Stocrin

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STOCRIN 50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg efavirensi.

Abiaine: iga kõvakapsel sisaldab 28,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Tumekollast ja valget värvi, kapsli peale on trükitud kiri „3805”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse 1. tüübiga (HIV-1) nakatunud täiskasvanute, noorukite ja üle 3-aastaste laste viirusevastane kombinatsioonravi.

STOCRIN’i ei ole piisavalt uuritud kaugelearenenud HIV-infektsiooniga (CD4-rakkude hulk on <50 raku/mm3 või ravi proteaasi inhibiitoritega (PI) ei ole andnud soovitud tulemust) patsientidel. Ristuva resistentsuse esinemist efavirensi ja PI-te vahel ei ole dokumenteeritud, kuid praegusel hetkel pole ka küllalt andmeid soovitamaks STOCRIN’i sisaldava kombinatsioonravi ebaõnnestumise korral kasutada järgnevalt PI-t sisaldavat kombinatsioonravi.

Kokkuvõtet kliinilistest ja farmakodünaamilistest omadustest vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi peaks alustama HIV-infektsiooni ravi kogemusega arst.

Samaaegne retroviirusevastane ravi: STOCRIN’i tuleb manustada kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 4.5).

STOCRIN’i soovitatakse võtta, kui kõht on tühi. Pärast STOCRIN’i manustamist koos toiduga tähelepandud efavirensi suurenenud kontsentratsioonid võivad viia kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Et vähendada närvisüsteemi poolt võimalikke tekkivaid kõrvaltoimeid, soovitatakse ravimit manustada õhtuti enne magamaheitmist (vt lõik 4.8).

Täiskasvanud: STOCRIN’i soovitatav annus on 600 mg, manustatuna suukaudselt 1 kord ööpäevas kombinatsioonis nukleosiidanaloogide pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, NRTI), koos PI-ga või ilma (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine: kui STOCRIN’i manustatakse koos vorikonasooliga, peab vorikonasooli säilitusannust suurendama 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja STOCRIN’i annust vähendama 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui ravi vorikonasooliga lõpetatakse, tuleb uuesti kasutusele võtta efavirensi esialgne annus (vt lõik 4.5).

Kui STOCRIN’i manustatakse koos rifampitsiiniga, võib kaaluda STOCRIN’i annuse suurendamist 800 mg-ni ööpäevas (vt lõik 4.5).

Patsientide erigrupid

Neerukahjustus: efavirensi farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Siiski, efavirensi annusest eritub muutumatul kujul uriiniga vähem kui 1%, seega peaks neerukahjustuse esinemine efavirensi eritumist mõjutama minimaalselt (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus: kerge maksahaigusega patsiente võib ravida nende tavalise soovitatud efavirensi annusega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida annusest tingitud kõrvaltoimete, eriti närvisüsteemi sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed (3…17-aastased): STOCRIN’i soovitatav annus patsientidel vanuses 3...17 aastat, kombineerituna PI ja/või NRTI-dega, on toodud tabelis 1. STOCRIN’i kõvakapsleid võib manustada ainult neile lastele, kes on võimelised kõvakapsleid alla neelama. STOCRIN´i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 aasta või kaaluga alla 13 kg ei ole veel kindlaks tehtud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Efavirensi ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele (Child Pugh klass C) (vt lõik 5.2).

Efavirensi ei tohi manustada samaaegselt terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin), kuna efavirensi konkureerimine CYP 3A4-ga võib inhibeerida nende ravimite metabolismi ning kutsuda esile raskeid ja/või eluohtlikke kõrvaltoimeid (nt südame rütmihäired, pikenenud sedatsioon või hingamisdepressioon) (vt lõik 4.5).

Efavirensi saavad patsiendid ei tohi kasutada naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavaid taimseid preparaate, kuna nende samaaegsel manustamisel võib efavirensi plasmakontsentratsioon langeda ja selle tulemusena ravimi toime väheneda (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Efavirensi ei tohi HIV-infektsiooni raviks kasutada monoteraapiana ega lisada raviskeemi eelneva preparaadi ebatõhususe korral ainsa uue ravimina. Nii nagu teistegi mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) korral, arenevad efavirensi monoteraapia kasutamisel viiruse resistentsed tüved kiiresti.

STOCRIN’iga kooskasutatava retroviirusevastase ravimi valikul tuleb arvestada viiruse ristuva resistentsuse võimalust (vt lõik 5.1).

Efavirensi samaaegne manustamine koos efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsioontabletiga ei ole soovitatav.

Arstid peavad enne STOCRIN’iga samaaegselt teise ravimi määramist läbi lugema vastava ravimi omaduste kokkuvõtte.

Patsiente peab hoiatama, et kaasaegne retroviiruste vastane ravi, sh efavirens, ei hoia ära HIV-nakkuse levimise riski seksuaalkontaktidel või vere kaudu. Jätkuvalt tuleb rakendada ettevaatusabinõusid nakatamise vältimiseks.

Kui mõne raviskeemi kuuluva preparaadi manustamine katkestatakse talumatuse tõttu, tuleb tõsiselt kaaluda samaaegselt ka teiste retroviirusevastaste ravimite manustamise lõpetamist. Kõrvaltoimete lahenemisel võib uuesti hakata retroviirusevastaseid ravimeid kasutama. Vahelduvat monoteraapiat ja sellele järgnevat retroviirusevastaste ravimite taaskasutamist kombinatsioonis ei soovitata ravimresistentse viirusetüve tekkevõimaluse tõttu.

Nahalööve: Efavirensiga läbi viidud kliiniliste uuringute ajal on tekkinud kerge kuni mõõdukas nahalööve, mis on tavaliselt lahenenud ravi ajal. Antihistamiinikumid ja/või kortikosteroidid võivad parandada ravimi taluvust ja kiirendada lööbe kadumist. Vähem kui 1%-l efavirensiga ravitud haigetest on kirjeldatud raskekujulise lööbe teket (villide, mädase ketenduse ja haavanditega). Multiformse erüteemi ja Stevens-Johnsoni sündroomi esinemissagedus oli 0,1%. Efavirensi manustamine tuleb lõpetada raskekujulise lööbe tekkimisel, millega kaasneb villide teke, ketendus, limaskesta haaratus või palavik. Efavirensi manustamise lõpetamisel tuleb mõelda ka teiste retroviirusevastaste ravimite manustamise katkestamisele, et ära hoida ravimresistentse viiruse kujunemine (vt lõik 4.8).

Efavirensi kasutamise kogemus on vähene patsientidel, kes on katkestanud ravi teiste NNRTI rühma kuuluvate retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 4.8). Efavirensi ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on mõne teise NNRTI kasutamise ajal tekkinud eluohtlik nahareaktsioon (nt Stevens-Johnsoni sündroom).

Psühhiaatrilised sümptomid: efavirensiga ravitud patsientidel on esinenud psüühikahäireid. Eelnevate psüühikahäirete anamneesiga patsientidel on raskete psühhiaatriliste kõrvaltoimete esinemise tõenäosus suurem. Eeskätt rasket depressiooni esines sagedamini depressiooni anamneesiga patsientidel. Ravimi müügiloa saamise järgselt on üksikutel kordadel teatatud raskest depressioonist, surmast suitsiidi läbi, luulumõtete tekkest ja psühhoositaolisest käitumisest. Patsientidele tuleks anda nõu, et nad võtaksid ühendust arstiga, kui neil tekivad raske depressiooni, psühhoosi või suitsidaalse käitumise sümptomid. Arst saab hinnata seost efavirensiga ning otsustab, kas ravi jätkamisega seotud risk kaalub üle ravist saadava kasu (vt lõik 4.8).

Närvisüsteemi sümptomid: patsientidel, kes said kliiniliste uuringute käigus efavirensi 600 mg ööpäevas, esines järgnevaid kõrvaltoimeid nagu pearinglus, unetus, unisus, keskendumishäired ning ebanormaalsed unenäod (vt lõik 4.8). Närvisüsteemi sümptomid algavad tavaliselt esimesel või teisel ravipäeval ning mööduvad tavaliselt 2…4 nädala pärast. Patsiente tuleb informeerida, et need üsna tavalised sümptomid mööduvad ravi jätkudes ning nendele ei järgne harvem esinevaid psühhiaatrilisi sümptomeid.

Krambid: efavirensi saavatel patsientidel on täheldatud krampide teket, seda tavaliselt eelneva krampide anamneesiga patsientidel. Patsientidel, kes saavad samaaegset krampidevastast ravi preparaatidega, mis metaboliseeruvad maksas, nagu fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitaal, tuleb perioodiliselt jälgida ravimite plasmakontsentratsiooni. Ravimi koostoimete uuringus, kui karbamasepiini manustati koos efavirensiga, vähenesid karbamasepiini plasma kontsentratsioonid (vt lõik 4.5). Krambianamneesiga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.

Maksa kõrvaltoimed: üksikud müügiloa saamise järgselt teatatud maksapuudulikkuse juhud on tekkinud patsientidel, kellel puudus olemasolev maksahaigus või muud teadaolevad riskifaktorid (vt lõik 4.8). Olemasoleva maksafunktsiooni häireta või muude riskifaktoriteta patsientidel tuleb kaaluda maksaensüümide kontrollimist.

Toidu mõju: STOCRIN’i manustamisel koos toiduga võib suureneda efavirensi mõju (vt lõik 5.2), mis võib põhjustada kõrvaltoimete sagenemist (vt lõik 4.8). STOCRIN’i soovitatakse sisse võtta, kui kõht on tühi; eelistatavalt magamaminekuajal.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci (varem tuntud kui Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Lipodüstroofia ja metaboolsed häired: kombineeritud retroviirustevastast ravi on seostatud organismi rasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel. Selle pikaajalised tagajärjed ei ole hetkel teada. Ka selle tekkemehhanismi kohta on teadmised vähesed. Hüpoteesina on esitatud seost vistseraalse lipomatoosi ja PI-te ning lipoatroofia ja NRTI-te vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud individuaalsete teguritega, nagu kõrgem eluiga, ja ravimiga seotud teguritega, nagu retroviirustevastase ravi pikem kestus ja sellega seotud metaboolsed häired. Arstlik läbivaatus peab hõlmama rasvkoe ümberjaotumisnähtude hindamist. Kaaluda tuleb tühja kõhuga seerumi lipiidide ja veresuhkru määramist. Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).

Osteonekroos: kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Patsientide erigrupid:

Maksahaigus: raske maksakahjustusega patsientidele on efavirens vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2) ning seda ei soovitata kasutada mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kuna puuduvad piisavad andmed annuse korrigeerimise vajaduse kindlakstegemiseks. Kuna efavirens läbib ulatuslikud tsütokroom P-450 vahendatud ainevahetusprotsessid ning kroonilise maksahaigusega patsientide puhul on ravimi kliinilise kasutamise kogemus väike, tuleb kerge maksakahjustusega patsiente efavirensiga ravida ettevaatusega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida annusest tingitud kõrvaltoimete suhtes, eriti närvisüsteemi sümptomite suhtes. Maksahaiguse hindamiseks tuleb regulaarselt teostada laborianalüüse (vt lõik 4.2).

Oluliste maksahaigustega patsientidel ei ole efavirensi ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Patsientidel, kes põevad kroonilist B- või C-hepatiiti ja saavad retroviirusevastast ravi, on raskete ja võimalikult eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkerisk tõusnud. Patsientidel, kellel eelnevalt esineb maksafunktsiooni häireid sh krooniline aktiivne hepatiit, tekib retroviiruse vastase ravi ajal sagedamini maksafunktsioonihäireid ning neid tuleb jälgida vastavalt tavalisele praktikale. Kui on märke maksahaiguse süvenemisest või seerumi transaminaaside väärtused on püsivalt üle 5 korra kõrgemad normi ülemisest piirist, tuleks kaaluda efavirensravi jätkamisega saadavaid kasusid võimaliku märkimisväärse maksatoksilisuse tekkeriski vastu. Neil patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, keda ravitakse teiste ravimitega, mida seostatakse maksatoksilisusega, tuleks samuti jälgida maksafunktsiooni näitajaid. B- või C-hepatiidi viirusevastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tutvuge palun lisaks nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõttega.

Neerupuudulikkus: efavirensi farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Efavirensi annusest elimineerub muutumatul kujul neerude kaudu vähem kui 1%, seega peaks neerukahjustuse esinemine efavirensi eritumist mõjutama minimaalselt (vt lõik 4.2). Puudub kogemus raske neerupuudulikkusega patsientidel ning neid on soovitav ohutuse mõttes hoolega jälgida.

Eakad patsiendid: kliinilistes uuringutes pole eakate patsientide arv olnud piisav selleks, et hinnata ravivastuse erinevusi võrreldes nooremate patsientidega.

Lapsed: efavirensi ei ole uuritud alla 3-aastastel ja vähem kui 13 kg kaaluvatel lastel. Seetõttu ei tohi efavirensi anda alla 3-aastastele lastele.

57-st lapsest 26-l (46%) tekkis 48-nädalase efavirensravi jooksul nahalööve, mis oli kolmel juhul raske. Lastel võib kaaluda profülaktilist antihistamiinikumi manustamist enne efavirensravi alustamist.

Laktoos: Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik galaktoosi talumatus, Lapp’i laktaasi vaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.Nimetatud haiguste esinemisel võib kasutada efavirensi suukaudset lahust, mis on laktoosivaba koostisega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Efavirens on CYP3A4 indutseerija ja mõningate CYP450 isoensüümide, k.a CYP3A4 inhibeerija (vt lõik 5.2). Teiste CYP3A4 substraatide plasmakontsentratsioonid võivad efavirensiga koosmanustamisel väheneda. Efavirensi aktiivsus võib muutuda tema koosmanustamisel CYP3A4 aktiivsust mõjutavate ravimite või toiduga (nt greibimahlaga).

Samaaegne kasutamine vastunäidustatud

Efavirensi ei tohi manustada koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin), sest nende metabolismi pärssimine võib põhjustada tõsiseid eluohtlikke haigusjuhte (vt lõik 4.3).

Naistepunaürt (Hypericum perforatum): efavirensi manustamine koos naistepunaürdi või naistepunaürti sisaldavate taimsete preparaatidega on vastunäidustatud. Naistepunaürdi samaaegsel manustamisel võib efavirensi plasmakontsentratsioon väheneda, mille põhjuseks on ravimi metabolismis osalevate ensüümide ja/või kandjavalkude indutseerimine naistepunaürdi poolt. Kui patsient juba kasutab naistepuna, tuleb selle võtmine lõpetada, kontrollida viiruse hulka ning võimalusel efavirensi plasmakontsentratsiooni. Naistepunaürdi kasutamise lõpetamisel võib efavirensi plasmakontsentratsioon suureneda ning efavirensi annus võib vajada korrigeerimist. Naistepuna indutseeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud koostoimeid efavirensi ja proteaasi inhibiitorite, teiste retroviirusevastaste ravimite (peale proteaasi inhibiitorite) ja muude mitte-retroviirusevastaste ravimite vahel (suurenemine on tähistatud kui “↑”, vähenemine kui “↓” ja muutumatu kui “↔”). Võimalusel on 90% või 95% usaldusvahemikud toodud sulgudes. Uuringud viidi läbi tervete isikutega, kui ei ole teisiti märgitud.

Tabel 2: Koostoimed efavirensi ja teiste ravimite vahel

Ravimid terapeutilise rühma järgi (annus)

Toime ravimite sisaldusele

AUC, Cmax, Cmin keskmine protsentuaalne muutus, võimalusel koos usaldusvahemikegaa

(mehhanism)

Soovitused seoses efavirensi samaaegse manustamisega

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

Retroviirusevastased ravimid

Proteaasi inhibiitorid (PI)

Atasanaviir/ritonaviir/efavirens

(400 mg üks kord päevas/100 mg üks kord päevas/600 mg üks kord päevas, kõiki manustati koos toiduga)

Atasanaviir (pärast lõunat):

AUC: ↔* (↓ 9...↑ 10)

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8...↑ 27)

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31...↓ 51)

Efavirensi manustamine koos atasanaviiri/ritonaviiriga ei ole soovitatav. Kui on vajalik atasanaviiri manustamine koos NNRTI-ga, tuleb nii atasanaviiri kui ritonaviiri annust suurendada vastavalt 400 mg ja 200 mg-ni, kasutamist kombinatsioonis efavirensiga võib kaaluda hoolika kliinilise jälgimise tingimustes.

Atasanaviir/ritonaviir/efavirens

(400 mg üks kord päevas/200 mg üks kord päevas/600 mg üks kord päevas, kõiki manustati koos toiduga)

Atasanaviir (pärast lõunat):

AUC: ↔*/** (↓ 10...↑ 26)

Cmax: ↔*/** (↓ 5...↑ 26)

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16...↑ 49)

(CYP3A4 indutseerimine).

* Võrreldes 300 mg atasanaviiri/ 100 mg ritonaviiri üks kord päevas manustamisega õhtul ilma efavirensita. Atasanaviiri Cmin vähenemine võib ebasoodsalt mõjutada atasanaviiri efektiivsust.

** varasema võrdluse põhjal

Darunaviir/ritonaviir/efavirens

(300 mg kaks korda päevas*/100 mg kaks korda päevas/600 mg üks kord päevas)

*väiksem soovitatud annusest

Darunaviir:

AUC : ↓ 13%

Cmin : ↓ 31%

(CYP3A4 indutseerimine)

Efavirens:

AUC : ↑ 21%

Cmin: ↑ 17%

(CYP3A4 inhibeerimine)

Muutuste kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Sarnaseid tulemusi võib anda darunaviiri/ritonaviiri lubatud 600/100 mg kaks korda päevas annus. Seda kombinatsiooni peab kasutama ettevaatusega.

Vt lõiku ritonaviiri kohta allpool.

Fosamprenaviir/ritonaviir/ efavirens

(700 mg kaks korda päevas/100 mg kaks korda päevas/600 mg üks kord päevas)

Kliiniliselt olulised farmakokineetilised koostoimed puuduvad.

Ühegi nimetatud ravimi annust ei ole vaja muuta. Vt ka lõiku ritonaviiri kohta allpool.

Fosamprenaviir/nelfinaviir/ efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud

Ühegi nimetatud ravimi annust ei ole vaja muuta.

Fosamprenaviir/sakvinaviir/ efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud

Ei ole soovitatav, sest mõlema proteaasi inhibiitori ekspositsioon võib oluliselt väheneda.

Ravimid terapeutilise rühma järgi (annus)

Toime ravimite sisaldusele

AUC, Cmax, Cmin keskmine protsentuaalne muutus, võimalusel koos usaldusvahemikegaa

(mehhanism)

Soovitused seoses efavirensi samaaegse manustamisega

Indinaviir/efavirens

(800 mg iga 8 tunni järel/200 mg üks kord päevas)

Indinaviir:

AUC: ↓ 31% (↓ 8...↓ 47)

Cmin: ↓ 40%

Indinaviiri ekspositsiooni sarnast vähenemist täheldati 1000 mg indinaviiri manustamisel iga 8 tunni järel koos 600 mg efavirensiga ööpäevas (CYP3A4 indutseerimine)

Efavirens:

Kliiniliselt olulised farmakokineetilised koostoimed puuduvad

Kuigi indinaviiri kontsentratsiooni languse kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud, tuleb täheldatud farmakokineetilise koostoime võimalusega arvestada raviskeemi valimisel, mis sisaldab nii efavirensi kui indinaviiri.

Efavirensi manustamisel koos indinaviiri või indinaviiri/ritonaviiriga ei ole vaja annust muuta.

Vt ka lõiku ritonaviiri kohta allpool.

Indinaviir/ritonaviir/efavirens

(800 mg kaks korda päevas/100 mg kaks korda päevas/600 mg üks kord päevas)

Indinaviir:

AUC: ↓ 25% (↓ 16...↓ 32) b

Cmax: ↓ 17% (↓ 6...↓ 26)b

Cmin: ↓ 50% (↓ 40...↓ 59)b

Efavirens:

Kliiniliselt olulised farmakokineetilised koostoimed puuduvad

Indinaviiri Cmin geomeetriline keskmine (0,33 mg/l) manustamisel koos ritonaviiri ja efavirensiga oli suurem kui keskmine tagasivaateline Cmin (0,15 mg/l) siis, kui manustati ainult 800 mg indinaviiri iga 8 tunni järel. HIV-1 infektsiooniga patsientidel (n = 6) oli indinaviiri ja efavirensi farmakokineetika üldiselt võrreldav nakkuseta vabatahtlikelt saadud andmetega.

Lopinaviir/ritonaviiri pehmekapslid või suukaudne lahus/efavirens

Lopinaviir/ritonaviiri tabletid/efavirens

(400/100 mg kaks korda päevas/600 mg üks kord päevas)

(500/125 mg kaks korda päevas/600 mg üks kord päevas)

Lopinaviiri ekspositsiooni märkimisväärne vähenemine.

Lopinaviiri kontsentratsioon:

↓ 30...40%

Lopinaviiri kontsentratsioon: sarnane lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg kaks korda päevas manustamisega ilma efavirensita

Efavirensiga samaaegsel manustamisel tuleks kaaluda lopinaviiri/ritonaviiri pehmekapslite või suukaudse lahuse annuste suurendamist 33% võrra (3 kapsli/5 ml kaks korda päevas asemel 4 kapslit/~6,5 ml kaks korda päevas). Vajalik on ettevaatus, kuna sellises ulatuses annuste korrigeerimine ei pruugi osade patsientide jaoks olla piisav. Lopinaviiri/ritonaviiri tablettide annust tuleb suurendada 500/125 mg-ni kaks korda päevas, kui neid manustatakse koos 600 mg efavirenisga üks kord päevas.

Vt ka lõiku ritonaviiri kohta allpool.

Ravimid terapeutilise rühma järgi (annus)

Toime ravimite sisaldusele

AUC, Cmax, Cmin keskmine protsentuaalne muutus, võimalusel koos usaldusvahemikegaa

(mehhanism)

Soovitused seoses efavirensi samaaegse manustamisega

Nelfinaviir/efavirens

(750 mg iga 8 tunni järel/600 mg üks kord päevas)

Nelfinaviir:

AUC: ↑ 20% (↑ 8...↑ 34)

Cmax: ↑ 21% (↑ 10...↑ 33)

Kombinatsioon oli üldiselt hästi talutav.

Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta.

Ritonaviir/efavirens

(500 mg kaks korda päevas/600 mg üks kord päevas)

Ritonaviir:

Hommikune AUC: ↑ 18% (↑ 6...↑ 33)

Õhtune AUC: ↔

Hommikune Cmax: ↑ 24% (↑ 12...↑ 38)

Õhtune Cmax: ↔

Hommikune Cmin: ↑ 42% (↑ 9...↑ 86)b

Õhtune Cmin: ↑ 24% (↑ 3...↑ 50)b

Efavirens:

AUC: ↑ 21% (↑ 10...↑ 34)

Cmax: ↑ 14% (↑ 4...↑ 26)

Cmin: ↑ 25% (↑ 7...↑ 46) b

(CYP-vahendatud oksüdatiivse metabolismi inhibeerimine)

Efavirensi kasutamisel koos väikeses annuses ritonaviiriga tuleb arvestada võimalusega, et suureneb efavirensiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus võimaliku farmakodünaamilise koostoime tõttu.

Kui efavirensi manustati koos ritonaviiriga annuses 500 mg või 600 mg kaks korda päevas, ei olnud see kombinatsioon hästi talutav (tekkisid nt pearinglus, iiveldus, paresteesia ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine). Puuduvad piisavad andmed efavirensi talutavuse kohta, kui seda manustatakse koos väikeses annuses ritonaviiriga (100 mg üks või kaks korda päevas).

Sakvinaviir/ritonaviir/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud.

Andmete puudumise tõttu ei saa anda soovitust annustamise kohta. Vt ka lõiku ritonaviiri kohta allpool. Efavirensi kasutamine koos sakvinaviiri kui ainsa proteaasi inhibiitoriga ei ole soovitatav.

CCR5 antagonistid

Maraviroc/efavirens

(100 mg kaks korda päevas/600 mg üks kord päevas)

Maraviroc:

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 to ↓ 51)

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 to ↓ 62)

Efavirensi kontsentratsiooni ei ole mõõdetud, efekti ei ole oodata.

Vaata maraviroci sisaldava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Integraasi ahela ülekande inhibiitorid

Raltegraviir/efavirens

(400 mg üksikannus/-)

Raltegraviir:

AUC: ↓ 36%

C12: ↓ 21%

Cmax: ↓ 36%

(UGT1A1 indutseerimine)

Raltegraviiri annust ei ole vaja muuta.

Ravimid terapeutilise rühma järgi (annus)

Toime ravimite sisaldusele

AUC, Cmax, Cmin keskmine protsentuaalne muutus, võimalusel koos usaldusvahemikegaa

(mehhanism)

Soovitused seoses efavirensi samaaegse manustamisega

NRTI-d/efavirens

Spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud efavirensi ja muude NRTI-dega kui lamivudiin, zidovudiin ja tenofoviirdisoproksiilfumaraat. Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata, kuna NRTI-d metaboliseeruvad erineva tee kaudu kui efavirens ja on ebatõenäoline, et nad konkureeriksid samade metaboolsete ensüümide ja eliminatsiooniteede pärast.

Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta.

NNRTI-d/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kuna kahe NNRTI kasutamine ei ole efektiivsuse ja ohutuse osas kasulikuks osutunud, ei ole soovitatav efavirensi manustamine koos mõne teise NNRTI-ga.

Antibiootikumid

Asitromütsiin/efavirens

(600 mg üksikannus/400 mg üks kord päevas)

Kliiniliselt olulised farmakokineetilised koostoimed puuduvad.

Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta.

Klaritromütsiin/efavirens

(500 mg iga 12 tunni järel/400 mg üks kord päevas)

Klaritromütsiin:

AUC: ↓ 39% (↓ 30...↓ 46)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15...↓ 35)

Klaritromütsiini 14-hüdroksümetaboliit:

AUC: ↑ 34% (↑ 18...↑ 53)

Cmax: ↑ 49% (↑32...↑ 69)

Efavirens:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 3...↑ 19)

(CYP3A4 indutseerimine)

Lööve tekkis 46% nakkuseta vabatahtlikest, kes said efavirensi ja klaritromütsiini.

Klaritromütsiini plasmakontsentratsiooni muutuste kliiniline tähtsus on teadmata. Kaaluda võib alternatiivse ravimi (nt asitromütsiini) kasutamist. Efavirensi annust ei ole vaja korrigeerida.

Muud makroliidantibiootikumid (nt erütromütsiin)/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud.

Andmete puudumise tõttu ei saa anda soovitust annustamise kohta.

Mükobakterivastased ravimid

Rifabutiin/efavirens

(300 mg üks kord päevas/600 mg üks kord päevas)

Rifabutiin:

AUC: ↓ 38% (↓ 28...↓ 47)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15...↓ 46)

Cmin: ↓ 45% (↓ 31...↓ 56)

Efavirens:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 12% (↓ 24...↑ 1)

(CYP3A4 indutseerimine)

Koos efavirensiga manustamisel peab rifabutiini ööpäevast annust suurendama 50%. Rifabutiini annuse kahekordistamist tuleks kaaluda raviskeemide puhul, kus rifabutiini manustatakse 2 või 3 korda nädalas kombinatsioonis efavirensiga.

Ravimid terapeutilise rühma järgi (annus)

Toime ravimite sisaldusele

AUC, Cmax, Cmin keskmine protsentuaalne muutus, võimalusel koos usaldusvahemikegaa

(mehhanism)

Soovitused seoses efavirensi samaaegse manustamisega

Rifampitsiin/efavirens

(600 mg üks kord päevas/600 mg üks kord päevas)

Efavirens:

AUC: ↓ 26% (↓ 15...↓ 36)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11...↓ 28)

Cmin: ↓ 32% (↓ 15...↓ 46)

(CYP3A4 ja CYP2B6 indutseerimine)

Koos rifampitsiiniga manustamisel võib efavirensi ööpäevase annuse suurendamine 800 mg-ni anda samasuguse ekspositsiooni nagu 600 mg ööpäevane annus, kui see manustatakse ilma rifampitsiinita. Annuse suurendamise kliinilist mõju ei ole piisavalt hinnatud. Annuse korrigeerimisel tuleb arvesse võtta individuaalset talutavust ja viroloogilist ravivastust (vt lõik 5.2). Rifampitsiini annust ei ole vaja muuta.

Seentevastased ravimid

Itrakonasool/efavirens

(200 mg iga 12 tunni järel/600 mg üks kord päevas)

Itrakonasool:

AUC: ↓ 39% (↓ 21...↓ 53)

Cmax: ↓ 37% (↓ 20...↓ 51)

Cmin: ↓ 44% (↓ 27...↓ 58)

(itrakonasooli kontsentratsiooni langus: CYP3A4 indutseerimine)

Hüdroksüitrakonasool:

AUC: ↓ 37% (↓ 14...↓ 55)

Cmax: ↓ 35% (↓ 12...↓ 52)

Cmin: ↓ 43% (↓ 18...↓ 60)

Efavirens:

Puuduvad kliiniliselt olulised farmakokineetilised muutused.

Kuna itrakonasooli annustamissoovitusi ei saa anda, tuleb kaaluda alternatiivse seentevastase ravimi kasutamist.

Posakonasool/efavirens

--/400 mg üks kord päevas

Posakonasool:

AUC: ↓ 50%

Cmax: ↓ 45%

(UDP-G indutseerimine)

Posakonasooli ja efavirensi samaaegset kasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui kasu patsiendile ületab riski.

(oksüdatiivse metabolismi konkureeriv inhibeerimine)

Kui efavirensi manustatakse koos vorikonasooliga, peab vorikonasooli säilitusannust suurendama 400 mg-ni kaks korda päevas ja efavirensi annust vähendama 50%, st 300 mg-ni üks kord päevas. Kui ravi vorikonasooliga lõpetatakse, tuleb uuesti kasutusele võtta efavirensi esialgne annus.

Flukonasool/efavirens

(200 mg üks kord päevas/400 mg üks kord päevas)

Kliiniliselt olulised farmakokineetilised koostoimed puuduvad

Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta.

Ketokonasool ja teised imidasooli tüüpi seentevastased ravimid

Koostoimeid ei ole uuritud

Andmete puudumise tõttu ei saa anda soovitust annustamise kohta.

MAO HAPPESUST VÄHENDAVAD RAVIMID

Alumiiniumhüdroksiidi-magneesiumhüdroksiidi-simetikooni sisaldav antatsiid/efavirens

(30 ml ühekordne annus/400 mg ühekordne annus)

Famotidiin/efavirens

(40 mg ühekordne annus/400 mg ühekordne annus)

Alumiinium-/magneesiumhüdroksiidi sisaldavad antatsiidid ega famotidiin ei muutnud efavirensi imendumist.

Efavirensi manustamine koos ravimitega, mis muudavad mao pH taset, ei tohiks mõjutada efavirensi imendumist.

ÄREVUSEVASTASED RAVIMID

Lorasepaam/efavirens

(2 mg ühekordne annus/600 mg üks kord päevas)

Lorasepaam:

AUC: ↑ 7% (↑ 1...↑ 14)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2...↑ 32)

Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta.

ANTIKOAGULANDID

Varfariin/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud. Efavirensi toimel võib suureneda või väheneda varfariini plasmakontsentratsioon ja toime.

Vajalikuks võib osutuda varfariini annuse korrigeerimine.

Ravimid terapeutilise rühma järgi (annus)

Toime ravimite sisaldusele

AUC, Cmax, Cmin keskmine protsentuaalne muutus, võimalusel koos usaldusvahemikegaa

(mehhanism)

Soovitused seoses efavirensi samaaegse manustamisega

ANTIKONVULSANDID

Karbamasepiin/efavirens

(400 mg üks kord päevas/600 mg üks kord päevas)

Karbamasepiin:

AUC: ↓ 27% (↓ 20...↓ 33)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15...↓ 24)

Cmin: ↓ 35% (↓ 24...↓ 44)

Efavirens:

AUC: ↓ 36% (↓ 32...↓ 40)

Cmax: ↓ 21% (↓ 15...↓ 26)

Cmin: ↓ 47% (↓ 41...↓ 53)

(karbamasepiini kontsentratsiooni vähenemine: CYP3A4 indutseerimine; efavirensi kontsentratsiooni vähenemine: CYP3A4 ja CYP2B6 indutseerimine)

Aktiivse metaboliidi karbamasepiinepoksiidi püsikontsentratsiooni faasi AUC, Cmax ja Cmin ei muutunud. Efavirensi või karbamasepiini suuremate annuste koosmanustamist ei ole uuritud.

Ei saa anda soovitust annustamise kohta. Kaaluda tuleb alternatiivset antikonvulsantravi. Aeg-ajalt tuleb määrata karbamasepiini plasmakontsentratsiooni.

Fenütoiin, fenobarbitaal ja teised antikonvulsandid, mis on CYP450 isoensüümide substraadid

Koostoimeid ei ole uuritud. Efavirensiga koosmanustamisel võib väheneda või suureneda fenütoiini, fenobarbitaali ja teiste antikonvulsantide (mis on CYP450 isoensüümide substraadid) plasmakontsentratsioon.

Kui efavirensi manustatakse koos antikonvulsandiga, mis on CYP450 isoensüümide substraat, tuleb perioodiliselt määrata antikonvulsandi sisaldust.

Valproehape/efavirens

(250 mg kaks korda päevas/600 mg üks kord päevas)

Puudub kliiniliselt oluline toime efavirensi farmakokineetikale. Piiratud andmed näitavad, et puudub kliiniliselt oluline toime valproehappe farmakokineetikale.

Efavirensi annust ei ole vaja muuta. Patsiente tuleb jälgida krambivastase toime suhtes.

Vigabatriin/efavirens

Gabapentiin/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud. Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata, sest vigabatriin ja gabapentiin erituvad ainult muutumatul kujul uriiniga ning ei ole tõenäoline, et nad konkureeriksid efavirensiga samade metaboolsete ensüümide ja eliminatsiooniteede pärast.

Ühegi nimetatud ravimi annust ei ole vaja muuta.

ANTIDEPRESSANDID

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId)

Sertraliin/efavirens

(50 mg üks kord päevas/600 mg üks kord päevas)

Sertraliin:

AUC: ↓ 39% (↓ 27…↓ 50)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15...↓ 40)

Cmin: ↓ 46% (↓ 31...↓ 58)

Efavirens:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 6...↑ 16)

Cmin: ↔

(CYP3A4 indutseerimine)

Sertraliini annuse suurendamisel peab lähtuma kliinilisest ravivastusest.

Efavirensi annust ei ole vaja korrigeerida.

Paroksetiin/efavirens

(20 mg üks kord päevas/600 mg üks kord päevas)

Kliiniliselt olulised farmakokineetilised koostoimed puuduvad

Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta.

Ravimid terapeutilise rühma järgi (annus)

Toime ravimite sisaldusele

AUC, Cmax, Cmin keskmine protsentuaalne muutus, võimalusel koos usaldusvahemikegaa

(mehhanism)

Soovitused seoses efavirensi samaaegse manustamisega

Fluoksetiin/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna fluoksetiinil on paroksetiiniga sarnane metaboolne profiil, st tugev CYP2D6 inhibeeriv toime, on fluoksetiini puhul oodata sarnast koostoimete puudumist.

Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta.

ANTIHISTAMIINIKUMID

Tsetirisiin/efavirens

(10 mg ühekordne annus/600 mg üks kord päevas)

Tsetirisiin:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 24% (↓ 18...↓ 30)

Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Efavirens:

Kliiniliselt olulised farmakokineetilised koostoimed puuduvad

Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta.

KARDIOVASKULAARSED RAVIMID

Kaltsiumikanali blokaatorid

Diltiaseem/efavirens

(240 mg üks kord päevas/600 mg üks kord päevas)

Diltiaseem:

AUC: ↓ 69% (↓ 55...↓ 79)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50...↓ 68)

Cmin: ↓ 63% (↓ 44...↓ 75)

Desatsetüüldiltiaseem:

AUC: ↓ 75% (↓ 59...↓ 84)

Cmax: ↓ 64% (↓ 57...↓ 69)

Cmin: ↓ 62% (↓ 44...↓ 75)

N-monodesmetüüldiltiaseem:

AUC: ↓ 37% (↓ 17...↓ 52)

Cmax: ↓ 28% (↓ 7...↓ 44)

Cmin: ↓ 37% (↓ 17...↓ 52)

Efavirens:

AUC: ↑ 11% (↑ 5...↑ 18)

Cmax: ↑ 16% (↑ 6...↑ 26)

Cmin: ↑ 13% (↑ 1...↑ 26)

(CYP3A4 indutseerimine)

Efavirensi farmakokineetiliste näitajate tõusu ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Diltiaseemi annuse korrigeerimisel peab lähtuma kliinilisest ravivastusest (vt diltiaseemi ravimi omaduste kokkuvõte). Efavirensi annust ei ole vaja korrigeerida.

Verapamiil, felodipiin, nifedipiin ja nikardipiin

Koostoimeid ei ole uuritud. Kui efavirensi manustatakse koos kaltsiumikanali blokaatoriga, mis on CYP3A4 ensüümi substraat, võib väheneda kaltsiumikanali blokaatori plasmakontsentratsioon.

Kaltsiumikanali blokaatorite annuse korrigeerimisel peab lähtuma kliinilisest ravivastusest (vt kaltsiumikanali blokaatori ravimi omaduste kokkuvõte).

LIPIIDIDESISALDUST LANGETAVAD RAVIMID

HMG Co-A reduktaasi inhibiitorid

Atorvastatiin/efavirens

(10 mg üks kord päevas/600 mg üks kord päevas)

Atorvastatiin:

AUC: ↓ 43% (↓ 34...↓ 50)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1...↓ 26)

2-hüdroksüatorvastatiin:

AUC: ↓ 35% (↓ 13...↓ 40)

Cmax: ↓ 13% (↓ 0...↓ 23)

4-hüdroksüatorvastatiin:

AUC: ↓ 4% (↓ 0...↓ 31)

Cmax: ↓ 47% (↓ 9...↓ 51)

Aktiivsed HMG Co-A reduktaasi inhibiitorid kokku:

AUC: ↓ 34% (↓ 21...↓ 41)

Cmax: ↓ 20% (↓ 2...↓ 26)

Perioodiliselt tuleb määrata kolesteroolisisaldust. Vajalikuks võib osutuda atorvastatiini annuse korrigeerimine (vt atorvastatiini ravimi omaduste kokkuvõte). Efavirensi annust ei ole vaja korrigeerida.

Ravimid terapeutilise rühma järgi (annus)

Toime ravimite sisaldusele

AUC, Cmax, Cmin keskmine protsentuaalne muutus, võimalusel koos usaldusvahemikegaa

(mehhanism)

Soovitused seoses efavirensi samaaegse manustamisega

Pravastatiin/efavirens

(40 mg üks kord päevas/600 mg üks kord päevas)

Pravastatiin:

AUC: ↓ 40% (↓ 26...↓ 57)

Cmax: ↓ 18% (↓ 59...↑ 12)

Perioodiliselt tuleb määrata kolesteroolisisaldust. Vajalikuks võib osutuda pravastatiini annuse korrigeerimine (vt pravastatiini ravimi omaduste kokkuvõte). Efavirensi annust ei ole vaja korrigeerida.

Simvastatiin/efavirens

(40 mg üks kord päevas/600 mg üks kord päevas)

Simvastatiin:

AUC: ↓ 69% (↓ 62...↓ 73)

Cmax: ↓ 76% (↓ 63...↓ 79)

Simvastatiinhape:

AUC: ↓ 58% (↓ 39...↓ 68)

Cmax: ↓ 51% (↓ 32...↓ 58)

Aktiivsed HMG Co-A reduktaasi inhibiitorid kokku:

AUC: ↓ 60% (↓ 52...↓ 68)

Cmax: ↓ 62% (↓ 55...↓ 78)

(CYP3A4 indutseerimine)

Efavirensi manustamisel koos atorvastatiini, pravastatiini või simvastatiiniga ei muutunud efavirensi AUC või Cmax väärtused.

Perioodiliselt tuleb määrata kolesteroolisisaldust. Vajalikuks võib osutuda simvastatiini annuse korrigeerimine (vt simvastatiini ravimi omaduste kokkuvõte). Efavirensi annust ei ole vaja korrigeerida.

Rosuvastatiin/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud. Rosuvastatiin eritub suures osas väljaheidetega, seetõttu koostoimet efavirensiga ei ole oodata.

Kumbagi ravimi annust ei ole vaja muuta.

HORMONAALSED KONTRATSEPTIIVID

Suukaudsed:

Etinüülöstradiool+ norgestimaat/ efavirens

(0,035 mg+0,25 mg üks kord päevas /600 mg üks kord päevas)

Etinüülöstradiool:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 8% (↑ 14…↓ 25)

Norelgestromiin (aktiivne metaboliit):

AUC: ↓ 64% (↓ 62…↓ 67)

Cmax: ↓ 46% (↓ 39…↓ 52)

Cmin: ↓ 82% (↓ 79…↓ 85)

Levonorgestreel (aktiivne metaboliit):

AUC: ↓ 83% (↓ 79…↓ 87)

Cmax: ↓ 80% (↓ 77…↓ 83)

Cmin: ↓ 86% (↓ 80…↓ 90)

(metabolismi indutseerimine)

Efavirens: kliiniliselt olulised koostoimed puuduvad.

Nende toimete kliiniline tähtsus on teadmata.

Lisaks hormonaalsetele kontratseptiividele tuleb kasutada usaldusväärset barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).

Süstitavad: Depoo-medroksüprogesteroonatsetaat (DMPA)/efavirens

(150 mg i.m. DMPA ühekordne annus)

3-kuulises ravimite koostoimeuuringus ei leitud MPA farmakokineetiliste näitajate olulisi erinevusi efavirensi sisaldavat retroviirusevastast ravi saanud ja retroviirusevastast ravi mitte saanud isikutel. Sarnaseid tulemusi saadi ka teiste uurijate poolt, kuigi teises uuringus oli MPA plasmakontsentratsioon varieeruvam. Mõlemas uuringus püsis efavirensi ja DMPA-d saanud isikutel plasma progesteroonisisaldus madal, mis on kooskõlas ovulatsiooni pärssimisega.

Väheste olemasolevate andmete tõttu tuleb lisaks hormonaalsetele kontratseptiividele kasutada usaldusväärset barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised: vt all ja lõik 5.3. Efavirensi ei tohi kasutada raseduse jooksul, välja arvatud juhul, kui patsiendi kliiniline seisund nõuab sellist ravi. Fertiilses eas naised peavad tegema rasedustesti enne ravi algust efavirensiga.

Kontratseptsioon meestel ja naistel: alati tuleb rasestumise vastu kasutada barjäärimeetodit koos teiste rasestumisvastaste meetoditega (nt suukaudsed või teised hormonaalsed kontratseptiivid, vt lõik 4.5). Efavirensi pika poolväärtusaja tõttu on soovitatav usaldusväärsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist jätkata 12 nädala jooksul pärast efavirensiga ravi lõpetamist.

Rasedus: 2010. aasta juuli seisuga on rasedusaegse antiretroviirusravi register (Antiretroviral Pregnancy Registry) saanud prospektiivseid teateid 718 raseduse kohta, mille esimesel trimestril leidis aset kokkupuude efavirensi sisaldavate raviskeemidega ja mille tulemuseks oli 604 elussündi. Ühel lapsel kirjeldati neuraaltoru defekti ning teiste väärarengute esinemissagedus ja iseloom olid sarnased efavirensi mittesisaldavate raviskeemidega kokku puutunud lastel, samuti HIV negatiivsetel kontrollisikutel täheldatuga. Neuraaltoru defektide esinemissagedus üldpopulatsioonis on 0,5...1 juhtu 1000 elussünni kohta. Kokku on saadud kuus retrospektiivset teadet leidudest, mis on kooskõlas neuraaltoru defektidega (sh meningomüelotseele) ning need kõik on esinenud esimesel trimestril efavirensi sisaldavaid raviskeeme saanud emade lastel. Põhjuslikku seost nende juhtude ja efavirensi kasutamise vahel ei ole kindlaks tehtud ning ühisnimetaja nende tekkeks on teadmata. Kuna neuraaltoru defektid tekivad loote arengu esimese 4 nädala jooksul (mil neuraaltoru sulgub), puudutab see võimalik oht naisi, kes kasutavad efavirensi raseduse esimesel trimestril.

Väärarenguid on täheldatud efavirensiga ravitud ahvide loodetel (vt lõik 5.3).

Rinnaga toitmine: ei ole teada, kas efavirens eritub rinnapiima. Rottidel läbiviidud uuringute põhjal imendub efavirens rinnapiima, kus saavutatud kontsentratsioonid on palju kõrgemad võrreldes ema plasmakontsentratsioonidega. Riski vastsündinule ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada STOCRIN'i ravi ajal. HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata mitte ühelgi juhul imikuid rinnaga toita, kuna esineb oht nakkuse edasikandumiseks.

Fertiilsus: efavirensi mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele on uuritud ainult annustega, mis saavutasid ravimi süsteemse ekspositsiooni väärtused ning mis olid samaväärsed või väiksemad inimestel efavirensi soovitatud annuste manustamise järgselt saavutatutest. Nendes uuringutes efavirens ei mõjutanud isaste või emaste rottide paaritumist või fertiilsust (annustes kuni 100 mg/kg kaks korda päevas) ega ravitud isaste rottide spermat või järglasi (annustes kuni 200 mg kaks korda päevas). Efavirensi saanud emaste rottide järglaste reproduktsioonivõime ei muutunud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Efavirens võib põhjustada pearinglust, keskendumishäireid ja/või unisust. Patsienti tuleb informeerida, et nende sümptomite esinemise korral tuleb hoiduda võimalikest ohtlikest tegevustest nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusandmete kokkuvõte

Efavirensi on uuritud enam kui 9000 haigel. 1008 täiskasvanud patsiendil, kes said kontrollitud kliinilistes uuringutes 600 mg efavirensi kombineerituna PI-te ja/või NRTI-dega, esines sagedamini (vähemalt keskmise raskusastmega ja vähemalt 5% patsientidest) nahalöövet (11,6%), pearinglust (8,5%), iiveldust (8,0%), peavalu (5,7%) ja väsimust (5,5%). Kõige märgatavamateks efavirensiga seostavatest kõrvaltoimetest nimetati nahalöövet ja närvisüsteemi sümptomeid. Närvisüsteemi sümptomid ilmnevad tavaliselt varsti pärast ravi alustamist ja üldjuhul taanduvad esimese 2...4 nädala järel. Efavirensiga ravitud patsientidel on kirjeldatud raskekujulisi nahareaktsioone, nagu Stevens-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem; psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid, kaasa arvatud rasket depressiooni, surma enesetapu läbi ja psühhoositaolist käitumist ning krampe. STOCRIN’i manustamisel koos toiduga võib suureneda efavirensi mõju, mis võib põhjustada kõrvaltoimete sagenemist (vt lõik 4.4).

Efavirensi sisaldava ravi pikaajalist ohutusprofiili hinnati kontrollitud kliinilises uuringus (006), kus patsiendid said efavirensi + zidovudiini+ lamivudiini (n=412, keskmine ravi kestus 180 nädalat), efavirensi + indinaviiri (n=415, keskmine ravikestus 102 nädalat) või indinaviiri+ zidovudiini+

lamivudiini (n=401, keskmine ravi kestus 76 nädalat). Pikaajalist efavirensi kasutamist selles kliinilises uuringus ei seostatud uute ohutusalaste probleemidega.

b. Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Mõõdukad või raskemad kõrvaltoimed, mida on vähemalt võimalik seostada raviskeemiga (põhinedes uurija hinnangul), millest on teatatud efavirensi kliinilistes uuringutes soovitatud annuse kasutamisel kombinatsioonravis (n = 1008), on loetletud allpool. Lisaks on kursiivis loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati müügiloa saamise järgselt seoses efavirensi sisaldavate retroviirusevastaste raviskeemide kasutamisega. Sagedus on määratletud lähtudes järgmisest kokkuleppest: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); või väga harv (< 1/10000).

Lööve: kliinilistes uuringutes esines nahalöövet 600 mg efavirensi saanud haigete grupis 26%-l ja kontrollgrupis 17%-l. Efavirensi saanud haigete grupis peeti nahalöövet ravimiga seotuks 18% juhtudest. Raskekujuline nahalööve esines vähem kui 1%-l efavirensiga ravitud haigetest ja 1,7% katkestas selle tõttu ravi. Multiformset erüteemi või Stevens-Johnsoni sündroomi esines umbes 0,1%-l patsientidest.

Lööve esineb tavaliselt kerge või mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib tavaliselt kahe esimese nädala jooksul pärast efavirensravi alustamist. Enamikul haigetest taandub lööve ravi jätkamisel kuu aja jooksul. Nahalööbe tõttu katkestatud ravi võib hiljem uuesti alustada ning siis on soovitatav kasutada lisaks sobivat antihistamiinikumi ja/või kortikosteroidi.

Kogemus efavirensiga nendel haigetel, kes on varem katkestanud ravi NNRTI-te klassi kuuluvate retroviirusevastaste preparaatidega, on piiratud. Korduva lööbe kirjeldatud esinemissagedus pärast üleminekut nevirapiinilt efavirensravile, mis peamiselt põhineb publitseeritud kirjandusest saadud retrospektiivse kohordi andmetel, jääb vahemikku 13...18%, mis on võrreldav kliinilistes uuringutes efavirensiga ravitud patsientidel täheldatud esinemissagedusega. (Vt lõik 4.4.)

Patsientidel, kellel on eelnevalt anamneesis esinenud psüühikahäireid, on suurem raskete psüühikahäirete tekkerisk esinemissagedusega alates 0,3% maniakaalsete reaktsioonide puhul kuni 2,0% raske depressiooni ja suitsiidimõtete puhul. Ka ravimi müügiletuleku järgselt on teatatud surmast suitsiidi läbi, luulumõtete tekkest ja psühhoositaolisest käitumisest.

Närvisüsteemi sümptomid: kontrollitud kliinilistes uuringutes esines kõrvaltoimetest sageli pearinglust, unetust, unisust, keskendumisvõime alanemist ja ebanormaalseid unenägusid (kuid mitte ainult). Mõõdukaid kuni raskeid närvisüsteemi sümptomeid esines 19%-l (raskeid 2,0%-l) patsientidest, võrrelduna kontrollgrupi 9%-ga (raskeid 1%). Kliinilistes uuringutes katkestas kirjeldatud sümptomite tõttu ravi 2% efavirensi saavatest patsientidest.

Närvisüsteemi sümptomid tekivad tavaliselt esimese 1...2 ravipäeva jooksul ja lahenevad üldjuhul 2...4 nädalaga. Ühes tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus tekkis närvisüsteemi sümptom keskmiselt 1 tund pärast annuse manustamist ning kestis kekmiselt 3 tundi. Närvisüsteemi sümptomid võivad ilmneda sagedamini, kui efavirensi manustatakse koos toiduga; seda tõenäoliselt seoses efavirensi plasmakontsentratsiooni suurenemisega (vt lõik 5.2). Ravimi manustamine enne magamaheitmist parandab nende sümptomite talutavust ning seda soovitatakse esimeste ravinädalate jooksul ja nähtude püsimise korral ka edasise ravi käigus (vt lõik 4.2). Annuse vähendamisel ja päevase annuse jaotamisel ei ole eeliseid.

Pikaajaliste andmete analüüs näitas, et pärast 24. ravinädalat esmakordselt tekkinud närvisüsteemi sümptomid efavirensiga ravitud patsientidel üldiselt sarnanesid kontrollrühma kuulunud patsientide omadele.

Maksapuudulikkus: Üksikuid müügiloa saamise järgseid teateid maksapuudulikkusest, kaasa arvatud juhud ilma eelneva maksahaiguse või muude teadaolevate riskifaktoriteta patsientidel, iseloomustas fulminantne kulg, mis mõningatel juhtudel süvenes siirdamise või surmani.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Lipodüstroofia ja metaboolsed häired: kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud organismi rasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel, sh nahaaluse rasvkoe atrofeerumine näol ja perifeerias, selle lisandumine kõhusiseselt ja siseelunditel, rindade hüpertroofia ja rasva kogunemine seljale-kaelale (pühvlikühm).

Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud ainevahetushäiretega, nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Osteonekroos: teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed näitajad:

Maksaensüümid: aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 5 korda normi ülempiirist esines 600 mg efavirensi saanud 1008 haigest 3%-l (5...8%-l pärast pikaajalist ravi kliinilises uuringus 006). Kontrollgrupis esines sarnane tõus (5%-l pärast pikaajalist ravi). Gamma-glutamüültransferaasi (GGT) suurenemist rohkem kui 5 korda normi ülempiirist esines 4%-l kõigist 600 mg efavirensiga ravitud haigetest ja 1,5…2%-l kontrollrühmas olnud haigetest (pärast pikaajalist ravi 7%-l efavirensiga ravitud patsientidest ja 3%-l kontrollrühma patsientidest). Efavirensi saavatel haigetel võib isoleeritud GGT tõus viidata ka ensüüminduktsioonile. Pikaajalises kliinilises uuringus (006) 1% igast uuringuravi saanud grupi patsientidest katkestas selle maksa ja sapiteede häirete tõttu.

Amülaas: kliinilise uuringu alarühma 1008 patsiendi hulgast leiti asümptomaatilist seerumi amülaasi kontsentratsiooni suurenemist rohkem kui 1,5 korda üle normi ülemise piirväärtuse 10% patsientidest, keda raviti efavirensiga ja 6%-l kontrollrühma patsientidest. Asümptomaatilise seerumi amülaasi kontsentratsiooni suurenemise kliiniline tähtsus on teadmata.

Lipiidid: mõnedel efavirensi saavatel tervetel vabatahtlikel leiti 10…20% üldkolesteroolisisalduse suurenemist plasmas. Kliinilistes uuringutes varem efavirensi mittesaanud patsientide ravimisel efavirensi sisaldavate erinevate raviskeemidega suurenesid 48 ravinädala jooksul üldkolesterooli, HDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisaldus (vastavalt 21%...31%, 23%...34% ja 23%...49%). Patsientide osakaal, kelle üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhe oli suurem kui 5, ei muutunud. Lipiidide sisalduse muutumise ulatust võivad mõjutada sellised tegurid nagu ravi kestus ja retroviirusevastase raviskeemi teised koostisosad.

Kannabinoidtest: efavirens ei seondu kannabinoidretseptoritega, kuid on esinenud valepositiivseid kannabinoidtesti tulemusi efavirensi saavate tervete vabatahtlike uriiniproovidest. Valepositiivseid tulemusi on leitud ainult CEDIA DAU Multi-level THC testiga, mida kasutatakse skriinimiseks; teiste kannabinoidtestide kasutamisel (mh positiivsete tulemuste kinnitamiseks) ei ole taolisi reaktsioone leitud.

d. Lapsed:

Üldiselt olid lastel avaldunud kõrvaltoimed täiskasvanute omadele sarnased. Lastel teatati sagedamini lööbest (kliinilises uuringus said 57 last efavirensi 48-nädalase perioodi jooksul, lööbest teatati 46%), mis oli sagedamini tõsisem kui täiskasvanutel (raskest lööbest teatati 5,3% lastest). Mõelda võib sobivate antihistamiinide kasutamisele profülaktiliselt enne efavirensiga ravi alustamist. Kuigi närvisüsteemist põhjustatud sümptomeid on lastel raskem teatada, tunduvad nad ilmnevat lastel harvemini ja olid üldiselt kerged. 57 lapsega uuringus, 3,5% patsientidest tundsid närvisüsteemist tulenevaid mõõduka intensiivsusega sümptomeid, põhiliselt pearinglust. Ühelgi lapsel ei ilmnenud raskeid sümptomeid ega pidanud katkestama ravi närvisüsteemist põhjustatud sümptomite pärast.

e. Muud patsientide erigrupid

Maksaensüümid hepatiit B või C kaasinfektsiooniga patsientidel: kliinilise uuringu 006 pikaajalistest andmetest 137 patsienti, kelle ravi sisaldas efavirensi (keskmine ravi kestus 68 nädalat) ja 84 kontrollrühma patsienti (keskmine ravi kestus 56 nädalat) olid seropositiivsed sõeluuringus B-hepatiidile (pinnaantigeen positiivne) ja/või C-hepatiidile (C-hepatiidi antikeha positiivne). Uuringus 006 osalenud kaasinfektsiooniga patsientide hulgas esines ASAT aktiivsuse suurenemine rohkem kui 5 korda normi ülempiirist 13%-l efavirensiga ravitud patsientidest ja 7%-l kontrollrühma patsientidest ning ALAT aktiivsuse suurenemine rohkem kui 5 korda normi ülempiirist vastavalt 20%-l ja 7%-l. Kaasinfektsiooniga patsientide seas katkestasid maksa häirete tõttu uuringu 3% efavirensiga ravitud ja 2% kontrollrühma patsientidest (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Mõned patsiendid, kes võtsid juhuslikult 600 mg efavirensi tablette 2 korda päevas, teatasid sagedamini närvisüsteemi kõrvaltoimetest. Ühel patsiendil tekkisid tahtmatud lihaskontraktsioonid.

Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavat ravi, mh patsiendi kliinilise seisundi ja eluliste näitajate jälgimine. Imendumata ravimijäägi eemaldamiseks võib manustada aktiivsütt. Efavirensil puudub spetsiifiline antidoot. Kuna efavirens seondub ulatuslikult plasmavalkudega, siis dialüüs ei ole ilmselt efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

ATC-kood: J05AG03

Toimemehhanism: efavirens on HIV-1 NNRTI. Efavirens on mittekonkureeriv HIV-1 pöördtranskriptaasi (PT) inhibiitor ning ta ei inhibeeri olulisel määral HIV-2 PT või tsellulaarseid DNA polümeraase (α, β, γ või δ).

Viirusevastane toime: wild type või zidovudiinresistentsete laboratoorsete ja kliiniliste kultuuride inhibeerimiseks 90...95% ulatuses in vitro on lümfoblastoidrakkude liinides, perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja makrofaagides/monotsüütides vajalik kontsentratsioon vahemikus 0,46...6,8 nM.

Ravimresistentsus: efavirensi toimel leitud aminohapete asendused positsioonides 48, 108, 179, 181 või 236 PT-s või aminohapete asendused proteaasis olid rakukultuurides sarnased wild type viirustüvedega. Asendused, mis viisid kõige tugevamale efavirensi resistentsuse tekkele, olid need, mis rakukultuurides vastasid leutsiin-isoleutsiin vahetusele asetsuses 100 (L100I, 17...22-kordne resistentsus) ja lüsiin-asparagiini vahetusele asetsuses 103 (K103N, 18...33-kordne resistentsus). Rohkem kui 100-kordset tundlikkuse langust leiti HIV tüüpides, kus lisaks teistele aminohapete asendustele esines PT-s K103N vahetus.

Viiruse isolaatides leiti K103N asendus kõige sagedamini haigetel, kellele manustati efavirensi kombinatsioonis indinaviiriga või zidovudiini+ lamivudiiniga ja kellel tekkis kliiniliste uuringute käigus tagasilöögi-fenomenina märkimisväärne viiruse hulga tõus. 90% haigetest, kellel efavirensravi viroloogiliselt ebaõnnestus, leiti nimetatud mutatsioon. Harvem leiti PT asendusi positsioonides 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 või 225 ja sageli ainult kombinatsioonis K103N-ga. Efavirensresistentsusega seotud aminohapete asendus PT-s ei sõltunud teistest samaaegselt kasutatavatest viirusevastastest ravimitest.

Ristresistentsus: efavirensi, nevirapiini ja delavirdiini ristresistentsuse uuringud rakukultuuridel näitasid, et K103N asendused põhjustavad tundlikkuse vähenemist kõigi kolme NNRTI suhtes. Kolmest 2 delavirdiinresistentset isolaati olid ristresistentsed ka efavirensile ja neis leiti K103N asendus. Kolmandal isolaadil, mille PT-s esines asendus positsioonis 236, ei leitud ristuvat resistentsust efavirensiga.

Viirustel, mis isoleeriti nende haigete perifeerse vere mononukleaaridest, kellel kliinilistes uuringutes jäi ravi toimeta (viiruste hulk suurenes), hinnati tundlikkust NNRTI-tele. 13 viirusekultuuri, mis olid resistentsed efavirensile, olid resistentsed ka nevirapiinile ja delavirdiinile. Viiel nendest NNRTI-le resistentsetest kultuuridest leiti K103N või valiin-isoleutsiin asendused PT-i positsioonis 108 (V108I). Rakukultuurides säilis kolmel neist efavirensravile mitteallunud isolaatidel tundlikkus efavirensile, samuti olid nad tundlikud nevirapiinile ja delavirdiinile.

Ristuva resistentsuse tõenäosus efavirensi ja PI-te vahel on väike, kuna neil on erinevad sihtensüümid. Ristuva resistentsuse tõenäosus efavirensi ja NRTI-te vahel on väike erinevate sidumiskohtade tõttu sihtmärgil ja erineva toimemehhanismi tõttu.

Kliiniline efektiivsus:

Efavirensi ei ole uuritud kaugelearenenud HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel CD4 on alla 50 raku/mm3 või neil, kes on varem saanud PI-id või NNRTI-id. Kontrollitud uuringutest saadud kliiniline kogemus didanosiini või zaltsitabiini sisaldavate ravimkombinatsioonidega on piiratud.

Kahes ligikaudu ühe aasta kestnud kliinilises uuringus (006 ja ACTG 364), kus efavirensi kombineeriti NRTI-tega ja/või PI-tega, vähenes viiruse hulk alla kvantitatiivse määratavuse piiri ja CD4 lümfotsüütide hulk suurenes nendel haigetel, kes polnud retroviirusevastast ravi veel saanud ning ka nendel HIV-positiivsetel haigetel, keda oli varem NRTI-tega ravitud. Kolmas uuring (020) näitas 24 nädala jooksul NRTI-ga ravitud patsientidel sarnast efektiivsust. Uuringutes manustati efavirensi 600 mg 1 kord päevas; efavirensiga koosmanustamisel oli indinaviiri annus 1000 mg iga 8 tunni tagant; ilma efavirensita manustati 800 mg iga 8 tunni tagant. Nelfinaviiri annus oli 750 mg manustatuna 3 korda päevas. Kõigis neis uuringutes manustati NRTI-te standardannuseid iga 12 tunni tagant.

Randomiseeritud avatud kliinilises uuringus 006 võrreldi efavirensi+ zidovudiini+ lamivudiini või efavirensi+ indinaviiri koos indinaviiri+ sidovudiini+ lamivudiiniga 1266 patsiendil, kes enne kliinilise uuringu algust ei tohtinud olla saanud ravi efavirensi, lamivudiini, NNRTI ja PI-ga. Keskmine CD4-rakkude hulga algväärtus oli 341 rakku/mm3 ja keskmine HIV-RNA algväärtus oli 60250 koopiat/ml. Kliinilise uuringu 006 tulemused ravi tõhususe kohta, siis kui 614 patsienti olid kliinilises uuringus olnud vähemalt 48 nädalat, on toodud tabelis 3. Ravile alluvuse analüüsides (uuringu katkestaja võrdub ravile mitteallunud [non-completer=failure, NC=F]) määrati haigetel, kes katkestasid uuringu mistahes põhjusel varem või kellel puudus HIV-RNA uuringu vastus, kuid sellele eelnev või järgnev uuring oli ülalpool määratavuse piiri, puuduvaks HIV-RNA väärtuseks üle 50 või üle 400 koopia/ml puuduvatel ajahetkedel.

Kliinilise uuringu 006 (kliinilises uuringus raviti 160 patsienti kombinatsiooniga EFV+ IDV, 196 patsienti kombinatsiooniga EFV+ ZDV+ 3TC ja 127 patsienti kombinatsiooniga IDV+ ZDV+ 3TC) pikaajalised tulemused 168. nädalal vihjavad ravile alluvuse kestvusele tingimustes, kus osadel patsientidel HIV-RNA näit oli <400 koopia/ml, HIV-RNA näit oli <50 koopia/ml ja CD4-rakkude hulga algväärtuse keskmise muutuse tingimustes.

Tulemused ravi tõhususe kohta kliinilistes uuringutes ACTG 364 ja 020 on esitatud tabelis 4. Uuringus ACTG 364 uuriti 196 haiget, keda oli eelnevalt ravitud NRTI-tega ja kes ei olnud saanud

PI-id ega NNRTI-id. Uuringus 020 uuriti 327 patsienti, keda oli eelnevalt ravitud NRTI-tega ja kes ei olnud saanud PI-id ega NNRTI-id. Enne uuringusse kaasamist võisid arstid muuta haigete NRTI raviskeemi. Ravile alluvus oli parem neil haigetel, kes said NRTI-id.

Lapsed: ACTG 382 on käimasolev kontrollgrupita uuring 57 NRTI-ga ravitud lapspatsiendil (3...16-aastased). Selles hinnatakse efavirensi farmakokineetikat, viirusevastast aktiivsust ja ohutust kombinatsioonis nelfinaviiri (20...30 mg/kg manustatuna 3 korda päevas) ja ühe või enama NRTI-ga. Efavirensi algannus oli 600 mg-le täiskasvanu annusele vastav ekvivalent, mis arvutati lapse kehakaalu järgi. 48. nädalal oli ravile alluvus HIV-RNA väärtustega <400 koopia/ml patsientide hulgas NC=F analüüsil baseerudes 60% (95% CI 47; 72) ning HIV-RNA väärtustega <50 koopia/ml patsientidel 53% (CI 40; 66). Keskmine CD4-rakkude arv tõusis 63±34,5 rakku/mm³ võrra ravi algväärtusest. Ravivastuse kestus oli sarnane täiskasvanud patsientidele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: pärast ühekordse suukaudse 100…1600 mg annuse manustamist tervetele vabatahtlikele saavutati efavirensi maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,6...9,1 μM viie tunniga. Annusest sõltuva Cmax ja AUC suurenemine ei olnud proportsionaalne ning esines kuni 1600 mg annusteni, viidates suuremate annuste puhul imendumise vähenemisele. Mitmekordne ravimi manustamine ei mõjutanud maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluvat aega (3...5 tundi) ja püsivad plasmakontsentratsioonid saavutati 6...7 päevaga.

HIV-infektsiooniga haigetel olid püsikontsentratsiooni tingimustes keskmine Cmax, Cmin ja AUC 200 mg, 400 mg ja 600 mg annuse juures lineaarne. 35 patsiendil, kes said 600 mg efavirensi kord päevas, oli püsikontsentratsiooni korral Cmax 12,9±3,7 μM (29%) [keskmine ± SD (CV)], Cmin 5,6±3,2 μM (57%) ja AUC 184±73 μMh (40%).

Toidu toime: tervetele vabatahtlikele 600 mg efavirensi kõvakapslite ühekordsel manustamisel suurenesid kõrge või normaalse rasvasisaldusega toidu tarbimise järgselt AUC ja Cmax vastavalt 22% ja 17% võrreldes manustamisega tühjale kõhule (vt lõik 4.4).

Jaotumine: efavirens seondub suures ulatuses plasmavalkudega (99,5...99,75%), peamiselt albumiiniga. HIV-1 infektsiooniga haigetel, kes said efavirensi 200...600 mg 1 kord päevas vähemalt ühe kuu jooksul, oli ravimi kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus 0,26...1,19% (keskmiselt 0,69%)

vastavast plasmakontsentratsioonist. See on proportsionaalselt u 3 korda suurem efavirensi vabast (valkudega mitteseotud) fraktsioonist plasmas.

Biotransformatsioon: uuringud inimestel ja in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et efavirens metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 süsteemis hüdroksüleeritud metaboliitideks, millele järgneb nende metaboliitide glükuroniseerimine. Metaboliidid on HIV-1 suhtes inaktiivsed. In vitro uuringud tõestavad, et CYP3A4 ja CYP2B6 on efavirensi metabolismi eest vastutavad peamised isoensüümid ja et efavirens inhibeerib P450 isoensüüme 2C9, 2C19 ja 3A4. In vitro uuringutes ei inhibeerinud efavirens CYP2E1 ning inhibeeris CYP2D6 ja CYP1A2 ainult kliiniliselt saavutavatest kontsentratsioonidest tunduvalt suuremates kontsentratsioonides.

Efavirensi ekspositsioon plasmas võib suureneda patsientidel, kellel on CYP2B6 isoensüümi homosügootne G516T geneetiline variant. Selle seose kliiniline mõju on teadmata, siiski ei saa välistada efavirensiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme võimalikku suurenemist.

Efavirens indutseerib P450 ensüüme, mis omakorda indutseerivad tema enda metabolismi. Tervetele vabatahtlikele korduvate 200...400 mg päevaste annuste manustamisel 10 päeva jooksul kumuleerus ravim oodatavast vähem (22...42%) ja poolväärtusaeg lühenes võrreldes üksikannuse manustamisega (vt allpool).

Eritumine: efavirensil on suhteliselt pikk poolväärtusaeg: pärast üksikannuse manustamist vähemalt 52 tundi ja pärast korduvat manustamist 40...55 tundi. Radioaktiivselt märgistatud efavirensi annuse manustamise järgselt leiti seda uriinist 14...34%. Muutumatul kujul eritus alla 1% annusest.

Maksakahjustus: ühekordsete annuste uuringus pikenes poolväärtusaeg 2 korda ühel raske maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh klass C), mis viitab ravimi kuhjumise suuremale tõenäosusele. Korduvate annuste uuringus puudus kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass A) oluline mõju efavirensi farmakokineetikale kontrollrühmaga võrreldes. Puuduvad piisavad andmed, et kindlaks määrata keskmise raskusega või raske maksakahjustuse (Child-Pugh klass B või C) mõju efavirensi farmakokineetikale.

Sugu, rass, eakad patsiendid: piiratud andmetel on naistel ning Aasia ja Vaikse Ookeani regiooni patsientidel efavirensi toime tugevam, kuid nad taluvad ravimit sarnaselt teistele. Eakatel pole farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Lapsed:

49 lapsele manustati efavirensi 600 mg-le ekvivalentses annuses (annus arvutati välja kehakaalule vastavalt). Püsiseisundi Cmax oli 14,1 μM, Cmin oli 5,6 μM ja AUC oli 216 μM h. Efavirensi farmakokineetika lastel ja täiskasvanutel oli sarnane.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tavapärastes genotoksilisuse uuringutes ei ole efavirensil avastatud mutageenseid ega klastogeenseid omadusi.

Rottidel indutseeris efavirens loote resorptsiooni. Ahvidel, kellele manustati annuseid, mille korral plasmakontsentratsioonid olid võrdväärsed inimestel saavutatuga, leiti 3 lootel/vastsündinul 20-st väärarenguid. Ühel lootel leiti anentsefaalia ja unilateraalne anoftalmia koos sekundaarse keele suurenemisega, teisel lootel oli mikrooftalmia ja kolmandal suulaelõhe. Efavirensiga ravitud rottidel ja küülikutel ei ole malformatsioone leitud.

Biliaarset hüperplaasiat leiti ahvidel, kellele manustati 1 aasta jooksul annuseid, millega saavutati u 2 korda suuremaid keskmisi AUC väärtusi kui inimestele manustatud 600 mg annuste korral. Ravimi manustamise lõpetamisel biliaarne hüperplaasia taandus. Rottidel on kirjeldatud biliaarset fibroosi. Mõnedel ahvidel, kes said efavirensi 1 aasta jooksul, täheldati krampide teket annuste juures, kus AUC väärtused olid 4…13 korda kõrgemad kui inimestel soovitatava annuse juures (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kartsinogeensuse uuringute põhjal esines emashiirtel maksa ja kopsu tuumorite esinemissageduse tõus, samas mitte isashiirtel. Kasvajate tekkemehhanism ning võimalik tähendus inimestele ei ole teada.

Kartsinogeensuse uuringute tulemused isashiirtel, isas- ja emasrottidel olid negatiivsed. Kuigi kartsinogeensus inimestel on teadmata, võib toodud andmete põhjal väita, et efavirensi kliiniline kasu kaalub üle kartsinogeensuse riski inimestel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Naatriumlaurüülsulfaat

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Naatriumglükollaattärklis

Kapsli kattematerjal

Želatiin

Naatriumlaurüülsulfaat

Kollane raudoksiid (E172)

Titaandioksiid (E171)

Ränidioksiid (E551)

Trükitint

Karmiinhape (E120)

Indigokarmiin (E132)

Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindla polüpropüleenkorgiga kõrgtihedast polüetüleenist pudelid. Igas karbis on 1 pudel 30 kõvakapsliga.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/99/111/001 – pudel

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 28. mai 1999.

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 28. mai 2009.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel