral.

Sevofluraani emakat lõõgastava toime tõttu on suurenenud risk emaka verejooksu tekkeks.

Kasutamist tuhude ja sünnituse ajal on uuritud vaid ühes väikeses keisrilõike uuringus.

Loomkatsed viitavad, et sevofluraan ei ole teratogeenne.

Reproduktiivsusuuringutes rottidel ja küülikutel (annustega kuni 1 MAC) ei täheldatud toimet viljakusele ei emas- ega isasloomadel. Loomkatsete ajal ei täheldatud lootetoksilisust.

Toime reaktsioonikiirusele

Sarnaselt teistele anesteetikumidele, tuleb patsienti hoiatada, et mõninga aja vältel pärast üldanesteesiat võib olla halvenenud võimekus teostada suurt tähelepanu nõudvaid tegevusi, nagu näiteks mootorsõiduki juhtimine või töötamine ohtlike masinatega (vt lõik 4.4).

Patsiendid võivad autot juhtida alles piisava aja möödumisel sevofluraan-anesteesiast.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Nagu teisedki tugevad inhaleeritavad anesteetikumid, võib sevofluraan põhjustada annusest sõltuvat kardiorespiratoorset depressiooni. Enamik kõrvaltoimeid on raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ning on olemuselt ajutised. Kõige sagedamini on operatsioonijärgsel perioodil teatatud iiveldusest ja oksendamisest, mille esinemissagedus on sarnane teiste inhalatsiooni anesteetikumidega. Need kõrvaltoimed on sagedased kirurgilise ja üldnarkoosi tagajärjed, mida võib põhjustada inhaleeritav anesteetikum, muud operatsiooni ajal või selle järgselt manustatud ravimid või patsiendi reaktsioon kirurgilisele protseduurile.

Kõige sagedamini on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest: Täiskasvanutel: hüpotensioon, iiveldus ja oksendamine. Eakatel patsientidel: bradükardia, hüpotensioon ja iiveldus. Lastel: agiteeritus, köha, oksendamine ja iiveldus.

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Kõrvaltoimete kohta toodud andmed on saadud Ameerika Ühendriikides ja Euroopas enam kui 3200 patsiendil läbi viidud kontrollitud kliiniliste uuringute käigus. Sevofluraani saanud patsientide kõrvaltoimete tüübid, raskus ja esinemissagedus olid võrreldavad muid inhalatsioonianesteetikume saanud patsientide kõrvaltoimetega.

Kõige sagedasemad sevofluraaniga seotud kõrvaltoimed olid iiveldus (24%) ja oksendamine (17%). Lastel esines sageli agiteeritus (23%).

Kõik kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes kogemustes avaldunud kõrvaltoimed, mille puhul on seos sevofluraani manustamisega vähemalt võimalik, on näha allolevas tabelis, vastavalt MedDRA organsüsteemi klasside, eelisterminite ja esinemissageduste jaotusele. Kasutatud on järgmisi sagedustermineid: Väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), sealhulgas üksikjuhud. Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonilt. Seega ei ole võimalik hinnata nende kõrvaltoimete tegelikku esinemissagedust ja sagedus on „teadmata“. Kõrvaltoimete tüübid, raskus ja esinemissagedus kliinilistes uuringutes sevofluraani saanud patsientidel on võrreldavad võrdlusravimit saanud rühma patsientidega.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse käigus saadud kõrvaltoimed

Kokkuvõte kõige sagedamini esinenud ravimi kõrvaltoimetest sevofluraani kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse käigus

1. Vt lõik 4.8 – Valitud kõrvaltoimete kirjeldus.
2. Vt lõik 4.4.
3. Vt lõik 4.8 – „Lapsed“.
4. Sevofluraani kasutamisel on turuletulekujärgselt väga harva teavitatud südameseiskuse juhtudest.
5. Sevofluraani ja võrdlusravimite kasutamisel on üksikjuhtudel teatatud mööduvatest muutustest maksafunktsiooni testide tulemustes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Anesteesia ajal sevofluraaniga ja pärast anesteesiat võib esineda seerumis anorgaanilise fluoriidi sisalduse mööduv tõus. Anorgaanilise fluoriidi kontsentratsioon on tavaliselt suurim kaks tundi pärast anesteesia lõppu sevofluraaniga ning langeb 48 tunni jooksul operatsioonieelsele tasemele. Kliinilistes uuringutes ei olnud fluoriidi seerumikontsentratsiooni tõus seotud kahjustunud neerufunktsiooniga.

Harva on teatatud postoperatiivse hepatiidi juhtudest. Lisaks sellele on turuletulekujärgselt tugevatoimeliste lenduvate anesteetikumide, sealhulgas ka sevofluraan, kasutamisega seoses harva teatatud maksapuudulikkusest ja maksanekroosist. Siiski ei ole nende juhtude tegelik esinemissagedus ja seos sevofluraaniga selge (vt lõik 4.4).

Harva on teatatud ülitundlikkusest, sealhulgas kontaktdermatiit, lööve, düspnoe, vilistav hingamine, rindkere ebamugavustunne, näoturse, silmalaugude turse, erüteem, urtikaaria, sügelus, bronhospasm, anafülaktilised või anafülaktoidsed reaktsioonid, eriti pikaajalise töö iseloomust tuleneva ekspositsiooni tõttu inhaleeritavatele anesteetikumidele, sealhulgas sevofluraan.

Tundlikel indiviididel võivad tugevatoimelised inhaleeritavad anesteetikumid esile kutsuda skeletilihaste hüpermetaboolse seisundi, millega kaasneb suur hapnikuvajadus ja seda kliinilist sündroomi tuntakse maliigse hüpertermiana (vt lõik 4.4).

Lapsed

Sevofluraani kasutamist on seostatud krampidega. Paljud neist juhtudest esinesid lastel (alates 2-kuu vanusest) ja noortel täiskasvanutel, kellest enamikul puudusid soodustavad riskitegurid. Mitme juhtumi puhul ei kasutatud samaaegselt muid ravimeid ja vähemalt ühte juhtumit kinnitas elektroentsefalograafia (EEG). Kuigi enamik krampide üksikjuhtudest taandusid ise pärast ravi, on teatatud ka mitmete krambihoogude esinemisest. Krambid on ilmnenud sevofluraani induktsiooni ajal või kohe pärast induktsiooni, ärkamise ajal ja postoperatiivsel taastumisel kuni päev pärast anesteesiat. Sevofluraani kasutamisel patsientidel, kellel on krambirisk, tuleb lähtuda kliinilisest hinnangust (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad respiratoorne depression ja tsirkulatoorne puudulikkus.

Üleannustamise korral tuleb käituda järgmiselt: katkestada ravimi manustamine, hoida hingamisteed avatuna ning alustada puhta hapnikuga kunstlikku- või juhitavat hingamist ning säilitada adekvaatsel tasemel kardiovaskulaarne funktsioon.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: üldanesteetikumid; halogeenitud süsivesinikud.

ATC-kood: N01AB08

Sevofluraani kliiniline toime muutub väga kiiresti kui tema sissehingatav kontsentratsioon muutub.

Sevofluraan on halogeenitud metüülisopropüüleetri inhaleeritav anesteetikum, mis annab kiire induktsiooni ja ärkamisfaasi. MAC (minimaalne alveolaarne kontsentratsioon) on vanusest sõltuv (vt lõik 4.2).

Sevofluraan põhjustab teadvusekaotuse, valu ja motoorse aktiivsuse pöörduva kadumise, autonoomsete reflekside vähenemise, respiratoorse ja kardiovaskulaarse depressiooni. Need toimed on annusest sõltuvad.

Sevofluraanil on madal vere/gaasi jaotustegur (0,65), mis tingib kiire narkoosist ärkamise.

Kardiovaskulaarsed toimed

Nagu ka teistel inhaleeritavatel anesteetikumidel, on ka sevofluraani toime kardiovaskulaarsele funktsioonile annusest sõltuv. Ühes vabatahtlikel teostatud uuringus põhjustas sevofluraani kontsentratsiooni suurendamine sissehingatavas õhus keskmise arteriaalse rõhu languse, kuid samas ei avaldanud mingisugust mõju südame löögisagedusele. Selles uuringus ei avaldanud sevofluraan toimet noradrenaliini kontsentratsioonile vereplasmas. Sevofluraan põhjustab müokardi sensitisatsiooni eksogeenselt manustatud adrenaliini arütmogeensele toimele. See sensitisatsioon sarnaneb sellele, mida põhjustab isofluraan.

Närvisüsteemi toimed

Farmakokineetilised omadused

1. Normaalse intrakraniaalse rõhuga patsientidel on sevofluraani toime intrakraniaalsele rõhule minimaalne ning tema kasutamisel säilib vastus CO2 kontsentratsiooni muutustele. Sevofluraani kasutamise ohutust kõrgenenud intrakraniaalse rõhuga patsientidel ei ole uuritud. Patsientidele, kellel esineb risk intrakraniaalse rõhu tõusuks, tuleb sevofluraani manustada ettevaatlikult, rakendades samaaegselt ka kolju siserõhu alandamisele suunatud võtteid.

Kuna sevofluraan lahustub veres halvasti, suurenevad ravimi alveolaarsed kontsentratsioonid anesteesia sissejuhatamise käigus kiiresti ning inhaleeritava aine manustamise lõpetamisel vähenevad samuti kiiresti.

Inimestel metaboliseerub alla 5% imendunud sevofluraanist. Sevofluraan defluorineeritakse tsütokroom P450(CYP)2E1 kaudu maksas heksafluoroisopropanooliks (HFIP) vabastades samal ajal anorgaanilise fluoriidi ning süsinikdioksiidi (või ühe süsinikfragmendi). Tekkinud HFIP konjugeerub kiiresti glükuroonhappega ning elimineerub uriiniga. Kuna sevofluraan elimineerub kiiresti ja ulatuslikult kopsude kaudu, metaboliseerub vaid väike osa ravimist.

Teadaolevad CYP2E1 indutseerijad (nt isoniasiid ja alkohol) võivad intensiivistada sevofluraani metabolismi, kuid näiteks barbituraadid tema metabolismi ei mõjuta.

Sevofluraan-anesteesia ajal või selle järgselt võib seerumis olla täheldatav anorgaanilise fluoriidi kontsentratsiooni ajutine tõus. Üldiselt saavutab anorgaanilise fluoriidi kontsentratsioon maksimumi 2

tunni möödumisel sevofluraan-anesteesia lõppemisest ning preoperatiivne tase taastub 48 tunni jooksul.

Prekliinilised ohutusandmed

Sevofluraani üksikannuse ja korduvannuse toksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud spetsiifilist organtoksilisust.

Reproduktiivuuringud: rottidel läbiviidud viljakusuuringud osutasid tiinestumise ja tiinuse määrade vähenemisele pärast anesteetiliste annuste korduvat ekspositsiooni. Rottidel ja küülikutel läbiviidud arengutoksilisuse uuringud ei ole näidanud mingit teratogeenset toimet. Subanesteetilistes kontsentratsioonides perinataalperioodi ajal ilmnes rottidel tiinuse pikenemine.

Sevofluraaniga läbiviidud ulatuslikud in vitro ja in vivo mutageensuse uuringud andsid negatiivseid tulemusi. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole teostatud.

Toime tsirkulatoorsele funktsioonile ja hapnikutarbimisele: Koertega läbiviidud uuringud näitavad, et sevofluraan ei põhjusta mingit koronaarvarguse sündroomi (coronary steal syndrome) ega halvenda olemasolevat müokardi isheemiat. Loomkatsed on näidanud, et maksa ja neeru vereringe säilib sevofluraaniga hästi.

1. Sevofluraan vähendab aju hapnikutarbimismäära (CMRO) isofluraani puhul täheldatule analoogsel viisil. Kontsentratsioonide juures ligikaudu 2,0 MAC on täheldatud CMRO2 vähenemist ligikaudu 50% võrra. Loomkatsed on näidanud, et sevofluraan ei oma märkimisväärset toimet ajuvereringele.

Loomadel pärsib sevofluraan märkimisväärselt elektroentsefalograafilist (EEG) aktiivsust, võrreldes isofluraani võrdväärsete annustega. Puuduvad tõendid, et sevofluraan oleks normokapnia või hüpokapnia ajal seotud epilepsiataolise aktiivsusega. Vastupidiselt enfluraanile on olnud katsed kutsuda hüpokapnia ajal rütmilise helistimulatsiooniga esile krambitaolist EEG aktiivsust negatiivsed.

1. Ühend A. Ühend A on sevofluraani laguprodukt, mis tekib CO2 absorbentides. Selle kontsentratsioon suureneb üldjuhul koos absorbendi temperatuuri tõusuga, sevofluraani kontsentratsiooniga ja värske gaasi voolukiiruse vähenemisega.

Rottidega läbiviidud uuringud on näidanud annusest ja ekspositsiooni kestusest sõltuvat pöörduvat nefrotoksilisust (proksimaalsete tubulaarrakkude üksiku raku nekroos). Rottide puhul oli nefrotoksilisuse tõend leitav 25...50 ppm juures pärast 6- ja 12-tunnist ekspositsiooni. Tähtsus inimesele ei ole teada.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

1. Kliinilistes uuringutes oli ühendi A kõrgeim kontsentratsioon (kasutades ahelas CO2 absorbentidena naatronlupja) 15 ppm lastel ja 32 ppm täiskasvanutel. CO2 absorbentidena baariumlupja kasutavates süsteemides leiti kontsentratsioone kuni 61 ppm. Kuigi kogemused aeglase vooluga anesteesiaga on piiratud, ei ole käesoleval hetkel tõendeid ühendist A tingitud neerukahjustuse kohta.

Puudub.

Sobimatus

Sevofluraan on stabiilne kui seda säilitatakse tavalistel siseruumi valgustatuse tingimustel. Sevofluraani märgatavat degradatsiooni ei toimu ka tugeva happe ega kuumuse toimel. Sevofluraan ei avalda korrodeerivat toimet roostevabale terasele, messingile, alumiiniumile, nikliga kaetud messingile, kroomitud messingile või vask-berüllium sulamile.

Kõlblikkusaeg

1. Keemiline degradatsioon võib tekkida inhaleeritavate anesteetikumide kokkupuutel CO2 absorbendiga anesteesiaseadmes. Kasutamisel juhistejärgselt, värske absorbendiga, on sevofluraani degradatsioon minimaalne ja laguproduktid ei ole määratavad või on mitte-toksilised. Sevofluraani degradeerumine ja järgnev laguproduktide moodustumine võimendub absorbendi temperatuuri tõustes, kuiva CO2 absorbendi toimel (eriti kaaliumhüdroksiidi sisaldava, nt Baralyme), suurenenud sevofluraani kontsentratsiooni mõjul ning vähenenud värske gaasi voolu tõttu. Sevofluraan võib aluselise degradatsiooni läbida kahel viisil. Esimese neist põhjustab vesinikfluoriidi kadu pentafluoroisopropanüülfluorometüüleetri tekke tõttu (PIFE, rohkem tuntud kui komponent A). Teine sevofluraani degradatsiooni tee toimib ainult kuivade CO2 absorbentide olemasolul ning viib sevofluraani dissotsiatsioonini heksafluoroisopropanooliks (HFIP) ja formaldehüüdiks. HFIP on inaktiivne, mitte-genotoksiline, kiiresti glükuroniseeritav, elimineeruv ja selle toksilisus on võrreldav sevofluraaniga. Formaldehüüd tekib tavaliste ainevahetusreaktsioonide käigus. Kokkupuutel väga kuiva absorbendiga võib formaldehüüd edasi degradeeruda metanooliks ja formaadiks. Formaat võib kõrgel temperatuuril põhjustada süsinikmonooksiidi teket. Metanool võib reageerida komponent A-ga, tekitades metoksü- lisaühendi, komponent B. Komponent B-st võib veelgi eralduda vesinikfluoriidi, tekitades komponendid C, D ja E. Väga kuivade CO2 absorbentide puhul, eriti nende, mis sisaldavad kaaliumhüdroksiidi (nt Baralyme), võib esineda formaldehüüdi, metanooli, süsinikmonooksiidi, komponendi A ja võimalik, et ka selle laguproduktide, komponentide B, C ja D moodustumine.

5 aastat keeratava korgiga merevaikkollaste klaaspudelite korral.

3 aastat integreeritud adapteriga, mitmeosalise korgiga merevaikkollaste klaaspudelite korral. Pärast avamist tuleb pudeli sisu ära kasutada 8 nädala jooksul.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte hoida külmkapis. Hoida pudeli kork tihedalt suletuna anesteetikumi lenduva iseloomu tõttu. Hoida pudel püstises asendis.

Pakendi iseloomustus ja sisu

250 ml merevaikkollased tüüp III klaaspudelid (välise PVC-kattega või ilma) kaheosalise keeratava korgiga, mis on kaetud musta fenoolkihiga ning sisevoodriks on läbipaistvast madala tihedusega polüetüleenist koonus. Pakendil on kollane LDPE-st krae.

VÕI

250 ml merevaikkollane III tüüpi klaaspudel (välise PVC-katteta) integreeritud adapteriga, mitmeosalise korgiga (HDPE, EPDM kummi, roostevaba teras), mis on kinnitatud pudeli külge gofreeritud alumiiniumist rõngaga. See mahuti on spetsiaalselt mõeldud toimima aurustiga Dräger- Vapor2000 koos täitepordiga Dräger Fill või Piramal Fill.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Sevofluraani manustatakse spetsiaalselt sevofluraanile kalibreeritud aurustiga, kasutades täitesüsteemi, mis on spetsiaalselt loodud sevofluraani aurustitele või muid täitesüsteeme, mis on sobilikud sevofluraani manustamiseks kasutatavale aurustile.

1. Manustades inhalatsioonianesteetikume, ei tohi süsinikdioksiidi absorbendid jääda kuivaks. Teadaolevalt esineb mõningatel halogeenitud anesteetikumidel koostoimeid kuivade süsinikdioksiidi absorbentidega, mille käigus tekib süsinikmonooksiid. Selleks, et minimeerida süsinikmonooksiidi moodustumise riski retsirkulatsioonisüsteemides ning võimalikku karboksühemoglobiini taseme tõusu veres, tuleb jälgida, et süsinikdioksiidi absorbendid ei jääks kuivaks. Harvadel juhtudel on sevofluraani kasutamisel koos kuivanud CO2 absorbendiga teatatud ülemäärasest kuumusest, suitsust ja tulest anesteesiaaparaadis. Kui on kahtlus, et CO2 absorbent on kuivanud, tuleb see asendada. On täheldatud, et teatud tingimustel metall- või klaaspindadel tekkivate tugevate Lewis hapete juuresolekul, võib sevofluraan laguneda, mistõttu tuleb vältida aurustite kasutamist, mis sisaldavad

selliseid tugevaid Lewis happeid või kus need võivad teatud tingimustel tekkida. Kasutada tohib ainult pudeleid, millel puudub terav lõhn.

Juhul kui protseduuri lõpus jääb pudeli sisu osaliselt alles, võib seda kasutada kuni 8 nädala jooksul.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Piramal Critical Care Limited Suite 4, Ground Floor,

Heathrow Boulevard - East Wing, 280 Bath Road, West Drayton, UB7 0DQ,

Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18.11.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.06.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

veebruar 2018