Signifor

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Signifor 0,3 mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 1 ml ampull sisaldab 0,3 mg pasireotiidi (pasireotiiddiaspartaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Signifor on näidustatud Cushingi tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kellele kirurgiline ravi ei sobi või on ebaõnnestunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Signifor’i soovituslik algannus on 0,6 mg manustatuna kaks korda ööpäevas subkutaanse süstina.

Kaks kuud pärast ravi alustamist Signifor’iga tuleb hinnata kliinilist kasu patsientidele. Patsiendid, kelle vaba kortisooli tase uriinis väheneb olulisel määral, peavad jätkama ravi Signifor’iga nii kaua, kuni see avaldab kasulikku toimet. Annuse suurendamist 0,9 mg-ni võib kaaluda vastavalt ravivastusele juhul, kui patsient talub 0,6 mg annust hästi. Patsientidel, kellel ei ole kahe kuu jooksul Signifor’ile ravivastust tekkinud, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Igal ajal raviperioodi jooksul võib arvatavate kõrvaltoimete tõttu osutuda vajalikuks Signifor’i annuse ajutine vähendamine. Annust soovitatakse vähendada 0,3 mg kaupa kaks korda ööpäevas.

Eripopulatsioonid

Lapsed

Signifor’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad (≥65-aastased)

Andmeid Signifor’i kasutamise kohta üle 65-aastastel patsientidel on vähe, aga puuduvad tõendid, mille alusel peaks nendel patsientidel annust kohandama (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega (Child Pugh klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Soovituslik annus mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh klass B) patsientidele on 0,3 mg kaks korda päevas (vt lõik 5.2). Maksimaalne soovituslik annus nendele patsientidele on 0,6 mg kaks korda ööpäevas. Signifor’i ei tohiks kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Manustamisviis

Signifor’i peab patsient endale manustama subkutaanse süstimise teel. Arst või muu tervishoiutöötaja peab patsienti juhendama, kuidas Signifor’i subkutaanselt süstida.

Kaks korda järjest ei ole soovitatav samasse kohta süstida. Vältida tuleb põletiku- või ärritusnähtudega kohti. Eelistatud süstekohad subkutaanseks süstimiseks on reie ülemine osa ja kõht (välja arvatud naba või vöökoht).

Täiendav info käsitlemise kohta, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Raske maksakahjustus (Child Pugh klass C).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Glükoosi ainevahetus

Pasireotiidiga ravitud patsientidel ja tervetel vabatahtlikel on sagedasti teatatud vere glükoosisisalduse muutustest. Pasireotiidi kliinilistes uuringutes osalenud isikutel täheldati hüperglükeemiat ja harvem hüpoglükeemiat (vt lõik 4.8).

Hüperglükeemia tase oli kõrgem diabeedieelses seisundis või kindlakstehtud diabeediga patsientidel. Pilootuuringu käigus HbA1 tasemed suurenesid märgatavalt ja stabiliseerusid, kuid ei normaliseerunud algväärtuste juurde (vt lõik 4.8). Patsientidel, keda raviti päevase annusega 0,9 mg kaks korda päevas, esines rohkem ravi katkestamise juhte ja teatati rohkem hüperglükeemiaga seotud tõsistest kõrvaltoimetest.

Hüperglükeemia teke on tõenäoliselt seotud insuliini (eriti pärast ravimi manustamist) ja inkretiinhormoonide (st glükagoonilaadne peptiid-1 [GLP-1] ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid [GIP]) eritumise vähenemisega.

Enne ravi alustamist pasireotiidiga tuleb hinnata patsiendi glükeemilist seisundit (tühja kõhu plasma glükoositase/hemoglobiin A1c [FPG/HbA1c]). Ravi ajal tuleb FPG/HbA1c taset jälgida vastavalt kehtivale juhendile. Patsient peab oma vere glükoositaset mõõtma ja/või tühja kõhu plasma glükoositaset tuleb mõõta esimese kahe kuni kolme kuu jooksul igal nädalal ja seejärel regulaarselt vastavalt kliinilisele vajadusele. Lisaks tuleb jälgida tühja kõhu plasma glükoositaset 4 nädalat ja HbA1c 3 kuud pärast ravi lõppu.

Kui patsiendil tekib ravi ajal Signifor’iga hüperglükeemia, on soovitatav alustada või kohandada diabeediravi vastavalt hüperglükeemia ravijuhistele. Kui kontrollimatu hüperglükeemia vaatamata nõuetekohasele ravile ei taandu, tuleb Signifor’i annust vähendada või ravi Signifor’iga katkestada (vt ka lõik 4.5).

Cushingi tõvega patsientidel, kelle glükeemiline kontroll on halb (st HbA1c väärtused on diabeediravi ajal >8%), võib esineda suurem risk raske hüperglükeemia ja sellest tingitud tüsistuste tekkeks (ketoatsidoos). Halva glükeemilise kontrolliga patsientidel peaks diabeedi ravi ja jälgimine olema tõhustatud enne pasireotiidiravi alustamist ja selle ajal.

Maksatestid

Pasireotiidiga ravitud patsientidel täheldati sageli kerget mööduvat aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist. Samuti on harvadel juhtudel täheldatud samaaegset alaniini aminotransferaasi (ALAT) suuremat kui 3 x ULN (normi ülemine piir) aktiivsuse suurenemist ja bilirubiini suuremat kui kui 2 x ULN taseme tõusu (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni jälgimine on soovitatav enne pasireotiidiga ravi alustamist ja ravi ajal pärast esimest, teist, neljandat, kaheksandat ja kaheteistkümnendat nädalat. Seejärel tuleb maksafunktsiooni jälgida vastavalt kliinilisele näidustusele.

Patsiente, kellel esineb transaminaaside tõus, tuleks leiu kinnitamiseks jälgida teise maksafunktsiooni hindamiskriteeriumi järgi. Kui leid on kinnitatud, tuleks patsiendil jätkata sagedast maksafunktsiooni jälgimist, kuni väärtused naasevad ravieelsele tasemele. Ravi pasireotiidiga tuleks lõpetada, kui patsiendil tekib kollatõbi või muud nähud, mis viitavad kliiniliselt olulisele maksafunktsiooni häirele, püsiva ASAT (aspartaadi aminotransferaas) või ALAT tõusu korral 5 x ULN või rohkem või kui suurem kui 3 x ULN ALAT või ASAT tõus esineb samaaegselt suurema kui 2 x ULN bilirubiini taseme tõusuga. Pasireotiidiravi lõpetamise järgselt tuleks patsiente jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Ravi ei tohiks uuesti alustada.

Kardiovaskulaarsüsteemiga seotud tüsistused

Seoses pasireotiidi kasutamisega on registreeritud bradükardia esinemist (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel on südamehaigus ja/või esinevad bradükardia riskitegurid nagu näiteks kliiniliselt oluline bradükardia või äge müokardi infarkt anamneesis, raske astme südameblokaad, kongestiivne südamepuudulikkus (NYHA III või IV klass), ebastabiilne stenokardia, püsiv ventrikulaarne tahhükardia ja ventrikulaarne fibrillatsioon, on soovitatav hoolikalt jälgida. Vajalikuks võib osutuda selliste ravimite nagu näiteks beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid või elektrolüütide tasakaalu reguleerivate ravimite annuse kohandamine (vt ka lõik 4.5).

Kahes erinevas tervetel vabatahtlikel teostatud uuringus näidati, et pasireotiid pikendas QT-intervalli EKG-s. Selle pikenemise kliiniline olulisus on teadmata.

Cushingi tõvega patsientidel teostatud kliinilistes uuringutes täheldati 201 patsiendist kahel QTcF väärtust >500 msek. Need episoodid olid sporaadilised ja esinesid ühe korra ilma, et oleks täheldatud kliinilisi tagajärgi. Torsade de pointes episoode ei täheldatud ei eelnimetatud uuringutes ega teiste patsiendipopulatsioonidega teostatud kliinilistes uuringutes.

Pasireotiidi tuleb ettevaatusega kasutada ning kasu ja riski suhet hoolikalt kaaluda patsientidel, kellel esineb QT-intervalli pikenemise oluline risk järgmistel põhjustel:

- kongenitaalne pika QT sündroom;

- kontrollimatu või oluline südamehaigus, sealhulgas hiljutine müokardi infarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia;

- antiarütmikumide või teiste ainete võtmine, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli pikenemist (vt lõik 4.5).

- hüpokaleemia ja/või hüpomagneseemia.

Ravi toimet QTc-intervallile tuleks jälgida ja enne ravi alustamist Signifor’iga, üks nädal pärast ravi alustamist ning seejärel tuleks vastavalt kliinilisele vajadusele teostada EKG. Hüpokaleemiat ja/või hüpomagneseemiat tuleb enne Signifor’i manustamist korrigeerida ja patsienti ravi ajal regulaarselt jälgida.

Hüpokortisolism

Ravi Signifor’iga kutsub Cushingi tõvega patsientidel esile adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) eritumise kiire pärssimise. AKTH eritumise kiire ja täielik või peaaegu täielik pärssimine võib põhjustada kortisooli taseme langust vereringes ja võimalikku lühiajalist hüpokortisolismi/hüpoadrenalismi.

Seetõttu peab patsiente teavitama hüpokortisolismi nähtudest ja sümptomitest (nt nõrkus, väsimus, anoreksia, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, hüperkaleemia, hüponatreemia, hüpoglükeemia) ja neid nende esinemise osas jälgima. Dokumenteeritud hüpokortisolismi korral võib vajalikuks osutuda ajutine asendusravi eksogeensete steroididega (glükokortikoididega) ja/või Signifor’i annuse vähendamine või ravi katkestamine.

Sapipõis ja sellega seotud tüsistused

Kolelitiaas on somatostatiini analoogide pikaajalise kasutamisega kaasnev tuntud kõrvaltoime, mida on sageli registreeritud ka pasireotiidi kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitatav enne ravi alustamist ja ravi ajal Signifor’iga iga 6–12 kuu tagant teostada sapipõie ultraheliuuring. Sapikivide esinemine Signifor’iga ravitavatel patsientidel on enamasti asümptomaatiline; sümptomaatiliste sapikivide ravi tuleb teostada vastavalt kliinilisele praktikale.

Hüpofüüsihormoonid

Kuna pasireotiid imiteerib farmakoloogiliselt somatostatiini, siis ei saa välistada, et lisaks AKTH-le pärsib ravim ka teiste hüpofüüsihormoonide eritumist. Seetõttu tuleks kaaluda hüpofüüsifunktsiooni (nt TSH/vaba T4, kasvuhormoon/IGF-1) mõõtmist enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal Signifor’iga vastavalt kliinilisele vajadusele.

Naatriumisisaldus

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid teiste ravimitega ei ole kliiniliselt uuritud.

Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad pasireotiidi toimet

In vitro on näidatud, et pasireotiid on P-gp substraat. On tõenäosus, et tugevad P-gp inhibiitorid, näiteks ketokonasool, tsüklosporiin, verapamiil, klaritromütsiin suurendavad pasireotiidi kontsentratsiooni, aga selle võimaliku toime kliiniline tähendus ei ole teada.

Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite toimet

Pasireotiid võib vähendada tsüklosporiini suhtelist biosaadavust. Pasireotiidi ja tsüklosporiini samaaegsel manustamisel võib terapeutilise taseme säilitamiseks vajalikuks osutuda tsüklosporiini annuse kohandamine.

Eeldatavad farmakodünaamilised koostoimed

Ravimid, mis pikendavad QT-intervalli

Pasireotiidi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt ravimeid, mis pikendavad QT-intervalli, nagu näiteks Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, prokaiinamiid, disopüramiid), III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, dronedaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid), teatud antibakteriaalsed ravimid (intravenoosne erütromütsiin, pentamidiini süstid, klaritromütsiin, moksifloksatsiin), teatud antipsühhootikumid (nt kloorpromasiin, tioridasiin, flufenasiin, pimosiid, haloperidool, tiapriid, amisulpriid, sertindool, metadoon), teatud antihistamiinid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin), malaariavastased ravimid (nt klorokviin, halofantriin, lumefantriin), teatud seenevastased ravimid (ketokonasool, välja arvatud šampoonina) (vt ka lõik 4.4).

Bradükardiat põhjustavad ravimid

Patsientidel, kes saavad pasireotiidi samaaegselt bradükardiliste ravimitega nagu näiteks β-blokaatorid (nt metoprolool, karteolool, propranolool, sotalool), atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid (nt rivastigmiin, füsostigmiin), teatud kaltsiumikanali blokaatorid (nt verapamiil, diltiaseem, bepridiil) ja teatud antiarütmikumid, on eriti ravi alguses soovitatav jälgida südame löögisagedust (vt ka lõik 4.4).

Insuliin ja diabeediravimid

Pasireotiidiga koosmanustamise korral võib vajalikuks osutuda insuliini ja diabeediravimite (nt metformiin, liraglutiid, vildagliptiin, nategliniid) annuste kohandamine (vähendamine või suurendamine, vt ka lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Pasireotiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata. Signifor’i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on selgelt hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas pasireotiid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed rottidel on näidanud, et pasireotiid eritub piima (vt lõik 5.3). Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Signifor’iga ravi ajal.

Fertiilsus

Ei ole teada, kas pasireotiid mõjutab inimeste fertiilsust. Rottidel teostatud uuringutes on täheldatud toimet emaste rottide reproduktiivnäitajatele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Signifor’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb juhendada olema autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kui nad tunnevad Signifor’i ravi ajal väsimust või peavalu.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

II ja III faasi uuringutes manustasid Signifor’i kokku 201 Cushingi tõvega patsienti. Signifor’i ohutusprofiil vastas somatostatiini analoogide klassi omale, välja arvatud hüpokortisolismi esinemise ja hüperglükeemia ulatuse osas.

Alljärgnevalt esitatud andmed põhinevad 162 Cushingi tõvega patsiendil, kes manustasid Signifor’i III faasi uuringus. Uuringu alguses randomiseeriti patsiendid rühmadesse, kus manustati kaks korda ööpäevas kas 0,6 mg või 0,9 mg Signifor’i. Patsientide keskmine vanus oli umbes 40 aastat ja enamus patsientidest (77,8%) olid naised. Enamikul (83,3%) patsientidest oli püsiv või korduv Cushingi tõbi ja mõlemas ravirühmas oli väike osa (≤5%) patsiente eelnevalt saanud hüpofüüsi kiiritusravi. Keskmine ravi kestus esmase efektiivsus- ja ohutusanalüüsi teostamisel oli 10,37 kuud (0,03-37,8), kusjuures 66,0% patsientidest sai ravi vähemalt 6 kuud.

1. ja 2. astme kõrvaltoimeid registreeriti 57,4% patsientidest. 3. astme kõrvaltoimeid täheldati 35,8% ja 4. astme kõrvaltoimeid 2,5% patsientidest. 3. ja 4. astme kõrvaltoimed olid peamiselt seotud hüperglükeemiaga. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥10%) olid diarröa, iiveldus, kõhuvalu, kolelitiaas, süstekohareaktsioonid, hüperglükeemia, diabeet, väsimus ja glükohemoglobiini taseme tõus.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Tabelis 1 on esitatud enne analüüsitähtaega registreeritud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA-organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100).

Tabel 1 Kõrvaltoimed Cushingi tõvega patsientidel III faasi uuringus

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt:

Aneemia

Endokriinsüsteemi häired

Sage:

Neerupealiste puudulikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

Hüperglükeemia, diabeet

Sage:

Söögiisu vähenemine, 2. tüüpi diabeet

Närvisüsteemi häired

Sage:

Peavalu

Südame häired

Sage:

Siinusbradükardia, QT aja pikenemine

Vaskulaarsed häired

Sage:

Hüpotensioon

Seedetrakti häired

Väga sage:

Diarröa, kõhuvalu, iiveldus

Sage:

Oksendamine, ülakõhuvalu

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage:

Kolelitiaas

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

Alopeetsia, sügelus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

Müalgia, artralgia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

Süstekoha reaktsioonid, väsimus

Uuringud

Väga sage:

Glükohemoglobiini taseme tõus

Sage:

γ-glutamüültransferaasi taseme tõus, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, lipaasi taseme tõus, vere glükoositaseme tõus, vere amülaasitaseme tõus, protrombiini aja pikenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Glükoosi ainevahetuse häired

Glükoositaseme tõusu registreeriti Cushingi tõvega patsientidel teostatud III faasi uuringus kõige sagedamini 3. astme kõrvalekaldena laborianalüüside tulemustes (23,2% patsientidest). Keskmine HbA1c tõus oli patsientidel, kelle glükeemilised näitajad olid uuringu alguses normaalsed (kokku n=62; st 0,6 ja 0,9 mg kaks korda ööpäevas manustanud rühmades vastavalt 5,29% ja 5,22% uuringu alguses ning 6,50% ja 6,75% 6. kuul) väiksem kui eel-diabeediga patsientidel (st kokku n=38; 5,77% ja 5,71% uuringu alguses ning 7,45% ja 7,13% 6. kuul) või diabeediga patsientidel (st kokku n=54; 6,50% ja 6,42% uuringu alguses ning 7,95% ja 8,30% 6. kuul). Keskmine tühja kõhu plasma glükoositase enamasti tõusis esimesel ravikuul, kuid järgevatel kuudel langes ning stabiliseerus. 28 päeva jooksul pärast pasireotiidiravi lõpetamist tühja kõhu plasma glükoositase ja HbA1c väärtused üldjuhul langesid, kuid ei langenud alla uuringu alguses mõõdetud väärtuste. Pikaajalise järeluuringu andmed ei ole kättesaadavad. Patsientidel, kellel uuringu alguses mõõdetud HbA1c oli ≥7% või kes võtsid enne randomiseerimist diabeediravimeid, olid tühja kõhu plasma glükoositaseme ja HbA1c väärtuste keskmised muutused enamasti suuremad. Hüperglükeemia ja diabeedi tõttu katkestas uuringu vastavalt 5 (3,1%) ja 4 (2,5%) patsienti. Signifor’i kasutamisel on teatatud ühest ketoosi ja ühest ketoatsidoosi juhtumist.

Signifor’iga ravitavatel patsientidel on soovitatav jälgida vere glükoositaset (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired

Signifor’i kasutamisel registreeriti sageli seedetrakti häireid. Enamasti oli tegemist kergemate reaktsioonidega, mis ei vajanud sekkumist ja taandusid ravi jätkamisel.

Süstekoha reaktsioonid

III faasi uuringus registreeriti süstekoha reaktsioone 13,6% Cushingi tõvega patsientidest. Süstekoha reaktsioone registreeriti ka teistel populatsioonidel teostatud kliinilistes uuringutes. Kõige sagedamini esinenud reaktsioonidena registreeriti paikset valu, erüteemi, hematoomi, verejooksu ja sügelust. Need reaktsioonid taandusid iseenesest ja ei vajanud sekkumist.

Maksaensüümid

Somatostatiini analoogide kasutamisel on registreeritud maksaensüümide aktiivsuse lühiajalist tõusu, mida täheldati ka patsientidel, kes manustasid kliinilistes uuringutes pasireotiidi. Maksaensüümide aktiivsuse tõus oli enamasti asümptomaatiline, kergekujuline ja taandus ravi jätkamisel. Harvadel juhtudel on märgatud samaaegset ALAT aktiivsuse tõusu, mis on suurem kui 3 x ULN ja bilirubiini taseme tõusu, mis on suurem kui 2 x ULN. Kõik need juhud tekkisid kümne päeva jooksul Signifor’iga ravi alustamisest. Patsiendid paranesid ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused langesid pärast ravi lõpetamist algtasemele.

Enne ravi alustamist Signifor’iga ja ravi ajal on soovitatav mõõta maksafunktsiooni näitajaid vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).

Pankrease ensüümid

Kliinilistes uuringutes pasireotiidi manustanud patsientidel täheldati lipaasi ja amülaasi taseme asümptomaatilist tõusu. Taseme tõus oli enamasti vähene, mis taandus ravi jätkamisel. Pankreatiit on somatostatiini analoogide kasutamisega kaasnev võimalik kõrvaltoime, kuna kolelitiaas ja äge pankreatiit on omavahel seotud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetele vabatahtlikele on manustatud kuni 2,1 mg kaks korda ööpäevas, mille korral täheldati kõrvaltoimena väga sageli diarröa esinemist.

Üleannustamise korral on soovitatav alustada patsiendi kliinilisele seisundile vastavat nõuetekohast toetavat ravi ja jätkata seda kuni sümptomite taandumiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Ajuripatsi- ja hüpotaalamusehormoonid ja nende analoogid, somatostatiin ja selle analoogid, ATC-kood: H01CB05

Toimemehhanism

Pasireotiid on tsükloheksapeptiid, mis on süstitav somatostatiini analoog. Sarnaselt looduslike peptiidhormoonide somatostatiin-14 ja somatostatiin-28 (tuntud ka kui somatotropiini vabanemist inhibeeriv faktor [SRIF]) ja teiste somatostatiini analoogidega, avaldab pasireotiid oma farmakoloogilist toimet somatostatiiniretseptoritega seostumise teel. Tuntakse viit inimese somatostatiiniretseptori alatüüpi: hsst1, 2, 3, 4 ja 5. Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes ekspresseeritakse neid retseptori alatüüpe erinevates kudedes. Somatostatiini analoogid seostuvad hsst retseptoritega erineva tugevusega (vt Tabel 2). Pasireotiid seostub viiest hsst alatüübist kõrge afiinsusega nelja alatüübiga.

Tulemused tähistavad IC50 väärtusi nmol/l, keskmine ± keskmise standardviga.

Farmakodünaamilised toimed

Somatostatiini retseptoreid ekspresseeritakse paljudes kudedes, eriti kõrge on ekspressioon neuroendokriinsetes kasvajates, kus kasvajakude eritab ülemäärasel hulgal hormoone, nagu näiteks AKTH-d Cushingi tõve korral.

In vitro uuringud on näidanud, et Cushingi tõvega patsientide kortikotroopsetes kasvajarakkudes on kõrge hsst5 ekspressioonitase, samas kui teisi retseptori alatüüpe ei ekspresseerita või ekspresseeritakse vähesel määral. Pasireotiid seostub AKTH-d tootvates kortikotroopsetes adenoomi rakkudes viiest hsst retseptorist neljaga ja aktiveerib need, eriti hsst5, pärssides sel teel AKTH eritumist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Signifor’i erinevate annuste ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks teostati mitmekeskuseline randomiseeritud III faasi uuring, kus 12 kuu jooksul raviti Cushingi tõvega patsiente, kelle haigus oli püsiv või korduv, või de novo haigusega patsiente, kelle puhul oli operatsioon vastunäidustatud või kes keeldusid operatsioonist.

Uuringusse kaasati 162 patsienti, kellel uuringu alguses oli mõõdetud vaba kortisooli tase uriinis >1,5 x ULN, kes randomiseeriti 1:1 ravirühmadesse ja kellele manustati kaks korda ööpäevas subkutaanselt kas 0,6 või 0,9 mg Signifor’i. Pärast 3 kuud kestnud ravi jätkasid patsiendid, kellel keskmine 24-tunni vaba kortisooli tase uriinis oli ≤2 x ULN ja väiksem uuringu alguses mõõdetud väärtusest või sellega võrdne pimeuuringus ravi neile randomiseeritud annusega 6. kuu lõpuni. Patsiendid, kes ei vastanud nendele kriteeriumitele, jätkasid ravi avatud uuringus, kus manustatavat annust suurendati 0,3 mg võrra. Pärast uuringu esimest 6 kuud alustasid patsiendid täiendavat 6-kuulist avatud raviperioodi. Kui ravivastust 6 kuuga ei saavutatud või kui ravivastus avatud raviperioodi jooksul ei püsinud, võidi manustatavat annust suurendada 0,3 mg võrra. Talumatuse korral võis mis tahes ajal manustatavat annust 0,3 mg kaupa vähendada.

Esmane tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kellel keskmine 24-tunni vaba kortisooli tase uriinis normaliseerus (UFC ≤ ULN) pärast 6-kuulist ravi ja kellel ei olnud selle aja jooksul vaja annust suurendada (võrreldes randomiseeritud annusega). Teisesed tulemusnäitajad olid muuhulgas muutused järgmistes näitajates võrreldes uuringu algusega: 24-tunni vaba kortisooli tase uriinis, plasma AKTH, seerumi kortisoolitase ning Cushingi tõve kliinilised nähud ja sümptomid. Kõik analüüsid teostati randomiseeritud annuserühmade tulemuste põhjal.

Uuringu alguse demograafilised näitajad olid kahe randomiseeritud annuserühma vahel hästi tasakaalustatud ja vastasid haiguse epidemioloogiale. Patsientide keskmine vanus oli umbes 40 aastat ja enamus patsientidest (77,8%) olid naised. Enamikul (83,3%) patsientidest oli püsiv või korduv Cushingi tõbi ja mõlemas ravirühmas oli väike osa (≤5%) patsiente eelnevalt saanud hüpofüüsi kiiritusravi.

Uuringu algnäitajad olid kahe randomiseeritud annuserühma vahel sarnased, välja arvatud oluline erinevus uuringu alguses mõõdetud 24-tunni vaba kortisooli keskmine tase uriinis (1156 nmol/24 h kaks korda ööpäevas 0,6 mg manustanud rühmas ja 781 nmol/24 h kaks korda ööpäevas 0,9 mg manustanud rühmas; normväärtuste vahemik 30-145 nmol/24 h).

Tulemused

6. kuu lõpuks oli keskmine vaba kortisooli tase uriinis normaliseerunud 14,6% (95% usaldusvahemik 7,0-22,3) ja 26,3% (95% usaldusvahemik 16,6-35,9) patsientidest, kes randomiseeriti vastavalt kaks korda ööpäevas 0,6 mg ja 0,9 mg pasireotiidi saavasse rühma. Uuringus saavutati esmane efektiivsuse eesmärk 0,9 mg rühmas, kuna 95% usaldusvahemiku alumine piir oli suurem kui enne uuringu alustamist kindlaks määratud 15% piir. 0,9 mg rühmas tundus ravivastus olevat tugevam patsientidel, kellel uuringu alguses mõõdetud keskmine vaba kortisooli tase uriinis oli madalam. Ravivastusega patsientide osakaal 12. kuul oli võrreldav 6. kuu näitajatega, kusjuures 0,6 mg ja 0,9 mg pasireotiidi rühmades olid need näitajad vastavalt 13,4% ja 25,0%.

Teostati täiendav efektiivsusanalüüs, milles patsiendid jaotati kolme ravivastuse kategooriasse, sõltumata annuse suurendamisest 3. kuul: Täielikult kontrollitud (vaba kortisooli tase uriinis ≤1,0 x ULN), osaliselt kontrollitud (vaba kortisooli tase uriinis >1,0 x ULN, kuid vaba kortisooli tase uriinis vähenes uuringu algusega võrreldes ≥50%) või kontrollimatu (vaba kortisooli tase uriinis vähenenud <50%). Patsiente, kellel oli 6. kuul kas täielikult või osaliselt kontrollitud keskmine vaba kortisooli tase uriinis, oli 34% ja 41% vastavalt 0,6 mg ja 0,9 mg rühmas. Patsientidel, kellel nii 1. kui 2. kuul, oli vaba kortisooli tase kontrollimatu, puudub suure tõenäosusega (90%) ravivastus ka 6. ja 12. kuul.

Mõlemas annuserühmas vähendas Signifor ühe ravikuu jooksul keskmist vaba kortisooli taset uriinis, saavutatud raviefekt säilis edasise ravi jooksul.

Uuringu algväärtustega võrreldes oli vähenenud keskmine ja mediaan uriini vaba kortisooli tase 6. ja 12. kuul (vt tabel 3). Mõlemas annuserühmas täheldati igas ajapunktis ka plasma AKTH taseme vähenemist.

* Sisaldab ühe patsiendi tulemusi, mis hälbisid tugevalt ja mille protsentuaalne muutus uuringu alguse tasemega võrreldes oli +542,2%.

Mõlemas annuserühmas täheldati 6. kuul istuvas asendis mõõdetud süstoolse ja diastoolse vererõhu, kehamassiindeksi ja üldkolesterooli taseme alanemist. Nende näitajate üldine vähenemine esines patsientidel, kellel oli uriini vaba kortisooli tase täielikult ja osaliselt kontrollitud, kuid oli enamasti suurem patsientidel, kellel vaba kortisooli tase uriinis oli normaliseerunud. 12. kuul täheldati sarnast suundumust.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Signifor’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüpofüüsist sõltuva Cushingi tõve, hüpofüüsi AKTH ületootmise ja hüpofüüsist sõltuva hüperadrenokortitsismi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tervetel vabatahtlikel imendus pasireotiid kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati 0,25-0,5 tunniga. Cmax ja AUC on pärast ühekordset ja korduvat manustamist annusest ligikaudu sõltuvad.

Pasireotiidi biosaadavuse hindamiseks inimestel ei ole uuringuid läbi viidud.

Jaotumine

Tervetel vabatahtlikel jaotus pasireotiid hästi ja näiv jaotusruumala oli suur (Vz/F >100 liitrit). Vererakkude ja plasma vaheline jaotumine sõltus kontsentratsioonist, mis näitab, et pasireotiid paikneb peamiselt plasmas (91%). Plasmavalkudega seondumine on mõõdukas (88%) ja ei sõltu kontsentratsioonist.

In vitro andmetele tuginedes on pasireotiid tõenäoliselt ravimeid rakust välja transportiva P-gp (P-glükoproteiin) substraat. In vitro andmetele tuginedes ei ole pasireotiid ravimeid rakust välja transportiva BCRP (rinnanäärmevähi resistentsusvalk) ega sisse transportivate OCT1 (orgaaniliste katioonide transporter 1), OATP (orgaanilisi anioone transportiv polüpeptiid) 1B1, 1B3 ega 2B1 substraat. Terapeutilistes annustes ei ole pasireotiid ka UGT1A1 (uridiindifosfaatglükuronüültransferaas), OATP 1B1 ega 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistentsusega seotud proteiin 2) ega BSEP (sapisoola eksportpump) inhibiitor.

Biotransformatsioon

Pasireotiid on metaboolselt stabiilne ja in vitro andmed näitavad, et pasireotiid ei ole ühegi peamise CYP450 ensüümi substraat, inhibiitor ega indutseerija. Tervetel vabatahtlikel leidus pasireotiidi peamiselt muutumatu vormina plasmas, uriinis ja väljaheites.

Eritumine

Pasireotiid elimineeritakse peamiselt maksa (sapierituse) kaudu ja vähesel määral neerude kaudu. Vabatahtlikel teostatud ADME-uuringus tuvastati esimese 10 päeva jooksul pärast manustamist muutumatul kujul 55,9±6,63% radioaktiivsest annusest, sealhulgas 48,3±8,16% radioaktiivsusest oli väljaheites ja 7,63±2,03% uriinis.

Pasireotiidil on madal kliirens (CL/F on tervetel vabatahtlikel ~7,6 liitrit/h ja Cushingi tõvega patsientidel ~3,8 liitrit/h). Arvutuslik eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) on tervetel vabatahtlikel hinnanguliselt 12 tundi.

Lineaarsus ja ajaline sõltuvus

Cushingi tõvega patsientidel oli pasireotiidi farmakokineetika annusevahemikus 0,3-1,2 mg kaks korda ööpäevas lineaarne ja ajast sõltumatu. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et Cushingi tõvega patsientidel saavutatakse 90% püsiseisundi Cmax ja AUC vastavalt 1,5 ja 15 päevaga.

Eripopulatsioonid

Lapsed

Lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. Neerukliirensil on väike osa pasireotiidi eliminatsioonis. Mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta eeldatavalt oluliselt pasireotiidi taset plasmas, kuid tõsise neerukahjustuse puhul võib plasmatase suureneda.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass A, B ja C) teostatud kliinilises uuringus täheldati mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B ja C) statistiliselt olulisi erinevusi. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel suurenes AUCinf vastavalt 60% ja 79%, Cmax suurenes vastavalt 67% ja 69% ning CL/F vähenes vastavalt 37% ja 44%.

Eakad patsiendid (≥65-aastased)

Cushingi tõvega patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti, et vanus on üks muutujatest. Kõrgema vanuse korral on täheldatud aeglasemat kogu kliirensit ja plasmataseme suurenemist. Uuritud vanusevahemikus 18-73 aastat on püsiseisundi AUC ühe 12-tunnise annustamisvahemiku jooksul (AUCss) eeldatavasti vahemikus 86% kuni 111% võrreldes tüüpilise 41 aastase patsiendiga. See muutus on mõõdukas ja selle olulisust loetakse väikseks arvestades suurt uuritavate vanusevahemikku.

Andmed vanemate kui 65 aastaste Cushingi tõvega patsientide kohta on piiratud, kuid puuduvad viited ohutuse ja efektiivsuse suhtes kliiniliselt olulisele erinevusele nooremate patsientidega võrreldes.

Demograafia

Signifor’i populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitasid, et rass ja vanus ei mõjuta farmakokineetilisi näitajaid.

Cushingi tõvega patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti, et kehakaal on üks muutujatest. Vahemikus 60-100 kg väheneb AUCss kehakaalu suurenemisega eeldatavasti umbes 27%, mida loetakse mõõdukaks ja selle kliinilist olulisust väikseks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsioonitoksilisuse ja arengu mittekliinilised ohutusuuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Enamik kroonilise toksilisuse uuringutes täheldatud leidudest olid pöörduvad ja põhjustatud pasireotiidi farmakoloogiast. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult annuste korral, mis olid palju suuremad inimeste maksimaalsetest annustest, et need olid kliiniliselt väheolulised.

Pasireotiid ei olnud in vitro ega in vivo testides genotoksiline.

Rottidel ja transgeensetel hiirtel teostatud kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud kartsinogeenset toimet.

Pasireotiid ei mõjutanud isaste rottide fertiilsust, aga nagu pasireotiidi farmakoloogia põhjal eeldada võis, esinesid emastel rottidel tsüklihäired või ovulatsiooni ärajäämine ning kollaskeha ja pesastumiskohtade arvu vähenemine. Rottidel ja küülikutel täheldati embrüotoksilisust annuste korral, mis põhjustasid toksilisust emasloomadele, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalses uuringus ei avaldanud pasireotiid toimet poegimistegevusele ega poegimisele, aga pidurdas kergelt kõrvalesta eraldumise arengut ja vähendas järglaste kehakaalu.

Kättesaadavad toksikoloogilised andmed loomadel näitavad, et pasireotiid eritub piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

Viinhape

Naatriumhüdroksiid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu I tüüpi klaasist lõikekohaga ampull, mis sisaldab 1 ml lahust.

Iga ampull on pakendatud pappalusesse, mis on pakitud väliskarpi.

Pakendis on 6 ampulli või hulgipakendis on 18 ampulli (3 karpi 6-e), 30 (5 karpi 6-e) või 60 (10 karpi 6-e ampulliga).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Signifor’i süstelahus ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi ja peab olema selge ja värvitu. Kui lahus ei ole selge või sisaldab osakesi, ei tohi Signifor’i kasutada.

Teave kasutamisjuhiste kohta on pakendi infolehe lõpus lõigus “Kuidas Signifor’i süstida”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/753/001-004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

24.04.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel