Stelara

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STELARA, 45 mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ühekordselt kasutatav viaal sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml lahuses.

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on suunatud

interleukiin (IL)-12/23 vastu ning toodetud hiire müeloomi rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA

tehnoloogiat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helekollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel teised süsteemsed raviviisid ei anna

ravivastust või esineb vastunäidustusi või talumatust teiste süsteemsete raviviiside suhtes, sh

tsüklosporiini, metotreksaadi ja PUVA-ravi suhtes (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

STELARA-ravi tohib läbi viia ainult psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemustega arsti järelevalve all

ja tema juhendamisel.

Annustamine

STELARA soovitatav algannus on 45 mg, mis manustatakse nahaalusi, millele järgneb 45 mg annus

4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel.

Patsientide puhul, kes ei ole ravile reageerinud ka pärast 28-nädalast ravi, tuleb kaaluda ravi

lõpetamist.

Patsiendid kehakaaluga > 100 kg

Patsientidele, kes kaaluvad üle 100 kg, manustatakse nahaalusi 90 mg algannus, millele järgneb 90 mg

annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Neil patsientidel oli efektiivne ka 45 mg annus.

Siiski oli 90 mg annus veelgi tõhusam (vt lõik 5.1, tabel 2).

Eakad (≥ 65-aastased)

Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus

Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole STELARA kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa

mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed

STELARA ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

STELARA on mõeldud nahaaluseks süsteks. Võimalusel tuleb süstekohana vältida psoriaatilisi

nahapiirkondi.

Pärast vastava nahaaluse süstimistehnika koolituse läbimist võivad patsiendid ise STELARA’t süstida,

kui arst leiab, et see on sobilik. Arst peab siiski tagama asjakohase patsientide jälgimise.

Patsiendile tuleb öelda, et ta süstiks kogu STELARA koguse vastavalt pakendi infolehes toodud

juhistele. Üldised manustamisjuhised on toodud pakendi infolehes.

Täiendavad juhised valmistamiseks ja erihoiatused ravimi käsitlemiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Ustekinumabil on potentsiaal suurendada infektsioonide riski ja reaktiveerida latentseid infektsioone.

Kliinilistes uuringutes on STELARA’t saanud patsientidel täheldatud raskeid bakteriaalseid, seen- ja

viirusinfektsioone (vt lõik 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla, kui kaalutakse STELARA manustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele

või patsientidele, kelle anamneesis esineb taastuvaid infektsioone (vt lõik 4.3).

Enne STELARA-ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. STELARA’t

ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Latentse tuberkuloosi raviga tuleb

alustada enne STELARA manustamist. Enne STELARA-ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi

kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravi

kulgu ei ole võimalik kinnitada. STELARA’t saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt

jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes.

Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid meditsiinilist abi, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud

või sümptomid. Kui patsiendil tekib raske infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja STELARA’t

ei tohi infektsiooni taandumiseni manustada.

Pahaloomulised kasvajad

Immunosupressantidel nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski.

Mõnedel patsientidel, kes said STELARA’t kliinilistes uuringutes, tekkisid nii pahaloomulised

nahakasvajad kui nahaga mitte seotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.8).

Ei ole läbi viidud uuringuid, kus patsientidel esines anamneesis pahaloomulisi kasvajaid või kus

patsiendid jätkasid ravi vaatamata sellele, et neil tekkis STELARA-ravi ajal pahaloomuline kasvaja.

Seetõttu tuleb STELARA manustamisel sellistele patsientidele olla ettevaatlik.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Turustamisjärgselt on teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast

ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise raske

ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb STELARA kasutamine kohe katkestada ja rakendada sobivat

ravi (vt lõik 4.8).

Vaktsineerimine

Bakterite või viiruste elusvaktsiine (nagu Bacillus Calmette-Guerin’i – BCG) ei soovitata koos

STELARA’ga kasutada. Patsientidel, kellele on hiljuti manustatud bakterite või viiruste elusvaktsiine,

ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest transmissioonist

elusvaktsiinide mõjul STELARA’t saavatel patsientidel. Enne bakterite või viiruste elusvaktsiini

manustamist tuleb STELARA-ravi pärast viimase annuse manustamist vähemalt 15 nädalaks peatada

ja ravimit võib uuesti kasutama hakata alles 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Arstid peaksid enne

vaktsiini määramist lugema vastava vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada täiendavat infot ja

juhiseid immunosupressantide kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Patsiendid, kes saavad STELARA’t, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Samaaegne immunosupressiivne ravi

STELARA tõhusust ja ohutust ei ole hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante,

sh bioloogilisi preparaate või fototeraapiat. Teiste immunosupressantide ja STELARA samaaegsel

kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb olla

ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Immunoteraapia

STELARA’t ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada,

kas STELARA võib allergia immunoteraapiat mõjutada.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

65-aastastel ja vanematel STELARA’t saavatel patsientidel erinevusi efektiivsuses või ohutuses

võrreldes nooremate patsientidega ei täheldatud. Kuna eakate patsientide populatsioonis on

infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, tuleb eakate ravis kasutada ravimit ettevaatusega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos STELARA’ga manustada (vt lõik 4.4).

Inimestel ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud. III faasi uuringute populatsioonipõhises

farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt

kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja

levotüroksiin), toimeid ustekinumabi farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et

ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines

vähemalt 100 patsiendi andmetel (> 5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid

vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast.

Ühe in vitro uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse

kohaldamine vajalik (vt lõik 5.2).

STELARA kasutamise ohutust ja tõhusust koos teiste immunosupressantidega, sh bioloogiliste

preparaatide või fototeraapiaga, ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised peavad ravi ajal ja vähemalt 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama

efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed ustekinumabi kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsetest ei nähtu

otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või

sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav STELARA kasutamist raseduse

ajal vältida.

Imetamine

Ustekinumabi eritumine inimese rinnapiima ei ole teada. Loomkatsetest nähtub, et ustekinumab eritub

vähesel määral rinnapiima. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist

süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb teha otsus, kas katkestada

rinnaga toitmine ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu või katkestada STELARA-ravi, lähtudes rinnaga

toitmise kasulikest toimetest lapsele ja STELARA-ravi kasulikest toimetest emale.

Fertiilsus

Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad ekspositsiooni ustekinumabile kolmes kliinilises

uuringus, kus osales 2266 patsienti, kusjuures 1970 neist olid ravimile eksponeeritud vähemalt 6 kuud,

1285 olid ravimile eksponeeritud vähemalt 1 aasta ja 373 olid ravimile eksponeeritud vähemalt

18 kuud.

Täheldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid:

· Rasked infektsioonid (vt lõik 4.4)

· Pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.4)

Ustekinumabiga läbiviidud psoriaasi kliiniliste uuringute kontrollitud ja kontrollimata osades olid

kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks (> 10%) nasofarüngiit ja ülemiste hingamisteede infektsioon.

Enamik neist olid kerged ja nende puhul ei olnud vaja uuringuaegset ravi lõpetada.

Tabelis 1 on toodud kokkuvõte psoriaasi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti

turustamisjärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud

organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000),

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kokkuvõte psoriaasi kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgse kogemuse käigus täheldatud

kõrvaltoimetest

Organsüsteemi klass Esinemissagedus: Kõrvaltoime

Infektsioonid ja

infestatsioonid

Väga sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit

Sage: tselluliit, ülemiste hingamisteede viirusinfektsioon

Aeg-ajalt: vöötohatis

Immuunsüsteemi häired Sage: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria)

Harv: rasked ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas anafülaksia,

angioödeem)

Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu

Harv: näo halvatus

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Sage: valu kurgus ja neelus, ninakinnisus

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Sage: kihelus

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Sage: seljavalu, lihasvalu, liigesevalu

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Sage: väsimus, erüteem süstekohal

Aeg-ajalt: süstekoha reaktsioonid (sh valu, tursed, kihelus, süstekoha

kõvaks tõmbumine, hemorraagiad, verevalumid ja ärritus)

Infektsioonid

Psoriaasiga patsientidel läbiviidud kontrollitud uuringutes oli infektsioonide ja raskete infektsioonide

esinemissagedus sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Psoriaasiga patsientidel

läbiviidud kliiniliste uuringute platseebokontrollitud osas oli ustekinumabiga ravitud patsientidel

infektsioonide esinemissagedus 1,39 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja platseeboga ravitud

patsientidel 1,21 juhtu. Raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud

patsientidel 0,01 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (5 rasket infektsiooni 407 jälgimisperioodi

patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,02 juhtu (3 rasket infektsiooni 177

jälgimisperioodi patsientaasta kohta) (vt lõik 4.4).

Psoriaasi kliiniliste uuringute kontrollitud ja kontrollimata osades oli ustekinumabiga ravitud

patsientidel infektsioonide esinemissagedus 1,24 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja raskete

infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,01 juhtu jälgimisperioodi

patsientaasta kohta (24 rasket infektsiooni 2251 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ning teatatud

raskete infektsioonide hulka kuulusid tselluliit, divertikuliit, osteomüeliit, viirusinfektsioonid,

gastroenteriit, kopsupõletik ja kuseteede infektsioonid.

Neljas psoriaasi kliinilises uuringus ustekinumabiga ravitud 3117 patsiendil, mis vastab ekspositsiooni

6791 patsientaastale (1129 patsienti raviti vähemalt 3 aastat ja 619 patsienti vähemalt 4 aastat), oli

infektsioonide ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus sarnane ülalkirjeldatud esinemissagedusega.

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud tuberkuloosi latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said

samaaegselt ravi isoniasiidiga.

Pahaloomulised kasvajad

Kolme platseebokontrollitud psoriaasi kliinilise uuringu kontrollitud osades oli pahaloomuliste

kasvajate (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel

0,25 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (1 patsient 406 jälgimisperioodi patsientaasta

kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,57 juhtu (1 patsient 177 jälgimisperioodi patsientaasta

kohta). Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,74

juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (3 patsienti 406 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja

platseeboga ravitud patsientidel 1,13 juhtu (2 patsienti 176 jälgimisperioodi patsientaasta kohta).

Neljas psoriaasi kliinilises uuringus ustekinumabiga ravitud 3117 patsiendil (1129 patsienti raviti

vähemalt 3 aastat ja 619 patsienti vähemalt 4 aastat) teatati 6779 patsientaastat kestnud jälgimisaja

jooksul pahaloomulistest kasvajatest (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) 42 patsiendil

(esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,62 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta

kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav

üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär = 1,1 (95% usaldusintervall:

0,76…1,43)]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mitte-melanoomsete

nahavähkide olid eesnäärme-, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk ning in situ melanoom. Mittemelanoomsete

nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,61 juhtu

jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (41 patsienti jälgimisperioodi 6770 patsientaasta kohta) (vt

lõik 4.4).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ustekinumabi kliinilistes uuringutes on nii lööbeid kui urtikaariat täheldatud < 2% patsientidest (vt

lõik 4.4).

Immunogeensus

Ligikaudu 5% ustekinumabiga ravitud patsientidest tekkisid ustekinumabi suhtes antikehad, mille

tiiter oli üldiselt madal. Süstekoha reaktsioonide ja antikehade moodustumise vahel mingit

korrelatsiooni ei leitud. Ravi efektiivsus oli väiksem patsientidel, kellel esinesid ustekinumabi suhtes

antikehad, kuid antikehade esinemine ei takista kliinilist reageerimist ravile.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

Kliinilistes uuringutes on ravimit ühekordselt veenisiseselt manustatud annuses 4,5 mg/kg, ilma annust

limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta. Üleannustamise korral on soovitatav patsiendi jälgimine

kõrvaltoimete sümptomite või nähtude suhtes ja viivitamatu sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressiivsed ained, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood:

L04AC05

Toimemehhanism

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub tugevalt ja

spetsiifiliselt inimese tsütokiinide IL-12 ja IL-23 valguliste p40 alaühikutega. Ustekinumab inhibeerib

inimese IL-12 ja IL-23 aktiivsust, takistades nende tsütokiinide seondumist nende IL-12Rb1

retseptorvalguga, mis paikneb immuunrakkude pinnal. Ustekinumab ei saa seonduda IL-12 või IL-23-

ga, mis on eelnevalt seondunud rakupinna IL-12Rb1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumab

tõenäoliselt täiendavat või antikeha poolt vahendatud retseptorit kandva raku tsütotoksilisust. IL-12 ja

IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud

(antigen presenting cells (APC)), nagu makrofaagid ja dendriidi rakud. IL-12 ja IL-23 osalevad

immuunsüsteemi funktsioneerimises, aidates kaasa loomulike tapjarakkude aktiveerimisele ja CD4+

T-rakkude diferentseerumisele ja aktiveerimisele. IL-12 ja IL-23 regulatsiooni häireid on aga seostatud

immuunsüsteemi poolt vahendatud haigustega nagu psoriaas. Ustekinumab takistab IL-12 ja IL-23

panust immuunrakkude aktiveerimisse, nagu rakkudevahelist signaalide edastamist ja tsütokiinide

sekretsiooni. Arvatakse, et sellega segab ustekinumab psoriaasi patoloogias olulisel kohal olevaid

signaale ja tsütokiinide kaskaadi.

Kliiniline efektiivsus

Ustekinumabi ohutust ja tõhusust hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas ja

platseebokontrollitud uuringus 1996 patsiendil, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas ja

kellele sobis fototeraapia või süsteemne ravi. Lisaks võrreldi ustekinumabi ja etanertsepti

randomiseeritud, pimehindajaga, aktiivse kontrolliga uuringus mõõduka kuni raske naastulise

psoriaasiga patsientidel, kellel oli esinenud ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus

tsüklosporiini, metotreksaadi või PUVA suhtes.

Psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) hinnati 766 patsienti. 53% nendest patsientidest kas ei reageerinud

teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes

randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning

seejärel samu annuseid iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama

platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg) ning ustekinumabi

manustamist jätkati neil iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti algselt saama ustekinumabi

ja kes saavutasid psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi (PASI – Psoriasis Area and

Severity Index) väärtuseks 75 (PASI paranemine vähemalt 75% võrra võrreldes algtasemega) nii

nädalal 28 kui 40, randomiseeriti uuesti saama kas ustekinumabi või platseebot (s.o ravi lõpetamine)

iga 12 nädala järel. Patsientidel, kes randomiseeriti 40. nädalal uuesti platseebot saama, alustati

ustekinumab-ravi nende esialgse annustamisskeemi kohaselt uuesti, kui nende 40. nädalaks omandatud

PASI paranemine oli vähemalt 50% ulatuses taandunud. Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi

esimese annuse manustamist kuni 76 nädala jooksul.

Psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2) hinnati 1230 patsienti. 61% nendest patsientidest kas ei

reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud.

Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või

90 mg ning seejärel täiendava annuse nädalal 16. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama

platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg). Kõiki patsiente jälgiti pärast

uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 52 nädala jooksul.

Psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) hinnati 903 mõõduka kuni raske psoriaasiga patsienti, kellel esines

ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus muu süsteemse ravi suhtes ja võrreldi

ustekinumabi efektiivsust etanertsepti suhtes ning hinnati ustekinumabi ja etanertsepti ohutust.

Uuringu 12-nädalase aktiivse kontrolliga osa jooksul randomiseeriti patsiendid saama etanertsepti

(50 mg kaks korda nädalas), ustekinumabi 45 mg nädalatel 0 ja 4 või ustekinumabi 90 mg nädalatel 0

ja 4.

Psoriaasi uuringutes 1 ja 2 olid haiguse näitajad ravigruppide lõikes algtasemel üldiselt ühesugused,

keskmine PASI skoor oli algtasemel 17 kuni 18, keskmine algtaseme kehapindala (BSA – Body

Surface Area) ³ 20 ja keskmine dermatoloogilise elukvaliteedi indeks (DLQI – Dermatology Life

Quality Index) oli vahemikus 10 kuni 12. Ligikaudu ühel kolmandikul (Psoriaasi uuring 1) ja ühel

neljandikul (Psoriaasi uuring 2) uuringus osalejatest oli psoriaatiline artriit (PsA – Psoriatic Arthritis).

Ka psoriaasi uuringus 3 täheldati samasugust haiguse raskusastet.

Neis uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kes saavutasid alates algtasemest

kuni 12. nädalani PASI 75 skoori alusel ravivastuse (vt tabelid 2 ja 3).

Tabel 2. Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) ja psoriaasi uuringus 2

(PHOENIX 2)

Nädal 12

2 annust (nädal 0 ja nädal 4)

Nädal 28

3 annust (nädal 0, nädal 4

ja nädal 16)

PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg

Psoriaasi uuring 1

Randomiseeritud patsientide

arv

255 255 256 250 243

PASI 50 ravivastuse N (%) 26 (10%) 213 (84%) a 220 (86%) a 228 (91%) 234 (96%)

PASI 75 ravivastuse N (%) 8 (3%) 171 (67%) a 170 (66%) a 178 (71%) 191 (79%)

PASI 90 ravivastuse N (%) 5 (2%) 106 (42%) a 94 (37%) a 123 (49%) 135 (56%)

PGAb puhas või minimaalne

N (%)

10 (4%) 151 (59%) a 156 (61%) a 146 (58%) 160 (66%)

≤ 100 kg patsientide arv 166 168 164 164 153

PASI 75 ravivastuse N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%)

> 100 kg patsientide arv 89 87 92 86 90

PASI 75 ravivastuse N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%)

Psoriaasi uuring 2

Randomiseeritud patsientide

arv

410 409 411 397 400

PASI 50 ravivastuse N (%) 41 (10%) 342 (84%) a 367 (89%) a 369 (93%) 380 (95%)

PASI 75 ravivastuse N (%) 15 (4%) 273 (67%) a 311 (76%) a 276 (70%) 314 (79%)

PASI 90 ravivastuse N (%) 3 (1%) 173 (42%) a 209 (51%) a 178 (45%) 217 (54%)

PGAb puhas või minimaalne

N (%)

18 (4%) 277 (68%) a 300 (73%) a 241 (61%) 279 (70%)

≤ 100 kg patsientide arv 290 297 289 287 280

PASI 75 ravivastuse N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%)

> 100 kg patsientide arv 120 112 121 110 119

PASI 75 ravivastuse N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%)

a p < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes platseeboga (PBO).

b PGA = arsti üldhinnang (Physician Global Assessment)

Tabel 3. Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte 12. ravinädalal psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT)

Psoriaasi uuring 3

Etanertsept

24 annust

(50 mg kaks korda

nädalas)

Ustekinumab

2 annust (nädal 0 ja nädal 4)

45 mg 90 mg

Randomiseeritud patsientide

arv

347 209 347

PASI 50 ravivastuse N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a

PASI 75 ravivastuse N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a

PASI 90 ravivastuse N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a

PGA puhas või minimaalne N

(%)

170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a

≤ 100 kg patsientide arv 251 151 244

PASI 75 ravivastuse N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)

> 100 kg patsientide arv 96 58 103

PASI 75 ravivastuse N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%)

a p < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga.

b p = 0,012 ustekinumabi 45 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga.

Psoriaasi uuringus 1 oli PASI 75 ravivastuse püsimine märkimisväärselt parem pideva ravi korral

võrreldes ravi katkestamisega (p < 0,001). Sarnaseid tulemusi nähti ka iga ustekinumabi annuse

manustamise korral. 1 aasta pärast (52. nädalaks) oli 89% uuesti säilitusravile randomiseeritud

patsientidest PASI väärtuseks 75 võrreldes 63% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti

platseebot saama (ravi lõpetamine) (p < 0,001). 18 kuu pärast (76. nädalaks) oli 84% uuesti

säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75 võrreldes 19% patsientide hulgas, kes

randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine). 3 aasta pärast (148. nädalaks) oli 82%-l

uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75.

85% patsientidest, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama ja kellel alustati uuesti nende algset

ustekinumab-ravi pärast PASI skoori paranemise vähenemist ≥ 50% võrra, saavutas 12 nädalat pärast

ravi taasalustamist PASI väärtuseks uuesti 75.

Võrreldes platseeboga näidati psoriaasi uuringus 1 nädalatel 2 ja 12 igas ustekinumabi ravigrupis

märkimisväärset dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI) paranemist võrreldes algtasemega.

Paranemine püsis nädalal 28. Sarnaseid märkimisväärseid paranemisi nähti ka psoriaasi uuringus 2

nädalatel 4 ja 12, mis püsisid ka nädalal 24. Psoriaasi uuringus 1 paranes küünte psoriaas (küüne

psoriaasi raskuse indeks – Nail Psoriasis Severity Index), SF-36 ja kiheluse visuaalanaloogskaala

(VAS – Visual Analogue Scale) füüsilise ja vaimse osa summaarsed skoorid igas ustekinumabi

ravigrupis samuti märkimisväärselt paremini kui platseeboga ravitute hulgas. Psoriaasi uuringus 2 olid

haigla ärevuse ja depressiooniskaala (HADS – Hospital Anxiety and Depression Scale) ja töövõime

piirangute küsimustiku (WLQ – Work Limitations Questionnaire) skoorid igas ustekinumabi

ravigrupis samuti märkimisväärselt paremad kui platseeboga ravitute hulgas.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta ustekinumabiga uuringuid läbi viima naastulise psoriaasiga

vastsündinud kuni 6 aasta vanustel lastel.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused

mõõduka või raske naastulise psoriaasiga 6...18-aastaste laste kohta.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tervetel isikutel oli keskmine aeg, mis kulus maksimaalse plasmakontsentratsiooni (tmax)

saavutamiseks pärast ühekordse 90 mg annuse nahaalust manustamist, 8,5 ööpäeva. Pärast

ustekinumabi ühekordse 45 mg või 90 mg nahaaluse annuse manustamist olid keskmised tmax-i

väärtused psoriaasiga patsientidel sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutega.

Pärast ühekordset nahaalust manustamist oli ustekinumabi absoluutne biosaadavus psoriaasiga

patsientidel hinnanguliselt 57,2%.

Jaotumine

Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal keskmine

jaotusruumala (Vz) vahemikus 57 kuni 83 ml/kg.

Biotransformatsioon

Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada.

Eritumine

Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel keskmine süsteemne

kliirens (CL) vahemikus 1,99 kuni 2,34 ml/ööpäevas/kg. Keskmine ustekinumabi poolväärtusaeg (t1/2)

oli psoriaasiga patsientidel ligikaudu 3 nädalat, jäädes kõigi psoriaasi uuringute lõikes vahemikku 15

kuni 32 ööpäeva. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis olid näiv kliirens (CL/F) ja näiv

jaotusruumala (V/F) psoriaasiga patsientidel vastavalt 0,465 l/ööpäevas ja 15,7 l. Sugu ustekinumabi

näivat kliirensit ei mõjutanud. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis näidati, et

patsientidel, kellel tekkisid ustekinumabi suhtes antikehad, on tendents ustekinumabi suuremale

kliirensile.

Lineaarsus

Ustekinumabi süsteemne ekspositsioon (Cmax ja AUC) suurenes psoriaasiga patsientidel enam-vähem

annusest sõltuvalt pärast ühekordset veenisisest manustamist annusevahemikus 0,09 mg/kg kuni

4,5 mg/kg või pärast ühekordset nahaalust manustamist annusevahemikus ligikaudu 24 mg kuni

240 mg.

Ühekordne annus versus mitmekordsed annused

Ustekinumabi seerumikontsentratsiooni-aja profiilid olid pärast ühekordset või mitmekordset

nahaalust manustamist üldiselt ennustatavad. Ustekinumabi seerumi tasakaalukontsentratsioon

saavutati 28. nädalaks pärast esialgse nahaaluse annuse manustamist nädalatel 0 ja 4, millele järgnesid

annustamised iga 12 nädala järel. Keskmine tasakaalukontsentratsioon jäi vahemikku 0,21 μg/ml kuni

0,26 μg/ml (45 mg) ja 0,47 μg/ml kuni 0,49 μg/ml (90 mg). Kui ustekinumabi manustati nahaalusi iga

12 nädala järel, ei täheldatud aja jooksul mingit plasmakontsentratsiooni kumuleerumist.

Kehakaalu mõju farmakokineetikale

Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis leiti, et kõige olulisem ustekinumabi kliirensi

mõjutaja on kehamass. Patsientidel, kelle kehamass oli > 100 kg, oli keskmine CL/F ligikaudu 55%

võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli £ 100 kg. Patsientidel, kelle kehamass oli > 100 kg,

oli keskmine V/F ligikaudu 37% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli £ 100 kg. Suurema

kehakaaluga patsientidel (> 100 kg) oli keskmine ustekinumabi plasmakontsentratsioon 90 mg annuse

grupis võrreldav väiksema kehakaaluga (£ 100 kg) patsientidel 45 mg annuse grupis täheldatud

kontsentratsiooniga.

Patsientide erirühmad

Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta.

Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Ustekinumabi farmakokineetika oli psoriaasi põdevatel Aasia ja mitte-Aasia päritoluga patsientidel

üldiselt võrreldav.

Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis ei leitud tõendeid selle kohta, et tubaka või alkoholi

tarvitamine ustekinumabi farmakokineetikat mõjutaks.

CYP450 ensüümide regulatsioon

Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitro uuringus hinnati IL-12 ja IL-23 toimeid CYP450

ensüümidele. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10 ng/ml) ei

mõjutanud CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik 4.5) aktiivsust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised

uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Cynomolgus-ahvidel

läbiviidud arengu ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes mingeid toimeid isaste viljakusele,

sünnidefekte ega arengutoksilisust ei täheldatud. Kui analoogset antikeha IL-12/23 suhtes kasutati

hiirtel, ei täheldatud toimeid emaste viljakusnäitajatele.

Annused, mida kasutati loomkatsetes, olid ligikaudu kuni 45 korda suuremad kui kõige suuremad

annused, mida manustatakse psoriaasiga patsientidele ja need andsid ahvidel maksimaalse

plasmakontsentratsiooni, mis oli rohkem kui 100 korda suurem inimestel täheldatust.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabil läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha

jaoks, millel on ristuv reaktiivsus näriliste IL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos

L-histidiin

L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

STELARA on saadaval steriilse lahusena ühekordseks kasutamiseks mõeldud I tüüpi klaasist 2 ml

viaalis, mis on suletud kaetud butüülkummist korgiga. STELARA on saadaval pakendites, milles on 1

viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahust STELARA viaalis ei tohi loksutada. Lahust tuleb enne nahaalust manustamist osakeste ja

värvuse muutuse suhtes visuaalselt hinnata. Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni

helekollane ning võib sisaldada mõningaid väikesi poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. Selline

välimus ei ole valgulahuste puhul ebaharilik. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi

või hägune või kui lahuses leidub muid osakesi. Enne manustamist tuleb STELARA’l lasta seista kuni

toatemperatuurini (ligikaudu pool tundi). Detailne kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes.

STELARA ei sisalda säilitusaineid; seetõttu ei tohi viaali või süstlasse jäänud kasutamata ravimit

kasutada. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/494/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel