Sevoflurane piramal - inhalatsiooniaur, vedelik (100%)

ATC Kood: N01AB08
Toimeaine: sevofluraan
Tootja: Piramal Critical Care Limited

Artikli sisukord

SEVOFLURANE PIRAMAL
inhalatsiooniaur, vedelik (100%)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sevoflurane Piramal, inhalatsiooniaur, vedelik

Sevofluraan

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Sevoflurane Piramal ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Sevoflurane Piramal’i kasutamist
  3. Kuidas Sevoflurane Piramal’i kasutada
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Sevoflurane Piramal’i säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Sevoflurane Piramal ja milleks seda kasutatakse

Sevoflurane Piramal sisaldab toimeainet sevofluraani, mis on üldanesteetikum, mida kasutatakse kirurgiliste operatsioonide ajal ja teistel protseduuridel.

See on inhaleeritav anesteetikum, mida manustatakse teile auruna, mida te peate sisse hingama.

See põhjustab teile sügava une (kutsub esile anesteesia). Samuti hoiab ravim teid sügavas ning valutus unes, mille ajal saab teostada operatsiooni (anesteesia säilitamine). Te peate rääkima oma arstiga, kui te ei tunne end paremini või tunnete end halvemini.

Mida on vaja teada enne Sevoflurane Piramal’i kasutamist

Sevofluraani manustab teile ainult tervishoiutöötaja, kes on saanud väljaõppe üldanesteesia teostamiseks, anestesioloogi järelevalve all.

Sevoflurane Piramal’i ei tohi teile manustada, kui mis tahes järgnevast kehtib teie kohta.

Informeerige palun oma arsti:

  • kui esineb meditsiinilisi põhjuseid, miks teile ei tohi üldanesteetikumi manustada;

kui teile on eelnevalt öeldud, et teile ei tohi üldanesteesiat teostada;

kui te olete sevofluraani või teiste sarnaste anesteetikumide suhtes ülitundlik (allergiline);

kui teil või kellelgi teie perekonnas on teadaolev või kahtlustatav soodumus maliigse hüpertermia tekkeks (ootamatu kehatemperatuuri kõrge tõus ja tugevad lihaskokkutõmbed) anesteesia ajal;

kui teil esineva maksaprobleemid või kui te olete eelnevalt saanud üldanesteetikume, eriti korduvalt lühikese ajaperioodi jooksul. Mõned anesteetikumid võivad mõnikord põhjustada maksaprobleeme, mis muudavad naha ja silmad kollaseks (kollatõbi);

kui teil on kunagi esinenud QT- intervalli pikenemine (teatud intervalli pikenemine EKG- uuringus) või torsade de pointes (teatud tüüpi südame rütmihäire), mis võib samuti olla seotud QT-intervalli pikenemisega. Teadaolevalt võib sevofluraan seda põhjustada;

kui teil on kalduvus krampide tekkeks või kuulute krampide tekkimise riskirühma;

kui teil on mitokondriaalne haigus.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Informeerige oma arsti enne Sevoflurane Piramal’i manustamist:

kui teile on tehtud varem üldnarkoosi, eriti juhul, kui seda on lühikese ajaperioodi vältel korduvalt tehtud. See suurendab maksakahjustuse ohtu;

kui teil on mõni haigus, mis ei ole seotud teie operatsiooniga, eriti mõni neeru- või südamehaigus, madal vererõhk, tugevad peavalud, iiveldus või oksendamine või Pompe’i tõbi lastel (ainevahetushäire). Sevofluraan võib põhjustada muutusi südame rütmis, mis võib olla mõnel juhul tõsine;

kui teil on koronaararterite haigus;

kui teil esineb hüpovoleemia (vähenenud veremaht) või te olete nõrk;

kui teil on närvilihashaigus, eriti Duchenne'i lihasdüstroofia;

kui teil on kõrge koljusisene rõhk (intrakraniaalne rõhk), näiteks peatrauma või ajukasvaja tõttu;

kui teil esinevad krambid või krambihood, kuna sevofluraan võib suurendada krampide tekkimise riski;

kui te olete rase või toidate last rinnaga.

Lapsed

  • kui esineb Downi sündroom.

Kui teil esineb midagi ülalnimetatutest, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga. Teid võib olla vajalik hoolikalt kontrollida ja teie ravi võidakse muuta.

Muud ravimid ja Sevoflurane Piramal

Teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes järgnevaid ravimeid:

Allpool loetletud ravimid või nendes ravimites sisalduvad toimeained võivad mõjutada üksteise toimet, kui neid kasutatakse koos Sevoflurane Piramal’iga. Teie anestesioloog annab teile operatsiooni ajal vastavalt ettekirjutusele mõningaid neist ravimitest.

Amfetamiinid (stimulandid), kasutatakse aktiivsus- ja tähelepanuhäire või narkolepsia raviks.

Ravimid, mis mõjutavad südant, näiteks adrenaliin või epinefriin.

Beetablokaatorid (nt atenolool, propranolool). Need on südameravimid, mida kasutatakse sageli kõrge vererõhu raviks.

Alkohol.

Barbituraadid (depressandid).

Naistepunaürt (taimne ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks).

Dekongestandid (efedriin): kasutatakse hingamisteede avatuna hoidmiseks ning neid leidub laialdaselt köha- ja külmetusvastastes ravimites.

Mitteselektiivsed monoamiini oksüdaasi (MAO)-inhibiitorid (antidepressantide liik).

Kaltsiumi antagonistid.

Verapamiil: see on südameravim kõrge vererõhu raviks või kui teil esineb ebaregulaarne südamerütm.

Rahustid (bensodiasepiinid nt diasepaam, lorasepaam): need on sedatiivsed ravimid, millel on rahustav toime. Neid kasutatakse, kui te olete närviline, nt enne operatsiooni.

Tugevad valuvaigistid, näiteks morfiin või kodeiin.

Mitte depolariseerivad lihaslõõgastid (mitte-depolariseerivad nt vekuroonium, pankuroonium, atrakuurium ja depolariseerivad nt suktsinüülkoliin): neid ravimeid kasutatakse üldanesteesias, et lõõgastada teie lihaseid.

Isoniasiid, mida kasutatakse tuberkuloosi raviks.

Isoprenaliin.

Muud anesteetikumid, nt dilämmastikoksiid: seda kasutatakse üldanesteesia ajal teie uinutamiseks ja valu leevendamiseks; propofool, opioidid (nt alfentaniil ja sufentaniil): need ravimid on tugevad valuvaigistid, mida kasutatakse sageli üldanesteesia ajal. Sevofluraan võib mõjutada nende toimet, kui neid manustada samal ajal.

Palun teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita ostetud ravimeid. See kehtib ka taimsete ravimite, vitamiinide ja mineraalide kohta.

Sevoflurane Piramal koos toidu ja joogiga

Sevoflurane Piramal on ravim, mis teid uinutab ja hoiab teid magavana, et saaksite operatsiooni läbi teha. Te peaksite küsima oma arstilt, kirurgilt või anestesioloogilt, millal ja mida te tohite pärast ärkamist süüa või juua.

Rasedus ja imetamine

Informeerige oma arsti või anestesioloogi, kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda. Ei ole teada, kas sevofluraan või tema kõrvalsaadused erituvad inimese rinnapiima. Pärast sevofluraani manustamist on soovitav katkestada imetamine 48 tunniks ja sellel ajal tekkinud piim ära visata. Raseduse ajal ei tohi teile Sevoflurane Piramal’i manustada, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Sevoflurane Piramal mõjutab tugevalt teie võimet juhtida autot ja kasutada tööriistu. Ärge juhtige autot ega kasutage tööriistu ega masinaid enne, kui teie arst ütleb teile, et see on ohutu. Anesteetikumi manustamine võib mõjutada teie tähelepanuvõimet mitmeks päevaks. See võib mõjutada teie võimet täita ülesandeid, mis vajavad vaimset erksust.

Küsige oma anestesioloogilt, millal on auto juhtimine ja masinate kasutamine teile taas ohutu.

Kuidas Sevoflurane Piramal’i kasutada

Sevoflurane Piramal’i manustab teile vastava väljaõppe saanud anestesioloog päevakirurgias või haiglas. Anestesioloog otsustab, kui palju sevofluraani on teile vaja ning millal seda anda. Annus sõltub teie vanusest, kehakaalust, sellest, mis operatsiooni teile tehakse ning ravimitest, mida teile lisaks manustatakse.

Sevoflurane Piramal’i vedelik muudetakse aurusti abil auruks (gaas). Te hingate seda sisse auruna. Seda võib kasutada teie uinutamiseks enne operatsiooni või juhul kui teid uinutatakse süstiga, manustatakse sevofluraani operatsiooni ajal anesteesia säilitamiseks.

Kui anestesioloog katkestab teile sevofluraani manustamise, ärkate te mõne minuti jooksul.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma anestesioloogi, arsti või meditsiiniõega.

Kui te saate rohkem Sevoflurane Piramal’i kui ette nähtud

Sevoflurane Piramal’i manustab teile vastava väljaõppe saanud arst, mistõttu on ebatõenäoline, et teile manustatakse liiga palju Sevoflurane Piramal’i. Kui teile manustatakse liiga palju Sevoflurane Piramal’i, võtab anestesioloog kasutusele vajalikud meetmed.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimed, kuigi kõigil neid ei teki. Pöörduge kindlasti oma arsti, meditsiiniõe või anestesioloogi poole, kui te ei tunne ennast hästi.

Tõsised harvaesinevad kõrvaltoimed (võivad olla eluohtlikud):

  • anafülaksia ja anafülaktoidsed reaktsioonid (vaadake rohkemat teavet teadmata sagedusega kõrvaltoimete lõigust).

Järgnevad kõrvaltoimed on tõsised ning te võite vajada kohest arstiabi. Haiglapersonal jälgib teid kogu anesteesia vältel ning annab koheselt abi kui tarvis.

Rääkige kohe arstile või meditsiiniõele, kui teil esineb ükskõik milline järgnevast:

Allergilised reaktsioonid, mis võivad olla rasked, koos näo-, keele- ja kõriturse ning hingamisraskusega.

Maliigne hüpertermia (väga kõrge kehatemperatuur), mis võib vajada intensiivravi ja võib lõppeda surmaga. See seisund võib olla pärilik.

Suurenenud kaaliumisisaldus veres (hüperkaleemia), mis võib põhjustada südame rütmihäireid ning võib lastele operatsioonijärgsel perioodil lõppeda surmaga. Seda on täheldatud patsientidel, kellel esineb närvilihashaigus, eriti Duchenne'i lihasdüstroofia.

Informeerige koheselt oma arsti või meditsiiniõde, kui teil esineb ükskõik milline järgnevast:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st)

rahutus (agiteeritus) lastel

aeglane südamerütm (bradükardia)

madal vererõhk

köha

iiveldus ja oksendamine.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada kuni 1 inimest 10-st)

peavalu

uimasus

pearinglus

kiire südamerütm

kõrge vererõhk

hingamishäired

hingamisteede takistus

aeglane ja pindmine hingamine

kõrikramp, hingamisteede probleemid

suurenenud süljeeritus

hüpotermia, külmavärinad

palavik

ebanormaalne veresuhkru tase, maksafunktsiooni näitajate tase või valgete vereliblede arv, st et esineb suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes

fluoriidi taseme tõus veres.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada kuni 1 inimest 100-st)

segasus

südame rütmihäired ja ebakorrapärane pulss

AV-blokaad (elektriline südamejuhtehäire)

hingamispeetus, madal hapniku tase, vedelik kopsudes

kusepeetus, glükoosi esinemine uriinis

kreatiniini sisalduse tõus veres (viitab neerufunktsioonihäirele), mida saab tuvastada vereanalüüsiga.

Teised kõrvaltoimed [sagedus teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)]

  • astma
  • allergilised reaktsioonid, näiteks:
  • nahalööve
  • naha punetus
  • urtikaaria (nõgestõbi)
  • sügelus
  • silmalaugude turse, hingamisraskused
  • anafülaksia ja anafülaktoidsed reaktsioonid. Need allergilised reaktsioonid tekivad kiiresti ja võivad olla eluohtlikud. Anafülaksia sümptomite hulka kuuluvad:
  • angioödeem (näonaha, jäsemete, huulte, keele või kõriturse)
  • hingamisraskused
  • madal vererõhk
  • urtikaaria (nõgestõbi)
  • epilepsiataolised krambihood
  • ootamatud tõmblevad liigutused
  • südameseiskus
  • hingamisteede kramp
  • hingamisraskused või vilistav hingamine
  • hingamispeetus
  • hingeldus
  • maksafunktsiooni häire või hepatiit (maksapõletik), mille tunnusteks on näiteks söögiisu kaotus, palavik, iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne kõhus, naha kollasus ja tume uriin
  • ohtlikult kõrge kehatemperatuur
  • ebamugavustunne rindkeres
  • koljusisese rõhu tõus
  • südame rütmihäired või südamepekslemine
  • kõhunäärmepõletik
  • kaaliumisisalduse suurenemine veres, mis tehakse kindlaks vereanalüüsiga
  • lihasjäikus
  • neerupõletik (sümptomid võivad olla palavik, segasus või uimasus, nahalööve, turse, tavalisest suurem või väiksem uriini hulk ja veri uriinis)
  • turse.

Mõnikord esineb krampe (krambihooge). Need võivad esineda Sevoflurane Piramal’i saamise ajal või kuni päev hiljem taastumise ajal. Need esinevad enamasti lastel ja noortel täiskasvanutel. Sevofluraani saavatel Downi sündroomiga lastel võib ilmneda südame löögisageduse aeglustumine. Pompe’i tõvega lastel (pärilik haigus) võib anesteesia ajal sevofluraaniga tekkida ebaregulaarne südamerütm.

Fluoriidi tase veres võib veidi tõusta anesteesia ajal ja koheselt pärast anesteesiat, kuid see tase ei ole arvatavasti ohtlik ja normaliseerub varsti.

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Kui märkate pärast sevofluraani saamist oma enesetundes mis tahes muutusi, palun teavitage sellest oma arsti või apteekrit. Mõned kõrvaltoimed võivad vajada ravi.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Sevoflurane Piramal’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudeli sildil kui ka karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Lühend „EXP“ tähistab kõlblikkusaja kuupäeva sildil.

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida pudel püstises asendis.

Pärast avamist tuleb pudeli sisu ära kasutada 8 nädala jooksul. Mitte hoida külmkapis.

Hoida pudeli kork tihedalt suletuna anesteetikumi lenduva iseloomu tõttu.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sevoflurane Piramal sisaldab

Sevoflurane Piramal sisaldab 100% toimeainet sevofluraani.

Abiained puuduvad.

Kuidas Sevoflurane Piramal välja näeb ja pakendi sisu

Sevofluraan on värvitu vedelik, mis on 250 ml merevaikkollases keeratava korgiga või integreeritud adapteriga korgiga klaaspudelis (välise PVC-kattega või ilma).

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

Piramal Critical Care Limited Suite 4, Ground Floor,

Heathrow Boulevard – East Wing, 280 Bath Road,

West Drayton, UB7 0DQ, Ühendkuningriik

Tootja

Piramal Healthcare UK Limited

Whalton Road, Morpeth,

Northumberland NE61 3YA, Ühendkuningriik

Tel : 0044 1670562400

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste

nimetustega:

Austria - Sevofluran Piramal 100 % Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfes zur Inhalation Bulgaaria - Sevoflurane Piramal 100% Inhalation Vapour, liquid

Küpros - Sevoflurane – Piramal

Tšehhi Vabariik- Sojourn 100% tekutina k přípravě inhalace parou Taani - Sojourn TM

Eesti - Sevoflurane Piramal, inhalatsiooniaur, vedelik 100%

Saksamaa - Sevofluran Piramal 100 % Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation Kreeka - Sojourn TM Sevoflurane 100% Inhalation Vapour, liquid

Ungari - Sevoflurane Piramal folyadék inhalációs gőz képzéséhez Island - Sevoflurane Piramal 100% innöndunargufa, vökvi Iirimaa - Sevoflurane 100% Inhalation Vapour, liquid

Itaalia - Sevoflurane Piramal

Läti - Sevoflurane Piramal 100 % Inhalation Vapour, liquid Leedu - Sevoflurane Piramal 100% inhaliaciniai garai skystis Luksemburg - Sevoflurane 100%

Malta - Sevoflurane 100% Inhalation Vapour, liquid

Holland - Sevoflurane 100% (Piramal), Vloeistof voor inhalatiedamp Norra - Sevoflurane Piramal væske til inhalasjonsdamp

Poola - Sojourn

Portugal - Sevoflurano Ojourn 100% líquido para inalação por vaporização Rumeenia - Sojourn lichid pentru vapori de inhalat.

Sloveenia - Sevofluran Piramal 250 ml para za inhaliranje, tekocina Hispaania - Sevoflurano Piramal 100% líquido para inhalación del vapor Ühendkuningriik - Sevoflurane 100% Inhalation Vapour, liquid

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2018.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele

Sevoflurane Piramal, inhalatsiooniaur, vedelik

Sevofluraan

Täielik ravimi omaduste kokkuvõte on infolehel/etiketil ärarebitava osana.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sevoflurane Piramal, inhalatsiooniaur, vedelik

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sevofluraan 100%.

INN. SEVOFLURANUM

Teadaolevat toimet omav abiaine: puudub.

Ravim sisaldab vaid toimeainet, vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Inhalatsiooniaur, vedelik.

Selge, värvitu, lenduv vedelik.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Üldanesteesia sissejuhatamine ja säilitamine täiskasvanutel ning igas vanuses lastel, sealhulgas ajalistel vastsündinutel (vt lõik 4.2).

Annustamine ja manustamisviis

Premedikatsioon tuleb valida sõltuvalt patsiendi individuaalsest vajadusest ja vastavalt arsti otsusele.

Kirurgiline anesteesia:

Selleks, et manustatava sevofluraani kontsentratsiooni täpselt kontrollida, tuleb preparaati manustada spetsiaalselt sevofluraanile kalibreeritud aurustiga. Integreeritud adapteriga sevofluraani pudel on spetsiaalselt mõeldud toimima aurustiga Dräger-Vapor2000 koos täitepordiga Dräger Fill või Piramal Fill.

Sevofluraani minimaalse alveolaarse kontsentratsiooni (MINIMUM ALVEOLAR CONCENTRATION, MAC) väärtused vähenevad patsiendi vanusega ning dilämmastikoksiidi lisamisel. Annused määratakse individuaalselt ja tiitritakse sõltuvalt soovitud anesteetilisest toimest, patsiendi vanusest ja kliinilisest seisundist. Allolevas tabelis on toodud keskmised MAC väärtused erinevatele vanuserühmadele.

Tabel 1. MAC väärtused täiskasvanutel ja lastel vastavalt vanusele

Patsiendi vanus (aastates)

Sevofluraan 100%

Sevofluraan 100%

 

inhalatsiooniaur, vedelik segus

inhalatsiooniaur, vedelik 65%

 

hapnikuga

NO ja 35% O2 segus*

0 kuni 1 kuud*

3,3%

2,0%**

1 kuni < 6 kuud

3,0%

 

6 kuud kuni < 3 aastat

2,8%

 

3 kuni 12

2,5%

 

2,6%

1,4%

2,1%

1,1%

1,7%

0,9%

1,4%

0,7%

  1. * Ajalised vastsündinud. MAC enneaegsetel vastsündinutel pole kindlaks määratud. ** 1 kuni alla 3 aastastel lastel kasutati 60% NO ja 40% O2 segu.

ANESTEESIA sissejuhatus

Annused tuleb määrata individuaalselt ja tiitrida sõltuvalt soovitud anesteetilisest toimest, patsiendi vanusest ja kliinilisest seisundist. Enne sevofluraani inhalatsiooni võib manustada lühitoimelist barbituraati või mõnda teist intravenoosset anesteesia induktsiooniks kasutatavat preparaati.

Sevofluraani anesteesia võib sisse juhatada ka inhaleerides ainult sevofluraani 0,5...1% hapnikus (O) koos või ilma dilämmastikoksiidita (NO), suurendades sevofluraani kontsentratsiooni 0,5...1% võrra maksimaalse kontsentratsioonini 8% täiskasvanutel ja lastel, kuni soovitud narkoosi sügavus on saavutatud.

Tavaliselt tekib kuni 5% sevofluraani kontsentratsiooni juures kirurgiline anesteesia täiskasvanutel vähem kui kahe minutiga. Lastel tekib kuni 7% sevofluraani kontsentratsiooni juures kirurgiline anesteesia tavaliselt vähem kui kahe minutiga.

ANESTEESIA säilitamine

Kirurgilist anesteesiat on võimalik hoida, inhaleerides 0,5...3% sevofluraani -s,O koos või ilma samaaegse dilämmastikoksiidita.

Ärkamisperiood:

Pärast üldanesteesiat sevofluraaniga on ärkamisperiood üldiselt lühike. Seetõttu võib patsiendil olla varasem postoperatiivse valu vaigistamise vajadus.

Eakad:

MAC väärtused vähenevad vanuse suurenedes. Et saavutada MAC´i 80-aastasel läheb vaja ligikaudu 50% suuremat sevofluraani kontsentratsiooni võrreldes 20-aastasega.

Lapsed:

MAC väärtusi lastel vastavalt vanusele kui kasutakse hapnikus koos või ilma dilämmastikoksiidita vt tabel 1.

Manustamisviis:

Inhalatsioon. Sevofluraani tuleb manustada näomaski või endotrahheaalse intubatsioonitoru kaudu. Sevofluraani tohivad manustada ainult isikud, kes on saanud üldanesteesia teostamiseks vastava väljaõppe. Vahendid hingamisteede vabana hoidmiseks, kunstlikuks ventilatsiooniks, hapnikuga rikastamiseks ja elustamiseks vereringe seiskumise korral peavad olema koheselt kättesaadavad. Sevofluraani tuleb manustada aurustiga, mis on spetsiaalselt kalibreeritud sevofluraani kasutamiseks nii, et manustatavat kontsentratsiooni saaks täpselt reguleerida. Kui süsihappegaasi absorbent on kuivanud, tuleb see enne sevofluraani kasutamist välja vahetada (vt lõik 4.4).

Vastunäidustused

Sevofluraani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on teadaolev ülitundlikkus või kahtlustatakse ülitundlikkust sevofluraani või teiste halogeenitud anesteetikumide suhtes (nt anamneesis maksafunktsiooni kahjustus, teadmata põhjusega palavik või leukotsütoos pärast anesteesiat nende ainetega).

Sevofluraan on samuti vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolev või kahtlustatav geneetiline soodumus maliigsele hüpertermiale.

Sevofluraan on vastunäidustatud patsientidele, kellele on üldanesteesia vastunäidustatud.

Sevofluraani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on anamneesis halogeenitud anesteetikumidega seotud seletamatu mõõdukas/raske maksafunktsiooni häire koos ikteruse, palaviku ja/või eosinofiiliaga.

Sevofluraani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on anamneesis halogeenitud inhalatsioonianesteetikumidest tingitud kinnitatud hepatiit või pärast anesteesiat sevofluraaniga seletamatu mõõdukas kuni raske maksafunktsiooni häire koos ikteruse, palaviku ja eosinofiiliaga.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sevofluraan võib põhjustada respiratoorset depressiooni, mida võib süvendada narkootilise premedikatsiooniravimi või teiste respiratoorset depressiooni põhjustavate ravimite kasutamine. Hingamisfunktsiooni tuleb jälgida ning vajadusel kasutada abistavaid meetmeid.

Sevofluraani tohivad manustada vaid isikud, kes on saanud väljaõppe üldanesteesia teostamiseks. Esmaabivahendid patsiendi hingamisteede avatuna hoidmiseks, kunstlikuks ventileerimiseks, hapnikuga küllastamiseks ja elustamiseks peavad olema koheselt kättesaadaval. Kõiki patsiente, kes saavad anesteesiaks sevofluraani, tuleb pidevalt jälgida, sh teha EKG, mõõta vererõhku, hapnikuga küllastust ja seotud süsinikdioksiidi hulka.

Aurustist manustatava sevofluraani kontsentratsioon peab olema täpselt teada. Kuna lenduvad anesteetikumid erinevad oma füüsikaliste omaduste poolest, tuleb kasutada aurustit, mis on kalibreeritud vaid sevofluraani kasutamiseks. Üldanesteesiat tuleb teostada individuaalselt, sõltuvalt patsiendi ravivastusest. Anesteesia sügavamaks muutumisel suurenevad hüpotensioon ja respiratoorne depressioon.

Maliigne hüpertermia

Tundlikel inimestel võib tugevatoimeliste inhaleeritavate anesteetikumide sissehingamine vallandada skeletilihaste hüpermetaboolse seisundi, millega kaasneb suur hapnikuvajadus ja kliiniline sündroom, mida tuntakse maliigse hüpertermiana. Selle sündroomi kliinilisteks nähtudeks on hüperkapnia, samuti võivad kaasuda lihasrigiidus, tahhükardia, tahhüpnoe, tsüanoos, arütmiad ja/või ebastabiilne vererõhk. Mõned nendest mittespetsiifilistest nähtudest võivad ilmneda ka kerge anesteesia, ägeda hüpoksia, hüperkapnia ja hüpovoleemia korral.

Kliinilistes uuringutes teatati ühest maliigse hüpertermia juhtumist. Ka turuletulekujärgselt on teatatud maliigse hüpertermia juhtumitest. Mõned nendest on olnud fataalsed.

Ravi hõlmab vallandanud toimeainete (näiteks sevofluraan) manustamise katkestamist, dantroleennaatriumi intravenoosset manustamist (lisateavet patsientide ravi kohta lugege dantroleennaatriumi ravimi omaduste kokkuvõttest) ja toetava ravi rakendamist. Toetav ravi hõlmab erinevaid meetodeid, et taastada normaalne kehatemperatuur, respiratoorse ja tsirkulatoorse toetamise rakendamist vastavalt vajadusele ja elektrolüütide-vedelike-happe-alus tasakaalu taastamist. Hiljem võib tekkida neerupuudulikkus, mistõttu tuleb jälgida uriini teket ja võimalusel seda säilitada. Inhaleeritavate anesteetikumide kasutamist on harvadel juhtudel seostatud kaaliumitaseme tõusuga veres, mis on operatsioonijärgselt põhjustanud lastel südame arütmiaid või surma.

Perioperatiivne hüperkaleemia

Inhalatsioonianesteetikumide kasutamist on seostatud harva seerumi kaaliumitaseme tõusuga, mis on postoperatiivsel perioodil põhjustanud lastel südame rütmihäireid ja surma. Tundlikumad tunduvad olevat nii latentse kui ka väljendunud neuromuskulaarse haigusega (eelkõige Duchenne’i lihasdüstroofia) patsiendid. Enamikel (kuid mitte kõigil) juhtudel on sellega seostatud suktsinüülkoliini kasutamist. Nendel patsientidel on täheldatud ka kreatiniinkinaasi taseme märkimisväärset tõusu vereseerumis ning mõnedel juhtudel uriini koostise muutusi koos müoglobinuuriaga. Hoolimata sarnasusest maliigse hüpertermia seisundiga, ei tekkinud ühelgi neist patsientidest lihasrigiidsuse või hüpermetaboolse seisundi nähte ega sümptome. Soovitatav on viivitamatu ja jõuline hüperkaleemia ning rütmihäirete ravi. Sellele järgneb latentse neuromuskulaarse haiguse hindamine.

Üksikjuhtudel on saadud teateid QT-intervalli pikenemisest, mis on väga harva seotud torsade de pointes´iga (erandjuhtudel fataalne). Sevofluraani manustamisel tundlikele patsientidele on vajalik ettevaatus.

Pompe tõvega lastel on üksikjuhtudel teatatud ventrikulaarsest arütmiast.

Üldanesteesia teostamisel, sh sevofluraani kasutamisel, tuleb olla ettevaatlik mitokondriaalsete haigustega patsientidel.

Maksakahjustus

Turuletulekujärgsete kogemuste käigus on väga harvadel juhtudel teatatud kergest, mõõdukast ja raskest operatsioonijärgsest maksafunktsiooni häirest või hepatiidist koos ikterusega või ilma.

Sevofluraani manustamisel kaasuva maksahaigusega patsientidele või patsientidele, kes saavad ravimeid, mis soodustavad maksafunktsiooni häire teket, tuleb läbi viia kliiniline hindamine. Patsientidel, kellel on seoses teiste inhaleeritavate anesteetikumidega tekkinud maksakahjustus, ikterus, seletamatu põhjusega palavik või eosinofiilia, on soovitatav sevofluraani manustamist vältida, juhul kui on võimalik teostada intravenoosset või regionaalset anesteesiat (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kes on suhteliselt lühikese ajavahemiku jooksul korduvalt kokku puutunud halogeenitud süsivesinik-anesteetikumidega, sealhulgas sevofluraaniga, võib olla suurem risk maksakahjustuse tekkimiseks.

Üldine

Anesteesia säilitamise ajal kaasneb sevofluraani kontsentratsiooni suurendamisega annusest sõltuv vererõhu langus. Vererõhu ülemäärane langus võib olla seotud anesteesia sügavusega ja sellistel juhtudel saab seda korrigeerida sevofluraani kontsentratsiooni vähendamisega. Kuna sevofluraan ei lahustu veres, võivad teiste lenduvate anesteetikumide võrreldes tekkida kiiremini hemodünaamilised muutused. Hüpovoleemiliste, hüpotensiooniga või muul viisil hemodünaamiliselt nõrgestatud patsientide korral (nt samaaegselt manustatavate ravimite tõttu) tuleb annuse valimisel olla eriti hoolikas.

Nagu kõikide anesteetikumide puhul, on stabiilse hemodünaamika säilitamine oluline, et vältida müokardi isheemiat südame koronaartõvega patsientidel.

Sevofluraani kasutamisel sünnitusanesteesias tuleb olla ettevaatlik, sest emakale avaldatav lõõgastav mõju võib suurendada emakaverejooksu riski (vt lõik 4.6).

Üldanesteesiast taastumist peab enne patsiendi taastusravi palatist vabastamist hoolikalt hindama. Ärkamine on sevofluraani anesteesia järgselt üldiselt kiire; seetõttu võivad patsiendid varakult vajada operatsioonijärgset valuvaigistit. Kuigi teadvuse taastumine sevofluraani manustamise järgselt toimub tavaliselt mõne minuti jooksul, ei ole hinnatud mõju intellektuaalsele võimekusele anesteesiajärgse 2…3 päeva jooksul. Nagu teistegi anesteetikumide puhul võivad mõne päeva jooksul pärast manustamist esineda väiksed tujumuutused (vt lõik 4.7). Laste kiire ärkamine narkoosist võib

lühiajaliselt esile kutsuda ärritusseisundi ja takistada koostööd (ligikaudu 25% narkoosis olnud lastest).

  1. Kuivanud CO2 absorbentide vahetamine
  2. Harvadel juhtudel on sevofluraani kasutamisel koos kuivanud CO2 absorbendiga, eelkõige kaaliumhüdroksiidi sisaldavaga (nt Baralyme), teatatud ülemäärasest kuumusest, suitsust ja/või spontaansest tulest anesteesiaaparaadis. Sissehingatava sevofluraani kontsentratsiooni ebaharilikult aeglustunud tõus või ootamatu kahanemine võrreldes aurusti seadega võib viidata CO2 absorbendi kanistri ülemäärasele kuumenemisele.
  3. Kui CO2 absorbent on kuivanud, näiteks juhul, kui kuiv gaas voolab pikema aja jooksul läbi CO2 absorbendi pudeli, siis võib tekkida eksotermiline reaktsioon, mis kiirendab sevofluraani lagunemist ning laguproduktide teket. Kui pikema perioodi jooksul (≥2 tundi) kasutati maksimaalses kontsentratsioonis sevofluraani (8%) koos kuivanud süsihappegaasi absorbendiga, täheldati eksperimentaalse anesteesiaaparaadi inhalatsioonisüsteemis sevofluraani lagunemisprodukte (metanool, formaldehüüd, süsinikmonooksiid ja ühendid A, B, C, D). Formaldehüüdi kontsentratsioonid, mida täheldati anesteesiaaparaadi inhalatsioonisüsteemis (naatriumhüdroksiidi sisaldavate absorbentide kasutamisel), olid sarnased nendele, mis põhjustavad hingamisteede kerget ärritust. Sellises eksperimentaalselt äärmuslikes tingimustes täheldatud lagunemisproduktide tekke kliiniline tähtsus ei ole teada.

Kui raviarst kahtlustab, et süsihappegaasi absorbent on kuivanud, tuleb see enne lenduva anesteetikumi (nagu sevofluraan) manustamist välja vahetada. Tuleb arvestada, et süsihappegaasi absorbendi kuivamisel värvusindikaator alati ei muutu. Seega tuleb arvestada, et värvuse muutuse oluline puudumine ei pruugi olla kindel märk piisavast hüdreeritusest. Süsihappegaasi absorbente tuleb regulaarselt vahetada, sõltumata värvusindikaatorist (vt lõik 6.6).

Neerukahjustus

Kuigi kliinilistest kontrollitud uuringutest pärinevad andmed on piiratud, viitavad patsientide ja loomuuringutest saadud andmed, et esineb võimalus neerukahjustuse tekkeks, mida arvatakse tekkivat A komponendi tõttu. Seega tuleb neerupuudulikkusega patsientidel kasutada sevofluraani ettevaatlikult. Loom- ja inimuuringud viitavad, et sevofluraani manustamist rohkem kui 2 MAC- tundi gaasivoolavusega alla 2 l/min, võib seostada proteinuuria ja glükosuuriaga. Vt ka lõik 5.1.

Mõnedes uuringutes rottidega täheldati komponendil A (pentafluoroisopropenüülfluorometüüleeter (PIFE)) rutiinses kliinilises praktikas kasutatavaid kontsentratsioone ületavate väärtuste juures nefrotoksilist toimet loomadele. Arvesse tuleb võtta kõiki faktoreid, mis võivad viia komponent A avaldumiseni inimesel, eriti manustamise kiirust, gaasivoolavuse määra ja sevofluraani kontsentratsiooni.

Soovitud sevofluraani kontsentratsiooni ja gaasivoolavuse määra tuleb kohandada, et vähendada komponent A avaldumist. Sevofluraani manustamisel ei tohi ületada voolavusmäära 2 MAC-tundi 1 kuni < 2 l/min. Värske gaasi puhul ei soovitata ületada voolavusmäära 1 l/min.

Nefrotoksilise toime mehhanism rottidel ei ole teada ja selle tähendust inimesele ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.3).

Sevofluraani tuleb ettevaatusega manustada neerukahjustusega patsientidele (GFR ≤ 60 ml/min); operatsioonijärgselt tuleb kontrollida neerufunktsiooni.

Neurokirurgia ja neuromuskulaarne kahjustus

Intrakraniaalse rõhu tõusu riskiga patsientidele tuleb sevofluraani manustada ettevaatlikult koos intrakraniaalset rõhku alandavate protseduuridega (nt hüperventilatsioon).

Krambihood

Harvadel juhtudel on seoses sevofluraani kasutamisega teatud krampide tekkest.

Sevofluraani kasutamist on seostatud krampide tekkega, mis esinevad lastel ning noortel ja ka vanematel täiskasvanutel, kellel on või ei ole eelsoodumust krampide tekkeks. Enne sevofluraani kasutamist patsientidel, kellel võivad tekkida krambid, on vajalik teostada kliiniline hindamine. Lastel tuleb anesteesia sügavust piirata. EEG kasutamine võimaldab sevofluraani annuse optimeerimist ning aitab vältida krampide teket patsientidel, kellel on selleks eelsoodumus (vt lõik 4.4 Lapsed).

Lapsed

Sevofluraani kasutamist on seostatud krampide tekkega. Paljudel alates 2-kuu vanusest ja noortel täiskasvanutel, kellel enamusel tekkeks. Enne sevofluraani kasutamist patsientidel, kellel võivad kliiniline hindamine (vt lõik 4.4 Krambihood).

Lastel on täheldatud düstoonilisi liigutusi (vt lõik 4.8).

juhtudel on need esinenud lastel ei olnud eelsoodumust krampide tekkida krambid, tuleb teostada

Downi sündroom

Sevofluraani induktsiooni ajal ja järgselt on Downi sündroomiga lastel teatatud oluliselt kõrgemast bradükardia esinemissagedusest ja ulatusest.

Kogemused sevofluraani korduva kasutamise kohta on väga piiratud. Samas ei esinenud märgatavaid erinevusi kõrvalnähtudes esmakordse ning järgnevate kasutuskordade vahel.

Myasthenia Gravis’t põdevatel patsientidel tuleb sevofluraani kasutada ettevaatusega.

Sarnaselt teistele halogeenitud anesteetikumidele, võib sevofluraan induktsiooni ajal põhjustada köha.

Sevofluraan võib põhjustada QTc-intervalli pikenemist. Kliinilises praktikas viib see harva torsade des pointes’i tekkeni. Sevofluraani tuleb manustada ettevaatusega riskirühma patsientidele, nagu eakad ja patsiendid, kellel on diagnoositud kaasasündinud QTc-intervalli pikenemine.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sevofluraan on laia valiku tavaliselt kirurgias kasutatavate ainetega koos kasutamisel ohutu ja efektiivne, sh kesknärvisüsteemi mõjutavad ained, autonoomset närvisüsteemi mõjutavad ravimid, skeletilihaste relaksandid, infektsioonivastased ained, sh aminoglükosiidid, hormoonid ja hormoonide sünteetilised asendajad, verepreparaadid ja kardiovaskulaarsüsteemi toimivad ravimid, sh epinefriin.

Beetasümpatomimeetikumid ning alfa- ja beetasümpatomimeetilised ained

Beetasümpatomimeetilisi aineid, nagu isoprenaliin, ja alfa- ning beetasümpatomimeetilisi aineid, nagu adrenaliin ja noradrenaliin, tuleb sevofluraananesteesia ajal kasutada ettevaatusega, sest esineb võimalik risk ventrikulaarse arütmia tekkeks. Paikse hemostaatilise toime saavutamiseks kasutatav subkutaanselt või igemesse süstitav adrenaliini ja noradrenaliini annus tuleb piirata täiskasvanutel näiteks 0,1 mg epinefriiniga 10 minuti jooksul või 0,3 mg-ga ühe tunni jooksul. Adrenaliini ja noradrenaliini parenteraalne manustamine ei ole soovitatav.

Suktsinüülkoliin

Suktsinüülkoliini ja inhalatsioonianesteetikumide samaaegset kasutamist on seostatud harvaesineva kaaliumi taseme tõusuga seerumis, mis põhjustas lastel operatsioonijärgseid südamearütmiaid ja surmajuhtumeid.

Amfetamiini derivaadid

Amfetamiini ja selle derivaatide, samuti efedriini ja selle derivaatide kasutamine võib põhjustada operatsioonieelset hüpertensiivset kriisi. Eelistatav on ravi mõni päev enne operatsiooni katkestada.

Mitteselektiivsed MAO inhibiitorid

Operatsiooniaegse kollapsi kriisi riski ei saa välistada, sest seda on teiste halogeenitud inhaleeritavate anesteetikumide kasutamisel täheldatud. Üldiselt on soovitatav ravi 2 nädalat enne operatsiooni lõpetada.

Kaltsiumi antagonistid

Sevofluraan võib põhjustada märkimisväärset hüpotensiooni patsientidel, kes saavad raviks kaltsiumi antagoniste, eeskätt dihüdropüridiini derivaate.

Kui kaltsiumi antagoniste kasutatakse samaaegselt inhalatsioonianesteetikumidega, tuleb rakendada ettevaatust, sest esineb risk aditiivsete negatiivsete inotroopsete toimete avaldumiseks.

Epinefriin/adrenaliin

Sevofluraan sarnaneb isofluraanile, põhjustades müokardi sensitisatsiooni eksogeenselt manustatud adrenaliini arütmogeensele toimele. Ventrikulaarset arütmiat põhjustava adrenaliini algväärtus on 5 mikrogrammi kg kohta.

Kaudse toimega sümpatomimeetikumid

Sevofluraani ja kaudse toimega adrenomimeetikumide (amfetamiin, efedriin) samaaegse kasutamisega kaasneb ägeda hüpertensiivse episoodi oht.

Beetablokaatorid

Sevofluraan võib kardiovaskulaarsete kompensatsiooni mehhanismide blokeerimisega suurendada beetablokaatorite negatiivset inotroopset, kronotroopset ja dromotroopset toimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei katkestaks ravi beetablokaatoritega ning väldiksid igal juhul ravi järsku katkestamist. Ravist beetablokaatoritega tuleb anestesioloogi teavitada.

Verapamiil

Verapamiili ja sevofluraani üheaegsel manustamisel täheldati atrioventrikulaarse juhtivuse halvenemist.

CYP2E1 indutseerijad

Ravimid ja ühendid, mis suurendavad tsütokroom P450 isoensüümi CYP2E1 aktiivsust, nagu näiteks isoniasiid ja alkohol, võivad kiirendada sevofluraani metabolismi ja viia fluoriidi kontsentratsiooni märkimisväärse tõusuni plasmas. Sevofluraani ja isoniasiidi samaaegsel kasutamisel võivad tugevneda isoniasiidi hepatotoksilised toimed.

Naistepuna-ürt

Patsientidel, keda on pikema aja vältel ravitud naistepuna-ürti sisaldavate preparaatidega, on halogeenitud inhaleeritavate anesteetikumide kasutamisel täheldatud rasket hüpotensiooni ja aeglasemat ärkamist anesteesiast.

Barbituraadid

Sevofluraan on sobilik kasutamiseks koos barbituraatidega, propofooli ja muude sageli kasutatavate intravenoossete anesteetikumidega. Kui on manustatud intravenoosset anesteetikumi, võib vajalik olla väiksema sevofluraani kontsentratsiooni kasutamine.

Bensodiasepiinid ja opioidid

Arvatakse, et bensodiasepiinid ja opioidid vähendavad sevofluraani MAC väärtusi samal määral kui teiste inhaleeritavate anesteetikumide korral. Sevofluraani võib manustada koos bensodiasepiinide ja opioididega vastavalt tavakasutusele kirurgilises praktikas.

Samaaegsel kasutamisel koos sevofluraaniga võivad opioidid, nagu alfentaniil ja sufentaiil, sünergistliku toime tõttu aeglustada südame löögisagedust, langetada vererõhku ja hingamissagedust.

Dilämmastikoksiid

Nagu teiste halogeenitud lenduvate anesteetikumide puhul, väheneb ka sevofluraani MAC samaaegsel manustamisel koos dilämmastikoksiidiga. Täiskasvanud patsientidel väheneb MAC ekvivalent ligikaudu 50% ja lastel ligikaudu 25% võrra (vt lõik 4.2 „Säilitamine“).

Neuromuskulaarset ülekannet blokeerivad ained

Nagu teiste inhaleeritavate anesteetikumide puhul, mõjutab sevofluraan mittedepolariseerivate lihasrelaksantide poolt esile kutsutud neuromuskulaarse blokaadi intensiivsust ja kestust. Kui

sevofluraani kasutatakse Oalfentaniil-N anesteesia täienduseks, siis sevofluraan võimendab pankurooniumi, vekurooniumi või atrakuuriumi poolt esile kutsutud neuromuskulaarset blokaadi. Nimetatud lihasrelaksantide annuse kohandamisel samaaegsel kasutamisel koos sevofluraaniga tuleb lähtuda samadest juhistest nagu isofluraani korral. Sevofluraani toimet suktsinüülkoliinile ning depolariseeriva neuromuskulaarse blokaadi kestusele ei ole uuritud.

Neuromuskulaarset ülekannet blokeerivate ainete annuste vähendamine anesteesia sissejuhatavas perioodis võib edasi lükata endotrahheaalseks intubeerimiseks sobiva aja saabumist või põhjustada ebapiisava lihasrelaksatsiooni, sest neuromuskulaarset ülekannet blokeerivate ainete toime tugevnemine algab mõni minut pärast sevofluraani manustamist.

Mittedepolariseerivatest lihasrelaksantidest on uuritud koostoimeid vekurooniumi, pankurooniumi ja atrakuuriumiga. Spetsiifiliste juhiste puudumisel võib juhinduda järgmistest põhimõtetest: (1) ärge vähendage enne endotrahheaalset intubeerimist mittedepolariseerivate lihasrelaksantide annust ja (2) anesteesia säilitamise perioodis tuleb mittedepolariseerivate lihasrelaksantide annust võrreldes O/opioid-anesteesiaN korral kasutatavate annustega tõenäoliselt vähendada. Lihasrelaksantide täiendavate annuste manustamisel tuleb lähtuda vastusest närvistimulatsioonile.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Reproduktiivsusuuringutes rottidel ja küülikutel sevofluraani annustega kuni 1 MAC, ei täheldatud toimet lootele. Puuduvad adekvaatsed ja hästi kontrollitud uuringud rasedatel, mistõttu tohib sevofluraani kasutada raseduse ajal vaid selge näidustuse korral.

Tuhud ja sünnitus

Kliinilises uuringus on tõestatud sevofluraani ohutus emale ja lapsele, kui seda kasutati anesteesia teostamiseks keisrilõikel. Sevofluraani toime ohutust tuhude ja sünnituse ajal ei ole tõestatud. Sevofluraani emakat lõõgastava toime ja võimaliku emaka verejooksu suurenemise tõttu on vajalik ettevaatus sevofluraani kasutamisel sünnitusanesteesias.

Imetamine

Ei ole teada, kas sevofluraan või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Sevofluraani manustamisel imetavatele emadele tuleb olla ettevaatlik.

Fertiilsus

Reproduktiivsusuuringutes rottidel ja küülikutel sevofluraani annustega kuni 1 MAC ei täheldatud toimet viljakusele.

Sevofluraani tohib raseduse ajal kasutada vaid selge näidustuse korral.

Sevofluraani emakat lõõgastava toime tõttu on suurenenud risk emaka verejooksu tekkeks.

Kasutamist tuhude ja sünnituse ajal on uuritud vaid ühes väikeses keisrilõike uuringus.

Loomkatsed viitavad, et sevofluraan ei ole teratogeenne.

Reproduktiivsusuuringutes rottidel ja küülikutel (annustega kuni 1 MAC) ei täheldatud toimet viljakusele ei emas- ega isasloomadel. Loomkatsete ajal ei täheldatud lootetoksilisust.

Toime reaktsioonikiirusele

Sarnaselt teistele anesteetikumidele, tuleb patsienti hoiatada, et mõninga aja vältel pärast üldanesteesiat võib olla halvenenud võimekus teostada suurt tähelepanu nõudvaid tegevusi, nagu näiteks mootorsõiduki juhtimine või töötamine ohtlike masinatega (vt lõik 4.4).

Patsiendid võivad autot juhtida alles piisava aja möödumisel sevofluraan-anesteesiast.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Nagu teisedki tugevad inhaleeritavad anesteetikumid, võib sevofluraan põhjustada annusest sõltuvat kardiorespiratoorset depressiooni. Enamik kõrvaltoimeid on raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ning on olemuselt ajutised. Kõige sagedamini on operatsioonijärgsel perioodil teatatud iiveldusest ja oksendamisest, mille esinemissagedus on sarnane teiste inhalatsiooni anesteetikumidega. Need kõrvaltoimed on sagedased kirurgilise ja üldnarkoosi tagajärjed, mida võib põhjustada inhaleeritav anesteetikum, muud operatsiooni ajal või selle järgselt manustatud ravimid või patsiendi reaktsioon kirurgilisele protseduurile.

Kõige sagedamini on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest: Täiskasvanutel: hüpotensioon, iiveldus ja oksendamine. Eakatel patsientidel: bradükardia, hüpotensioon ja iiveldus. Lastel: agiteeritus, köha, oksendamine ja iiveldus.

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Kõrvaltoimete kohta toodud andmed on saadud Ameerika Ühendriikides ja Euroopas enam kui 3200 patsiendil läbi viidud kontrollitud kliiniliste uuringute käigus. Sevofluraani saanud patsientide kõrvaltoimete tüübid, raskus ja esinemissagedus olid võrreldavad muid inhalatsioonianesteetikume saanud patsientide kõrvaltoimetega.

Kõige sagedasemad sevofluraaniga seotud kõrvaltoimed olid iiveldus (24%) ja oksendamine (17%). Lastel esines sageli agiteeritus (23%).

Kõik kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes kogemustes avaldunud kõrvaltoimed, mille puhul on seos sevofluraani manustamisega vähemalt võimalik, on näha allolevas tabelis, vastavalt MedDRA organsüsteemi klasside, eelisterminite ja esinemissageduste jaotusele. Kasutatud on järgmisi sagedustermineid: Väga sage (1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv (1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), sealhulgas üksikjuhud. Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonilt. Seega ei ole võimalik hinnata nende kõrvaltoimete tegelikku esinemissagedust ja sagedus on „teadmata“. Kõrvaltoimete tüübid, raskus ja esinemissagedus kliinilistes uuringutes sevofluraani saanud patsientidel on võrreldavad võrdlusravimit saanud rühma patsientidega.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse käigus saadud kõrvaltoimed

Kokkuvõte kõige sagedamini esinenud ravimi kõrvaltoimetest sevofluraani kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse käigus

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi häired

Teadmata

Anafülaktiline reaktsioon

 

 

Anafülaktoidne reaktsioon

 

 

Ülitundlikkus

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt

Leukopeenia

 

 

Leukotsütoos

Psühhiaatrilised häired

Väga sage

Agiteeritus

 

Aeg-ajalt

Segasusseisund

Närvisüsteemi häired

Sage

Unisus

 

 

Pearinglus

 

 

Peavalu

 

Teadmata

Krambid2,3

 

 

Düstoonia

 

 

Intrakraniaalse rõhu tõus

Südame häired

Väga sage

Bradükardia

 

Sage

Tahhükardia

 

Aeg-ajalt

Täielik atrioventrikulaarblokaad

 

 

Südame rütmihäired (sh ventrikulaarsed arütmiad)

 

 

Kodade virvendus

 

 

Arütmia

 

 

Ventrikulaarsed ekstrasüstolid

 

Teadmata

Supraventikulaarsed ekstrasüstolid

 

 

Ekstrasüstolid (ventrikulaarsed,

 

 

supraventrikulaarsed, bigemiiniaga seotud )

 

 

Südameseiskus

 

 

Vatsakeste virvendus

 

 

Torsade de pointes

 

 

Ventrikulaarne tahhükardia

 

 

QT-intervalli pikenemine EKG-s

Vaskulaarsed häired

Väga sage

Hüpotensioon

 

Sage

Hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja

Väga sage

Köha

mediastiinumi häired

 

 

Sage

Hingamishäire

 

 

 

Hingamis depressioon

 

 

Larüngospasm

 

 

Hingamisteede takistus

 

 

Kopsuturse

 

Aeg-ajalt

Apnoe

 

 

Hüpoksia

 

 

Astma

 

Teadmata

Bronhospasm

 

 

Düspnoe

 

 

Vilistav hingamine

 

 

Hingamisseiskus

Seedetrakti häired

Väga sage

Oksendamine

 

 

Iiveldus

 

Sage

Suurenenud süljeeritus

 

 

 

 

Teadmata

Pankreatiit

Ainevahetus- ja toitumishäired

Teadmata

Hüperkaleemia

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

Kusepeetus

 

 

Glükosuuria

 

Teadmata

Tubulointerstitsiaale nefriit

Maksa ja sapiteede häired

Teadmata

Hepatiit 1, 2

 

 

Maksapuudulikkus 1, 2

 

 

Maksanekroos 1, 2

 

 

Ikterus

Naha ja nahaaluskoe

Teadmata

Kontaktdermatiit

kahjustused

 

Kihelus

 

 

Lööve

 

 

Näoturse

 

 

Urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe

Teadmata

Lihasrigiidsus

kahjustused

 

 

Üldised häired ja

Sage

Külmavärinad

manustamiskoha reaktsioonid

 

Püreksia

 

Teadmata

Ebamugavustunne rindkeres

 

 

Maliigne hüpertermia 1, 2

 

 

Turse

Uuringud

Sage

Vere glükoosisisalduse normist erinev tase

 

 

Maksafunktsiooni analüüside normist erinevad

 

 

näitajad

 

 

Leukotsüütide arvu normist erinev tase

 

 

Vere fluoriiditaseme tõus

 

 

Suurenenud aspartaataminotransferaas

 

Aeg-ajalt

Suurenenud seerumi kreatiniin

 

 

Suurenenud alaniinaminotransferaas

 

 

Suurenenud vere laktaatdehüdrogenaas

Vigastus, mürgistus ja

Sage

Hüpotermia

protseduuri tüsistused

 

 

  1. Vt lõik 4.8 – Valitud kõrvaltoimete kirjeldus.
  2. Vt lõik 4.4.
  3. Vt lõik 4.8 – „Lapsed“.
  4. Sevofluraani kasutamisel on turuletulekujärgselt väga harva teavitatud südameseiskuse juhtudest.
  5. Sevofluraani ja võrdlusravimite kasutamisel on üksikjuhtudel teatatud mööduvatest muutustest maksafunktsiooni testide tulemustes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Anesteesia ajal sevofluraaniga ja pärast anesteesiat võib esineda seerumis anorgaanilise fluoriidi sisalduse mööduv tõus. Anorgaanilise fluoriidi kontsentratsioon on tavaliselt suurim kaks tundi pärast anesteesia lõppu sevofluraaniga ning langeb 48 tunni jooksul operatsioonieelsele tasemele. Kliinilistes uuringutes ei olnud fluoriidi seerumikontsentratsiooni tõus seotud kahjustunud neerufunktsiooniga.

Harva on teatatud postoperatiivse hepatiidi juhtudest. Lisaks sellele on turuletulekujärgselt tugevatoimeliste lenduvate anesteetikumide, sealhulgas ka sevofluraan, kasutamisega seoses harva teatatud maksapuudulikkusest ja maksanekroosist. Siiski ei ole nende juhtude tegelik esinemissagedus ja seos sevofluraaniga selge (vt lõik 4.4).

Harva on teatatud ülitundlikkusest, sealhulgas kontaktdermatiit, lööve, düspnoe, vilistav hingamine, rindkere ebamugavustunne, näoturse, silmalaugude turse, erüteem, urtikaaria, sügelus, bronhospasm, anafülaktilised või anafülaktoidsed reaktsioonid, eriti pikaajalise töö iseloomust tuleneva ekspositsiooni tõttu inhaleeritavatele anesteetikumidele, sealhulgas sevofluraan.

Tundlikel indiviididel võivad tugevatoimelised inhaleeritavad anesteetikumid esile kutsuda skeletilihaste hüpermetaboolse seisundi, millega kaasneb suur hapnikuvajadus ja seda kliinilist sündroomi tuntakse maliigse hüpertermiana (vt lõik 4.4).

Lapsed

Sevofluraani kasutamist on seostatud krampidega. Paljud neist juhtudest esinesid lastel (alates 2-kuu vanusest) ja noortel täiskasvanutel, kellest enamikul puudusid soodustavad riskitegurid. Mitme juhtumi puhul ei kasutatud samaaegselt muid ravimeid ja vähemalt ühte juhtumit kinnitas elektroentsefalograafia (EEG). Kuigi enamik krampide üksikjuhtudest taandusid ise pärast ravi, on teatatud ka mitmete krambihoogude esinemisest. Krambid on ilmnenud sevofluraani induktsiooni ajal või kohe pärast induktsiooni, ärkamise ajal ja postoperatiivsel taastumisel kuni päev pärast anesteesiat. Sevofluraani kasutamisel patsientidel, kellel on krambirisk, tuleb lähtuda kliinilisest hinnangust (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad respiratoorne depression ja tsirkulatoorne puudulikkus.

Üleannustamise korral tuleb käituda järgmiselt: katkestada ravimi manustamine, hoida hingamisteed avatuna ning alustada puhta hapnikuga kunstlikku- või juhitavat hingamist ning säilitada adekvaatsel tasemel kardiovaskulaarne funktsioon.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: üldanesteetikumid; halogeenitud süsivesinikud.

ATC-kood: N01AB08

Sevofluraani kliiniline toime muutub väga kiiresti kui tema sissehingatav kontsentratsioon muutub.

Sevofluraan on halogeenitud metüülisopropüüleetri inhaleeritav anesteetikum, mis annab kiire induktsiooni ja ärkamisfaasi. MAC (minimaalne alveolaarne kontsentratsioon) on vanusest sõltuv (vt lõik 4.2).

Sevofluraan põhjustab teadvusekaotuse, valu ja motoorse aktiivsuse pöörduva kadumise, autonoomsete reflekside vähenemise, respiratoorse ja kardiovaskulaarse depressiooni. Need toimed on annusest sõltuvad.

Sevofluraanil on madal vere/gaasi jaotustegur (0,65), mis tingib kiire narkoosist ärkamise.

Kardiovaskulaarsed toimed

Nagu ka teistel inhaleeritavatel anesteetikumidel, on ka sevofluraani toime kardiovaskulaarsele funktsioonile annusest sõltuv. Ühes vabatahtlikel teostatud uuringus põhjustas sevofluraani kontsentratsiooni suurendamine sissehingatavas õhus keskmise arteriaalse rõhu languse, kuid samas ei avaldanud mingisugust mõju südame löögisagedusele. Selles uuringus ei avaldanud sevofluraan toimet noradrenaliini kontsentratsioonile vereplasmas. Sevofluraan põhjustab müokardi sensitisatsiooni eksogeenselt manustatud adrenaliini arütmogeensele toimele. See sensitisatsioon sarnaneb sellele, mida põhjustab isofluraan.

Närvisüsteemi toimed

Farmakokineetilised omadused

  1. Normaalse intrakraniaalse rõhuga patsientidel on sevofluraani toime intrakraniaalsele rõhule minimaalne ning tema kasutamisel säilib vastus CO2 kontsentratsiooni muutustele. Sevofluraani kasutamise ohutust kõrgenenud intrakraniaalse rõhuga patsientidel ei ole uuritud. Patsientidele, kellel esineb risk intrakraniaalse rõhu tõusuks, tuleb sevofluraani manustada ettevaatlikult, rakendades samaaegselt ka kolju siserõhu alandamisele suunatud võtteid.

Kuna sevofluraan lahustub veres halvasti, suurenevad ravimi alveolaarsed kontsentratsioonid anesteesia sissejuhatamise käigus kiiresti ning inhaleeritava aine manustamise lõpetamisel vähenevad samuti kiiresti.

Inimestel metaboliseerub alla 5% imendunud sevofluraanist. Sevofluraan defluorineeritakse tsütokroom P450(CYP)2E1 kaudu maksas heksafluoroisopropanooliks (HFIP) vabastades samal ajal anorgaanilise fluoriidi ning süsinikdioksiidi (või ühe süsinikfragmendi). Tekkinud HFIP konjugeerub kiiresti glükuroonhappega ning elimineerub uriiniga. Kuna sevofluraan elimineerub kiiresti ja ulatuslikult kopsude kaudu, metaboliseerub vaid väike osa ravimist.

Teadaolevad CYP2E1 indutseerijad (nt isoniasiid ja alkohol) võivad intensiivistada sevofluraani metabolismi, kuid näiteks barbituraadid tema metabolismi ei mõjuta.

Sevofluraan-anesteesia ajal või selle järgselt võib seerumis olla täheldatav anorgaanilise fluoriidi kontsentratsiooni ajutine tõus. Üldiselt saavutab anorgaanilise fluoriidi kontsentratsioon maksimumi 2

tunni möödumisel sevofluraan-anesteesia lõppemisest ning preoperatiivne tase taastub 48 tunni jooksul.

Prekliinilised ohutusandmed

Sevofluraani üksikannuse ja korduvannuse toksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud spetsiifilist organtoksilisust.

Reproduktiivuuringud: rottidel läbiviidud viljakusuuringud osutasid tiinestumise ja tiinuse määrade vähenemisele pärast anesteetiliste annuste korduvat ekspositsiooni. Rottidel ja küülikutel läbiviidud arengutoksilisuse uuringud ei ole näidanud mingit teratogeenset toimet. Subanesteetilistes kontsentratsioonides perinataalperioodi ajal ilmnes rottidel tiinuse pikenemine.

Sevofluraaniga läbiviidud ulatuslikud in vitro ja in vivo mutageensuse uuringud andsid negatiivseid tulemusi. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole teostatud.

Toime tsirkulatoorsele funktsioonile ja hapnikutarbimisele: Koertega läbiviidud uuringud näitavad, et sevofluraan ei põhjusta mingit koronaarvarguse sündroomi (coronary steal syndrome) ega halvenda olemasolevat müokardi isheemiat. Loomkatsed on näidanud, et maksa ja neeru vereringe säilib sevofluraaniga hästi.

  1. Sevofluraan vähendab aju hapnikutarbimismäära (CMRO) isofluraani puhul täheldatule analoogsel viisil. Kontsentratsioonide juures ligikaudu 2,0 MAC on täheldatud CMRO2 vähenemist ligikaudu 50% võrra. Loomkatsed on näidanud, et sevofluraan ei oma märkimisväärset toimet ajuvereringele.

Loomadel pärsib sevofluraan märkimisväärselt elektroentsefalograafilist (EEG) aktiivsust, võrreldes isofluraani võrdväärsete annustega. Puuduvad tõendid, et sevofluraan oleks normokapnia või hüpokapnia ajal seotud epilepsiataolise aktiivsusega. Vastupidiselt enfluraanile on olnud katsed kutsuda hüpokapnia ajal rütmilise helistimulatsiooniga esile krambitaolist EEG aktiivsust negatiivsed.

  1. Ühend A. Ühend A on sevofluraani laguprodukt, mis tekib CO2 absorbentides. Selle kontsentratsioon suureneb üldjuhul koos absorbendi temperatuuri tõusuga, sevofluraani kontsentratsiooniga ja värske gaasi voolukiiruse vähenemisega.

Rottidega läbiviidud uuringud on näidanud annusest ja ekspositsiooni kestusest sõltuvat pöörduvat nefrotoksilisust (proksimaalsete tubulaarrakkude üksiku raku nekroos). Rottide puhul oli nefrotoksilisuse tõend leitav 25...50 ppm juures pärast 6- ja 12-tunnist ekspositsiooni. Tähtsus inimesele ei ole teada.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

  1. Kliinilistes uuringutes oli ühendi A kõrgeim kontsentratsioon (kasutades ahelas CO2 absorbentidena naatronlupja) 15 ppm lastel ja 32 ppm täiskasvanutel. CO2 absorbentidena baariumlupja kasutavates süsteemides leiti kontsentratsioone kuni 61 ppm. Kuigi kogemused aeglase vooluga anesteesiaga on piiratud, ei ole käesoleval hetkel tõendeid ühendist A tingitud neerukahjustuse kohta.

Puudub.

Sobimatus

Sevofluraan on stabiilne kui seda säilitatakse tavalistel siseruumi valgustatuse tingimustel. Sevofluraani märgatavat degradatsiooni ei toimu ka tugeva happe ega kuumuse toimel. Sevofluraan ei avalda korrodeerivat toimet roostevabale terasele, messingile, alumiiniumile, nikliga kaetud messingile, kroomitud messingile või vask-berüllium sulamile.

Kõlblikkusaeg

  1. Keemiline degradatsioon võib tekkida inhaleeritavate anesteetikumide kokkupuutel CO2 absorbendiga anesteesiaseadmes. Kasutamisel juhistejärgselt, värske absorbendiga, on sevofluraani degradatsioon minimaalne ja laguproduktid ei ole määratavad või on mitte-toksilised. Sevofluraani degradeerumine ja järgnev laguproduktide moodustumine võimendub absorbendi temperatuuri tõustes, kuiva CO2 absorbendi toimel (eriti kaaliumhüdroksiidi sisaldava, nt Baralyme), suurenenud sevofluraani kontsentratsiooni mõjul ning vähenenud värske gaasi voolu tõttu. Sevofluraan võib aluselise degradatsiooni läbida kahel viisil. Esimese neist põhjustab vesinikfluoriidi kadu pentafluoroisopropanüülfluorometüüleetri tekke tõttu (PIFE, rohkem tuntud kui komponent A). Teine sevofluraani degradatsiooni tee toimib ainult kuivade CO2 absorbentide olemasolul ning viib sevofluraani dissotsiatsioonini heksafluoroisopropanooliks (HFIP) ja formaldehüüdiks. HFIP on inaktiivne, mitte-genotoksiline, kiiresti glükuroniseeritav, elimineeruv ja selle toksilisus on võrreldav sevofluraaniga. Formaldehüüd tekib tavaliste ainevahetusreaktsioonide käigus. Kokkupuutel väga kuiva absorbendiga võib formaldehüüd edasi degradeeruda metanooliks ja formaadiks. Formaat võib kõrgel temperatuuril põhjustada süsinikmonooksiidi teket. Metanool võib reageerida komponent A-ga, tekitades metoksü- lisaühendi, komponent B. Komponent B-st võib veelgi eralduda vesinikfluoriidi, tekitades komponendid C, D ja E. Väga kuivade CO2 absorbentide puhul, eriti nende, mis sisaldavad kaaliumhüdroksiidi (nt Baralyme), võib esineda formaldehüüdi, metanooli, süsinikmonooksiidi, komponendi A ja võimalik, et ka selle laguproduktide, komponentide B, C ja D moodustumine.

5 aastat keeratava korgiga merevaikkollaste klaaspudelite korral.

3 aastat integreeritud adapteriga, mitmeosalise korgiga merevaikkollaste klaaspudelite korral. Pärast avamist tuleb pudeli sisu ära kasutada 8 nädala jooksul.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte hoida külmkapis. Hoida pudeli kork tihedalt suletuna anesteetikumi lenduva iseloomu tõttu. Hoida pudel püstises asendis.

Pakendi iseloomustus ja sisu

250 ml merevaikkollased tüüp III klaaspudelid (välise PVC-kattega või ilma) kaheosalise keeratava korgiga, mis on kaetud musta fenoolkihiga ning sisevoodriks on läbipaistvast madala tihedusega polüetüleenist koonus. Pakendil on kollane LDPE-st krae.

VÕI

250 ml merevaikkollane III tüüpi klaaspudel (välise PVC-katteta) integreeritud adapteriga, mitmeosalise korgiga (HDPE, EPDM kummi, roostevaba teras), mis on kinnitatud pudeli külge gofreeritud alumiiniumist rõngaga. See mahuti on spetsiaalselt mõeldud toimima aurustiga Dräger- Vapor2000 koos täitepordiga Dräger Fill või Piramal Fill.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Sevofluraani manustatakse spetsiaalselt sevofluraanile kalibreeritud aurustiga, kasutades täitesüsteemi, mis on spetsiaalselt loodud sevofluraani aurustitele või muid täitesüsteeme, mis on sobilikud sevofluraani manustamiseks kasutatavale aurustile.

  1. Manustades inhalatsioonianesteetikume, ei tohi süsinikdioksiidi absorbendid jääda kuivaks. Teadaolevalt esineb mõningatel halogeenitud anesteetikumidel koostoimeid kuivade süsinikdioksiidi absorbentidega, mille käigus tekib süsinikmonooksiid. Selleks, et minimeerida süsinikmonooksiidi moodustumise riski retsirkulatsioonisüsteemides ning võimalikku karboksühemoglobiini taseme tõusu veres, tuleb jälgida, et süsinikdioksiidi absorbendid ei jääks kuivaks. Harvadel juhtudel on sevofluraani kasutamisel koos kuivanud CO2 absorbendiga teatatud ülemäärasest kuumusest, suitsust ja tulest anesteesiaaparaadis. Kui on kahtlus, et CO2 absorbent on kuivanud, tuleb see asendada. On täheldatud, et teatud tingimustel metall- või klaaspindadel tekkivate tugevate Lewis hapete juuresolekul, võib sevofluraan laguneda, mistõttu tuleb vältida aurustite kasutamist, mis sisaldavad

selliseid tugevaid Lewis happeid või kus need võivad teatud tingimustel tekkida. Kasutada tohib ainult pudeleid, millel puudub terav lõhn.

Juhul kui protseduuri lõpus jääb pudeli sisu osaliselt alles, võib seda kasutada kuni 8 nädala jooksul.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Piramal Critical Care Limited Suite 4, Ground Floor,

Heathrow Boulevard - East Wing, 280 Bath Road, West Drayton, UB7 0DQ,

Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18.11.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.06.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

veebruar 2018