Sirturo

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SIRTURO 100 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab bedakviliinfumaraati koguses, mis vastab 100 mg bedakviliinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 145 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Katmata, valge kuni peaaegu valge ümmargune kaksikkumer tablett läbimõõduga 11 mm, mille ühel

küljel on pimetrükk „T“ ja selle all „207“ ning teisel küljel on „100“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

SIRTURO on näidustatud osana multiresistentse kopsutuberkuloosi (MDR-TB, multidrug-resistant

tuberculosis) sobivast raviskeemist täiskasvanutel, kui teistsuguse efektiivse raviskeemi koostamine ei

ole võimalik resistentsuse või talutavuse probleemide tõttu. Vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1.

Antibakteriaalsete ainete kasutamisel tuleb lähtuda kohalikest kehtivatest ravijuhistest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi SIRTURO’ga alustab ja jälgib arst, kes on spetsialiseerunud multiresistentse Mycobacterium

tuberculosis’e infektsioonide ravile.

Annustamine

SIRTURO’t kasutatakse kombinatsioonis vähemalt kolme ravimpreparaadiga, mille suhtes patsiendilt

võetud isolaadil on in vitro tõestatud tundlikkus. Pärast SIRTURO-ravi lõpetamist jätkub ravi teiste

raviskeemi kuuluvate preparaatidega.

Kui in vitro analüüsitulemused puuduvad, siis võib ravi SIRTURO’ga alustada kombineeritult

vähemalt nelja ravimpreparaadiga, mille suhtes patsiendilt võetud isolaat on tõenäoliselt tundlik.

SIRTURO’t on soovitatav manustada otseselt kontrollitava ravina (DOT, directly observed treatment).

Annustamine

Soovitatav annus on:

· 1…2. nädalal: 400 mg (neli 100 mg tabletti) üks kord ööpäevas

· 3…24. nädalal: 200 mg (kaks 100 mg tabletti) kolm korda nädalas (vähemalt 48-tunniste

intervallidega annuste vahel).

SIRTURO ravi kestab kokku 24 nädalat. Andmed pikema kestusega ravi kohta on väga piiratud.

Ulatusliku ravimresistentsusega patsientidel, kellel ravitoime saavutamiseks peetakse vajalikuks

pikemat kui 24-nädalast SIRTURO-ravi, võib kaaluda pikema kestusega ravi vaid eraldi igal

üksikjuhul ja hoolika ohutusjärelvalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Vahelejäänud annused

Patsientidele tuleb soovitada, et nad võtaksid SIRTURO’t täpselt nii nagu on neile välja kirjutatud, et

läbida täielik ravikuur.

Kui annus jääb võtmata esimese kahe ravinädala jooksul, ei pea patsient vahele jäänud annust

kompenseerima, vaid tuleb jätkata ravi tavalise skeemi alusel.

Kui annus on jäänud võtmata kolmandal ravinädalal või hiljem, peab patsient unustatud annuse

200 mg võtma nii kiiresti kui võimalik ning seejärel jätkama ravimi võtmist kolm korda nädalas

vastavalt raviskeemile.

Eakad (≥ 65-aastased)

SIRTURO kasutamise kohta eakatel patsientidel on vähe kliinilisi andmeid (n = 2).

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole SIRTURO annust vaja kohandada (vt

lõik 5.2). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb SIRTURO’t kasutada ettevaatusega (vt

lõik 5.2). SIRTURO’t ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ja selles patsiendirühmas ei

ole ravimit soovitatav kasutada.

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole nõutav kohandada SIRTURO annust. Raske

neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaigusega, hemodialüüsi

või peritoneaaldialüüsi vajavatel patsientidel tuleb SIRTURO’t kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Lapsed

SIRTURO ohutus ja efektiivsus lastel vanuses < 18 aastat ei ole veel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

SIRTURO’t võetakse suukaudselt koos toiduga, sest koos toiduga manustades suureneb ravimi

suukaudne biosaadavus ligikaudu kaks korda (vt lõik 5.2). SIRTURO tabletid neelatakse tervelt koos

veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Andmed puuduvad kauem kui 24 nädalat kestnud SIRTURO-ravi kohta kliinilistes uuringutes C208 ja

C209 (vt lõik 5.1).

Kliinilised andmed puuduvad SIRTURO kasutamise kohta järgmiste haiguste raviks:

· ekstra-pulmonaarne tuberkuloos (nt kesknärvisüsteemi-, luutuberkuloos)

· infektsioonid, mille tekitajaks on muud mükobakteri liigid kui Mycobacterium tuberculosis

· latentne Mycobacterium tuberculosis’e infektsioon.

Kliinilised andmed puuduvad SIRTURO kasutamise kohta osana kombineeritud raviskeemist

ravimtundliku Mycobacterium tuberculosis’e ravis.

Suremus

120-nädalases C208 uuringus manustati SIRTURO’t 24 nädala jooksul kombineeritult baasraviga.

SIRTURO ravirühmas esines surmajuhte rohkem kui platseeborühmas (vt lõik 4.8). Surmade

tasakaalu muutusele ei ole leitud selgitust; ei ole leitud tõendeid põhjuslikust seosest SIRTURO

raviga.

Kardiovaskulaarne ohutus

Bedakviliin pikendab QTc intervalli. Elektrokardiogramm tuleb teha enne ravi alustamist ja vähemalt

üks kord kuus pärast bedakviliiniga ravi alustamist. Ravieelselt määratakse kaaliumi, kaltsiumi ja

magneesiumi tasemed seerumis ning kui esineb kõrvalekaldeid, siis tuleb need korrigeerida. Kui

avastatakse QT intervalli pikenemine, tuleb jätkata elektrolüütide monitoorimist (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Bedakviliini manustamisel koos teiste QTc intervalli pikendavate ravimitega, ei saa välistada aditiivset

või sünergistlikku toimet QT intervalli pikenemisele (vt lõik 4.5). Bedakviliini määramisel

samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt võivad põhjustada QT intervalli pikenemist, on soovitatav

ettevaatus. Kui selliste ravimite manustamine koos bedakviliiniga on hädavajalik, siis soovitatakse

patsiendi kliinilist jälgimist koos sagedase elektrokardiogrammi hindamisega.

Juhul kui koos bedakviliiniga on vajalik manustada klofasimiini, on soovitatav patsiendi kliiniline

jälgimine, sh sagedased elektrokardiogrammid (vt lõik 4.5).

SIRTURO-ravi ei ole soovitatav alustada patsientidel, kellel on mõni järgmistest seisunditest, välja

arvatud juhul, kui bedakviliinist saadav kasu kaalub üles potentsiaalsed riskid:

· südamepuudulikkus;

· Fridericia meetodil korrigeeritud QT intervall (QTcF intervall) > 450 millisek (kinnitatud

korduva elektrokardiogrammiga);

· kongenitaalne QT intervalli pikenemine isiklikus või perekondlikus anamneesis;

· hüpotüreoos praegu või anamneesis;

· bradüarütmia praegu või anamneesis;

· torsade de pointes anamneesis;

· samaaegselt manustatakse fluorokinoloonantibiootikume, mille kasutamisel on võimalik oluline

QT intervalli pikenemine (nt gatifloksatsiin, moksifloksatsiin ja sparfloksatsiin);

· hüpokaleemia.

SIRTURO-ravi tuleb lõpetada, kui patsiendil areneb:

· kliiniliselt oluline ventrikulaarne arütmia;

· QTcF intervall > 500 millisek (kinnitatud korduva elektrokardiogrammiga).

Kui patsient minestab, tuleb teha elektrokardiogramm, et kontrollida võimalikku QT intervalli

pikenemist.

Toimed maksale

Kliinilistes uuringutes on SIRTURO manustamisel koos baasraviskeemiga täheldatud transaminaaside

aktiivsuse tõusu (vt lõik 4.8). Patsientide seisundit tuleb jälgida kogu ravi kestel, sest maksaensüümide

aktiivsuse tõus algab hiilivalt ning suureneb 24 nädala jooksul järk-järgult. Sümpotmeid ja

laboriuuringuid (ALAT, ASAT, alkaalne fosfataas ja bilirubiin) kontrollitakse ravieelselt, ravi ajal üks

kord kuus ning vastavalt vajadusele. Kui ASAT või ALAT väärtus ületab viis korda normi ülempiiri,

tuleb raviskeem ümber hinnata ning SIRTURO ja/või teised hepatotoksilised baasraviskeemi kuuluvad

ravimid tuleb ära jätta.

SIRTURO kasutamise ajal tuleb hoiduda teiste hepatotoksiliste ravimite ja alkoholi kasutamisest, seda

eriti vähenenud hepaatilise reserviga patsientidel.

Koostoimed teiste ravimpreparaatidega

CYP3A4 indutseerijad

Bedakviliin metaboliseerub CYP3A4 vahendusel. Bedakviliini manustamine koos ravimitega, mis

indutseerivad CYP3A4, võib vähendada bedakviliini kontsentratsiooni plasmas ja ravitoimet.

Bedakviliini manustamisest koos süsteemselt kasutatavate mõõdukate või tugevate CYP3A4

indutseerijatega tuleb seega hoiduda (vt lõik 4.5).

CYP3A4 inhibeerijad

Bedakviliini manustamine koos mõõdukate või tugevate CYP3A4 inhibeerijatega võib suurendada

süsteemset ekspositsiooni bedakviliinile, mis võib suurendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Seega

tuleb hoiduda bedakviliini ja mõõdukate või tugevate süsteemselt kasutatavate CYP3A4 inhibiitorite

kombinatsiooni kasutamisest kauem kui 14 järjestikuse päeva jooksul. Kui kombinatsiooni kasutamine

on vajalik, on soovitatav jälgida sagedamini elektrokardiogrammi ja transaminaaside aktiivsust.

Inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV) infitseeritud patsiendid

Puuduvad kliinilised andmed bedakviliini ohutuse ja efektiivsuse kohta manustamisel koos

retroviirusevastaste ainetega.

Bedakviliini efektiivsuse kohta HIV-infektsiooniga patsientidel, kes ei saa retroviirusevastast (ARV,

antiretroviral) ravi, on olemas üksnes vähesed kliinilised andmed. Kõigil neil uuritud patsientidel oli

CD4+ rakkude hulk üle 250 x 106 raku liitris (N = 22; vt lõik 4.5).

Laktoositalumatus ja laktaasipuudulikkus

SIRTURO sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, galaktoseemia või glükoosigalaktoosi

malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Bedakviliini eliminatsiooni in vivo ei ole täpselt kirjeldatud. CYP3A4 on peamine CYP isoensüüm,

mis osaleb in vitro bedakviliini metabolismis ja N-monodesmetüülmetaboliidi (M2) formeerumises.

Bedakviliini eritumine uriiniga on marginaalne. Bedakviliin ja M2 ei ole P-glükoproteiini substraadid

ega inhibiitorid.

CYP3A4 indutseerijad

Ekspositsioon bedakviliinile võib väheneda ravimi manustamisel koos CYP3A4 indutseerijatega.

Koostoime uuringus bedakviliini üksikannuse ja üks kord ööpäevas manustatava rifampitsiiniga (tugev

indutseerija) tervetel isikutel vähenes ekspositsioon (AUC) bedakviliinile 52% võrra [90% CI (-57; -

46)]. Bedakviliini ravitoime võimaliku vähenemise tõttu süsteemse ekspositsiooni vähenemise

tagajärjel tuleb hoiduda bedakviliini manustamisest mõõdukate või tugevate süsteemselt kasutatavate

CYP3A4 indutseerijatega (nt efavirens, etraviriin, rifamütsiinid sh rifampitsiin, rifapentiin ja

rifabutiin, karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna ürt (Hypericum perforatum)).

CYP3A4 inhibiitorid

Ekspositsioon bedakviliinile võib suureneda manustamisel koos CYP3A4 inhibeerijatega.

Bedakviliini lühiajalisel manustamisel koos ketokonasooliga (tugev CYP3A inhibiitor) tervetele

isikutele suurenes ekspositsioon (AUC) bedakviliinile 22% võrra [90% CI (12; 32)]. Ketokonasooli

või teiste CYP3A inhibiitorite pikemaajalisel samaaegsel manustamisel võib täheldada bedakviliini

toime tugevnemist.

Puuduvad ohutusandmed bedakviliini mitmekordse annuse uuringutest, milles oleks kasutatud

näidustatust suuremaid annuseid. Suurenenud süsteemsest ekspositsioonist tingitud võimalike

kõrvaltoimete riski tõttu tuleb hoiduda bedakviliini manustamisest koos mõõdukate või tugevate

süsteemselt kasutatavate CYP3A4 inhibeerijatega (nt tsiprofloksatsiin, erütromütsiin, flukonasool,

klaritromütsiin, ketokonasool, ritonaviir) kauem kui 14 järjestikuse päeva jooksul. Kui samaaegne

manustamine on vajalik, siis on soovitatav sagedasem elektrokardiogrammi ja transaminaaside

kontrollimine (vt lõik 4.4).

Teised tuberkuloosivastased ravimid

Bedakviliini lühiajalisel manustamisel koos isoniasiid/pürasinamiidiga tervetele isikutele ei esinenud

kliiniliselt olulisi muutusi bedakviliini, isoniasiidi või pürasinamiidi ekspositsioonis (AUC).

Isoniasiidi või pürasinamiidi manustamisel koos bedakviliiniga ei ole vaja annuseid kohandada.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes multiresistentse Mycobacterium tuberculosis’e

infektsiooniga patsientidel ei täheldatud bedakviliini samaaegsel manustamisel märkimisväärset mõju

etambutooli, kanamütsiini, pürasinamiidi, ofloksatsiini või tsükloseriini farmakokineetikale.

Retroviirusevastased ravimid

Koostoimete uuringus bedakviliini üksikannuse ja lopinaviir/ritonaviiri korduvate annustega suurenes

ekspositsioon (AUC) bedakviliinilie 22% võrra [90% CI (11; 34)]. Koos lopinaviir/ritonaviiriga

pikemaajalisel samaaegsel manustamisel võib täheldada rohkem väljendunud mõju bedakviliini

ekspositsioonile plasmas. See suurenemine on tõenäoliselt tingitud ritonaviirist. Bedakviliini

ekspositsiooni suurenemist plasmas võib eeldada ka bedakviliini manustamisel koos teiste ritonaviirvõimestatud

HIV proteaasi inhibiitoritega.

Bedakviliini üksikannuse ja nevirapiini korduvate annuste samaaegne manustamine ei põhjustanud

bedakviliini ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi. Puuduvad kliinilised andmed bedakviliini ja

retroviirusevastaste ainete samaaegse manustamise kohta inimese immuundefitsiidi viiruse ja

multiravimresistentse Mycobacterium tuberculosis’e koinfektsiooniga patsientidel (vt lõik 4.4).

Efavirens on CYP3A aktiivsuse mõõdukas indutseerija. Selle ravimi manustamine koos bedakviliiniga

võib põhjustada bedakviliini ekspositsiooni vähenemist ja toime kadumist ning on seetõttu

mittesoovitatav.

QT intervalli pikendavad ravimid

On olemas piiratud teave võimalike farmakodünaamiliste koostoimete kohta bedakviliini ja QT

intervalli pikendavate ravimite vahel. Koostoimeuuringus bedakviliini ja ketokonasooliga täheldati

bedakviliini ja ketokonasooli kombinatsiooni korduva annustamise järel suuremat mõju QTc

intervallile võrreldes kummagi ravimi korduva eraldi annustamisega. Bedakviliini manustamisel koos

teiste ravimitega, mis pikendavad QT intervalli, ei saa välistada aditiivset või sünergistlikku QT

intervalli pikendavat toimet ning soovitatav on sagedane jälgimine (vt lõik 4.4).

QT intervall ja samaaegne klofasimiini kasutamine

IIb faasi avatud uuringus leiti, et 17 isikul, kes 24 nädalal kasutasid samaaegselt klofasimiini, oli QTcF

keskmine suurenemine (keskmine muutus võrreldes referentsväärtusega 31,9 millisek) ulatuslikum

võrreldes isikutega, kes 24 nädalal ei kasutanud samaaegselt klofasimiinini (keskmine muutus

võrreldes referentsväärtusega 12,3 millisek) (vt lõik 4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

SIRTURO kasutamise kohta rasedatel naistel on vähe andmeid. Loomkatsed ei näita kliiniliselt

oluliste ekspositsioonide korral otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida SIRTURO kasutamist raseduse ajal, välja arvatud juhul kui ravist

saadav kasu kaalub üles riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas bedakviliin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Rottidel ületas bedakviliini kontsentratsioon piimas 6- kuni 12-kordselt emaslooma plasmas leitud

maksimaalseid kontsentratsioone. Suureannuselise ravi rühmades täheldati järglaskonnal

laktatsiooniperioodil kehakaalu vähenemist (vt lõik 5.3).

Kuna rinnaga toidetavatel imikutel võib esineda kõrvaltoimeid, tuleb rinnaga toitmise katkestamine

või ravi katkestamine/jätkamine SIRTURO’ga otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi

kasu naisele.

Fertiilsus

Bedakviliini toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad andmed. Emastel rottidel ei mõjutanud

bedakviliinravi paaritumist ega fertiilsust, kuid isastel rottidel täheldati siiski teatud toimeid (vt

lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bedakviliinil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kõrvaltoimed, nt

pearinglus võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb

soovitada, et nad ei juhiks sõidukeid ega käsitseks masinaid, kui neil esineb SIRTURO võtmise ajal

pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

SIRTURO kõrvaltoimed on tuvastatud IIb faasi (nii kontrollitud kui ka kontrollrühmata) kliiniliste

uuringute koondandmete alusel, mis hõlmasid andmeid 335 patsiendi kohta, kes said SIRTURO’t

kombineeritult tuberkuloosiravimite baasraviskeemiga. Kõrvaltoime ja SIRTURO vahelise põhjusliku

seose hindamisel ei piirdutud nende uuringutega, vaid kasutati ka I ja IIa faasi uuringute ohutuse

koondandmete kokkuvõtet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 10,0% patsientidest) SIRTURO ravi

ajal kontrollitud uuringutes olid iiveldus (35,3% SIRTURO rühmas vs. 25,7% platseebo rühmas),

artralgia (29,4% vs. 20,0%), peavalu (23,5% vs. 11,4%), oksendamine (20,6% vs. 22,9%) ja pearinglus

(12,7% vs. 11,4%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Kõrvaltoimed, millest teatati SIRTURO kasutamisel kontrollitud uuringutes 102 SIRTURO-ravi

saanud patsiendil, on esitatud allolevas tabelis.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissagedused

on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100).

Organsüsteemi klass Esinemissageduse kategooria Kõrvaltoimed

Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus

Südame häired Sage QT intervalli pikenemine

elektrokardiogrammil

Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, oksendamine

Sage Kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired Sage Transaminaaside aktiivsuse

tõus*

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Väga sage Artralgia

Sage Müalgia

* Termin „transaminaaside aktiivsuse tõus“ tähistas ASAT tõusu, ALAT tõusu, maksaensüümide aktiivsuse tõusu,

maksafunktsiooni kõrvalekaldeid ja transaminaaside aktiivsuse tõusu (vt lõik allpool).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Surmajuhud

II faasi randomiseeritud uuringus (C208, 2. osa) täheldati SIRTURO ravirühmas (10/79) suremuse

tõusu võrreldes platseeborühmaga (2/81). SIRTURO rühmas esinesid kõik viis tuberkuloosist tingitud

surmajuhtumit patsientidel, kellel viimasel visiidil oli rögakultuuri staatus „konverteerumata“.

Ülejäänud SIRTURO rühma surmajuhtude põhjusteks olid alkoholimürgistus, hepatiit/maksatsirroos,

septiline šokk/peritoniit, tserebrovaskulaarne sündmus ning liiklusõnnetus. Kümnest surmajuhust

SIRTURO rühmas üks (alkoholmürgistuse tagajärjel) toimus 24-nädalase raviperioodi jooksul.

Ülejäänud üheksa surma SIRTURO ravirühmas leidsid aset pärast selle toimeainega ravikuuri

8

lõpetamist (86…911 päeva pärast SIRTURO-ravi; mediaan 344 päeva). Täheldatud

ebaproportsionaalsus kahe rühma surmades on väljaselgitamata. Lisaks ei esinenud määravat seost

surmade ja rögakultuuri konversiooni, retsidiivide, tundlikkuse või teiste tuberkuloosi raviks kasutatud

ravimite, inimese immuunpuudulikkuse viiruse staatuse või haiguse raskusastme vahel. Uuringu

jooksul ei esinenud tõendeid varasema olulise QT intervalli pikenemise või kliiniliselt olulise südame

rütmihäire esinemise kohta patsientidel, kes surid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kardiovaskulaarsed toimed

Kontrollitud IIb faasi uuringus (C208) täheldati QTcF intervalli keskmist suurenemist võrreldes

ravieelsega alates esimesest raviaegsest kontrollimisest (1. nädalal oli see 9,9 millisekundit SIRTURO

rühmas ja 3,5 millisekundit platseeborühmas). 24-nädalase SIRTURO-ravi jooksul oli suurim QTcF

intervalli keskmine suurenemine ravieelsega võrreldes 15,7 millisek (18. nädalal ). Pärast

SIRTURO-ravi lõppemist (st pärast 24. nädalat) muutusid QTcF intervalli pikenemised SIRTURO

rühmas järk-järgult vähem väljendunuks. Platseeborühmas oli suurim QTcF intervalli keskmine

suurenemine ravieelsega võrreldes esimese 24 nädala jooksul 6,2 millisek (samuti 18. nädalal) (vt

lõik 4.4).

IIb faasi avatud uuringus (C209), milles ravivõimaluseta patsiendid said teisi QT intervalli

pikendavaid ravimeid, mida kasutatakse tuberkuloosi raviks (sh klofasimiin), põhjustas SIRTURO

samaaegne kasutamine täiendavat QT intervalli pikenemist, mis oli proportsionaalne raviskeemi

kuuluvate QT intervalli pikendavate ravimite arvuga.

Patsientidel, kes said vaid SIRTURO’t, ilma teiste QT intervalli pikendavate ravimiteta, pikenes QTcF

maksimaalne keskmine väärtus ravieelsega võrreldes 23,7 millisekundit ning QT intervalli pikkus ei

ületanud 480 millisekundit. Patsientidel, kes said lisaks vähemalt 2 muud QT intervalli pikendavat

ravimit, pikenes QTcF maksimaalne keskmine väärtus ravieelsega võrreldes 30,7 millisekundit ning

ühel patsiendil pikenes QTcF rohkem kui 500 millisekundit.

Ohutuse andmebaasis ei ole dokumenteeritud torsade de pointes’i juhtusid (vt lõik 4.4). Lisateave

samaaegselt klofasimiini kasutavate patsientide kohta vt lõik 4.5 „QT intervall ja samaaegne

klofasimiini kasutamine“.

Transaminaaside aktiivsuse tõus

Uuringus C208 (1. ja 2. osa) arenes aminotransferaaside aktiivsuse tõus vähemalt 3 x ULN (upper

limit normal, normi ülempiir) sagedamini SIRTURO ravirühmas võrreldes platseeborühmaga (11/102

[10,8%] versus 6/105 [5,7%]). SIRTURO ravirühmas esines aktiivsuse tõus enamasti 24 ravinädala

jooksul ning oli pöörduv. Uuringu C208 2. osa uuringufaasis teatati aminotransferaaside aktiivsuse

tõusust 7/79 (8,9%) patsiendil SIRTURO ravirühmas ja 1/81 (1,2%) platseeborühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute jooksul ei teatatud tahtlikust ega tahtmatust bedakviliini üleannustamisest.

SIRTURO ühekordse annuse 800 mg saanud 44 tervel isikul läbi viidud uuringus täheldatud

kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida täheldati kliinilistes uuringutes soovitatud annuste

kasutamisel (vt lõik 4.8).

Puudub SIRTURO akuutse üleannustamise ravikogemus. Tahtmatul või juhuslikul üleannustamisel

tuleb rakendada üldiseid ravivõtteid eluliste funktsioonide toetamiseks, sh eluliste funktsioonide

jälgimine ja elektrokardiogrammi (QT intervalli) monitoorimine. Imendumata bedakviliini organismist

eemaldamiseks võib manustada aktiivsütt. Bedakviliin seondub ulatuslikult valkudega, seetõttu ei ole

bedakviliini ilmselt võimalik dialüüsi abil plasmast olulisel määral eemaldada. Tuleb kaaluda kliinilist

jälgimist.

9

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mükobakterivastased ained, tuberkuloosi raviks kasutatavad ained, ATCkood:

J04AK05

Toimemehhanism

Bedakviliin on diarüülkinoliin. Bedakviliin inhibeerib spetsiifiliselt mükobakteriaalse ATP (adenosiin

5’-trifosfaadi) süntetaasi, mis on hädavajalik ensüüm energia tootmiseks Mycobacterium

tuberculosis’ele. ATP süntetaasi inhibeerimise tagajärjeks on bakteritsiidne toime nii replitseeruvate

kui ka mittereplitseeruvate tuberkuloosibakterite suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Bedakviliinil on Mycobacterium tuberculosis’e vastane toime nii ravimtundlike kui ka resistentsete

tüvede puhul (multiresistentsed, sh preekstensiivseltresistentsed, ekstensiivselt resistentsed tüved)

minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) juures vahemikus ≤ 0,008…0,12 mikrogrammi/ml.

N-monodesmüülmetaboliit (M2) arvatavasti ei soodusta olulisel määral kliinilist efektiivsust, sest

sellel on eelühendiga võrreldes madalam keskmine ekspositsioon inimesel (23% kuni 31%) ja nõrgem

antimükobakteriaalne toime (3 kuni 6 korda nõrgem).

Bedakviliini intratsellulaarne bakteritsiidne toime primaarsetes peritoneaalsetes makrofaagides ja

makrofaagilaadsetes rakkudes oli tugevam kui ekstratsellulaarne toime. Bedakviliin on bakteritsiidne

ka dormantsete (mittereplitseeruvate) tuberkuloosi bakterite suhtes. Bedakviliini bakteritsiidne ja

steriliseeriv toime on tõestatud TB infektsiooni hiiremudelis.

Bedakviliinil on paljudele mittetuberkuloossetele mükobakterite liikidele bakteriostaatiline toime.

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei ja

mittemükobakterite liike peetakse bedakviliini suhtes loomupäraselt resistentseteks.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

Raviannuse korral saavutatud kontsentratsioonide vahemikus ei täheldatud patsientidel

farmakokineetika/farmakodünaamika vahelist seost.

Resistentsuse mehhanismid

Mükobakteriaalsed resistentsuse mehhanismid, mis mõjutavad bedakviliini, on seotud atpE sihtgeeni

modifikatsioonidega. Kaugeltki mitte kõigil kõrge MIK väärtusega isolaatidel ei esine atpE geeni

mutatsiooni, mis viitab vähemalt ühe teistsuguse resistentsuse mehhanismi olemasolule. Isolaadid,

mille tundlikkus bedakviliini suhtes on vähenenud, kalduvad olema vähem tundlikud ka klofasimiini

suhtes.

Tundlikkuse piirid tundlikkuse testimisel

Võimalusel peab kliinilise mikrobioloogia labor varustama arsti lepingulistes haiglates kasutatavate

antimikroobsete ravimite in vitro tundlikkuse testide tulemustega perioodiliste teatiste näol, milles

kirjeldatakse nosokomiaalsete ja keskkonnatekkeliste patogeenide tundlikkust. Nende teadete alusel

saab arst koostada raviks kasutatavad antibakteriaalsete ravimite kombinatsioonid.

Tundlikkuse piirid

Minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) tundlikkuse piirid on järgmised:

Epidemioloogiline läviväärtus (ECOFF) 0,25 mg/l

Kliinilised tundlikkuse piirid T ≤ 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

T = tundlik

R = resistentne

Tavapäraselt tundlikud liigid

Mycobacterium tuberculosis

10

Loomupäraselt resistentsed organismid

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Mittemükobakteriaalsed liigid

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kasutatud resistentsuse kategooriad on defineeritud järgnevalt:

Multiresistentne Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-TB): isolaat on resistentne vähemalt

isoniasiidi ja rifampitsiini suhtes, kuid tundlik fluorokinoloonide ja teise rea süsteravimite suhtes.

Preekstensiivselt resistentne tuberkuloos (pre-XDR-TB): isolaat on resistentne isoniasiidi, rifampitsiini

ja kas kõigi fluorokinoloonide või vähemalt ühe teise rea süsteravimi suhtes (kuid mitte korraga nii

fluorokinoloonide kui ka teise rea süsteravimi suhtes).

Ekstensiivselt resistentne tuberkuloos (XDR-TB): isolaat on resistentne isoniasiidi, rifampitsiini, kõigi

fluorokinoloonide ja vähemalt ühe teise rea süsteravimi suhtes.

IIb faasi platseebokontrolliga topeltpimedas randomiseeritud uuringus (C208) hinnati SIRTURO

antibakteriaalset toimet, ohutust ja talutavust äsja diagnoositud patsientidel, kelle rögas oli leitud

mikroskoopilisel uuringul positiivne MDRH&R- ja pre-XDR-TB. Patsiendid said kas SIRTURO’t

(n = 79) või platseebot (n = 81) 24 nädala jooksul, mõlemat kombineeritult koos 5 ravimit sisaldava

baasraviga (BR), milleks olid etionamiid, kanamütsiin, pürasinamiid, ofloksatsiin ja

tsükloseriin/terisidoon. Uuringuperioodi lõppemisel jätkati baasraviga 18 kuni 24 kuud, et teostada

täielik multiresistentse Mycobacterium tuberculosis’e ravikuur. Lõplik hindamine toimus 120. nädalal.

Peamised demograafilised näitajad olid järgmised: 63,1% oli meessoost, vanuse mediaan oli 34 aastat,

35% olid mustanahalised ja 15% patsientidest olid HIV-positiivsed. Kaverne esines ühes kopsus 58%

ja mõlemas kopsus 16% patsientidest. Täieliku resistentsuse kriteeriumitele vastavatest patsientidest

76% (84/111) olid infitseerunud MDRH&R-TB tüvega ja 24% (27/111) pre-XDR-TB tüvega.

SIRTURO’t manustati 400 mg üks kord ööpäevas kahe esimese nädala jooksul ja seejärel 200 mg

kolm korda nädalas järgmise 22 nädala jooksul.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg rögakultuuri konversioonini (st ajavahemik esimese SIRTURO

annuse manustamisest kuni hetkeni, mil oli saadud kaks järjestikust negatiivset röga märgkultuuri

vastust, mis olid võetud uuringuks vähemalt 25-päevase vahega) SIRTURO või platseebo ravi ajal (aja

mediaan konversioonini oli SIRTURO rühmas 83 päeva, platseebo rühmas 125 päeva (riski suhe, 95%

CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

SIRTURO rühmas ei täheldatud või täheldati minimaalseid erinevusi kultuuri konversiooni määrades

ja ajas kultuuri konversioonini patsientide vahel, kellel oli kas pre-XDR-TB või MDRH&R-TB.

Ravivastuse määrad 24. nädalal ja 120. nädalal (st ligikaudu 6 kuud pärast kogu ravi lõpetamist) on

esitatud tabelis 1.

Tabel 1: Kultuuri konversiooni staatus

Kultuuri konversiooni

staatus, n (%)

mITT populatsioon

N SIRTURO/BR N Platseebo/BR

Ravile allunute hulk

24. nädalal

66 52 (78,8%) 66 38 (57,6%)

MDRH&R-TB’ga

patsiendid

39 32 (82,1%) 45 28 (62,2%)

pre-XDR-TB’ga

infitseerunud

patsiendid

15 11 (73,3%) 12 4 (33,3%)

Ravile mitteallunute*

hulk 24. nädalal

66 14 (21,2%) 66 28 (42,4%)

Ravile allunute hulk

120. nädalal

66 41 (62,1%) 66 29 (43,9%)

MDRH&R-TB’ga

patsiendid

39# 27 (69,2%) 46# § 20 (43,5%)

pre-XDR-TB’ga

infitseerunud

patsiendid

15# 9 (60,0%) 12# 5 (41,7%)

Ravile mitteallunute*

hulk 120. nädalal

66 25 (37,9%) 66 37 (56,1%)

Konversiooni

ebaõnnestumine

66 8 (12,1%) 66 15 (22,7%)

Retsidiiv † 66 6 (9,1%) 66 10 (15,2%)

Ravi katkestatud,

kuid

konverteerunud

66 11 (16,7%) 66 12 (18,2%)

* Patsiendid, kes surid uuringu ajal või katkestasid uuringu, loeti ravile mitteallunuteks.

† Retsidiivina defineeriti uuringus positiivne rögakultuur pärast ravi või ravi ajal pärast eelnevat rögakultuuri

konversiooni.

# Resistentsuse aste, mis põhineb kesklabori ravimtundlikkuse testimistulemustel, puudus 20 uuritaval mITT

populatsioonist (12 SIRTURO rühmas ja 8 platseeborühmas). Need uuritavad eemaldati alarühma analüüsist, mille

aluseks on resistentsuse aste Mycobacterium tuberculosis tüve suhtes.

§ Pärast 24. nädala vahekokkuvõtet saadi kesklabori ravimtundlikkuse uuringutulemused veel ühe platseeborühma

uuritava kohta.

Uuring C209 (käimasolev avatud uuring) hindab SIRTURO-ravi ohutust, talutavust ja efektiivsust

osana individualiseeritud raviskeemist 233 patsiendil, kelle röga mikroskoopiline uuring osutus

positiivseks 6 kuu jooksul enne skriinimist. Selles uuringus osalesid patsiendid, kes esindasid kõiki

kolme resistentsuse kategooriat (MDRH&R-, pre-XDR- ja XDR-TB).

Esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli rögakultuuri konversioon SIRTURO-ravi ajal (mediaan

57 päeva, 205 patsiendi kohta, kellelt on saadud piisavad andmed). 24. nädalal esines rögakultuuri

konversioon 163 patsiendil 205st (79,5%). 24. nädalal olid konversiooni määrad suurimad (87,1%;

81/93) MDRH&R-TB patsientidel, 77,3% (34/44) pre-XDR-TB patsientidel ja kõige väiksemad (55,6%;

20/36) XDR-TB patsientidel. Resistentsuse aste, mis põhineb kesklabori ravimtundlikkuse

testimistulemustel, puudus 32 uuritaval ITT populatsioonist. Need uuritavad eemaldati alarühma

analüüsist, mille aluseks on resistentsuse aste Mycobacterium tuberculosis tüve suhtes. Ravivastuse

määrad olid kõrgemad patsientidel, kelle baasraviskeemis oli 3 või rohkem in vitro potentsiaalselt

toimivat toimeainet.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada SIRTURO’ga läbi viidud uuringute tulemused

laste ühe või mitme alarühma kohta multiresistentse Mycobacterium tuberculosis’e ravi korral (teave

lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud tingimusliku müügiloa.

See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab läbi vähemalt kord aastas ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja

vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bedakviliini farmakokineetilisi omadusi on hinnatud täiskasvanud tervetel isikutel ja täiskasvanud

multiresistentse tuberkuloosi infektsiooniga patsientidel. Multiresistentse tuberkuloosi infektsiooniga

patsientidel oli ekspositsioon bedakviliinile madalam kui tervetel isikutel.

Imendumine

Maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas (Cmax) saabuvad tüüpiliselt ligikaudu 5 tundi pärast

annustamist. Cmax ja plasma aja-kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenesid

proportsionaalselt kuni suurima uuritud annuseni (700 mg ühekordne annus ja korduvad annused

400 mg üks kord ööpäevas). Bedakviliini manustamine koos toiduga suurendas suhtelist biosaadavust

ligikaudu kaks korda võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Seega tuleb bedakviliini võtta koos

toiduga, et parandada ravimi suukaudset biosaadavust.

Jaotumine

Kõigil testitud liikidel, sh inimestel on bedakviliini seonduvus plasma proteiinidega > 99,9%.

N-monodesmetüülmetaboliidi (M2) seonduvus plasmavalkudega on inimestel vähemalt 99,8%.

Loomadel jaotuvad bedakviliin ja selle aktiivne N-monodesmetüülmetaboliit (M2) ulatuslikult

enamikku kudedest, kuid ajukoes oli jaotumine siiski vähene.

Biotransformatsioon

CYP3A4 oli peamine CYP isoensüüm, mis osales in vitro bedakviliini metabolismis ja

N-monodesmetüülmetaboliidi (M2) moodustumises.

Bedakviliin ei inhibeeri in vitro olulisel määral ühegi testitud CYP450 ensüümi aktiivsust (CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 ja CYP4A) ja ei

indutseeri CYP1A2, CYP2C9 ega CYP2C19 aktiivsust.

Eritumine

Prekliiniliste uuringute alusel elimineerub põhiline osa manustatud annusest väljaheitega. Kliinilistes

uuringutes moodustas muutumatu bedakviliini renaalne eritumine < 0,001% annusest. See näitas, et

muutumatu toimeaine renaalne eritumine on vähetähtis. Cmax saavutamise järel vähenevad bedakviliini

kontsentratsioonid trieksponentsiaalselt. Bedakviliini ja aktiivse N-monodesmetüülmetaboliidi (M2)

keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 5,5 kuud. See pikk terminaalne

eliminatsioonifaas peegeldab tõenäoliselt bedakviliini ja M2 aeglast vabanemist perifeersetest

kudedest.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

SIRTURO ühekordse annuse uuring 8 mõõduka maksakahjustusega isikul (Child-Pugh B) näitas, et

bedakviliini ja M2 ekspositsioonid (AUC672h) olid 19% väiksemad võrreldes tervete uuritavatega.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

Bedakviliini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

SIRTURO’t on uuritud peamiselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Muutumatu bedakviliini

renaalne eritumine on ebaoluline (< 0,001%).

Populatsiooni farmakokineetika analüüs 200 mg SIRTURO’t kolm korda nädalas saanud

tuberkuloosipatsientidel näitas, et kreatiniini kliirens (vahemikus 40 kuni 227 ml/min) ei mõjutanud

bedakviliini farmakokineetilisi omadusi. Seetõttu võib eeldada, et kerge või mõõdukas neerukahjustus

ei oma kliiniliselt olulist mõju bedakviliini ekspositsioonile. Raske neerukahjustusega (kreatiniini

kliirens < 30 ml/min) või hemodialüüsi/peritoneaaldialüüsi vajavatel lõppstaadumis neeruhaigusega

patsientidel võivad bedakviliini kontsentratsioonid siiski suureneda tänu muutustele toimeaine

imendumises, jaotumises ja metabolismis, mille põhjuseks on neerufunktsiooni kõrvalekalded. Et

bedakviliin seondub suurel määral plasmavalkudele, siis on ebatõenäoline, et see elimineeruks olulisel

määral plasmast hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi ajal.

Lapsed

Lapspatsientidel ei ole SIRTURO farmakokineetikat hinnatud.

Eakad patsiendid

SIRTURO kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel tuberkuloosipatsientidel on vähe andmeid

(n = 2).

Populatsiooni farmakokineetika analüüs SIRTURO-ravi saanud tuberkuloosipatsientidel

(vanusevahemikus 18 kuni 68 aastat) ei näidanud vanuse mõju bedakviliini farmakokineetikale.

Rass

Populatsiooni farmakokineetika analüüs SIRTURO-ravi saanud tuberkuloosipatsientidel näitas, et

mustanahalistel patsientidel oli bedakviliini ekspositsioon väiksem kui teistesse rassikategooriatesse

kuuluvatel patsientidel. See madalam ekspositsioon ei omanud kliinilist tähtsust, sest kliinilistes

uuringutes ei ole leitud selget seost bedakviliini ekspositsiooni ja ravivastuse vahel. Veelgi enam,

patsientidel, kes kliinilistes uuringutes lõpetasid bedakviliinravi, olid ravivastuse määrad erinevate

rassikategooriate vahel võrreldavad.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetika analüüs SIRTURO-ravi saanud tuberkuloosipatsientidel ei toonud

esile kliiniliselt olulisi erinevusi meeste ja naiste ekspositsioonide vahel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bedakviliini toksilisuse uuringud loomadel kestsid hiirtel kuni 3 kuud, rottidel kuni 6 kuud ja koertel

kuni 9 kuud. Bedakviliini ekspositsioon (AUC) plasmas oli rottide ja koerte puhul samaväärne

inimesel täheldatuga. Bedakviliini seostati mõjuga sihtorganitele, mis hõlmas monotsüütilisfagotsüütilist

süsteemi (MPS), skeletilihaseid, maksa, magu, pankreast ja südamelihast. Kliiniliselt

jälgiti kõiki neid toksilisi toimeid, välja arvatud toime MPS-le. Kõigil liikidel täheldati MPS puhul

pigmendiladestusi ja/või vahutavaid makrofaage mitmetes kudedes, mis on kooskõlas fofolipidoosiga.

Fosfolipidoosi tähtsus inimestel on teadmata. Enamus täheldatud muutustest ilmnes pärast

pikemaajalist igapäevast annustamist ja selle tagajärjel toimeaine kontsentratsioonide suurenemist

plasmas ja kudedes. Pärast ravi lõpetamist toimus kõigi toksilisuse märkide puhul vähemalt osaline

kuni hea paranemine.

In vitro ja in vivo genotoksilisuse testid näitasid, et bedakviliinili ei ole mutageenset ja klastogeenset

toimet. Bedakviliini kartsinogeenset potentsiaali alles hinnatakse.

Bedakviliin ei omanud toimet emaste rottide fertiilsusele. Fertiilsuse uuringus 24 isasest rotist, kellele

manustati bedakviliini suuri annuseid, ei õnnestunud järglasi saada 3 isendil. Nendel loomadel

täheldati normaalset spermatogeneesi ja normaalset spermatosoidide hulka epididüümistes. 6-kuulise

bedakviliin-ravi järel ei leitud struktuurseid kõrvalekaldeid testistes ega epididüümistes. Rottidel ja

küülikutel ei leitud bedakviliini kasutamisega seoud toimeid arengutoksilisuse parameetritele.

Vastavad ekspositsioonid plasmas (AUC) olid rottidel inimestega võrreldes kahekordsed. Pre- ja

postnataalse arengu uuringus ei täheldatud rottidel kõrvaltoimeid emaslooma plasma ekspositsioonidel

(AUC), mis olid sarnased inimeste ekspositsioonile ja järglaskonna ekspositsioonide korral, mis

ületasid kolmekordselt ekspositsiooni täiskasvanud inimestel. Emasloomade bedakviliinravi ei

mõjutanud ühelgi annusetasemel F1 põlvkonna loomade seksuaalset küpsemist, käitumuslikku

arengut, paaritumiskäitumist, fertiilsuse ja reproduktiivsuse määrasid. Suureannuselistes rühmades

täheldati järglaskonna väiksemat kehakaalu laktatsiooni perioodil pärast bedakviliiniga

kokkupuutumist rinnapiima kaudu, mis ei olnud in utero ekspositsiooni tagajärg. Bedakviliini

kontsentratsioonid rinnapiimas olid 6 kuni 12 korda kõrgemad maksimaalsest kontsentratsioonist

emaslooma plasmas.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et bedakviliinil on potentsiaal olla püsiv,

bioakumuleeruv ja toksiline keskkonnale (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Hüpromelloos

Polüsorbaat 20

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

188 tabletti valges suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelis, millel on alumiiniumist tihendiga

lastekindel polüpropüleenist (PP) kork .

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

See ravim võib kujutada ohtu keskkonnale.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele (vt lõik

5.3).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/901/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel