Stivarga

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Stivarga 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg regorafeniibi.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Ööpäevane annus (160 mg) sisaldab 2,427 mmol (55,8 mg) naatriumi (vt lõik 4.4).

Ööpäevane annus (160 mg) sisaldab 1,68 mg letsitiini (saadud sojast) (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Heleroosad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid pikkusega 16 mm ja laiusega 7 mm, tableti ühel küljel on märgistus „BAYER“ ja teisel küljel „40“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Stivarga on näidustatud metastaatilise kolorektaalvähiga täiskasvanud patsientide raviks, keda on eelnevalt ravitud olemasolevate ravimeetoditega või keda ei peeta nende ravide jaoks sobivaks. Nimetatud ravimeetodite hulka kuuluvad fluoropürimidiinipõhine kemoteraapia, anti-VEGF ravi, ja anti-EGFR ravi (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Stivarga-ravi peab määrama vähivastases ravis kogenud arst.

Annustamine

Regorafeniibi soovitatav annus on 160 mg (4 tabletti, igaühes 40 mg) üks kord ööpäevas 3 nädala vältel, millele järgneb 1 ravivaba nädal. See 4-nädalane periood moodustab ühe ravitsükli.

Kui annus ununeb võtta, tuleb see võtta samal päeval niipea, kui patsiendile meenub. Patsient ei tohi ununenud annuse korvamiseks võtta samal päeval kahekordset annust. Juhul, kui patsient oksendab pärast regorafeniibi manustamist, ei tohi ta lisatablette võtta.

Ravi tuleb jätkata, kuni kasu on täheldatav, või kuni tekib talumatu toksilisus (vt lõik 4.4).

Patsiente, kelle üldseisundi näitaja (performance status – PS) oli 2 või kõrgem, uuringusse ei kaasatud. PS ≥ 2 patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal. 3

Annuse kohandamine

Sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest võib olla vajalik manustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine. Annust tuleb kohandada 40 mg (üks tablett) sammuga. Madalaim soovitatav ööpäevane annus on 80 mg. Maksimaalne ööpäevane annus on 160 mg.

Teavet annuse kohandamise soovituste ja meetmete kohta käe-jala nahareaktsiooni (hand-foot skin reaction – HFSR)/palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroomi esinemise korral vt tabelist

 

Maksafunktsiooni kahjustus

Regorafeniib elimineeritakse peamiselt maksa kaudu.

Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud olulisi erinevusi plasmatasemes, ohutuses või efektiivsuses kerge maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh A) ja normaalse maksafunktsiooniga patsientide vahel. Kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuna mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh B) patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal ning regorafeniibi ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh C) patsientidel, ei ole neile patsientidele võimalik annustamissoovitusi anda. Nendel patsientidel on soovitav üldise ohutuse hoolikas jälgimine (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Stivarga kasutamine raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh C) patsientidel ei ole soovitatav, kuna selles populatsioonis ei ole Stivarga toimet uuritud.

Neerufunktsiooni kahjustus

Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud olulisi erinevusi plasmatasemes, ohutuses või efektiivsuses kerge neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [estimated glomerular filtration rate - eGFR] 60…89 ml/min/1,73m2) ja normaalse neerufunktsiooniga patsientide vahel. Piiratud farmakokineetiliste uuringute andmeil ei ilmnenud erinevusi mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR 30…59 ml/min/1,73m2) patsientide plasmatasemes. Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt ka lõik 5.2). Raske neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) patsientide kohta kliinilised andmed puuduvad. 5

Eakad

Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud olulisi erinevusi plasmatasemes, ohutuses või efektiivsuses eakate (vanuses 65 aastat ja vanemad) ja nooremate patsientide vahel. Üle 75-aastaste patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal (vt ka lõik 5.2).

Sugu

Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud olulisi erinevusi plasmatasemes, ohutuses või efektiivsuses mees- ja naissoost patsientide vahel. Annuse kohandamine soopõhiselt ei ole vajalik (vt ka lõik 5.2).

Etnilised erinevused

Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud olulisi erinevusi plasmatasemes, ohutuses või efektiivsuses erinevatesse etnilistesse rühmadesse kuuluvate patsientide vahel. Annuse kohandamine etnilisuse alusel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Regorafeniibi mustanahalistel kasutamise kohta on andmeid piiratud hulgal.

Lapsed

Lastel ei ole Stivarga kasutamine metastaatilise kolorektaalvähi näidustusel asjakohane.

Manustamisviis

Stivarga on suukaudseks manustamiseks.

Stivarga’t tuleb võtta iga päev samal kellaajal. Tabletid tuleb pärast kerget einet (rasvasisaldus < 30%) koos veega tervelt alla neelata. Kerge (madala rasvasisaldusega) eine võib moodustada näiteks 1 portsjon (ligikaudu 30 g) teraviljahelbeid, 1 klaas rasvavaba piima, 1 viil röstsaia koos moosiga, 1 klaas õunamahla ja 1 tass kohvi või teed (520 kalorit, 2 grammi rasva).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed maksale

Stivarga’ga ravitavatel patsientidel on sageli täheldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates (alaniinaminotransferaas – ALAT, aspartaataminotransferaas – ASAT ja bilirubiin). Mõnedel patsientidel on esinenud raskeid kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates (3. kuni 4. aste) ja kliiniliselt väljendunud (sh surmaga lõppevaid) maksafunktsiooni talitlushäireid (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist Stivarga’ga on soovitatav teha maksafunktsiooni näitajate analüüsid (ALAT, ASAT ja bilirubiin) ja jälgida neid näitajaid hoolikalt (vähemalt iga kahe nädala järel) esimese kahe ravikuu vältel. Seejärel tuleb regulaarset jälgimist jätkata vähemalt kord kuus ja vastavalt kliinilistele näidustustele.

Regorafeniib on uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 inhibiitor (vt lõik 4.5). Gilberti sündroomiga patsientidel võib esineda kerge, kaudne (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemia.

Patsientidel, kellel esineb oletatavalt Stivarga-raviga seotud maksafunktsiooni näitajate halvenemine (st kui ei ilmne muud võimalikku põhjust, nt posthepaatiline kolestaas või haiguse progresseerumine), tuleb järgida tabelis 2 antud soovitusi annuse kohandamise ja patsiendi jälgimise kohta (vt lõik 4.2).

Regorafeniib elimineeritakse peamiselt maksa kaudu.

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida üldist ohutust (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2). Stivarga kasutamine raske maksafunktsiooni kahjustusega 6

patsientidel (Child-Pugh C) ei ole soovitatav, kuna selles populatsioonis ei ole Stivarga’t uuritud ja neil patsientidel võib ravimi plasmatase olla suurenenud.

KRAS-i mutatsiooniga kasvajaga patsiendid

KRAS-i mutatsiooniga kasvajaga patsientidel täheldati progressioonivaba elulemuse märgatavat tõusu, arvuliselt väiksemat mõju dokumenteeriti üldise elulemuse osas (vt lõik 5.1). Raviga kaasneva tugeva toksilisuse tõttu soovitatakse arstidel enne regorafeniib-ravi määramist KRAS-i mutatsiooniga patsientidele hoolikalt kaaluda ravist saadavat kasu ja riske.

Verejooks

Stivarga-ravi on seostatud hemorraagiate esinemissageduse suurenemisega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on eelsoodumus verejooksude tekkeks või kes saavad ravi antikoagulantidega (nt varfariin ja fenprokumoon) või teiste ravimpreparaatidega, mis suurendavad verejooksu tekkeriski, tuleb jälgida verepilti ja koagulatsiooninäitajaid. Raske verejooksu korral, mis nõuab kiireloomulist meditsiinilist sekkumist, tuleb kaaluda Stivarga-ravi lõpetamist.

Südameisheemia ja infarkt

Stivarga-ravi on seostatud müokardi isheemia ja infarkti esinemissageduse suurenemisega (vt lõik 4.8). Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli ebastabiilne stenokardia või uuesti tekkinud stenokardia (3 kuu jooksul Stivarga-ravi alustamisest), hiljutine südamelihase infarkt (6 kuu jooksul Stivarga-ravi alustamisest) ja neid, kelle südamepuudulikkus oli vastavalt New Yorgi Südameassotsiatsiooni (New York Heart Association – NYHA) klassifikatsioonile 2 või kõrgem.

Patsiente, kelle anamneesis on isheemiline südamehaigus, tuleb jälgida müokardi isheemia kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Patsientidel, kellel tekib südameisheemia ja/või infarkt, on soovitatav katkestada Stivarga-ravi kuni haiguse taandumiseni. Stivarga-ravi taasalustamise üle otsustamisel tuleb iga patsiendi puhul hoolikalt kaaluda võimalikku kasu ja riske. Kui haigus ei taandu, tuleb Stivarga-ravi lõpetada.

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES)

Seoses Stivarga-raviga on teatatud PRESi esinemisest (vt lõik 4.8). PRESi nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad krambid, peavalu, muutused vaimses seisundis, nägemishäired või kortikaalne nägemiskadu koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma selleta. PRESi diagnoos tuleb kinnitada radioloogiliste uuringutega. Patsientidele, kellel tekib PRES, soovitatakse Stivarga-ravi katkestamist koos hüpertensiooni kontrollimise ja teiste sümptomite toetava raviga.

Seedetrakti perforatsioon ja fistul

Stivarga-ravi saavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsiooni ja fistuli tekkest (vt lõik 4.8). Need on kõhuõõne pahaloomulise kasvajaga patsientidel teadaolevalt sagedased haigusega seotud tüsistused. Patsientidel, kellel tekib seedetrakti perforatsioon või fistul, soovitatakse Stivarga-ravi lõpetada.

Arteriaalne hüpertensioon

Stivarga-ravi on seostatud arteriaalse hüpertensiooni esinemissageduse suurenemisega (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Stivarga’ga tuleb kontrollida vererõhku. Soovitatav on kontrollida vererõhku ja ravida hüpertensiooni meditsiinilise tavapraktika kohaselt. Tugeva või püsiva hüpertensiooni korral, mis ei allu asjakohasele ravile, tuleb ravi ajutiselt katkestada ja/või vähendada annust arsti otsuse kohaselt (vt lõik 4.2). Hüpertensiivse kriisi korral tuleb ravi lõpetada.

Haava paranemisega seotud tüsistused

Kuna antiangiogeensete omadustega ravimid võivad pärssida või mõjutada haavade paranemist, on ettevaatusabinõuna soovitatav Stivarga-ravi ajutiselt katkestada patsientidel, kellele tehakse suuri 7

kirurgilisi protseduure. Otsus Stivarga-ravi taasalustamise kohta suure kirurgilise sekkumise järgselt peab põhinema haava paranemise kliinilisel hindamisel.

Dermatoloogiline toksilisus

Käe-jala nahareaktsioon (HFSR) või palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom ja lööve on kõige sagedasemad Stivarga raviga kaasnevad dermatoloogilised kõrvaltoimed (vt lõik 4.8). HFSRi ennetamise meetmete hulka kuuluvad kalluse kontrollimine ja jalatsipehmenduste ning kinnaste kasutamine surve vähendamiseks jalataldadele ja peopesadele. HFSRi kontrollimine võib hõlmata keratolüütiliste kreemide (nt uureat, salitsüülhapet või alfa-hüdroksüülhapet sisaldavad kreemid, mida kantakse õhukese kihina kahjustatud alale) kasutamist ja sümptomite leevendamiseks niisutavate kreemide (rohket) peale määrimist. Kaaluda tuleb Stivarga annuse vähendamist ja/või ravi ajutist katkestamist, või rasketel/püsivatel juhtudel Stivarga-ravi lõpetamist (vt lõik 4.2).

Kõrvalekalded biokeemilistes ja metabolismi laboratoorsetes analüüsides

Stivarga’t on seostatud elektrolüütide kõrvalekallete (sh hüpofosfateemia, hüpokaltseemia, hüponatreemia ja hüpokaleemia) ja metaboolsete kõrvalekallete (sh türeotropiini, lipaasi ja amülaasi sisalduse suurenemine) esinemissageduse suurenemisega. Kõrvalekalded on tavaliselt kerged kuni mõõdukad, ei seostu kliiniliste manifestatsioonidega ega nõua tavaliselt manustamise katkestamist või annuse vähendamist. Stivarga-ravi ajal on soovitatav jälgida biokeemilisi ja metaboolseid näitajaid ning vajadusel alustada sobivat asendusravi kliinilise tavapraktika kohaselt. Püsivate või korduvate märkimisväärsete kõrvalekallete korral tuleb kaaluda Stivarga manustamise katkestamist või annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.2).

Oluline teave mõningate koostisosade suhtes

Ööpäevane annus (160 mg) sisaldab 2,427 mmol (55,8 mg) naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul. Ööpäevane annus (160 mg) sisaldab 1,68 mg letsitiini (saadud sojast).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja UGT1A9 inhibiitorid / CYP3A4 indutseerijad

In vitro andmed näitavad, et regorafeniibi metaboliseerivad tsütokroom CYP3A4 ja uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas UGT1A9.

Tugeva CYP3A4 inhibiitori – ketokonasooli – manustamine (400 mg 18 päeva vältel) koos regorafeniibi üksikannusega (160 mg 5ndal päeval) põhjustas regorafeniibi keskmise plasmataseme (AUC) suurenemist ligikaudu 33% ning aktiivsete metaboliitide M-2 (N-oksiid) ja M-5 (N-oksiid ja N-desmetüül) keskmise plasmataseme vähenemist ligikaudu 90%. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt klaritromütsiin, greibimahl, itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, telitromütsiin ja vorikonasool) samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, kuna nende toimet regorafeniibi ja selle metaboliitide plasmatasemele püsikontsentratsiooni tingimustes ei ole uuritud.

Tugevate UGT1A9 inhibiitorite (nt mefenamiinhape, diflunisaal ja nifluumhape) koosmanustamist tuleb regorafeniib-ravi ajal vältida, kuna nende toimet regorafeniibi ja selle metaboliitide plasmatasemele püsikontsentratsiooni tingimustes ei ole uuritud.

Tugeva CYP3A4 indutseerija – rifampitsiini – manustamine (600 mg 9 päeva vältel) koos regorafeniibi üksikannusega (160 mg 7ndal päeval) põhjustas regorafeniibi AUC vähenemist ligikaudu 50% ja aktiivse metaboliidi M-5 keskmise plasmataseme 3…4-kordset suurenemist, aktiivse metaboliidi M-2 plasmatase ei muutunud. Ka teised CYP3A4 tugevad indutseerijad (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja naistepuna) võivad suurendada regorafeniibi metabolismi. CYP3A4 tugevaid indutseerijaid tuleb vältida või kaaluda alternatiivse samaaegselt manustatava ravimi kasutamist, mis ei indutseeriks CYP3A4 või millel see võime oleks minimaalne.8

UGT1A1 ja UGT1A9 substraadid

In vitro andmed näitavad, et nii regorafeniib kui ka selle aktiivne metaboliit M-2 inhibeerib UGT1A1 ja UGT1A9 vahendatavat glükuroniseerimist, samas kui M-5 inhibeerib ainult UGT1A1 toimet in vivo püsikontsentratsiooni tingimustes. Regorafeniibi manustamine 5-päevase katkestamisega enne irinotekaani manustamist põhjustas SN-38, UGT1A1 substraadi ja irinotekaani aktiivse metaboliidi AUC suurenemist ligikaudu 44%. Täheldati ka irinotekaani AUC suurenemist ligikaudu 28% võrra. See näitab, et manustamine koos regorafeniibiga võib suurendada UGT1A1 ja UGT1A9 substraatide süsteemset plasmataset.

Rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein - BCRP) ja P-glükoproteiini substraadid

In vitro andmed näitavad, et regorafeniib on BCRP (IC50 väärtused ligikaudu 40…70 nM) ja P-glükoproteiini (IC50 väärtus ligikaudu 2 μM) inhibiitor. Regorafeniibi koosmanustamine võib suurendada samaaegselt manustatavate BCRP substraatide (nt metotreksaat) või P-glükoproteiini substraatide (nt digoksiin) plasmasisaldust.

CYPi isovorm-selektiivsed substraadid

In vitro andmed näitavad, et regorafeniib on tsütokroomide CYP2C8 (Ki väärtus 0,6 mikromolaari), CYP2C9 (Ki väärtus 4,7 mikromolaari), CYP2B6 (Ki väärtus 5,2 mikromolaari) konkureeriv inhibiitor kontsentratsioonide juures, mis saavutatakse in vivo püsiseisundis (maksimaalne plasmasisaldus 8,1 mikromolaari). Inhibeeriv võime CYP3A4 (Ki väärtus 11,1 mikromolaari) ja CYP2C19 (Ki väärtus 16,4 mikromolaari) suhtes väljendus in vitro vähemal määral.

Viidi läbi uuring, kus hinnati 160 mg regorafeniibi 14-päevase manustamise toimet CYP2C8 (rosiglitasoon), CYP2C9 (S-varfariin), CYP2C19 (omeprasool) ja CYP3A4 (midasolaam) substraatide farmakokineetikale.

Farmakokineetilised andmed näitavad, et regorafeniibi ja CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 ja CYP2C19 substraate võib samaaegselt manustada, ilma et tekiks kliiniliselt olulisi koostoimeid (vt ka lõik 4.4).

Antibiootikumid

Kontsentratsiooni-aja profiil näitab, et regorafeniib ja selle metaboliidid võivad osaleda enterohepaatilises tsirkulatsioonis (vt lõik 5.2). Seedetrakti floorat mõjutavate antibiootikumide koosmanustamine võib mõjutada regorafeniibi enterohepaatilist tsirkulatsiooni ja põhjustada regorafeniibi plasmataseme vähenemist. Nende võimalike koostoimete kliiniline tähendus ei ole teada, kuid see võib põhjustada regorafeniibi efektiivsuse vähenemist.

Sapisoolade sekvestrandid

Nii regorafeniib, kui ka M-2 ja M-5 osalevad tõenäoliselt enterohepaatilises tsirkulatsioonis (vt lõik 5.2). Sapisoolade sekvestrandid (nt kolestüramiin ja kolestageel) võivad seonduda regorafeniibiga ning moodustuda lahustumatuid komplekse. See võib mõjutada ravimi imendumist (või tagasiimendumist) ja viia regorafeniibi vähenenud plasmatasemeni. Nende võimalike koostoimete kliiniline tähendus ei ole teada, kuid see võib põhjustada regorafeniibi efektiivsuse vähenemist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestuda võivaid naisi tuleb teavitada sellest, et regorafeniib võib loodet kahjustada.

Fertiilses eas naised ja mehed peavad ravi ajal ja kuni 8 nädalat pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Regorafeniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Toimemehhanismi alusel võib arvata, et regorafeniib põhjustab raseduse ajal manustatuna lootekahjustusi. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). 9

Stivarga’t ei tohi kasutada raseduse ajal, v.a vältimatu vajaduse korral ja pärast hoolikat kasu hindamist emale ja riski hindamist lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas regorafeniib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Rottidel erituvad regorafeniib või selle metaboliidid rinnapiima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Regorafeniib võib kahjustada imiku kasvu ja arengut (vt lõik 5.3).

Stivarga-ravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Andmed Stivarga toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomkatsete tulemused viitavad sellele, et regorafeniib võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Stivarga toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kui patsientidel ilmnevad Stivarga-ravi ajal sümptomid, mis mõjutavad keskendumis- või reaktsioonivõimet, soovitatakse neil mõju möödumiseni autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest hoiduda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Stivarga üldine ohutusprofiil põhineb kliinilistes uuringutes osalenud rohkem kui 1100 ravitud vähipatsiendilt (kõik vähi tüübid) saadud andmetel, sh 621 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendilt, kellest 500 raviti platseeboga kontrollitud III faasi uuringus.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed Stivarga’t saanud patsientidel olid raske maksakahjustus, verejooks ja seedetrakti perforatsioon.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed (≥ 30%) Stivarga’t saanud patsientidel olid asteenia/väsimus, söögiisu ja isutus, käe-jala nahareaktsioon, kõhulahtisus, kehakaalu langus, infektsioon, hüpertensioon ja düsfoonia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed Stivarga’ga ravitud patsientidel on toodud tabelis 3. Need on liigitatud organsüsteemi klasside alusel ja teatud reaktsiooni, selle sünonüümide ning seotud seisundite kirjeldamisel on kasutatud kõige sobivamaid MedDRA termineid.

Kõrvaltoimed on rühmitatud nende esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (> 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Raskekujulist, surmaga lõppenud ravimist põhjustatud maksakahjustust (DILI) esines kõigi kliiniliste uuringute lõikes kolmel patsiendil (0,3%) 1100st Stivarga-ravi saanud patsiendist. Neist kahel patsiendil esinesid maksametastaasid. Neil patsientidel algasid esimese 2 ravikuu jooksul maksafunktsiooni häired, mida iseloomustas hepatotsellulaarne kahjustus koos transaminaaside tõusuga > 20xULN, millele järgnes bilirubiini sisalduse tõus. Kahele patsiendile teostatud maksabiopsia näitas infiltreerunud põletikuliste rakkudega hepatotsellulaarset nekroosi.

Platseeboga kontrollitud III faasi uuringus metastaatilise kolorektaalvähiga (metastatic colorectal cancer – CRC) patsientidel oli verejooksu üldine esinemissagedus Stivarga-ravi saanud patsientidel 21,4% võrreldes 7,5% platseebot saanud patsientidel. Enamik Stivarga-ravi saavatel patsientidel esinenud veritsuse juhtudest olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad (1. ja 2. aste: 19,2%), kõige enam esines epistaksist (8,8%). Surmaga lõppenud juhtusid esines Stivarga-ravi saavatel patsientidel aeg-ajalt (0,8%), need tulenesid hingamisteede, seedetrakti ja urogenitaaltrakti verejooksust.

Platseeboga kontrollitud III faasi uuringus metastaatilise CRC-ga patsientidega täheldati infektsioone sagedamini Stivarga-ravi saanud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega (kõik astmed: 30,8% vs 17,0%). Stivarga-ravi saanud patsientidel olid enamik infektsioone raskusastmelt kerged või mõõdukad (1. ja 2. aste: 22,0%) ja hõlmasid kuseteede infektsioone (7,2%) kui ka mukokutaanseid ja süsteemseid seeninfektsioone (6,6%). Infektsiooniga seotud surmajuhtude esinemises kahe ravirühma vahel erinevusi ei täheldatud (0,6% Stivarga-rühmas vs 0,8% platseeborühmas).

Platseeboga kontrollitud III faasi uuringus metastaatilise CRC-ga patsientidel oli käe-jala nahareaktsiooni üldine esinemissagedus Stivarga-ravi saanud patsientidel 45,2% vs 7,1% platseebot saanud patsientidel. Enamik käe-jala nahareaktsiooni juhtudest olid raskusastmelt kerged või mõõdukad (1. ja 2. aste: 28,6%) ning enamik neist ilmnesid esimese Stivarga-ravi tsükli ajal.

Platseeboga kontrollitud metastaatilise CRC III faasi uuringus oli hüpertensiooni üldine esinemissagedus Stivarga-ravi saanud patsientidel 30,4% ja platseebot saanud patsientidel 7,9%. Enamik hüpertensiooni juhtudest ilmnesid Stivarga-ravi saanud patsientidel esimese ravitsükli ajal ja olid raskusastmelt kerged või mõõdukad (1. ja 2. aste: 22,8%). 3. astme hüpertensiooni esinemissagedus oli 7,6%.

Platseeboga kontrollitud III faasi uuringus metastaatilise CRC-ga patsientidel oli ravist tingitud proteinuuria üldine esinemissagedus Stivarga-ravi saanud patsientidel 7,4% vs 2,4% platseebot saanud 

patsientidel. Stivarga ravirühmas ei paranenud/lahenenud 40,5% neist juhtudest ja platseebo ravirühmas 66,7% juhtudest.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Metastaatilise CRC-ga patsientidel läbi viidud platseeboga kontrollitud III faasi uuringus ravi ajal ilmnenud kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides on ära toodud tabelis 4 (vt ka lõik 4.4).

 

Üldiselt olid türeotropiini (TSH) analüüsid algväärtuse järgselt üle normväärtuse ülemise piiri (> ULN) 23,1% regorafeniibi ravirühma patsientidest ja 13,3% platseebot saanud patsientidest. TSH algväärtuse järgne > 4-kordne ULN esines 4,0% regorafeniibi ravirühma patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Vaba trijoodtüroniini (FT3) algväärtuse järgselt alla normi jäävat sisaldust (< LLN) esines 20,8% regorafeniibi ravirühma patsientidest ja 15,7% platseebot saanud patsientidest. Vaba türoksiini (FT4) algväärtuse järgselt alla normi jäävat sisaldust (< LLN) esines 8,5% regorafeniibi ravirühma patsientidest ja 7,2% platseebot saanud patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine13

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Stivarga suurim annus, mida kliiniliselt uuriti, oli 220 mg ööpäevas. Selle annusega kõige sagedamini ilmnenud kõrvaltoimed olid dermatoloogilised nähud, düsfoonia, kõhulahtisus, limaskestapõletik, suukuivus, isu vähenemine, hüpertensioon ja väsimus.

Stivarga üleannustamise korral spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamise kahtluse korral tuleb Stivarga-ravi kohe katkestada, meditsiinipersonal peab alustama parimat toetavat ravi ja patsienti tuleb jälgida kliinilise seisundi stabiliseerumiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitor

ATC-kood: L01XE21

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Regorafeniib on suukaudselt manustatav kasvajat deaktiveeriv aine, mis blokeerib tugevalt mitmeid proteiini kinaase, sh neid, mis on seotud kasvaja angiogeneesi (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogeneesi (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) ja kasvaja mikrokeskkonnaga (PDGFR, FGFR). Prekliinilistes uuringutes on ilmnenud regorafeniibi tugev kasvajavastane toime paljudes kasvajamudelites, sh kolorektaalse kasvaja mudelites, mida vahendavad nii aine antiangiogeensed kui ka proliferatsioonivastased toimed. Lisaks on regorafeniibil in vivo ilmnenud metastaasivastased toimed. Peamised inimese metaboliidid (M-2 ja M-5) näitasid nii in vitro kui ka in vivo mudelites võrrelduna regorafeniibiga sarnast efektiivsust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Stivarga kliinilist efektiivsust ja ohutust on hinnatud rahvusvahelises, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud III faasi uuringus (CORRECT) metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud pärast standardravi ebaõnnestumist.

Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (Overall Survival – OS). Teisesed tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus (Progression Free Survival – PFS), kasvaja objektiivne ravivastus ja haiguse kontrollimäär.

Kokku randomiseeriti 760 patsienti suhtega 2:1 saama suukaudselt 160 mg regorafeniibi (4 tabletti Stivarga’t, iga tablett sisaldab 40 mg regorafeniibi) manustatuna üks kord ööpäevas (N=505) koos parima toetusraviga (Best Supportive Care – BSC) või vastavat platseebot (N=255) koos BSC-ga 3 ravinädalal, millele järgnes 1 ravivaba nädal. Ööpäevane keskmine regorafeniibi annus oli 147 mg.

Patsiendid jätkasid ravi haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuse tekkimiseni. Eelnevalt planeeritud vaheanalüüs efektiivsuse hindamiseks tehti pärast 432 surmajuhtumit. Uuringu pimemenetlus lõpetati pärast seda planeeritud üldise elulemuse (OS) vaheanalüüsi, mis ületas eelmääratletud efektiivsuse piirtingimuse.

760 randomiseeritud patsiendi keskmine vanus oli 61 aastat, mehi oli 61%, heledanahalisi 78% ja kõigil patsientidel oli ECOG skoori alusel algne üldseisund (Performance Status – PS) 0 või 1. Seisundist PS ≥ 2 teatati Stivarga-ravi ajal 11,4% patsientidest. Keskmine ravikestus ja ööpäevane 14

annus, nagu ka annuse kohandamise ja vähendamise määr, sarnanes nende platseebot saanud patsientide andmetega (8,3%) kelle PS oli samuti ≥ 2. Enamik PS ≥ 2 patsientidest katkestas ravi haiguse progresseerumise tõttu. Haiguse esmane esinemiskolle oli käärsooles (65%), pärasooles (29%) või neis mõlemas (6%). Uuringusse kaasamise hetkel esines KRAS-i mutatsioon 57% patsientidest.

Enamik patsientidest (52%) olid eelnevalt saanud kolm või vähem metastaatilise haiguse vastast ravikuuri. Ravide hulka kuulusid fluoropürimidiini-põhine kemoteraapia, anti-VEGF ravi ja metsikut tüüpi KRAS-i korral anti-EGFR ravi.

Stivarga lisamine BSC-le andis tulemuseks märkimisväärselt pikema elulemuse võrreldes platseebo ja BSC-ga; riskisuhe 0,774 (p=0,005178 stratifitseeritud logaritmiline astaktest), üldine elulemus (OS) oli 6,4 kuud vs 5,0 kuud [95% CI 0,636; 0,942] (vt tabel 5 ja joonis 1). Progressioonivaba elulemus (progressioon-free survival – PFS) oli oluliselt pikem Stivarga’t koos BSC-ga saavatel patsientidel (riskisuhe: 0,494; p< 0,000001, vt tabel 5). Ravivastuse määr (täielik või osaline ravivastus) oli Stivarga ja platseeboga ravitud patsientidel vastavalt 1% ja 0,4%. Haiguse kontrollimäär (täielik või osaline ravivastus või haiguse stabiliseerumine) oli Stivarga-ravi saanud patsientidel märgatavalt kõrgem (41,0% vs 14,9%, p< 0,000001).

 

Kuude arv alates randomiseerimisest

Riskiga patsiendid

Regorafeniib 160 mg

Platseebo

Elulemuse tõenäosus (%)

Kuude arv alates randomiseerimisest

Riskiga patsiendid

Regorafeniib 160 mg

Platseebo

Regorafeniib 160 mg (N=505)

Platseebo (N=255)

Alamrühma analüüsid üldise elulemuse ja progressioonivaba elulemuse kohta näitasid regorafeniibi paremust võrrelduna platseeboga nii ea (<65; ≥65), soo, üldseisundi (ECOG), haiguse esmase esinemiskoha, metastaatilise haiguse esmasest diagnoosist möödunud aja, eelneva vähivastase ravi, eelneva metastaatilise haiguse ravi, kui ka KRAS mutatsiooni alusel.

Eelneva KRAS-i mutatsiooni alusel jaotatud alamrühmade analüüsi tulemustes oli regorafeniibi üldise elulemuse raviefekt võrreldes platseeboga metsikut tüüpi KRAS-iga patsientidel kõrgem kui KRAS-i mutatsiooniga kasvajaga patsientidel (neil täheldati arvuliselt madalamat toimet). Regorafeniibi parem progressioonivaba elulemuse raviefekt ilmnes olenemata KRAS-i mutatsioonist. Üldise elulemuse riskisuhe (95% CI) oli metsikut tüüpi KRAS-iga kasvaja korral 0,653 (0,476…0,895) ja KRAS-i mutatsiooni korral 0,867 (0,670…1,123), mis ei viita erinevusele ravirühmades (mitte-oluline koostoimetest). Progressioonivaba elulemuse riskisuhe HR (95% CI) oli metsikut tüüpi KRAS-iga patsientidel 0,475 (0,362…0,623) ja KRAS-i mutatsiooniga kasvaja korral 0,525 (0,425…0,649).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Stivarga’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta käär-ja pärasoole adenokartsinoomi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ligikaudu 3 kuni 4 tundi pärast ühekordse annuse 160 mg (4 tabletti, igaühes 40 mg) suukaudset manustamist saavutab regorafeniib keskmise maksimaalse plasmasisalduse, ligikaudu 2,5 mg/l. Tablettide keskmine suhteline biosaadavus pärast 60 mg või 100 mg ühekordse annuse manustamist võrreldes suukaudse lahusega oli vastavalt 69% ja 83%.

Regorafeniibi ja selle peamiste farmakoloogiliselt aktiivsete metaboliitide (M-2 ja M-5) sisaldus oli suurim, kui ravimit manustati pärast vähese rasvasisaldusega (kerget) hommikusööki, võrrelduna suure rasvasisaldusega hommikusöögi või tühja kõhuga. Võrreldes tühja kõhuga, suurenes regorafeniibi plasmatase manustatuna koos suure rasvasisaldusega hommikusöögiga 48% ja 16

manustatuna koos vähese rasvasisaldusega hommikusöögiga 36%. Metaboliitide M-2 (N-oksiid) ja M-5 (N-oksiid ja N-desmetüül) plasmatasemed on suuremad, kui regorafeniibi manustatakse vähese rasvasisaldusega hommikusöögi järgselt, võrreldes manustatuna tühja kõhuga. Metaboliitide plasmatasemed on väiksemad, kui regorafeniibi manustatakse suure rasvasisaldusega eine järgselt, võrreldes manustatuna tühja kõhuga.

Jaotumine

Nii regorafeniibi kui ka peamiste tsirkuleerivate metaboliitide kontsentratsiooni-aja profiil näitas 24-tunnise annustamisvahemiku vältel mitut tippväärtust, mis on tingitud enterohepaatilisest tsirkulatsioonist. Regorafeniibi in vitro seondumine inimese plasmavalkudega on ulatuslik (99,5%). M-2 ja M-5 in vitro seondumine valkudega on suurem (vastavalt 99,8% ja 99,95%) kui regorafeniibil. Metaboliidid M-2 ja M-5 on nõrgad P-gp substraadid. Metaboliit M-5 on nõrk BCRP-substraat.

Biotransformatsioon

Regorafeniib metaboliseerub peamiselt maksas oksüdatiivse ainevahetuse kaudu, mida vahendab CYP3A4 ja ka glükuronisatsiooni kaudu, mida vahendab UGT1A9. Plasmas on tuvastatud kaks peamist ja kuus vähemolulist regoranefiibi metaboliiti. Peamised inimese plasmas tsirkuleerivad regoranefiibi metaboliidid on M-2 (N-oksiid) ja M-5 (N-oksiid ja N-desmetüül). Nende farmakoloogiliselt aktiivsete metaboliitide plasmasisaldus on sarnane regorafeniibi sisaldusega püsikontsentratsiooni tingimustes. M-2 metaboliseerub edasi CYP3A4 vahendatud oksüdatiivse ainevahetuse kaudu ning samas ka UGT1A9 vahendatud glükuronisatsiooni teel.

Mikroobne floora võib seedetraktis metaboliitide hulka vähendada või neid hüdrolüüsida, võimaldades konjugeerimata toimeaine ja metaboliitide tagasiimendumist (enterohepaatiline tsirkulatsioon).

Eritumine

Suukaudse manustamise järgselt on regorafeniibi ja selle metaboliidi M-2 keskmine eritumise poolväärtusaeg plasmas erinevate uuringute andmetel vahemikus 20 kuni 30 tundi. Metaboliidi M-5 keskmine eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 60 tundi (vahemikus 40 kuni 100 tundi).

Ligikaudu 90% radioaktiivsest annusest väljus 12 päeva jooksul pärast manustamist; ligikaudu 71% annusest väljutati roojaga (47% lähteainena, 24% metaboliitidena) ja ligikaudu 19% annusest väljutati glükuroniididena koos uriiniga. Püsikontsentratsiooni tingimustes langes glükuroniidide eritumine uriiniga alla 10%. Roojast leitud lähteaine võis pärineda nii glükuroniidide lagunemisest soolestikus, või metaboliidi M-2 (N-oksiid) reduktsioonist, kui ka imendumata regorafeniibist.

M-5 võib soolestikus mikrofloora vahendusel redutseeruda M-4ks, võimaldades seega M-4 tagasiimendumist (enterohepaatiline tsirkulatsioon). M-5 eritub lõpuks M-4 vahendusel M-6na (karboksüülhape) koos roojaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Regorafeniibi süsteemne plasmatase püsikontsentratsiooni tingimustes suureneb annusega proportsionaalselt kuni annuseni 60 mg ja vähem proportsionaalselt annuste korral, mis on suuremad kui 60 mg. Regorafeniibi kumuleerumine püsikontsentratsiooni tingimustes põhjustab plasmasisalduse ligikaudu 2-kordset suurenemist, mis on kooskõlas eritumise poolväärtusaja ja manustamissagedusega. Püsikontsentratsiooni tingimustes saavutab regorafeniib keskmise maksimaalse plasmasisalduse 3,9 mg/l (8,1 mikromolaari) pärast 160 mg regorafeniibi suukaudset manustamist; keskmise plasmasisalduse maksimaalse/minimaalse plasmakontsentratsiooni suhe on väiksem kui 2.

Mõlemad metaboliidid - M-2 ja M-5 kumuleeruvad mittelineaarselt, mille põhjuseks võib olla enterohepaatiline ümbertöötlemine või UGT1A9 tee küllastumine. Kuigi M-2 ja M-5 plasmakontsentratsioonid on pärast ühekordset regorafeniibi annust märgatavalt madalamad kui algaine omad, on M-2 ja M-5 plasmakontsentratsioonid püsikontsentratsiooni tingimustes võrreldavad regorafeniibi omadega.17

Maksafunktsiooni kahjustus

Regorafeniibi ja selle metaboliitide M-2 ja M-5 plasmatase on kerge maksakahjustusega (Child-Pugh A) ja normaalse maksafunktsiooniga patsientidel sarnane.

Piiratud andmed mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsientide kohta näitavad, et pärast 100 mg regorafeniibi ühekordse annuse manustamist on neil plasmatase sarnane normaalse maksafunktsiooniga patsientide omaga. Child-Pugh C (raske maksakahjustusega) patsientide kohta andmed puuduvad. Neil patsientidel võib regorafeniibi plasmatase olla suurenenud, kuna regorafeniib eritub peamiselt maksa kaudu.

Neerufunktsiooni kahjustus

Olemasolevad kliinilised andmed ja füsioloogiapõhine farmakokineetiline modelleerimine näitavad, et regorafeniibi ja selle metaboliitide M-2 ja M-5 plasmatase püsikontsentratsiooni tingimustes on kerge ja mõõduka neerufunktsioni kahjustusega patsientidel ning normaalse neerufunktsiooniga patsientidel sarnane.

Regorafeniibi farmakokineetikat ei ole uuritud raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Füsioloogiapõhine farmakokineetiline modelleerimine ei ennusta nendel patsientidel siiski olulisi muutusi plasmatasemes.

Eakad

Uuritud vanusevahemikus (29…85 aastat) ei mõjutanud vanus regorafeniibi farmakokineetikat.

Sugu

Sugu ei mõjuta regorafeniibi farmakokineetikat.

Etnilised erinevused

Regorafeniibi plasmatase erinevates asiaatide rühmades (hiinlased, jaapanlased, korealased) on samas vahemikus heledanahalistega.

Südame elektrofüsioloogia/QT pikenemine

Vähihaigete mees- ja naissoost patsientidega läbi viidud spetsiaalses QT uuringus ei täheldatud 160 mg regorafeniibi manustamise järgselt püsikontsentratsiooni tingimustes QTc pikenemist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Süsteemne toksilisus

Pärast ravimi korduvat manustamist hiirtele, rottidele ja koertele täheldati kõrvaltoimeid mitmetes elundites, eelkõige neerudes, maksas, seedetraktis, kilpnäärmes, lümfi-/vereloomesüsteemis, enokriinsüsteemis, reproduktiivses süsteemis ja nahal. 26-nädalases korduvannuse toksilisuse uuringus ilmnes rottidel veidi sagedamini südame atrioventrikulaarsete klappide paksenemist. See võib olla tingitud vanusest sõltuvate füsioloogiliste protsesside kiirenemisest. Need toimed ilmnesid süsteemsel kontsentratsioonil vahemikus, mis on eeldatav või sellest madalam kui inimestel (AUC võrdluse põhjal).

Noortel ja kasvavatel rottidel ilmnesid muudatused hammastes ja luudes, mis viitab võimalikule ohule lastel ja noorukitel.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Konkreetseid uuringuid fertiilsuse kohta läbi viidud ei ole. Siiski tuleb arvesse võtta regorafeniibi võimalikku negatiivset mõju meeste ja naiste reproduktiivsele, kuna pärast ravimi korduvat manustamist rottidele ja koertele kontsentratsioonides, mis on väiksem kui oodatav plasmakontsentratsioon inimestel (AUC võrdluse põhjal) esines neil morfoloogilisi muutusi munandites, munasarjades ja emakas. Täheldatud muutused olid ainult osaliselt pöörduvad. 18

Küülikutel avaldus regorafeniibi toime emakasisesele arengule kontsentratsioonides, mis oli väiksem kui oodatav tase inimestel (AUC võrdluse põhjal). Peamised leiud olid kuseteede, südame ja suurte veresoonte ning skeleti väärarengud.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

Hiirtega läbi viidud standardsed analüüsid in vitro ja in vivo ei näidanud regorafeniibi genotoksilist potentsiaali.

Uuringuid regorafeniibi kartsinogeense potentsiaali kohta ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

mikrokristalliline tselluloos,

naatriumkroskarmelloos,

magneesiumstearaat,

povidoon (K-25),

kolloidne veevaba ränidioksiid.

Polümeerikate:

punane raudoksiid (E172),

kollane raudoksiid (E172),

letsitiin (saadud sojast),

makrogool 3350,

osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol,

talk,

titaandioksiid (E171).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast pudeli avamist on ravimi stabiilsus tõestatud 7 nädala jooksul. Seejärel tuleb ravimpreparaat hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Hoidke pudel tihedalt suletuna. Hoidke kuivatusaine pudelis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge, läbipaistmatu HDPE-st pudel, mis on suletud keeratava PP/PP (polüpropüleen) korgiga, koos tihendi ja kuivatusaine molekulaarsõeltega.

Iga pudel sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pakendi suurused

Pakend sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pakend sisaldab 84 (3 pudelit, igaühes 28 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Regorafeniibi kasutamine võib ohustada pinnavett ja põhjasette keskkonda.

Seetõttu ei tohi Stivarga’t ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/858/001

EU/1/13/858/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel