Sycrest

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sycrest 5 mg keelealused tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga keelealune tablett sisaldab 5 mg asenapiini (maleaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Keelealune tablett

Ümmargused, valged kuni valkjad keelealused tabletid, mille ühele küljele on pressitud „5“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sycrest on näidustatud I tüüpi bipolaarse häirega kaasnevate mõõdukate kuni raskete maniakaalsete episoodide raviks täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Maaniaepisood

Sycrest’i soovituslik algannus monoteraapiana on 10 mg kaks korda ööpäevas. Üks annus tuleb võtta hommikul ja üks annus õhtul. Vastavalt kliinilisele hinnangule võib annust alandada 5 mg-ni kaks korda ööpäevas. Kombinatsioonravis on soovituslik algannus 5 mg kaks korda ööpäevas. Sõltuvalt individuaalse patsiendi kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust suurendada 10 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Lisateave patsientide erirühmade kohta

Lapsed

Sycrest’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Teismeliste patsientide kohta on olemas piiratud ohutusandmed. Teismelistel patsientidel tehti farmakokineetiline uuring. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad patsiendid

Sycrest’i tuleb eakatel kasutada ettevaatusega. Leidub piiratud andmeid tõhususe kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel. Teadaolevad farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Puudub asenapiini kasutamise kogemus raske neerupuudulikkusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 15 ml/min.

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõnedel mõõduka raskusega maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) ei saa välistada asenapiini plasmakontsentratsiooni suurenemise võimalust, mistõttu on vajalik ettevaatus. Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh C) täheldati asenapiini kontsentratsiooni 7-kordset kasvu. Seega ei soovitata Sycrest’i kasutada raske maksakahjustusega patsientidel. 3

Manustamisviis

Ärge võtke tabletti blistrist välja enne, kui olete manustamiseks valmis. Tabletti tuleb puudutada kuivade kätega. Tabletti ei tohi suruda läbi pakendi. Tabletipakendit ei tohi lõigata ega rebida. Värviline lipik tuleb ära tõmmata ja tablett õrnalt välja võtta. Tabletti ei tohi purustada.

Parima imendumise tagamiseks tuleb Sycrest’i keelealune tablett asetada keele alla ja lasta sellel täielikult lahustuda. Tablett lahustub süljes sekundite jooksul. Sycrest’i keelealuseid tablette ei tohi mäluda ega alla neelata. Manustamisele järgneva 10 minuti jooksul ei tohiks süüa ega juua.

Kombinatsioonis teiste ravimitega tuleb Sycrest’i võtta viimasena.

Sycrest’i ravi ei soovitata patsientidele, kes ei ole võimelised järgima ravimi manustamisviisi, sest asenapiini biosaadavus allaneelamisel on väike (suukaudse tableti biosaadavus < 2 %).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid

Dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel, keda ravitakse antipsühhootikumidega, on suurenenud surmarisk.

Sycrest’i ei ole heaks kiidetud dementsusega seotud psühhoosiga patsientide raviks ja seda ei soovitata kasutada selles konkreetses patsientide rühmas.

Maliigne neuroleptiline sündroom

On teateid juhtudest, kus antipsühhootikumide, teiste seas asenapiini tarvitamisel tekib maliigne neuroleptiline sündroom (MNS), mida iseloomustab hüpertermia, lihaste jäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvuse häirumine ja seerumi kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine. Täiendavate kliiniliste nähtude seas võivad olla müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus.

Kui patsiendil tekivad MNS-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi Sycrest’iga lõpetada.

Krambid

Kliinilistes uuringutes on mõnikord ravi ajal asenapiiniga teatatud krambijuhtudest. Seetõttu tuleb Sycrest’i kasutada ettevaatlikult neil patsientidel, kellel on anamneesis krambihäire või kellel on krampidega seonduv haigus.

Enesetapp

Suitsiidikatse võimalus on psühhootilistele haigustele ja bipolaarsele häirele iseloomulik ja suure riskiga patsientide ravimisega peab kaasnema tähelepanelik jälgimine.

Ortostaatiline hüpotensioon

Asenapiin võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni ja minestust, eriti ravi alguses, mis peegeldab arvatavasti selle α1-adrenergilist antagonismi. Eriti suur risk ortostaatilise hüpotensiooni tekkeks on eakatel patsientidel (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes on ravi ajal Sycrest’iga mõnikord teatatud minestamisjuhtudest. Sycrest’i tuleb kasutada ettevaatlikult eakatel patsientidel ning patsientidel, kellel on teadaolev kardiovaskulaarne haigus (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt või isheemia, erutusjuhte häired), tserebrovaskulaarne haigus või seisundid, mis on eelsoodumuseks hüpotensiooni tekkeks (nt dehüdratsioon ja hüpovoleemia).

Tardiivne düskineesia

Dopamiiniretseptori suhtes antagonistlike omadustega ravimeid on seostatud tardiivse düskineesia tekkimisega, mida iseloomustavad eeskätt keele ja/või näo rütmilised tahtmatud liigutused. Kliinilistes uuringutes on mõnikord teatatud tardiivse düskineesia juhtudest asenapiiniga ravimise ajal. 4

Ekstrapüramidaalsümptomite tekkimine on tardiivse düskineesia riskitegur. Kui Sycrest’i tarvitaval patsiendil ilmnevad tardiivse düskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Hüperprolaktineemia

Mõnedel Sycrest’iga ravitud patsientidel on esinenud prolaktiinisisalduse suurenemist. Kliinilistes uuringutes on teatatud üksikutest ebanormaalse prolaktiinisisaldusega seotud kõrvalnähtudest.

QT-intervall

Kliiniliselt oluline QT-intervalli pikenemine ei ole ilmselt asenapiiniga seotud. Tuleb olla ettevaatlik Sycrest’i väljakirjutamisel teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega või perekonnaanamneesis oleva QT pikenemisega patsientidele ja samuti samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis arvatavasti pikendavad QT-intervalli.

Hüperglükeemia ja suhkurtõbi

Ravi ajal asenapiiniga on mõnikord teatatud hüperglükeemia juhtudest või olemasoleva suhkurtõve süvenemisest. Atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamise ja glükoosisisalduse kõrvalekallete vahelise seose hindamise muudab keeruliseks võimalus, et skisofreenia või bipolaarse häirega patsientidel on üldiselt suurem oht diabeeti haigestuda ja diabeedi kasvav esinemus üldpopulatsioonis. Diabeediga patsientide ja diabeedi tekkimise riskiteguritega patsientide puhul on soovitatav kohane kliiniline jälgimine.

Düsfaagia

Antipsühhootilise raviga on seostatud söögitoru motoorikahäireid ja aspiratsiooni. Mõnikord on teatatud düsfaagia juhtudest Sycrest’iga ravitud patsientidel.

Kehatemperatuuri regulatsioon

Antipsühhootilised ravimid võivad arvatavasti häirida võimet langetada kehatüve temperatuuri. Kliiniliste uuringute põhjal on järeldatud, et kliiniliselt oluline kehatemperatuuri regulatsiooni häirumine ei ole tõenäoliselt seotud asenapiiniga. Ettevaatlik tuleb olla Sycrest’i väljakirjutamisel patsientidele, kellel võivad esineda seisundid, mis soodustavad organismi baastemperatuuri tõusu, nt suur füüsiline koormus, kokkupuude äärmusliku palavusega, samaaegne antikolinergiliste ravimite tarvitamine või dehüdratsioon.

Raske maksakahjustusega patsiendid

Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh C) kasvab asenapiini kontsentratsioon 7-kordseks. Seetõttu ei ole soovitatav Sycrest’i kasutamine sellistel patsientidel.

Parkinsoni tõbi ja dementsus Lewy kehadega

Arstid peavad kaaluma riskide ja kasulikkuse suhet, kui määravad antipsühhootilisi ravimeid, sealhulgas Sycrest’i, Parkinsoni tõve või Lewy kehadega dementsusega (DLB) patsientidele, sest mõlemas rühmas võib esineda suurenenud maliigse neuroleptilise sündroomi risk ning suurenenud tundlikkus antipsühhootikumide suhtes. Selle suurenenud tundlikkuse ilmingute hulka võivad kuuluda lisaks ekstrapüramidaalsümptomitele segasus, vaimne nüristumine, posturaalne ebastabiilsus sagedaste kukkumistega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Arvestades asenapiini põhiliselt kesknärvisüsteemile (KNS) avaldatavat toimet (vt lõik 4.8), tuleb olla ettevaatlik selle kasutamisel koos teiste tsentraalse toimega ravimitega. Patsientidel tuleb soovitada Sycrest’i võtmise ajal hoiduda alkoholi tarvitamisest.

Teiste ravimite võimalik mõju Sycrest’ile

Asenapiin elimineeritakse peamiselt läbi otsese glükuroniseerimise UGT1A4 abil ja oksüdatiivse metabolismi tsütokroom P450 isoensüümide (eeskätt CYP1A2) abil. On uuritud mitmete selliste ensümaatiliste radade inhibeerijate ja indutseerijate, eriti fluvoksamiini (CYP1A2 inhibiitor), paroksetiini (CYP2D6 inhibiitor), imipramiini (CYP1A2/2C19/3A4 inhibiitor), tsimetidiini (CYP3A4/2D6/1A2 inhibiitor), karbamasepiini (CYP3A4/1A2 indutseerija) ja valproaadi (UGT 5

inhibiitor) võimalikku mõju asenapiini farmakokineetikale. Välja arvatud fluvoksamiiniga, ei tekkinud koostoimes ühegi teise ravimiga kliiniliselt olulisi muutusi asenapiini farmakokineetikas.

25 mg fluvoksamiini kaks korda ööpäevas manustamisel koos asenapiini 5 mg üksikannusega kasvas asenapiini AUC 29 %. Fluvoksamiini täieliku raviannuse manustamisel võib oodata asenapiini plasmakontsentratsiooni suuremat kasvu. Seetõttu tuleb asenapiini ja fluvoksamiini koosmanustamisel olla ettevaatlik.

Sycrest’i võimalik mõju teistele ravimitele

Tingituna α1-adrenergilisest antagonismist koos ohuga ortostaatilise hüpotensiooni tekkeks (vt lõik 4.4) võib Sycrest suurendada teatud hüpertensioonivastaste ravimite toimet.

Asenapiin võib toimida antagonistlikult levodopa ja dopamiini agonistide toimele. Kui sellist kombinatsiooni peetakse vajalikuks, tuleb määrata iga ravimi madalaim efektiivne annus.

In vitro uuringutest ilmneb, et asenapiin inhibeerib nõrgalt ensüümi CYP2D6. Kliinilised ravimite koostoime uuringud, kus hinnati CYP2D6 inhibeerimist asenapiini poolt, andsid järgmised tulemused:

− Pärast dekstrometorfaani ja asenapiini koosmanustamist tervetele katseisikutele mõõdeti dekstrorfaani/dekstrometorfaani (DX/DM) suhet kui CYP2D6 aktiivsuse markerit. Ravi 5 mg asenapiiniga kaks korda ööpäevas põhjustas DX/DM-i suhte väikese languse 0,43-ni, mis viitab CYP2D6 pärssimisele. Samas uuringus vähendas ravi 20 mg paroksetiiniga ööpäevas DX/DM-i suhet 0,032-ni.

 

− Eraldiseisvas uuringus ei mõjutanud 75 mg imipramiini üksikannuse koosmanustamine 5 mg asenapiini üksikannusega imipramiini metaboliidi desipramiini (CYP2D6 substraat) plasmakontsentratsiooni.

 

− 20 mg paroksetiini (CYP2D6 substraat ja inhibiitor) üksikannuse manustamine 15 tervele mehele, keda raviti 5 mg asenapiiniga kaks korda ööpäevas, põhjustas neil paroksetiini kontsentratsiooni peaaegu kahekordse suurenemise.

 

In vivo on asenapiin äärmisel juhul nõrk CYP2D6 inhibiitor. Siiski võib asenapiin võimendada paroksetiini inhibeerivat mõju oma metabolismile.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Sycrest’i manustamisel koos ravimitega, mis on nii CYP2D6 substraadiks kui ka inhibiitoriks.

Parima imendumise tagamiseks ei tohi manustamisele järgneva 10 minuti jooksul süüa ega juua.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sycrest’i kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Asenapiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne. Loomkatsetes leiti toksiline mõju emasloomale ja embrüole (vt lõik 5.3).

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh Sycrest) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest vastsündinutel. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Sycrest’i tohib raseduse ajal kasutada üksnes ilmse vajaduse korral ja juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Imetavatel rottidel eritus asenapiin rinnapiima. Ei ole teada, kas asenapiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Sycrest’i kasutavatel naistel ei soovitata rinnaga toita.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei ole täheldatud fertiilsuse vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Asenapiin võib põhjustada unisust ja sedatsiooni. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad ei käsitseks masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid, kuni nad on põhjendatult kindlad, et ravi Sycrest’iga ei mõju neile ebasoovitavalt.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, millest teatati ravi ajal asenapiiniga, olid unisus ja ärevus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Asenapiinraviga seostuvad kõrvalmõjud on ära toodud alljärgnevas tabelis. Tabel põhineb kliinilistes uuringutes ja/või turustamisjärgselt teatatud kõrvalmõjudel.

Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa; väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100…< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000…< 1/100), harv (≥ 1/10 000…< 1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turustamisjärgselt teatatud kõrvaltoimete esinemissagedust ei saa kindlaks määrata, sest neist teatati spontaanselt. Seega on nende kõrvaltoimete sageduseks märgitud „teadmata“. Organsüsteemi klass	Väga sage	Sage	Aeg-ajalt	Harv	Teadmata
Vere ja lümfi-süsteemi häired			neutropeenia
Immuun-süsteemi häired			allergilised reaktsioonid
Ainevahetus- ja toitumis-häired		kehakaalu suurenemine, suurenenud söögiisu		hüper-glükeemia
Psühhiaat-rilised häired			ärevus
Närvisüsteemi häired	somnolentsus	düstoonia, akatiisia, düskineesia, parkinsonism, sedatsioon, pearinglus, düsgeusia	sünkoop, krambid, ekstra-püramidaal-häire, düsartria	maliigne neuroleptiline sündroom	rahutute jalgade sündroom
Silma kahjus-tused			akommo-datsioonihäire
Südame häired			siinus-bradükardia, Hisi kimbu sääre blokaad, elektrokardio-grammil QT pikenemine siinus-tahhükardia

Teatud kõrvaltoimete kirjeldus

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Kliinilistes uuringutes oli ekstrapüramidaalsümptomite esinemissagedus asenapiiniga ravitud patsientidel suurem kui platseeboga (15,4 % vs 11,0 %).

Lühiajalistes (6-nädalastes) skisofreeniauuringutes on asenapiiniga ravitud patsientidel ilmnenud akatiisia seos annusega. Parkinsonismiga on kasvav seos suuremate annuste korral.

Kehakaalu suurenemine

Skisofreenia ja bipolaarse maania kombineeritud lühi- ja pikaajalistes uuringutes on asenapiini puhul keskmine kehakaalu muutus 0,8 kilogrammi. Kliiniliselt olulise kehakaalu suurenemisega (≥ 7 % kehakaalu suurenemine uuringu lõpus võrreldes esialgsega) osalejate suhtarv lühiajalistes skisofreenia uuringutes oli 5,3 % asenapiini puhul võrreldes 2,3 %-ga platseebo puhul. Kliiniliselt olulise kehakaalu suurenemisega (≥ 7 % kehakaalu suurenemine uuringu lõpus võrreldes esialgsega) osalejate suhtarv lühiajalistes bipolaarse maania uuringutes oli 6,5 % asenapiini puhul võrreldes 0,6 %-ga platseebo puhul. 8

Ortostaatiline hüpotensioon

Ortostaatilise hüpotensiooni esinemissagedus eakatel patsientidel oli 4,1 % võrrelduna 0,3 %-ga II ja III faasi uuringute kombineeritud populatsioonis.

Maksaensüümid

Maksa transaminaaside, alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotransferaasi (ASAT), lühiajalist asümptomaatilist tõusu on täheldatud sageli, eriti ravi varases staadiumis.

Muud leiud

Tserebrovaskulaarsetest sündmustest on teatatud asenapiiniga ravitud patsientidel, kuid puuduvad tõendid sagedasemast esinemisest kui on oodatav 18...65-aastastel täiskasvanutel.

Asenapiinil on anesteetilised omadused. Suu hüpesteesia ja suu paresteesia võivad esineda kohe pärast manustamist ja tavaliselt kaovad need 1 tunni jooksul.

Alates turustamise alustamisest on olnud teateid asenapiiniga ravitud patsientidel esinenud tõsistest ülitundlikkuse reaktsioonidest, sh anafülaktilistest/anafülaktoidsetest reaktsioonidest, angioödeem, tursunud keel ja kõri (farüngeaalturse).

4.9 Üleannustamine

Asenapiiniprogrammi raames on teatatud üksikutest üleannustamisjuhtudest. Annused on olnud hinnanguliselt 15 mg ja 400 mg vahel. Enamikel juhtudel ei olnud selge, kas asenapiini oli manustatud keelealuselt. Raviga seotud kõrvaltoimete hulgas olid erutus, segasus, akatiisia, orofatsiaalne düstoonia, sedatsioon ja asümptomaatilised EKG leiud (bradükardia, supraventrikulaarsed kompleksid, intraventrikulaarne erutusjuhte häire).

Sycrest’i üleannustamise ravi kohta puudub konkreetne teave. Sycrest’il ei ole spetsiifilist antidooti. Tuleb arvestada võimalusega, et manustatud on mitut ravimit. Vajalik on kardiovaskulaarne jälgimine, et avastada võimalikku arütmiat. Üleannustamise korral tuleb keskenduda sümptomaatilisele ja toetavale ravile, tagada tuleb hingamisteede piisav oksügenisatsioon ja ventilatsioon. Hüpotensiooni ja tsirkulatoorset kollapsi peab ravima kohaste vahenditega, nt manustada veeni vedelikku ja/või sümpatomimeetikume (epinefriini ja dopamiini ei tohi kasutada, sest beetastimulatsioon võib Sycrest’i esilekutsutud alfablokaadi korral hüpotensiooni raskendada). Tugevate ekstrapüramidaalhäirete korral tuleb manustada antikolinergilisi ravimeid. Hoolikas meditsiiniline jälgimine peab jätkuma patsiendi paranemiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AH05

Toimemehhanism

Nagu teistel tõhusatel bipolaarse häire ravimitel, ei ole asenapiini toimemehhanism lõplikult teada. Siiski on retseptorite farmakoloogia alusel oletatud, et asenapiini tõhusust vahendab kombinatsioon D2 ja 5-HT2A retseptorite antagonistlikust aktiivsusest. Mõju teistele retseptoritele, nagu 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 ja α2-adrenergilised retseptorid, võib samuti aidata kaasa asenapiini kliinilisele toimele.

Kliiniline efektiivsus

Kliiniline efektiivsus I tüüpi bipolaarse häire korral

Asenapiini efektiivsust DSM-IV kriteeriumitele vastava I tüüpi bipolaarse häire maniakaalsete või segatüüpi episoodide (koos psühhootiliste sümptomitega ja ilma) ravis hinnati kahes ühesuguse ülesehitusega 3-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebo ja aktiivse võrdlusravimiga (olansapiin) kontrollitud monoteraapia uuringus, milles osales vastavalt 488 ja 499 patsienti. Kõik 9

patsiendid vastasid I tüüpi bipolaarse häire maniakaalse (DSM-IV 296.4x) või segatüüpi episoodi (DSM-IV 296.6x) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. versiooni (DSM-IV) diagnostilistele kriteeriumitele ja neil oli skriiningu ajal ja esialgselt Young Mania Rating Scale (Y-MRS) näitaja > 20. Kiire tsüklilisusega patsiendid jäeti nendest uuringutest välja. Asenapiin oli maniakaalsete sümptomite leevendamisel 3-nädalase uuringuperioodi vältel tõhusam kui platseebo. YMRS-i muutuse punkthinnangud esialgsest kuni uuringu lõpuni [95 % UI], kasutades LOCF-analüüsi, olid kahes uuringus järgmised:

–11,5 [–13,0, –10,0] asenapiini puhul vs –7,8 [–10,0, –5,6] platseebo puhul ning

–10,8 [–12,3, –9,3] asenapiini puhul vs –5,5 [–7,5, –3,5] platseebo puhul).

Statistiliselt olulist erinevust asenapiini ja platseebo vahel täheldati juba alates 2. ravipäevast.

Kahe 3-nädalase pöördelise uuringu patsiente uuriti järgneva 9 nädala jooksul jätku-uuringus. Selles uuringus näidati episoodivastase ravitoime püsimist peale 12-nädalast randomiseeritud ravi.

12-nädalases platseebokontrollitud uuringus, kus osales 326 patsienti, kellel oli I tüüpi bipolaarse häire maniakaalne või segatüüpi episood (psühhootiliste sümptomitega või ilma) ja kellel pärast kahte nädalat osaliselt puudus ravivastus monoteraapiale liitiumi või valproaadiga terapeutilise seerumikontsentratsiooni juures, oli 3. nädala seisuga asenapiini lisamine täiendava ravina tõhusam kui liitiumi või valproaadi monoteraapiad (YMRS-i muutuse punkthinnangud esialgsest kuni uuringu lõpuni [95 % UI] on kasutades LOCF-analüüsi –10,3 [–11,9, –8,8] asenapiini puhul ja –7,9 [–9,4, –6,4] platseebo puhul) ja 12. nädalal (–12,7 [–14,5, –10,9] asenapiini jaoks ja –9,3 [–11,8, –7,6] platseebo jaoks) maniakaalsete sümptomite vähendamisel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada asenapiiniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta I tüüpi bipolaarse häirega lastel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Keelealuse manustamise järgselt imendub asenapiin kiiresti ja selle maksimaalne plasmakontsentratsioon tekib 0,5...1,5 tunni pärast. 5 mg asenapiini absoluutne biosaadavus keelealusel manustamisel on 35 %. Allaneelamisel on asenapiini absoluutne biosaadavus madal (< 2 % suukaudse tableti vormis). Vee joomine mõned (2 või 5) minutit pärast asenapiini manustamist vähendab asenapiini biosaadavust (vastavalt 19 % ja 10 %). Seetõttu tuleb manustamisele järgneva 10 minuti jooksul vältida söömist ja joomist (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Asenapiini jaotumine on kiire ja jaotusruumala on suur (ligikaudu 1700 l), mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Asenapiin seondub suurel määral (95 %) plasmavalkudega, sealhulgas albumiini ja α1 happelise glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Asenapiin metaboliseerub ulatuslikult. Asenapiini peamised metaboolsed rajad on otsene glükuroniseerimine (UGT1A4 vahendusel) ning tsütokroom P450 (peamiselt CYP1A2, kuid ka 2D6 ja 3A4) vahendusel toimuv oksüdeerimine ja demetüülimine. Inimestel läbi viidud in vivo uuringus radioaktiivse märgistusega asenapiiniga oli levinuim ravimiga seotud ühend plasmas asenapiini N+-glükuroniid; teiste ühendite hulgas oli N-desmetüülasenapiin, N-desmetüülasenapiin N-karbamoüülglükuroniid ja väikestes kogustes asenapiini muutumatul kujul. Sycrest’i aktiivsus tuleneb peamiselt lähteühendist.

Asenapiin on CYP2D6 nõrk inhibiitor. Asenapiin ei põhjusta CYP1A2 ja CYP3A4 aktiivsuse induktsiooni inimese hepatotsüütide kultuuris. Asenapiini koosmanustamist nende metaboolsete radade teadaolevate inhibiitorite, indutseerijate ja substraatidega on uuritud mitmes ravimite koostoime uuringus (vt lõik 4.5). 10

Eritumine

Asenapiin on suure kliirensiga ühend, intravenoosse manustamise järel on kliirens 52 l/h. Massi tasakaalu uuringus eritus suurem osa radioaktiivsest annusest uriini (umbes 50 %) ja väljaheitega (umbes 40 %) ning ainult väike osa (5...16 %) eritus muutumatul kujul väljaheitega. Pärast esialgset kiirema jaotumise faasi on asenapiini terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 24 h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annuse suurendamine 5 mg-st 10 mg-ni kaks korda ööpäevas (kahekordne suurendamine) tingib väiksema kui lineaarse (1,7 korda) maksimaalse kontsentratsiooni ja eksponeerituse ulatuse suurenemise. Cmax ja AUC annusega vähem kui võrdelise suurenemise võib omistada suu limaskesta imendumisvõime piirangule keelealuse manustamise järel.

Kaks korda ööpäevas annustamisel saavutatakse püsikontsentratsioon 3 päeva jooksul. Üldiselt on püsikontsentratsiooniga asenapiini farmakokineetika sarnane üksikannuse farmakokineetikaga.

Farmakokineetika erinevatel patsientide rühmadel

Maksakahjustus

Kerge (Child-Pugh A) ja mõõduka (Child-Pugh B) maksakahjustusega patsientidel oli asenapiini farmakokineetika sarnane normaalse maksatalitlusega patsientide farmakokineetikaga. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidel täheldati asenapiini kontsentratsiooni 7-kordset tõusu (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Asenapiini farmakokineetika pärast 5 mg üksikannuse manustamist oli erineva raskusega neerukahjustusega patsientidel sarnane normaalse neerutalitlusega patsientide farmakokineetikaga. Puuduvad kogemused asenapiiniga raske neerupuudulikkusega patsientide puhul, kelle kreatiniini kliirens on alla 15 ml/min.

Eakad

Eakatel patsientidel (vanuses 65...85 aastat) on asenapiini kontsentratsioon ligikaudu 30 % suurem kui noorematel täiskasvanutel.

Lapsed (teismelised)

5 mg asenapiini annustamisel kaks korda ööpäevas on farmakokineetika teismelistel patsientidel (vanuses 12...17 aastat, kaasa arvatud) sarnane täiskasvanutel täheldatava farmakokineetikaga. Kaks korda ööpäevas 10 mg annustamisega ei kaasnenud teismelistel suuremaid kontsentratsioone kui kaks korda ööpäevas 5 mg annustamisega.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei ilmnenud asenapiini farmakokineetikas sooga seotud erinevusi.

Rass

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei leitud asenapiini farmakokineetikas rasside vahel kliiniliselt olulisi erinevusi.

Suitsetamine

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et suitsetamine (mis indutseerib CYP1A2) ei mõjuta asenapiini kliirensit. Vastavas uuringus ei mõjutanud 5 mg keelealuse üksikannuse puhul manustamisega samaaegne suitsetamine asenapiini farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Konventsionaalsete ohutusfarmakoloogia uuringute põhjal ei näidanud mittekliinilised andmed erilist ohtu inimesele. Korduvannuse toksilisuse uuringud rottide ja koertega näitasid peamiselt annust piiravaid farmakoloogilisi mõjusid, näiteks sedatsiooni. Täheldati ka prolaktiini vahendatavaid mõjusid piimanäärmetele ja innatsükli häirumist. Koertel esines suurte suukaudsete annuste juures 11

hepatotoksilisus, mida ei täheldatud pikaajalise intravenoosse manustamise korral. Asenapiinil on teatud afiinsus melaniini sisaldavate kudede suhtes. Siiski ei ilmnenud in vitro testides mingit fototoksilisust. Lisaks ei ilmnenud okulaarse toksilisuse märke pikaaegselt asenapiini saanud koerte silmade histopatoloogilisel uurimisel, mis näitab fototoksilise ohu puudumist. Testid ei näidanud asenapiini genotoksilisust. Rottidel ja hiirtel läbi viidud subkutaanse kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud tuumorite esinemissageduse suurenemist. Mittekliinilistes uuringutes ilmnesid mõjud ainult annuste juures, mida peetakse maksimaalselt inimestel kasutatavatest annustest piisavalt palju suuremaks, seega on need kliinilise kasutamise seisukohalt ebaolulised.

Asenapiin ei mõjutanud rottide viljakust ega polnud teratogeenne rottidele ja küülikutele. Rottide ja küülikutega tehtud reproduktsioonitoksikoloogilistes uuringutes on leitud embrüotoksilisust. Asenapiin põhjustas kerget toksilisust emasloomal ja kerget luustiku arenemise hilinemist lootel. Asenapiini suurte annuste (15 mg/kg kaks korda ööpäevas) suukaudne manustamine tiinetele küülikutele organogeneesi faasis mõjus halvasti kehakaalule. Sellise annuse korral loote kehakaal vähenes. Asenapiini intravenoossel manustamisel tiinetele küülikutele ei täheldatud embrüotoksilisuse ilminguid. Rottidel täheldati pärast suukaudset või intravenoosset manustamist organogeneesi ajal ja kogu tiinuse vältel embrüo-/lootetoksilisust (suurenenud implantatsioonijärgne katkemine, loote kaalu vähenemine ja hilinenud ossifikatsioon). Emastele rottidele tiinuse ja imetamise ajal asenapiini manustamise korral ilmnes järglaste seas suurem vastsündinute suremus. Lapsendamisuuringust järeldus, et asenapiinist tingitud peri- ja postnataalsed surmad tulenevad poegade kahjustustest, mitte emasloomade muutunud imetamiskäitumisest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Želatiin

Mannitool (E421)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lahtitõmmatavad alumiinium/alumiinium blistrid pappkarpides, ühes pappkarbis 20, 60 või 100 keelealust tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, NL-5349 AB Oss, Holland 12

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/640/001

EU/1/10/640/002

EU/1/10/640/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01/09/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel.