Sonata - Sonata kokkuvõte üldsusele LISA I

LISA 1

 

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sonata 5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 5 mg zaleplooni.

Abiaine: laktoosmonohüdraat 54 mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Kapsli kest on läbipaistmatut valget ja helepruuni värvi, kapsli ümber on trükitud kuldne võru, kapslile

on peale trükitud “W” ja ravimtugevus “5 mg”.

4. KLIINISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sonata on näidustatud unetuse raviks patsientidele, kellel on raskusi magama jäämisega. Ravim on

näidustatud vaid juhul, kui unehäire on tõsine, põhjustab teovõimetust ja tugevat distressi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanutele on soovitatav annus 10 mg.

Ravi peab olema võimalikult lühiajaline, maksimaalselt kaks nädalat.

Sonata’t võib võtta vahetult enne voodisse minekut või pärast seda, kui patsient on läinud voodisse ja

on raskusi magama jäämisega. Kuna manustamine pärast sööki lükkab maksimaalse

plasmakontsentratsiooni saabumise aja kahe tunni võrra edasi, ei tohi Sonata manustamise ajal või

vahetult enne seda süüa.

Ühelgi patsiendil ei tohi päevane koguannus ületada 10 mg. Patsientidele tuleb öelda, et nad ei võtaks

ühe öö jooksul teist annust.

Eakad

Vanemad isikud võivad unerohtude suhtes olla tundlikumad, mistõttu Sonata soovitatav annus neile on

5 mg.

Pediaatrilised patsiendid

Sonata on lastele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Kuna ravimi kliirens väheneb, tuleks kerge ja mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidele

manustada 5 mg. Raske maksakahjustuse korral vt lõik 4.3.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuste kohandamine vajalik, kuna

sellise neerupuudulikkuse puhul ei ole Sonata farmakokineetilised parameetrid hälbinud. Raske

neerukahjustuse korral vastunäidustatud (vt lõik 4.3.).

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

- Raske maksakahjustus

- Raske neerukahjustus

- Uneapnoe sündroom

- Myasthenia gravis

- Raske hingamispuudulikkus

- Lapsed (alla 18-aastased)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rahustite-uinutite kasutamisel on patsientidel esinenud komplitseeritud käitumuslikke häireid, näiteks

magades autojuhtimist (s.t autojuhtimist pooleldi ärkvel olles pärast uinuti-rahusti manustamist, ise

juhtumit mäletamata). Neid nähte võib esineda nii varem rahusteid-uinuteid mitte kasutanud kui ka

neid varem kasutanud patsientidel. Kuigi sellist käitumist nagu unes autojuhtimist võib esineda ka

ainult rahusti-uinuti kasutamisel, näib alkoholi ja muude kesknärvisüsteemi (KNS) depressantide

kasutamine, samuti maksimaalse soovitusliku annuse ületamine suurendavat nende käitumiste riski.

Ohu tõttu patsientidele ja teistele tema ümber on soovitatav patsientidel, kellel on esinenud magades

autojuhtimist, zaleplooni kasutamine katkestada. Patsientidel on esinenud pärast rahusti-uinuti

kasutamist pooleldi ärkvel olles ka muid komplitseeritud käitumuslikke häireid, näiteks

toiduvalmistamist ja söömist, helistamist ja seksuaalvahekordi. Nagu magades autojuhtimise puhulgi,

patsiendid tavaliselt neid juhtumeid ei mäleta.

Rahustite-uinutite, sealhulgas zaleplooni kasutamisel on esinenud raskeid anafülaktilisi ja

anafülaksialaadseid reaktsioone. Rahustite-uinutite, sealhulgas zaleplooni esmakordse või hilisema

annuse kasutamisel on esinenud angioödeemi juhtumeid, mis hõlmavad keelt, häälepilu või kõri.

Mõnel rahusteid-uinuteid kasutanud patsiendil on täheldatud täiendavaid sümptomeid, näiteks

düspnoed, kõri sulgumist või iiveldust ja oksendamist. Mõni patsient on vajanud ravi intensiivravi

osakonnas. Kui angioödeem hõlmab keelt, häälepilu või kõri, võib tekkida hingamisteede takistus, mis

võib surmaga lõppeda. Patsientidel, kellel tekib pärast ravi zaleplooniga angioödeem, ei tohi

toimeainet uuesti kasutada.

Unetus võib olla tingitud patsiendil esinevast orgaanilisest või psüühilisest haigusest. Juhul, kui

zaleplooni lühiajalise kasutamise järel unetus süveneb või ei muutu, võib olla vajalik patsiendi

seisundit uuesti hinnata.

Zaleplooni lühikese poolväärtusaja tõttu tuleks alternatiivravi kaaluda patsientidel, kellel esineb

varahommikune ärkamine. Patsientidele tuleb öelda, et nad ei võtaks ühe öö jooksul kahte annust.

Sonata manustamine koos CYP3A4 ensüümsüsteemi toimivate ravimitega võib muuta zaleplooni

kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.5).

Tolerantsus

Korduval kasutamisel mõne nädala vältel võib lühitoimeliste bensodiasepiinide ja bensodiasepiini

sarnaste ainete hüpnootiline efektiivsus mõningasel määral väheneda.

Sõltuvus

Bensodiasepiinide ja bensodiasepiini sarnaste ainete kasutamine võib põhjustada füüsilist ja vaimset

sõltuvust. Sõltuvuse oht suureneb annusega ja ravi kestusega ning on suurem patsientidel, kellel on

anamneesis alkoholi või ravimite kuritarvitamine. Füüsilise sõltuvuse tekkimisel võib ravi järsk

katkestamine põhjustada ärajäämanähte. Ärajäämanähtudest võivad esineda peavalud, lihasvalu,

äärmuslik ärevus, pingetunne, rahutus, segasus ja ärritatavus. Raskematel juhtudel võivad tekkida

järgmised sümptomid: irreaalsus, depersonalisatsioon, hüperakuusia, jäsemete tuimus ja kihelus,

tundlikkus valguse, lärmi ja füüsilise kontakti suhtes, hallutsinatsioonid või epileptilised krambid. On

turustamisjärgseid teateid sõltuvuse kohta, mida on seostatud zaleplooni kasutamisega, eriti

kombinatsioonis teiste psühhotroopsete ainetega.

Tagasilöögi unetus ja ärevus

Ravi katkestamisel võib taastuda tugevamal moel mööduv sündroom või sümptomid, mis tingisid ravi

alustamise bensodiasepiinide või bensodiasepiini sarnaste ainetega. Sellega võivad kaasneda teised

reaktsioonid, sh meeleolu muutused, ärevus või unehäired ja rahutus.

Ravi kestus

Ravi kestus peab olema võimalikult lühike (vt lõik 4.2), maksimaalselt kaks nädalat. Ravi ei tohi

pikendada ilma patsiendi seisundi kliinilise läbivaatuseta.

Ravi alustamisel on soovitatav informeerida patsienti, et ravi kestus on piiratud. Patsiente peaks

informeerima ka tagasilöögi unetuse võimalusest, mis peaks vähendama ärevust, kui need sümptomid

ilmnevad.

Mälu ja psühhomotoorse funktsiooni häired

Bensodiasepiinid ja bensodiasepiinidele sarnased ravimid võivad indutseerida anterograadset

amneesiat ja põhjustada psühhomotoorse funktsiooni häireid. Need tekivad kõige sagedamini mõni

tund pärast ravimi sissevõtmist. Riski vähendamiseks ei tohiks patsiendid 4 või enamgi tundi pärast

Sonata sissevõtmist tegelda toimingutega, milleks on vajalik psühhomotoorne koordinatsioon (vt lõik

4.7).

Psühhiaatrilised ja “paradoksaalsed” reaktsioonid

On teada, et bensodiasepiine ja bensodiasepiinidele sarnaseid ravimeid kasutavatel patsientidel esineb

rahutust, agiteeritust, ärritatavust, pidurdamatust, agressiivsust, ebanormaalseid mõtteid, meelepetteid,

raevuhooge, luupainajaid, depersonalisatsiooni, hallutsinatsioone, psühhoose, ebanormaalset

käitumist, antud isiku iseloomule ebatüüpilist ekstroversiooni ning teisi käitumishäireid. Need häired

võivad olla tingitud toimeainest, spontaanse tekkega või olla põhjustatud olemasolevast

psühhiaatrilisest või orgaanilisest haigusest. Sellised reaktsioonid tekivad suurema tõenäosusega

eakatel patsientidel. Selliste nähtude tekkimisel tuleb ravimi kasutamine katkestada. Ükskõik millise

uue käitumusliku muutuse või sümptomi tekkimisel tuleb seda kohe ja hoolikalt hinnata.

Patsientide erirühmad

Alkoholi ja ravimite kuritarvitamine.

Bensodiasepiine ja bensodiasepiini sarnaseid ravimeid tuleb alkoholi ja ravimite kuritarvitamise

anamneesiga patsientidel kasutada eriti ettevaatlikult.

Maksakahjustus.

Bensodiasepiinid ja bensodiasepiini sarnased ravimid ei ole näidustatud raske maksapuudulikkusega

patsientidele, kuna nad võivad soodustada entsefalopaatia teket (vt lõik 4.2). Kerge ja mõõduka

maksafunktsiooni häirega patsientidel on vähenenud kliirensi tõttu zaleplooni biosaadavus suurem.

Nendel patsientidel tuleb annuseid vähendada.

Neerukahjustus.

Sonata ei ole näidustatud raske neerukahjustusega patsientide raviks, kuna seda ei ole sellistel

patsientidel piisavalt uuritud. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientide zaleplooni

farmakokineetiline profiil ei erine oluliselt tervete isikute omast ning seega ei ole annuste

kohandamine sellistel patsientidel vajalik.

Hingamispuudulikkus.

Sedatiivsete ravimite määramisel kroonilise hingamispuudulikkusega patsientidele tuleb olla

ettevaatlik.

Psühhoos.

Bensodiasepiine ja bensodiasepiini sarnaseid ravimeid ei soovitata psühhootilise haiguse primaarseks

raviks.

Depressioon.

Bensodiasepiine ja bensodiasepiini sarnaseid ravimeid ei tohi kasutada üksi depresiooni või

depressiooniga seotud ärevuse raviks (suitsiidi oht). Kuna depressiooniga patsientidel on üldise

reeglina suurem oht ravimi tahtlikuks üleannustamiseks, tuleks sellistele patsientidele välja

kirjutatavate ravimite, sh zaleplooni kogus hoida nii väike kui võimalik.

Sonata sisaldab laktoosi. Patsiendid, kes põevad harvaesinevat pärilikku galaktoosi talumatust, Lapp’i

laktaasi defitsiitsust või glükoosi-galaktoosi malabsorbtsiooni ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alkoholi samaaegne tarbimine ei ole soovitatav. Alkoholiga samaaegsel kasutamisel võib sedatiivne

toime tugevneda. See mõjutab ka autojuhtimise ja masinate käsitlemise võimet (vt lõik 4.7).

Arvestada tuleb ka teiste kesknärvisüsteemi toimivate ravimitega kooskasutamist. Antipsühootiliste

ravimite (neuroleptikumid), uinutite, anksiolüütiliste/sedatiivsete ravimite, antidepressantide,

narkootiliste analgeetikumide, antiepileptikumide, anesteetikumide ja sedatiivsete

antihistamiinikumidega koosmanustamisel võib kesknärvisüsteemi pärssiv toime tugevneda.

Kui samaaegselt manustati ühekordse annusena 10 mg zaleplooni ning venlafaksiini (toimeainet

aeglaselt vabastavas ravimvormis) annuses 75 mg või 150 mg ööpäevas, ei täheldatud ühtegi mälu

mõjutavat (lühiajalise ja pikaajalise verbaalse mälu test) ja psühhomotoorset võimekust mõjutavat

koostoimet (digit symbol substitution test). Lisaks sellele ei avaldunud zaleplooni ja venlafaksiini

(aeglase vabanemisega) farmakokineetilisi koostoimeid.

Narkootiliste analgeetikumidega koosmanustamisel võib eufooria tugevneda, mis võib tugevdada

psüühilist sõltuvust.

Tsimetidiin on mitmete maksaensüümide, sh aldehüüdi oksüdaasi ja CYP3A4, mitte-spetsiifiline

mõõdukas inhibiitor. Tsimetidiiniga koosmanustamisel suureneb zaleplooni plasmakontsentratsioon

plasmas 85%, kuna ta pärsib primaarseid (aldehüüdi oksüdaas) ja sekundaarseid (CYP3A4) ensüüme,

mis vastutavad zaleplooni metabolismi eest. Seetõttu on tsimetidiini manustamisel koos Sonataga

vajalik ettevaatus.

Sonata manustamisel koos erütromütsiini 800 mg ühekordse annusega (erütromütsiin on tugev ja

selektiivne CYP3A4 inhibiitor) suurenes zaleplooni kontsentratsioon vereplasmas 34% võrra. Sonata

annuste rutiinne kohandamine ei ole vajalik, kuid patsiente tuleb hoiatada, et ravimi sedatiivne toime

võib tugevneda.

Vastupidiselt rifampitsiin, mitmete maksaensüümide, sh CYP3A4 tugev indutseerija, põhjustab

zaleplooni plasmakontsentratsiooni 4-kordse vähenemise. Sonata kasutamisel koos CYP3A4

indutseerijatega, nt rifampitsiini, karbamasepiini ja fenobarbitaaliga, võib väheneda zaleplooni

efektiivsus.

Sonata ei mõjustanud kahe kitsa terapeutilise indeksiga ravimi - digoksiini ja varfariini -

farmakokineetikat ja farmakodünaamikat. Lisaks ei näidanud Sonataga koostoimeid ka iboprofeen,

mis mõjutab renaalset ekskretsiooni.

4.6 Rasedus ja imetamine

Kuigi loomkatsetes ei ole teratogeenset või embrüotoksilist toimet täheldatud, on kliinilisi andmeid

Sonata raseduse ja rinnaga toitmise ajal kasutamise ohutuse hindamiseks liiga vähe. Sonata

kasutamine ei ole raseduse ajal soovitatav. Kui seda ravimit määratakse fertiilses eas naisele, tuleb

patsienti teavitada vajadusest arstiga ravimi kasutamise katkestamise küsimuses konsulteerida, kui ta

plaanib rasestuda või kahtlustab, et ta on rase.

Ravimi manustamisel sundival põhjusel raseduse viimases faasis või sünnituse ajal võivad ravimi

farmakoloogilise toime tõttu vastsündinul tekkida hüpotermia, hüpotoonia ja mõõdukas hingamise

pärssimine.

Vastsündinul, kelle ema kasutas raseduse lõpul krooniliselt bensodiasepiine või bensodiasepiini

sarnasest ravimit, võib tekkida füüsiline sõltuvus ning sünnitusjärgsel perioodil ärajäämanähtude oht.

Zaleploon eritub rinnapiima, mistõttu rinnaga toitvad naised ei tohi Sonata’t kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sonata omab tugevat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kui une pikkus on ebapiisav, võivad autojuhtimise ja masinate käsitlemise võimet ebasoodsalt

mõjustada sedatsioon, amneesia, kontsentratsioonivõime alanemine ja lihasfunktsiooni langus (vt lõik

4.5). Tähelepanu nõudvat tööd tegevate patsientide puhul on vajalik ettevaatus.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud ravimi kõrvaltoimed olid amneesia, paresteesia, somnolentsus ja

düsmenorröa.

Esinemissagedus on defineeritud järmiselt:

väga sage (≥1/10),

sage (≥1/100 kuni <1/10),

aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100),

harv (≥1/10 000 kuni <1/1000),

väga harv (<1/10 000),

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud vastavalt tõsiduse kahanemisele.

Organ/süsteem Kõrvaltoime

(Sagedus)

Närvisüsteemi häired:

Sage: amneesia, paresteesia, somnolentsus

Aeg-ajalt: ataksia/koordinatsioonihäired, pearinglus,

keskendumishäired, parosmia, kõnehäired (düsartria, ebaselge

kõne), hüpesteesia

Vt ka allpool olevat lõiku Amneesia.

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: nägemishäired, diploopia

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: hüperakuusia

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: valgusülitundlikkusreaktsioon

Esinemissagedus teadmata: angioödeem

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: anoreksia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Aeg-ajalt: asteenia, halb enesetunne

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon

Maksa ja sapiteede häired

Esinemissagedus teadmata: hepatotoksilisus (peamiselt kirjeldatud transaminaaside

väärtuste tõusuna)

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage: düsmenorröa

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: depersonalisatsioon, hallutsinatsioonid, depressioon,

segasusseisund, apaatia

Esinemissagedus teadmata: somnabulism

Vt ka allpool olevaid lõike Depressioon ning Psühhiaatrilised ja “paradoksaalsed” reaktsioonid.

Amneesia

Tavaliste terapeutiliste annuste kasutamisel võib tekkida anterograadne amneesia, risk on suurem

suurte annuste kasutamisel. Amneesiaga võib kaasneda sobimatu käitumine (vt lõik 4.4).

Depressioon

Bensodiasepiinide ja bensodiasepiini sarnaste ravimite kasutamisel võib avalduda olemasolev

depressioon.

Psühhiaatrilised ja “paradoksaalsed” reaktsioonid

On teada, et bensodiasepiine ja bensodiasepiinidele sarnaseid ravimeid kasutavatel patsientidel esineb

rahutust, agiteeritust, ärritatavust, pidurdamatust, agressiivsust, ebanormaalseid mõtteid, meelepetteid,

raevuhooge, luupainajaid, depersonalisatsiooni, hallutsinatsioone, psühhoose, ebanormaalset

käitumist, antud isiku iseloomule ebatüüpilist ekstroversiooni ning teisi käitumishäireid. Need häired

tekivad sagedamini vanuritel.

Sõltuvus

Ravimi kasutamine (ka terapeutilistes annustes) võib põhjustada füüsilist sõltuvust: ravi lõpetamisel

võivad ilmneda ärajäämanähud või tagasilöögi unetus (vt lõiku 4.4). Võib tekkida psüühiline sõltuvus.

Teatatud on bensodiasepiinide ja bensodiasepiini sarnaste toimeainete kuritarvitamist.

4.9 Üleannustamine

Sonata ägeda üleannustamisega on vähe kliinilisi kogemusi, toksilised annused inimestel ei ole

kindlaks määratud.

Sarnaselt teiste bensodiasepiinide ja bensodiasepiini sarnaste ravimitega ei põhjusta üleannustamine

ohtu elule, väljaarvatud juhul kui kasutatud on ka teisi kesknärvisüsteemi pärssijaid (sh alkoholi).

Ravimmürgistuse korral tuleb meeles pidada, et kasutatud võib olla mitut ravimit.

Bensodiasepiinide ja bensodiasepiini sarnaste ravimite mürgistuse korral tuleb teadvusel patsiendil

indutseerida oksendamine (ühe tunni jooksul ravimi võtmisest) või teadvuseta patsiendil tühjendada

magu ja tagada avatud hingamisteed. Kui mao tühjendamine ei anna tulemusi, tuleks imendumise

vähendamiseks manustada aktiivsütt. Intensiivravi tingimustes tuleb eriti jälgida hingamis- ja

kardiovaskulaarfunktsiooni.

Bensodiasepiinide ja bensodiasepiini sarnaste ravimite üleannustamine avaldub tavaliselt

kesknärvisüsteemi depressioonina uimasusest koomani. Kergetel juhtudel ilmneb uimasus, segasus ja

letargia. Raskematel juhtudel võivad sümptomitena esineda ataksia, lihasnõrkus, hüpotensioon,

hingamise pärssimine, harva kooma ja väga harva võib mürgistus lõppeda surmaga.

Zaleplooni üleannustamisel on teatatud kromatuuriast (uriini värvumine sinakasroheliseks).

Antidoodina kasutada flumaseniili. Loomkatsete andmetel on flumaseniil zaleplooni antagonist ning

teda tuleks kasutada Sonata mürgistuse korral. Kliinilised kogemused flumaseniili kasutamisest Sonata

mürgistuse korral siiski puuduvad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: bensodiasepiini sarnane ravim; ATC-kood: N05CF03

Zaleploon on pürasolopürimidiin, uinuti, mis strukturaalselt erineb bensodiasepiinidest ja uinutitest.

Zaleploon seondub selektiivselt I tüübi bensodiasepiini retseptoritega.

Zaleplooni farmakokineetiline profiil näitab kiiret imendumist ja eliminatsiooni (vt lõik 5.2). Sonata

üldiste omaduste eest vastutavad selektiivne seondumine alatüübi retseptoriga, kõrge selektiivsus ja

madal afiinsus I tüübi bensodiasepiini retseptorite suhtes.

Sonata efektiivsust on demonstreeritud nii une laboratoorsetes uuringutes, kus kasutati objektiivset

polüsomnograafi (PSG), kui ka und hindavate küsimustike põhjal, millele vastasid ambulatoorsed

patsiendid. Nendes uuringutes osalesid primaarse (psühhofüsioloogilise) unetusega patsiendid.

4-nädalases uuringus 10 mg annuste manustamisel lühenes une saabumise aeg (une latents)

märgatavalt mitte-eakatel ambulatoorsetel patsientidel. 2-nädalases uuringus eakatel patsientidel

lühenes une saabumise aeg (une latents) tihti märgatavalt Sonata 5 mg manustamisel ning vastavalt ka

10 mg manustamisel, võrreldes platseeboga. See une saabumise aja (une latentsi) lühenemine erines

märgatavalt platseeboga saavutatust. 2- ja 4-nädalased uuringud Sonata’ga näitasid, et

farmakoloogilist tolerantsust ei tekkinud.

Une saabumise aja (une latentsi) lühendamisel ja une kestvuse pikendamisel öö esimesel poolel oli

Sonata uuringutes objektiivse PSG mõõtmise põhjal Sonata 10 mg parem platseebost. Sonata säilitas

unefaasid kontrollitud uuringutes, kus mõõdeti iga unefaasi prontsenti kogu unest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub zaleploon kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne

kontsentratsioon plasmas saabub umbes 1 tunniga. Suukaudsest annusest imendub vähemalt 71%.

Zaleploon läbib presüsteemse metabolismi, mistõttu absoluutne biosaadavus on umbes 30%.

Jaotumine

Zaleploon on lipofiilne, intravenoossel manustamisel on jaotusmaht umbes 1,4±0,3 L/kg. In vitro

seondub plasmavalkudega umbes 60%, mistõttu võib oletada, et toimeaine plasmavalkudega

seondumisega seotud koostoimete risk on väike.

Metabolism

Zaleploon metaboliseeritakse primaarselt aldehüüdi oksüdaasi poolt 5-okso-zaleplooniks. Lisaks

metaboliseeritakse zaleploon CYP3A4 poolt desetüülzaleplooniks. Oksüdatiivsed metaboliidid

metaboliseeritakse konjugatsiooni ja glükuronidatsiooni teel. Kõik zaleplooni metaboliidid on nii

loomade käitumismudelites kui ka in vitro aktiivsuse uuringutes inaktiivsed.

Zaleplooni plasmakontsentratsioon suurenes lineaarselt annusega. Kuni annusteni 30 mg/ööpäevas ei

kumuleerunud zaleploon organismis. Zaleplooni eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 1 tund.

Eritumine

Zaleploon eritub inaktiivsete metaboliitidena peamiselt uriiniga (71%) ja väljaheitega (17%). 57%

annusest on määratav uriinis 5-okso-zaleploonina ja tema glükuroniid-metaboliidina, lisaks 9% 5-

okso-desetüülzaleploonina ja tema glükuroniid-metaboliidina. Ülejäänud metaboliidid uriinis

moodustavad väikese osa. Enamus väljaheites määratust moodustad 5-okso-zaleploon.

Maksakahjustus

Zaleploon metaboliseerub peamiselt maksas ja allub märkimisväärsele esmase passaaži metabolismile.

Selle tulemusel oli kompenseeritud tsirroosiga patsientidel zaleplooni oraalne kliirens 70% ja

dekompenseeritud tsirroosiga patsientidel 87% tavapärasest väiksem; selle tagajärjel oli nimetatud

patsientidel tervete isikutega võrreldes märkimisväärselt suurenenud keskmine Cmax ja AUC väärtus

(kompenseeritud tsirroosiga patsientidel kuni 4 korda ja dekompenseeritud tsirroosiga patsientidel 7

korda). Zaleplooni annust tuleb vähendada kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ning

raske maksakahjustusega patsientidel ei ole zaleplooni kasutamine üldse soovitav.

Neerukahjustus

Zaleplooni ühekordse annuse farmakokineetikat uuriti kerge (kreatiniini kliirens 40...89 ml/min) ja

mõõduka (20...39 ml/min) neerukahjustuse korral ning dialüüsipatsientidel. Mõõduka

neerukahjustusega ja dialüüsi saavatel patsientidel oli tervete vabatahtlikega võrreldes maksimaalse

plasmakontsentratsiooni väärtus ligikaudu 23% võrra madalam. Organismi ekspositsioon zaleploonile

oli kõigis rühmades samaväärne. Seetõttu ei ole mõõduka kuni kerge neerukahjustuse korral annuste

kohandamine vajalik. Zaleplooni ei ole raske neerukahjustusega patsientidel küllaldaselt uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Zaleplooni suukaudsel korduval manustamisel rottidele ja koertele ilmnes maksa ja neerupealiste

kaalu suurenemine. Need muutused ilmnesid mitmekordsete maksimaalsete terapeutiliste annuste

manustamisel, olid pöörduvad, ei olnud seostatavad degeneratiivsete mikroskoopiliste muutustega

maksas või neerupealistes ning vastasid muutustele, mis tekivad loomadel bensodiasepiini

retseptoritega seonduvate ainete manustamisel. Kolm kuud kestnud uuringus prepuberteedis koertega

ilmnes mitmekordsete maksimaalsete terapeutiliste annuste manustamisel märgatav prostata ja testiste

kaalu vähenemine. Zaleplooni suukaudsel manustamisel rottidele 104 järjestikusel nädalal annustes

20 mg/kg/päevas ei ilmnenud ainega seotud tumorigeensust. Zaleplooni suukaudsel manustamisel

hiirtele 65 või 104 järjestikusel nädalal suurtes annustes (>100 mg/kg/päevas) suurenes märgatavalt

healoomuliste, kuid mitte pahaloomuliste, maksatuumorite esinemissagedus. Healoomuliste

maksatuumorite esinemissageduse suurenemine hiirtel on tõenäoliselt adaptatiivne nähtus.

Soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel inimestel ei viita prekliiniliste uuringute tulemused

üldiselt mingile olulisele ravimi ohutusega seotud probleemile.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

mikrokristalne tselluloos,

preželatiniseeritud tärklis,

ränidioksiid,

naatriumlaurüülsulfaat,

magneesiumstearaat,

laktoosmonohüdraat,

indigokarmiin (E132),

titaandioksiid (E171).

Kapsli kest

želatiin,

titaandioksiid (E171),

punane raudoksiid (E172),

kollane raudoksiid (E172),

must raudoksiid (E172),

naatriumlaurüülsulfaat

ränidioksiid.

Trükitint kapsli kestal sisaldab järgmisi aineid (kuldne tint S-13050):

shellak,

letsitiin,

simetikoon,

kollane raudoksiid (E172).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC alumiinium blisterpakend, 7, 10 või 14 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla

müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Sonata on tehtud nii, et kui kapsli sisu lahustatakse vedelikus, muudab vedelik värvi ja muutub

häguseks.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Meda AB

Pipers väg 2A

S-170 09 Solna

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/102/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/ MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 12. märts 1999

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. märts 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel.