Suboxone

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 2 mg / 0,5 mg keelealused tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 2 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 0,5 mg naloksooni

(vesinikkloriiddihüdraadina).

Abiained:

Iga tablett sisaldab 42 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Keelealune tablett

Valged kuusnurksed kaksikkumerad 6,5 mm suurused tabletid, mille ühele küljele on pressitud mõõga

logo ja vastasküljele „N2.“

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Opioidsõltuvuse asendusravi meditsiinilise, sotsiaalse ja psühholoogilise ravi raames. Naloksoon on

lisatud intravenoosse väärkasutuse takistamiseks. Ravim on mõeldud kasutamiseks täiskasvanutel ja

üle 15-aastastel noorukitel, kes on andnud nõusoleku sõltuvuse raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab toimuma opiaatsõltuvuse ravikogemust omava arsti järelevalve all.

Annustamine

Enne induktsiooni kasutatavad abinõud

Enne ravi alustamist on soovitatav teha tavalised maksafunktsiooni analüüsid ja dokumenteerida

viirushepatiidi olek. Hepatiidiviirust kandvatel patsientidel, kes kasutavad ka teisi ravimeid (vt lõik

4.5) ja/või kellel esineb maksafunktsiooni häire, on kiire maksakahjustuse tekke oht. Soovitatav on

maksafunktsiooni regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4).

Enne ravi alustamist tuleb määrata opioidsõltuvuse tüüp (st lühi- või pikatoimelise opioidi sõltuvus),

aeg viimasest opioidi kasutamisest ja sõltuvuse raskusaste. Et vältida ärajätunähtude vallandumist, on

soovitatav alustada buprenorfiin/naloksoonravi või buprenorfiini monoravi ainult selgete

ärajätunähtude esinemise korral.

o Heroiini- või lühitoimeliste opioidide sõltuvusega patsientidele tuleb esimene

buprenorfiini/naloksooni annus manustada ärajätunähtude ilmnemisel, kuid mitte vähem kui

6 tundi pärast viimast opioidide kasutamist.

o Metadooni saavatel patsientidel tuleb enne buprenorfiin/naloksoonravi alustamist metadooni

annust vähendada maksimaalselt 30 mg-ni päevas. Buprenorfiini/naloksooniga ravimise

alustamisel tuleks arvesse võtta metadooni pikka poolestusaega. Buprenorfiini/naloksooni

esimene annus tuleb manustada ärajätunähtude ilmnemisel, kuid mitte vähem kui 24 tundi

pärast viimase metadooni annuse manustamist. Metadoonist sõltuvatel patsientidel võib

buprenorfiini manustamine vallandada ärajätunähud.

Ravi alustamine (induktsioon)

Soovitatav algannus täiskasvanutele ja üle 15 aasta vanustele noorukitele on üks või kaks Suboxone 2 mg /

0,5 mg tabletti. Esimesel päeval võib lisaks manustada üks või kaks Suboxone 2 mg / 0,5 mg tabletti

vastavalt patsiendi individuaalsele vajadusele.

Ravi alustamisel on soovitatav annustamist iga päev kontrollida veendumaks, et annus on õigesti keele

alla asetatud, ning jälgida patsiendi reaktsiooni ravile, mis aitab kliiniliselt efektiivset annust tiitrida.

Annuse kohandamine ja säilitusravi

Sobiva säilitusannuse leidmiseks pärast esimest sissejuhatavat ravipäeva on vaja järgmiste päevade

jooksul annust suurendada progresseeruvalt ning vastavalt patsiendi ravivastusele Annust tiitritakse

vastavalt patsiendi kliinilise ja psühholoogilise seisundi hindamise tulemustele 2–8 mg suuruste

astmetena ning see ei tohi ületada maksimaalset ühekordset ööpäevast annust (24 mg).

Annustamine harvem kui kord ööpäevas

Kui on saavutatud rahuldav stabilisatsiooniperiood, võib ravimi manustamise sagedust vähendada nii,

et ülepäeviti manustatakse kahekordne individuaalselt tiitritud ööpäevane annus. Näiteks kui patsient

on stabiilne ja manustab ravimit 8 mg ööpäevas, võib selle asemel manustada ülepäeviti 16 mg ja

vahepealsetel päevadel ravimit mitte võtta. Mõnel patsiendil võib annustamist rahuldava

stabiliseerumise järel vähendada 3 korrani nädalas (näiteks esmaspäeval, kolmapäeval ja reedel).

Esmaspäeval ja kolmapäeval manustatav annus peaks olema kahekordne individuaalselt tiitritud

ööpäevane annus ja reedel kolmekordne individuaalselt tiitritud ööpäevane annus, kusjuures

vahepealsetel päevadel ravimit ei manustata. Kuid päevane doos ei tohi ületada 24 mg. Patsientidele,

kes vajavad tiitritud päevast doosi >8 mg ööpäevas, ei pruugi see režiim sobida.

Ravi lõpetamine

Pärast rahuldava stabilisatsiooniperioodi saavutamist võib patsiendi nõusolekul annust järk-järgult

vähendada kuni väikseima säilitusannuseni ning mõnel soodsal juhul ka ravi lõpetada. 2 mg / 0,5 mg

ja 8 mg / 2 mg annuste olemasolu võimaldab annust aeglaselt vähendada. Väiksemat buprenorfiini

annust vajavate patsientide puhul võib kasutada buprenorfiini 0,4 mg tablette. Pärast ravi lõpetamist

tuleb patsiente sõltuvuse taastekke ohu tõttu jälgida.

Eripopulatsioonid

Eakad

Buprenorfiini/naloksooni ohutus ja efektiivsus üle 65 aasta vanustel eakatel patsientidel pole tõestatud.

Annustamissoovitused puuduvad.

Maksakahjustus

Enne ravi alustamist on soovitatav teha tavalised maksafunktsiooni analüüsid ja dokumenteerida

viirushepatiidi olek. Hepatiidiviirust kandvatel patsientidel, kes kasutavad ka teisi ravimeid (vt lõik

4.5) ja/või kellel esineb maksafunktsiooni häire, on kiire maksakahjustuse tekke oht. Soovitatav on

maksafunktsiooni regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4).

Maksakahjustuse mõju buprenorfiini ja naloksooni farmakokineetikale ei ole teada. Kuna mõlemad

toimeained alluvad ulatuslikule metabolismile, võib eeldada, et keskmise ja raske maksakahjustusega

patsientidel on plasmakontsentratsioon suurem. Ei ole teada, kas see mõjutab mõlemaid toimeaineid

samas ulatuses.

Kuna maksakahjustusega patsientidel võib buprenorfiini/naloksooni farmakokineetika muutunud olla,

on kerge ja keskmise maksakahjustusega patsientidel soovitatav kasutada väiksemaid algannuseid ja

hoolikat annuse tiitrimist (vt lõik 5.2). Buprenorfiin/naloksoon on vastunäidustatud raskekujulise

maksapuudulikkusega patsientide puhul (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Buprenorfiini/naloksooni annuse muutmine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Raske

neerukahjustusega patsientidele annuse määramisel tuleb olla ettevaatlik (CLcr <30 ml/min) (vt lõik

5.2).

Lapsed

Buprenorfiini/naloksooni ohutus ja efektiivsus alla 15 aasta vanustel lastel pole tõestatud. Andmed

puuduvad.

Manustamisviis

Arstid peavad patsiente hoiatama, et selle ravimpreparaadi ainus efektiivne ja turvaline manustamisviis

on tableti keele alla asetamine (vt lõik 4.4). Tablett tuleb panna keele alla ja hoida seal täieliku

lahustumiseni. Patsient ei tohiks süüa ega juua enne, kui tablett on täielikult lahustunud.

Annus moodustub Suboxone 2 mg / 0,5 mg ja Suboxone 8 mg / 2 mg suurustest tablettidest, mida võib

manustada samaaegselt või kahes osas. Teine osa tuleb manustada kohe pärast esimese osa

lahustumist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Raske hingamispuudulikkus.

Raske maksakahjustus.

Äge alkoholism või delirium tremens.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Opioidide manustamist puudutavad üldised hoiatused

Buprenorfiin/naloksoon võivad põhjustada ambulatoorsetel patsientidel ortostaatilist hüpotensiooni.

Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kes manustavad buprenorfiini ning kellel on peavigastus,

koljusisese rõhu tõus, hüpotensioon, eesnäärme hüpertroofia või kusiti stenoos.

Kuna buprenorfiin on opioid, siis võib valu kui haiguse sümptom nõrgeneda.

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorite (MAOI) samaaegne kasutamine võib opioidide toimet suurendada,

nagu näitab kogemus morfiiniga (vt lõik 4.5).

Väärkasutamine, kuritarvitamine ja diversioon

Buprenorfiini võidakse väärkasutada või kuritarvitada samamoodi kui teisi legaalseid või illegaalseid

opioide. Mõneks väärkasutamise ja kuritarvitamise ohuks on üleannustamine, vere kaudu edasi

kanduvate viirusinfektsioonide levik, respiratoorne depressioon ja maksakahjustus. Kui õige patsiendi

asemel kasutab buprenorfiini mõni teine isik, siis võib selle tagajärjel lisanduda uusi ravimsõltlasi,

kelle jaoks buprenorfiin on esmaseks kuritarvitatavaks ravimiks. See võib juhtuda, kui patsient jagab

ravimit illegaalseks kasutamiseks või kui ravim pole varguse vastu kaitstud.

Suboptimaalne ravi buprenorfiini/naloksooniga võib ajendada patsiendipoolset ravimi väärtarvitust,

mille tulemuseks on üledoos või ravi poolelijäämine. Patsient, kes saab liiga väikeses annuses

buprenorfiini/naloksooni, leevendab ise jätkuvalt kontrollimatuid ärajatunähte manustades opioide,

alkoholi või teisi uinutava-hüpnootilise toimega aineid nagu bensodiasepiinid.

Väärkasutamise, kuritarvitamise ja diversiooniohu minimeerimiseks peaksid arstid buprenorfiini

määramisel ja jagamisel vastavad abinõud kasutusele võtma, nt vältima ravi varases järgus mitme

lisaannuse korraga väljakirjutamist ning tegema patsiendile ravijärgseid visiite, jälgides patsienti

kliiniliselt vastavalt vajadusele.

Suboxone's on kombineeritud buprenorfiin ja naloksoon, et vältida buprenorfiini väärkasutamist ja

kuritarvitamist. Suboxone intravenoosne või intranasaalne väärkasutamine on vähem tõenäoline kui

üksnes buprenorfiini väärkasutamine, kuna Suboxone võib heroiini-, metadooni- või muude

opioidagonistide sõltlastel ärajätunähud vallandada.

Respiratoorne depressioon

Teatatud on mitmest surmaga lõppenud respiratoorse depressiooni juhtumist, mis esinesid peamiselt

buprenorfiini kasutamisel koos bensodiasepiinidega (vt lõik 4.5) või kui buprenorfiini ei kasutatud

vastavalt ettekirjutusele. Surmasid on esinenud ka seoses buprenorfiini manustamisega koos teiste

depressantidega, nagu alkohol või muud opioidid.

Selle ravimpreparaadi kasutamisel astmat põdevatel või hingamispuudulikkusega patsientidel tuleks

olla ettevaatlik.

Kesknärvisüsteemi depressioon

Buprenorfiin/naloksoon võib põhjustada uimasust, eriti kasutades koos alkoholi ja kesknärvisüsteemi

depressantidega (nt trankvilisaatorid, rahustid või uinutid) (vt lõik 4.5).

Sõltuvus

Buprenorfiin on μ-opioidretseptori (müü-opioidretseptori) osaline agonist ja selle krooniline

manustamine põhjustab opioidsõltuvuse sarnast sõltuvusseisundit. Nii loomkatsed kui ka kliiniline

kogemus on näidanud, et buprenorfiin võib põhjustada sõltuvust, kuid oluliselt väiksemal määral kui

täisagonist, nt morfiin.

Ravi järsk katkestamine ei ole soovitatav, kuna selle tagajärjel võib tekkida ärajätusündroom, mis võib

avalduda hiljem.

Hepatiit ja maksakahjustuse juhud

Opioidsõltlastel on nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgsetes kõrvaltoimete teatistes

kirjeldatud ägedaid maksakahjustuse juhtusid. Kahjustuse vormid varieeruvad mööduvast

asümptomaatilisest maksa transaminaaside aktiivsuse tõusust kuni maksapuudulikkuse,

maksanekroosi, hepatorenaalse sündroomi ja hepaatilise entsefalopaatiani. Paljudel juhtudel võivad nii

põhjustavate kui ka soodustavate teguritena esineda juba varem ilmnenud maksaensüümide aktiivsuse

muutused, B- või C-viirushepatiit, teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite samaaegne

manustamine ja narkootikumi jätkuv süstimine. Neid tegureid tuleb buprenorfiini/naloksooni

määramisel ja ravi ajal arvestada. Kui on kahtlus, et tegemist võib olla maksakahjustusega, tuleb teha

põhjalikum bioloogiline ja etioloogiline kontroll. Olenevalt kontrolli tulemustest võib olla vajalik

ravimpreparaadi manustamise ettevaatlik katkestamine, et vältida ärajätunähtude teket ja illegaalsete

ravimite uuesti kasutama hakkamist. Ravi jätkamisel tuleb maksafunktsiooni hoolikalt jälgida.

Opioidi ärajätusündroomi vallandumine

Buprenorfiini/naloksooniga ravi alustades peab arst olema teadlik buprenorfiini osalisest agonistlikust

profiilist ja mõistma, et ravi võib opioidsõltlastel ärajätunähud vallandada. Seda eriti juhul, kui ravimit

manustatakse vähem kui 6 tundi pärast viimast heroiini või mõne teise lühitoimelise opioidi

manustamist või vähem kui 24 tundi pärast viimase metadooniannuse manustamist. Patsiente tuleks

buprenorfiinilt või metadoonilt buprenorfiinile/naloksoonile ülemineku perioodil hoolikalt jälgida,

kuna on teatatud ärajätunähtude esinemisest. Vältimaks ärajätunähtude vallandumist on soovitatav

alustada ravi buprenorfiini/naloksooniga selgete ärajätunähtude esinemise korral (vt lõik 4.2).

Ärajätunähtude teke võib olla seotud ka suboptimaalse annuse kasutamisega.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel võib buprenorfiini metabolism maksas muutuda, mistõttu

buprenorfiini plasmakontsentratsioonid võivad suureneda. Vajalik võib olla buprenorfiini/naloksooni

annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Renaalne eliminatsioon võib olla pikenenud, kuna 30% manustatud annusest elimineeritakse neerude

kaudu (vt lõik 5.2).

Kasutamine noorukitel (vanuses 15–<18)

Kuna noorukite (vanuses 15–<18) kohta pole piisavalt andmeid, siis tuleks sellesse vanuserühma

kuuluvaid patsiente ravi ajal hoolikamalt jälgida.

CYP 3A inhibiitorid

Ensüümi CYP3A4 inhibeerivad ravimid võivad buprenorfiini kontsentratsiooni suurendada. Vajalik

võib olla buprenorfiini/naloksooni annuse vähendamine. Patsientide puhul, keda juba ravitakse

ensüümi CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb buprenorfiini/naloksooni annust ettevaatlikult tiitrida, kuna

neile võib piisata väiksemast annusest (vt lõik 4.5).

Suboxone sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, ei tohi seda

ravimit manustada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suboxone't ei tohi võtta koos järgmiste ainetega:

 alkohoolsed joogid või alkoholi sisaldavad ravimid, sest alkohol suurendab buprenorfiini

rahustavat toimet (vt lõik 4.7).

Suboxone võtmisel tuleb olla ettevaatlik, kui seda manustatakse koos järgmiste ainetega.

 Bensodiasepiinid. See kombinatsioon võib hingamiskeskuse depressiooni tõttu surma

põhjustada. Seetõttu tuleb väärkasutamise ohu korral annuseid piirata ja nimetatud

kombinatsiooni vältida. Patsiente tuleb hoiatada, et selle ravimi võtmise ajal on äärmiselt ohtlik

endale retseptita muretsetud bensodiasepiine manustada ning et bensodiasepiine tohib

ravimpreparaadiga samaaegselt kasutada vaid arsti suuniste kohaselt (vt lõik 4.4).

 Teised kesknärvisüsteemi depressandid, teised opioidide derivaadid (nt metadoon,

analgeetikumid ja köhavaigistid), teatud antidepressandid, sedatiivsed H1-retseptori

antagonistid, barbituraadid, anksiolüütikumid, mis ei kuulu bensodiasepiinide hulka,

neuroleptikumid, klonidiin ja teised sarnased ained. Need kombinatsioonid suurendavad

kesknärvisüsteemi depressiooni. Tähelepanuvõime languse tõttu võib autojuhtimine ja masinate

käsitsemine ohtlikuks osutuda.

 CYP3A4 inhibiitorid. Buprenorfiini ja ketokonasooli (CYP3A4 tugev inhibiitor) koostoimete

uuringu tulemused näitasid buprenorfiini ja vähemal määral norbuprenorfiini Cmax ja AUC

(kontsentratsioonikõvera alune pindala) suurenemist (buprenorfiini puhul vastavalt ligikaudu

70% ja 50%). Suboxone't manustavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja arvestada, et CYP3A4

tugevate inhibiitoritega (näiteks proteaasi inhibiitorid, nagu ritonaviir, nelfinaviir või indinaviir,

või asoolide rühma kuuluvad antimükootikumid, nagu ketokonasool ja itrakonasool)

kombineerimisel võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine.

 CYP3A4 indutseerijad. Buprenorfiini koostoimeid CYP3A4 indutseerijatega ei ole uuritud.

Seetõttu on soovitatav Suboxone't manustavaid patsiente hoolikalt jälgida, kui ravimiga samal

ajal kasutatakse ka indutseerijaid (nt fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin).

 Monoamiini oksüdaasi inhibiitorite (MAOI) samaaegne kasutamine võib opioidide toimet

suurendada, nagu näitab kogemus morfiiniga.

Käesolevaks ajaks ei ole kokaiini (mitme aine sõltlaste hulgas kõige sagedamini koos opioididega

kasutatav aine) koostoimeid buprenorfiiniga täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Suboxone kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet

reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimestele ei ole teada.

Raseduse lõpu poole võivad buprenorfiini suured annused põhjustada vastsündinul respiratoorset

depressiooni, isegi kui ravimit manustati lühikest aega. Buprenorfiini pikaajaline manustamine

viimase kolme raseduskuu jooksul võib vastsündinul põhjustada ärajätunähte.

Kui naine rasestub buprenorfiini/naloksooni ravi ajal, tuleb ema ja sündimata lapse seisundit hoolikalt

jälgida ning edasise ravi vajaduse korral jätkata buprenorfiini monoteraapiaga.

Imetamine

Ei ole teada, kas naloksoon eritub rinnapiima. Buprenorfiin ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

On täheldatud, et buprenorfiin pärsib rottidel piimaeritust. Seetõttu tuleb rinnaga toitmine lõpetada

Suboxone ravi ajal.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud, et suurte annuste korral väheneb emase looma viljakus

(kontsentratsioonikõvera aluse pindala põhjal on süsteemne ekspositsioon >2,4 korda ekspositsioonist

inimesel buprenorfiini maksimaalse soovitatava annuse (24 mg) korral). Vt ka lõik 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Buprenorfiin/naloksoon manustatuna opioidsõltuvuses patsientidele omab kerget kuni mõõdukat

toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ravimpreparaat võib põhjustada uimasust,

pearinglust või mõtlemishäireid, seda eriti ravi induktsiooni ja annuse korrigeerimise ajal. Kui ravimit

manustada koos alkoholi või kesknärvisüsteemi depressantidega, on selle toime tõenäoliselt tugevam

(vt lõike 4.4 ja 4.5).

Patsiente tuleks hoiatada autojuhtimise või ohtlike masinatega töötamise eest, kui

buprenorfiin/naloksoon peaks mõjutama nende võimet nimetatud tegevustega hakkama saada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemateks raviga seotud kõrvaltoimeteks kõhukinnisus ja

tavalised ravimi ärajätunähud (st unetus, peavalu, iiveldus ja hüperhidroos). Mõned krambihoo,

oksendamise, kõhulahtisuse ja kõrgenenud maksafunktsiooni näitudega kulgenud juhtu peeti tõsisteks.

Kõrvaltoimete tabel

Tabel 1 võtab kokku kliinilistest uuringutest selgunud kõrvaltoimed. 342-l uuringus osalenud

patsiendil 472-st (72,5%) ilmnesid kõrvaltoimed.

Alltoodud võimalike kõrvaltoimete esinemissagedused on jaotatud järgnevalt:

väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv (1/10 000 kuni

<1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (juhtumeid, mida uuringute käigus ei esinenud, ei saa

hinnata olemasolevate turustamisjärgsete spontaansete teadete alusel).

Muude valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Tabelites 1 ja 2 loetletud teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimetest on teatatud järgmiste

seisundite puhul:

 Veenisisese ravimi väärkasutuse korral on esinenud mõnikord septilisi paikseid reaktsioone ja

potentsiaalselt tõsist ägedat hepatiiti (vt lõik 4.4).

 Ravimsõltuvusega patsientidel võib buprenorfiini esmane manustamine põhjustada samasuguse

ravimi ärajätusündroomi mis naloksooni puhul (vt lõik 4.2 ja 4.4).

 Nii buprenorfiini kui ka buprenorfiini/naloksooni kasutamisel on esinenud teateid iseeneslike

abortide kohta. Abortide põhjuslikku seost ravimiga ega esinemissagedust pole võimalik

kindlaks teha, kuna nende juhtudega kaasneb tavaliselt ka teiste ravimite kasutamine või

esinevad iseenesliku abordi riskifaktorid (vt lõik 4.6).

 Nende naiste, kes said raseduse ajal buprenorfiini, vastsündinud lastel on esinenud ravimi

ärajätusündroomi. Sündroom võib olla kergekujulisem ja kesta kauem kui lühitoimeliste μ-

opoidsete täisagonistide kasutamise puhul. Sündroomi iseloom võib varieeruda sõltuvalt ema

ravimitarbimise ajaloost (vt lõik 4.6).

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral on põhiliseks sekkumist vajavaks sümptomiks kesknärvisüsteemi depressiooni

tagajärjel tekkiv respiratoorne depressioon, kuna see võib viia hingamise seiskumiseni ja põhjustada

patsiendi surma. Üleannustamise tundemärkide hulka võib kuuluda ka unisus, amblüoopia ja/või

kõnehäired.

Ravi: kasutusele tuleb võtta üldised toetavad abimeetmed, sh jälgida hoolikalt patsiendi hingamise ja

südame seisundit. Rakendada tuleb respiratoorse depressiooni sümptomaatilist ravi ja standardseid

intensiivravi võtteid. Tuleb veenduda, et hingamisteed on vabad ja kasutada abistavat või kontrollitud

ventilatsiooni. Patsient tuleb viia osakonda, kus on olemas kõik elustamiseks vajalikud vahendid.

Kui patsient oksendab, tuleb vältida oksemasside aspiratsiooni hingamisteedesse.

Soovitatav on kasutada opioidi antagonisti (st naloksooni), kuigi naloksooni toime buprenorfiini

põhjustatud hingamisega seotud sümptomite taandamisele võib olla üsna tagasihoidlik võrreldes tema

toimega opioidi täisagonistidele.

Üleannustamisest tingitud toimete taandamiseks vajaliku ravi ja meditsiinilise jälgimise kestuse

määramisel tuleb arvestada buprenorfiini pikka toimeaega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised närvisüsteemi toimivad ained, sõltuvushäirete raviks kasutatavad

ained, ATC-kood: N07BC51.

Toimemehhanism

Buprenorfiin on opioidi osaline agonist/antagonist, mis seondub ajus  ja  (kapa)

opioidretseptoritega. Ravimi toime opioidsõltuvuse ravis põhineb selle aeglaselt pöörduvatel

omadustel -retseptorite suhtes, mis pikema aja jooksul võib vähendada sõltuvuses patsiendi vajadust

ravimi järele.

Opioidsõltlastel tehtud kliinilise farmakoloogia uuringutes täheldati opioidretseptori agonistidel

lagiefekte.

Naloksoon on -opioidretseptorite antagonist. Opioidi ärajätunähtudega patsientidele suukaudsel või

keelealusel manustamisel omab naloksoon seoses peaaegu täieliku esmase maksapassaažiga vähest või

puuduvat farmakoloogilist toimet. Intravenoossel manustamisel opioidsõltlastele põhjustab Suboxone's

sisalduv naloksoon siiski opioidretseptori antagonisti toimeid ja opioidi ärajätunähte ning takistab nii

ravimi intravenoosset kuritarvitamist.

Kliiniline efektiivsus

Buprenorfiini/naloksooni tõhususe ja ohutuse andmed pärinevad peamiselt ühest aasta pikkusest

kliinilisest uuringust, millest üks osa oli 4-nädalane randominiseeritud topeltpime

buprenorfiini/naloksooni, buprenorfiini ja platseebo võrdlusuuring ning sellele järgnes 48-nädalane

buprenorfiini/naloksooni ohutuse uuring. Selles uuringus määrati 326 heroiinisõltlasele juhuslikkuse

alusel kas 16 mg buprenorfiini/naloksooni ööpäevas, 16 mg buprenorfiini ööpäevas või platseebot.

Mõlemasse ravirühma jagatud patsientide ravi alustati 1. päeval 8 mg buprenorfiiniga ja 2. päeval

16 mg (kaks 8 mg tabletti) buprenorfiiniga. 3. päeval vahetati buprenorfiini/naloksooni saava rühma

patsientide ravi kombinatsioontableti vastu. Patsiente jälgiti kliinikus iga päev (esmaspäevast reedeni)

ning hinnati ravimi annustamist ja tõhusust. Nädalavahetusteks anti kodus manustatavad annused.

Uuringu esmane eesmärk oli võrrelda buprenorfiini ja buprenorfiini/naloksooni tõhusust võrreldes

platseeboga. Kolm korda nädalas tehtud mitteuuritavate opioidide suhtes negatiivsete uriinianalüüside

protsent oli statistiliselt kõrgem nii buprenorfiin/naloksoon versus platseebo (p < 0,0001) kui ka

buprenorfiin versus platseebo (p < 0,0001).

Topeltpimedas topeltimitatsiooniga paralleelrühmadega uuringus, kus võrreldi buprenorfiini

etanoollahust täisagonisti aktiivse kontrollpreparaadiga, jagati 162 patsienti juhuslikkuse alusel nii, et

nad said ööpäevas kas 8 mg keelealust buprenorfiini etanoollahust (nimetatud annus on ligilähedane

12 mg buprenorfiinile/naloksoonile ööpäevas) või kaks suhteliselt väikest annust aktiivset

kontrollpreparaati, millest ühe annus oli nii väike, et seda võis võrrelda platseeboga, 3 kuni 10 päeva

pikkuse induktsioonifaasi, 16-nädalase säilitusfaasi ja 7-nädalase detoksifikatsioonifaasi jooksul.

Buprenorfiin tiitriti 3. päevaks säilitusannuseni, aktiivse kontrollpreparaadi annuseid tiitriti

aeglasemalt. Ravil püsimise ja kolm korda nädalas tehtud mitteuuritavate opioidide suhtes negatiivsete

uriinianalüüside protsendi põhjal oli buprenorfiin oluliselt tõhusam kui väikeses annuses

kontrollpreparaat, kui pidada silmas heroiinisõltlaste ravil püsimist ja teiste opioidide kasutamise

vähendamist ravi ajal. Ööpäevas 8 mg annuses manustatud buprenorfiini tõhusus sarnanes aktiivse

kontrollpreparaadi keskmise annusega, kuid ei olnud sellega võrdne.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Buprenorfiin

Imendumine

Esimese ringi metabolismi läbib suukaudselt manustatud buprenorfiin peensooles ja maksas Ndealkülatsiooni

ja glükurokonjugatsiooni näol . Seetõttu ei sobi see ravimpreparaat suukaudseks

manustamiseks.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 90 minutit pärast keelealust manustamist.

Buprenorfiini plasmakontsentratsioon suurenes buprenorfiini/naloksooni keelealuse annuse

manustamisel. Nii buprenorfiini Cmax kui ka AUC suurenesid annuse suurenedes (vahemikus 4–

16 mg), kuigi suurenemine ei olnud annusega proportsionaalne.

Farmakokineetiline

parameeter

Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg

Cmax ng/ml

1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)

AUC0–48

tundi ng/ml

12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)

Jaotumine

Buprenorfiini imendumisele järgneb kiire jaotumisfaas (jaotumise poolväärtusaeg on 2 kuni 5 tundi).

Metabolism ja eliminatsioon

Buprenorfiin metaboliseeritakse põhimolekuli ning dealküleeritud metaboliidi 14-N-dealkülatsiooni ja

glükurokonjugatsiooni teel. Kliinilised andmed kinnitavad, et buprenorfiini N-dealkülatsiooni eest

vastutab ensüüm CYP3A4. N-dealküülbuprenorfiin on -opioidretseptori agonist, millel on nõrk

seesmine toime.

Buprenorfiini eliminatsioon on bi- või trieksponentsiaalne ning plasma keskmine poolväärtusaeg on

32 tundi.

Buprenorfiin elimineerub peamiselt väljaheitega glükurokonjugeeritud metaboliitide biliaarse

ekskretsiooni teel (70 %), ülejäänud elimineerub uriiniga.

Naloksoon

Imendumine ja jaotumine

Naloksoon jaotub intravenoossel manustamisel kiiresti (jaotumise poolväärtusaeg on ~4 minutit).

Suukaudsel manustamisel on naloksooni kontsentratsioon plasmas vaevu määratav;

buprenorfiini/naloksooni keelealusel manustamisel on naloksooni plasmakontsentratsioon madal ning

langeb kiiresti.

Biotransformatsioon

Ravimpreparaat metaboliseeritakse maksas peamiselt glükuroniidkonjugatsiooni teel ning eritatakse

uriini. Naloksooni plasma keskmine poolväärtusaeg on 1,2 tundi.

Eripopulatsioonid

Eakad: farmakokineetilised andmed eakate kohta puuduvad.

Neerukahjustus: renaalsel eliminatsioonil on buprenorfiini/naloksooni kogukliirensis suhteliselt

tagasihoidlik osa (~30%). Neerufunktsioonist sõltuv annuse muutmine ei ole vajalik, kuid raske

neerukahjustusega patsientide puhul tuleks olla ettevaatlik (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus: hepaatilisel eliminatsioonil on buprenorfiini/naloksooni kogukliirensis suhteliselt

suur osa (~70%) ning makskahjustusega patsientidel võib buprenorfiini toime kauem kesta. Kerge

kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel võib vajalikuks osutuda väiksemate

buprenorfiini/naloksooni algannuste kasutamine ja annuse ettevaatlik tiitrimine. Raskekujulise

maksapuudulikkusega patsientidele on buprenorfiin/naloksoon vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Buprenorfiini ja naloksooni kombinatsiooni on uuritud loomadega tehtud akuutsetes ja korduvate

annustega (rottidel kuni 90 päeva) toksilisuse uuringutes. Sünergistlikku toksilisuse tõusu ei

täheldatud. Kõrvaltoimed põhinesid opioidagonistide ja/või -antagonistide teadaolevatel

farmakoloogilistel toimetel.

Buprenorfiinvesinikkloriidi ja naloksoonvesinikkloriidi kombinatsioon (4:1) ei osutunud bakteriaalse

mutatsiooni analüüsis (Amesi test) mutageenseks ega in vitro inimese lümfotsüütide tsütogeneetilisel

analüüsil ja ka rottidel tehtud intravenoossel mikrotuuma testil klastogeenseks.

Suukaudselt manustatud buprenorfiini ja naloksooniga (suhe 1:1) tehtud reproduktsiooniuuringud

näitasid, et rottidel esines loote surma ema toksilisuse tõttu kõikide annuste korral. Madalaim uuritud

annus näitas ekspositsiooni mitmekordistumist 1 x buprenorfiini ja 5 x naloksooni korral inimese

maksimaalse raviannuse juures, mis oli arvutatud mg/m² põhimõttel. Küülikutel ei täheldatud emale

toksiliste annuste manustamisel toksilisi toimeid. Ei rottide ega ka küülikutega tehtud uuringutes pole

leitud ravimil teratogeenseid toimeid. Buprenorfiini/naloksooniga ei ole tehtud peri- ja postnataalseid

uuringuid. Samas, suurtes annustes buprenorfiini suukaudne manustamine emale tiinuse ja imetamise

ajal põhjustas rasket poegimise kulgu (võimalik, et see oli tingitud buprenorfiini rahustavast toimest),

suurenenud vastsündinute suremust ja vastsündinud rottidel mõningate neuroloogiliste funktsioonide

veidi hilisemat arenemist (püstumisrefleks ja ehmatusreaktsioon).

Buprenorfiini toiduga manustamine annuses 500 ppm või enam põhjustas rottidel emasloomade

fertiilsuse languse viljastumissageduse vähenemise näol. Toiduga manustatav annus 100 ppm

(kalkuleeritud ekspositsioon ligikaudu 2,4-korda buprenorfiini korral, mis vastab

buprenorfiini/naloksooni inimese annusele 24 mg kontsentratsioonikõvera aluse pindala põhjal,

naloksooni plasmakontsentratsioon jäi rottidel allapoole määramispiiri) ei avaldanud emasloomade

fertiilsusele mitte mingisugust mõju.

Rottidega läbiviidud kartsinogeensusuuringus manustati neile buprenorfiini/naloksooni annustes 7, 30

ja 120 mg/kg päevas, kusjuures kalkuleeritud ekspositsioon oli 3 kuni 75 korda suurem inimese 16 mg

ööpäevasest keelealusest annusest arvutatuna mg/m² põhimõttel. Kõikides annuserühmades esines

munandi interstitsiaalrakkude (Leydigi rakkude) healoomuliste adenoomide statistiliselt

märkimisväärset sagenemist.

Buprenorfiini/naloksooni keskkonnaohu hindamise järel otsustati, et Suboxone kasutamisel ei teki

keskkonnale kõrvalmõjusid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Mannitool

Maisitärklis

Povidoon K 30

Veevaba sidrunhape

Naatriumtsitraat

Magneesiumstearaat

Kaaliumatsesulfaam

Naturaalne sidruni- ja laimimaitseaine

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

7 tabletti nailon/alumiinium/PVC-blisterpakendis.

28 tabletti nailon/alumiinium/PVC-blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

RB Pharmaceuticals Limited

103 – 105 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3UH

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/359/001

EU/1/06/359/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 26. september 2006

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel