RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sivextro 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg tedisoliidfosfaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Ovaalne (pikkus 13,8 mm ja laius 7,4 mm) kollane õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „TZD” ja teisel küljel „200”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sivextro tabletid on näidustatud ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide raviks: täiskasvanutel noorukitel ja lastel kehakaaluga vähemalt 35 kg.

Vt lõigud 4.4 ja 5.1.

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tedisoliidfosfaadi tablette, suukaudse suspensiooni pulbrit või infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit võib kasutada esmaseks raviks. Parenteraalse ravimvormiga ravi alustanud patsiendid võib viia kliinilise näidustuse olemasolul üle suukaudse ravimvormi kasutamisele. Soovitatav annus täiskasvanutele ning noorukitele ja lastele kehakaaluga vähemalt 35 kg on 200 mg üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul.

Kui annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea kui võimalik ükskõik millal kuni 8 tundi enne järgmist ettenähtud annust. Kui järgmise annuseni on jäänud vähem kui 8 tundi, peab patsient ootama kuni järgmise ettenähtud annuseni. Patsiendid ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Kliinilised kogemused patsientidega vanuses ≥75 aastat on piiratud.

Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed ja noorukid

Noorukitele ja lastele kehakaaluga vähemalt 35 kg on tedisoliidfosfaat saadaval 200 mg tablettidena, suukaudse suspensiooni pulbrina ja infusioonilahuse kontsentraadi pulbrina.

Vähem kui 35 kg kaaluvate noorukite ja laste jaoks on saadaval tedisoliidfosfaadi suukaudse suspensiooni pulber või infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Manustamisviis

Suukaudne. Tabletid tuleb neelata tervelt, koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neutropeeniaga patsiendid

Tedisoliidfosfaadi ohutust ja efektiivsust neutropeeniaga patsientidel (neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm3) ei ole uuritud. Infektsiooniuuringus loomadega tedisoliidi antibakteriaalne toime granulotsüütide puudumisel vähenes. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Neutropeenia ja ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonidega patsientide ravimisel tuleb kaaluda alternatiivsete raviviiside kasutamist (vt lõik 5.1).

Mitokondrite düsfunktsioon

Tedisoliid pärsib valgusünteesi mitokondrites. Selle inhibeerimise tulemusena võivad tekkida sellised kõrvaltoimed, nagu laktatsidoos, aneemia ja (nägemisnärvi ja perifeerne) neuropaatia. Neid nähte on täheldatud ühe teise oksasolidinoonide rühma ravimi manustamisel pikemalt, kui on soovitatav kasutada tedisoliidfosfaati.

Müelosupressioon Ravi ajal tedisoliidfosfaadiga on täheldatud trombotsütopeeniat, langenud hemoglobiinitaset ja vähenenud neutrofiilide arvu (vt lõik 4.8). Patsientide ravimisel ühe teise oksasolidinoonide rühma ravimiga on teatatud aneemiast, leukopeeniast ja pantsütopeeniast ning nende toimete tekkimise risk leiti seotud olevat ravi kestusega. Enamus trombotsütopeenia juhtudest tekkis soovitatavast kauem kestnud ravi korral. Neerupuudulikkusega patsientidel võib trombotsütopeenia teket seostada ravimiga. Patsiente, kellel tekib müelosupressioon, tuleb jälgida ja ravimi kasu/riski suhet tuleb uuesti hinnata. Ravi jätkamisel peab hoolikalt jälgima vererakkude arvu ja rakendama sobivaid ravistrateegiaid.

Perifeerne neuropaatia ja nägemisnärvi häired

Ühe teise oksasolidinoonide rühma ravimiga ravitud patsientidel esines perifeerset neuropaatiat, samuti nägemisnärvi neuropaatiat, mis mõnikord progresseerus nägemise kaotuseks, kui ravi kestus ületas tedisoliidfosfaadi puhul soovitatud kestust. Tedisoliidfosfaadi soovitatud 6-päevase ravi korral patsientidel (nägemisnärvi ega perifeerset) neuropaatiat ei esinenud. Kõikidele patsientidele tuleb soovitada nägemise halvenemise sümptomitest teatamist, näiteks nägemisteravuse vähenemisest, muutustest värvide nägemises, hägusest nägemisest või vaatevälja defektist. Neil juhtudel on soovitatav patsiendi seisundit kohe hinnata ja suunata ta vajaduse korral oftalmoloogi konsultatsioonile.

Laktatsidoos

Ühe teise oksasolidinoonide rühma ravimi kasutamisel on esinenud laktatsidoosi. Tedisoliidfosfaadi soovitatud 6-päevase ravi korral patsientidel laktatsidoosi ei esinenud.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Tedisoliidfosfaadi manustamisel patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus teiste oksasolidinoonide suhtes, tuleb olla ettevaatlik võimaliku ristülitundlikkuse tekkimise tõttu.

Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisus

Tedisoliidfosfaadi kasutamisel on esinenud Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisust (vt lõik 4.8). Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisuse raskusaste võib ulatuda kergest kõhulahtisusest surmaga lõppeva koliidini. Ravi antibakteriaalsete ainetega mõjutab jämesoole normaalset floorat ja võib võimaldada C. difficile ülekasvu.

Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisust tuleb kaaluda kõigi patsientide puhul, kellel on tekkinud pärast antibiootikumi kasutamist raske kõhulahtisus. Tuleb võtta põhjalik anamnees, kuna on teada, et Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisus on tekkinud ka rohkem kui kahe kuu möödumisel antibakteriaalsete ainete manustamisest.

Oletatava või kinnitust leidnud Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisuse korral tuleb katkestada tedisoliidfosfaadi ja võimaluse korral ka muude C. difficile vastu mitte suunatud antibakteriaalsete ainete kasutamine ning alustada kohe piisavate ravimeetmetega. Tuleb kaaluda sobivate toetavate meetmete, C. difficile vastase antibiootikumiravi ja kirurgilise revisiooni vajadust. Peristaltikat pärssivad ravimid on sellisel juhul vastunäidustatud.

Monoamiinoksüdaasi inhibeerimine

In vitro on tedisoliid monoamiinoksüdaasi (MAO) pöörduv mitteselektiivne inhibiitor (vt lõik 4.5).

Serotoniinisündroom

Spontaanselt saadud teadete kohaselt on serotoniinisündroomi esinenud oksasolidinoonide, sh tedisoliidfosfaadi manustamisel koos serotonergiliste ainetega (nagu antidepressandid ja opioidid) (vt lõik 4.5). Tedisoliidi kasutamisel koos nende ravimpreparaatidega tuleb rakendada ettevaatust. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida serotoniinisündroomi nähtude ja sümptomite (nt kognitiivse funktsiooni häire, hüperpüreksia, hüperrefleksia ja koordinatsioonihäired) suhtes. Nähtude või sümptomite ilmnemisel peab arst kaaluma ühe või mõlema toimeaine kasutamise lõpetamist.

Mittetundlikud mikroorganismid

Tedisoliidfosfaadi määramine tõestatud bakteriaalse infektsiooni või selle tugeva kahtluse puudumisel suurendab ravimresistentsete bakterite väljakujunemise riski.

Tedisoliidil üldjuhul puudub gramnegatiivsete bakterite vastane toime.

Kliiniliste andmete piiratus

Ravitud infektsioonide tüübid ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide korral piirdusid ainult tselluliidi/erüsiipeli või suuremate nahaabstsesside ja haavainfektsioonidega. Teisi nahainfektsiooni tüüpe ei ole uuritud.

Tedisoliidfosfaadi kasutamise kohta ägedate bakteriaalsete ja nahaaluskoe infektsioonide ja samaaegse sekundaarse baktereemiaga patsientide ravis on kogemused piiratud ning kasutamise kohta ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide ravis sepsise või septilise šoki korral kogemused puuduvad.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes neutropeeniaga (neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm3) või raske immuunpuudulikkusega patsiente ei osalenud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tedisoliidfosfaadi võimalik toime teistele ravimitele

Rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) transporteri inhibeerimine Kliinilises uuringus, milles võrreldi rosuvastatiini (rinnavähi resistentsusvalgu [BCRP] substraat, vt lõik 5.2) ühekordse annuse (10 mg) farmakokineetikat eraldi või kombinatsioonis tedisoliidfosfaadiga (200 mg suukaudne annus üks kord ööpäevas), suurenesid rosuvastatiini AUC ja C vastavalt ligikaudu 70% ja 55% võrra, kui seda manustati koos tedisoliidfosfaadiga. Seega võib suukaudselt manustatud tedisoliidfosfaat põhjustada BCRP inhibeerimist soolestiku tasemel. Võimalusel tuleb kaaluda samaaegselt manustatava BCRP substraadist ravimpreparaadi (nagu imatiniib, lapatiniib, metotreksaat, pitavastiin, rosuvastatiin, sulfasalasiin ja topotekaan) manustamise katkestamist suukaudse tedisoliidfosfaadi 6-päevase ravikuuri ajaks. Serotonergilised koostoimed Serotonergiliste koostoimete tekke potentsiaali ei ole patsientidel ega tervetel vabatahtlikel uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2). III faasi uuringutesse ei kaasatud isikuid, kes võtsid serotonergilisi aineid, sh antidepressante, nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI-d), tritsüklilisi antidepressante ja serotoniin-5-hüdroksütrüptamiini (5-HT1) retseptori agoniste (triptaanid), meperidiini või buspirooni.

Turuletulekujärgne kogemus: teatatud on serotoniinisündroomi tekkest patsientidel sel ajal, kui nad võtsid tedisoliidi ja serotonergilisi toimeaineid (antidepressandid, opioidid); see lahenes ühe või mõlema ravimi kasutamise lõpetamisel.

Monoamiinoksüdaasi inhibeerimine Tedisoliid on pöörduv monoamiinoksüdaasi (MAO) inhibiitor in vitro (vt lõik 5.2). Koostoimet MAO inhibiitoritega ei olnud võimalik II ja III faasi kliinilistes uuringutes hinnata, kuna selliseid ravimeid kasutanud isikud jäeti uuringutest välja. Adrenergilised koostoimed Tervetel isikutel viidi läbi kaks platseebokontrolliga ristuva ülesehitusega uuringut, hindamaks tasakaalukontsentratsioonil 200 mg suukaudse tedisoliidfosfaadi võimalikku mõju pseudoefedriini ja türamiini vererõhku tõstvatele toimetele. Pseudoefedriini kasutamisel ei täheldatud olulisi muutusi vererõhus ega südame löögisageduses. Türamiini annuse mediaan, mis põhjustas süstoolse vererõhu tõusu ≥ 30 mmHg võrra võrreldes annustamiseelse vererõhuga, oli tedisoliidfosfaadiga koos manustamisel 325 mg, samas kui platseebo kasutamisel oli see 425 mg. Sivextro manustamine koos türamiinirikaste (st ligikaudu 100 mg türamiini sisaldavad) toiduainetega ei tõsta eeldatavasti vererõhku.

CYP3A vahendusel metaboliseeritavad ravimid Kliinilises uuringus, milles võrreldi midasolaami (CYP3A4 substraat, vt lõik 5.2) ühekordse annuse (2 mg) farmakokineetikat eraldi või kombinatsioonis tedisoliidfosfaadiga (200 mg suukaudne annus üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul), moodustasid midasolaami AUC ja C väärtused koos tedisoliidfosfaadiga manustamisel vastavalt 81% ja 83% midasolaami AUC ja C väärtustest eraldi manustamisel. See mõju ei ole kliiniliselt oluline ning samaaegselt manustatavate CYP3A4 substraatide annuste kohandamine tedisoliidfosfaadiga ravi ajal ei ole vajalik. Lapsed

Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tedisoliidfosfaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Katsed hiirte ja rottidega on näidanud toimeid arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatuse mõttes on parem vältida tedisoliidfosfaadi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas tedisoliidfosfaat või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Tedisoliid eritub rottide piima (vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavatele imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine tedisoliidfosfaadiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Tedisoliidfosfaadi toimeid inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed tedisoliidfosfaadiga ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sivextro mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest võib põhjustada pearinglust, väsimust või aeg-ajalt unisust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kontrolliga III faasi kliiniliste uuringute koondanalüüsi järgi olid tedisoliidfosfaati saanud patsientidel kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed (200 mg tedisoliidfosfaati üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul) iiveldus (6,9%), peavalu (3,5%), kõhulahtisus (3,2%) ja oksendamine (2,3%) ning need olid üldjuhul kerge kuni mõõduka raskusega. Ainult intravenoosset tedisoliidfosfaati saanud patsientide ohutusprofiil võrreldes ainult suukaudse manustamisega oli sarnane, välja arvatud suukaudse manustamisega seotud seedetrakti häirete suurem esinemissagedus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati kahes võrdlevas keskses III faasi uuringus täiskasvanutel, kes said ravi Sivextroga (tabel 1). Kõrvaltoimed on liigitatud eelistermini ja organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Aeg-ajalt: Vulvovaginaalne seeninfektsioon, seeninfektsioon, infestatsioonid vulvovaginaalne kandidiaas, abstsess, Clostridioides Vere ja lümfisüsteemi Aeg-ajalt: Lümfadenopaatia, aneemia

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed häired Teadmata*: Trombotsütopeenia* Immuunsüsteemi Aeg-ajalt: Ülitundlikkus ravimi suhtes häired Ainevahetus- ja Aeg-ajalt: Dehüdratsioon, ebapiisavalt ravile alluv suhkurtõbi, toitumishäired hüperkaleemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: Unetus, unehäire, ärevus, hirmuunenäod Närvisüsteemi häired Sage: Peavalu, pearinglus Silma kahjustused Aeg-ajalt: Hägune nägemine, klaaskeha hõljumid Südame häired Aeg-ajalt: Bradükardia Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: Õhetus, kuumahood Respiratoorsed, Aeg-ajalt: Köha, nina kuivus, kopsupais rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage: Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine Naha ja nahaaluskoe Sage: Generaliseerunud kihelus kahjustused Aeg-ajalt: Hüperhidroos, kihelus, lööve, nõgestõbi, alopeetsia, Lihaste, luustiku ja Aeg-ajalt: Artralgia, lihasspasmid, seljavalu, ebamugavustunne sidekoe kahjustused jäsemetes, kaelavalu Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt: Uriini ebanormaalne lõhn häired Reproduktiivse Aeg-ajalt: Vulvovaginaalne kihelus süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage: Väsimus manustamiskoha Aeg-ajalt: Külmavärinad, ärrituvus, palavik, perifeersed tursed reaktsioonid Uuringud Aeg-ajalt: Haarde nõrgenemine, transaminaaside aktiivsuse * Põhineb turuletulekujärgsetel teadetel. Kuna neist kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, ei saa esinemissagedust usaldusväärselt hinnata. Seetõttu on esinemissageduseks „teadmata“. Lapsed ja noorukid

Tedisoliidfosfaadi ohutust noorukitel hinnati ühes III faasi kliinilises uuringus (vt lõik 5.1), mis hõlmas 91 noorukit (vanuses 12…< 18 aastat), kellel raviti ägedaid bakteriaalseid naha ja nahaaluskoe infektsioone intravenoosselt ja/või suukaudse tedisoliidfosfaadi 200 mg annusega 6 päeva jooksul, ning 29 patsienti, kes said võrdlusravimeid 10 päeva jooksul.

Intravenoosse ja/või suukaudse tedisoliidfosfaadi ohutust hinnati ka kahes kliinilises uuringus, milles manustati ravimit korduvalt 83 lapsele vanuses < 12 aastat. See hõlmas 44 last vanuses 6…< 12 aastat, kelle annustamisaja mediaan oli 9 päeva (vahemik 1…12 päeva), 16 last vanuses 2…< 6 aastat, kelle annustamisaja mediaan oli 9 päeva (vahemik 2…14 päeva), 15 last vanuses 28 päeva kuni < 2 aastat, kelle annustamisaja mediaan oli 10 päeva (vahemik 6…11 päeva), ja 8 vastsündinut vanuses < 28 päeva (4 ajalist ja 4 enneaegselt), kelle annustamisaja mediaan oli 3 päeva (vahemik 3 päeva).

Ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide kliinilistes uuringutes tedisoliidfosfaati saanud < 18-aastastel lastel ja noorukitel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid iiveldus (1,1%), oksendamine (1,1%) ja flebiit (1,1%). kolmel tedisoliidi saanud noorukil (3,3%) esines ALAT aktiivsuse suurenemine, ASAT aktiivsuse suurenemine või kõrvalekalded maksafunktsiooni testides.

Olemasolevate andmete põhjal oli tedisoliidfosfaadi ohutusprofiil lastel üldiselt sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb Sivextro manustamine katkestada ja tagada üldine toetav ravi. Hemodialüüsiga ei ole võimalik tedisoliidi süsteemsest vereringest olulisel määral eemaldada. Kliinilistes uuringutes manustatud suurim ühekordne annus oli 1200 mg. Kõik sellel annusetasemel tekkinud kõrvaltoimed olid kerge või mõõduka raskusastmega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antibakteriaalsed ained, ATC-kood: J01XX11.

Toimemehhanism

Tedisoliidfosfaat on oksasolidinoonfosfaadi eelravim. Tedisoliidi antibakteriaalset toimet vahendab seondumine bakteriaalse ribosoomi 50S alamühikuga, mille tulemusena inhibeeritakse valgu sünteesi.

Tedisoliidil on eelkõige grampositiivsete bakterite vastane toime.

Tedisoliid on in vitro bakteriostaatiline enterokokkide, stafülokokkide ja streptokokkide suhtes. Resistentsus

Oksasolidinoonidevastast resistentsust põhjustavad stafülokokkide ja enterokokkide kõige sagedamini täheldatud mutatsioonid asuvad ühes või mitmes 23S rRNA geenide (G2576U ja T2500A) koopias. 23S rRNA-d või ribosoomide valke (L3 ja L4) kodeerivate kromosoomi geenide mutatsioonide kaudu oksasolidinoonide suhtes resistentsed organismid on üldjuhul ristresistentsed tedisoliidi suhtes.

Teist resistentsusmehhanismi kodeerib plasmiidiga edasikantav ja transposooniga seotud kloramfenikooli-florfenikooli resistentsuse (cfr) geen, mis annab stafülokokkidele ja enterokokkidele resistentsuse oksasolidinoonide, fenikoolide, linkosamiidide, pleuromutiliinide, streptogramiin A ja 16-liikmeliste makroliidide suhtes. Hüdroksümetüülrühma paiknemise tõttu asendis C5 säilib tedisoliidil toime Staphylococcus aureus’e tüvede suhtes, mis kromosoomimutatsioonide puudumisel ekspresseerivad cfr-geeni.

Toimemehhanism on teistsugune kui teistel antibakteriaalsete ravimite mitteoksasolidinoonide rühma kuuluvatel ravimitel; seetõttu on tedisoliidi ja teiste antibakteriaalsete ravimite rühmade vahel ristresistentsuse tekkimine ebatõenäoline.

Antibakteriaalne toime kasutamisel koos teiste antibakteriaalsete ja seenevastaste ainetega

In vitro ravimite kombinatsiooni uuringud tedisoliidi ja amfoteritsiin B, astreonaami, tseftasidiimi, tseftriaksooni, tsiprofloksatsiini, klindamütsiini, kolistiini, daptomütsiini, gentamütsiini, imipeneemi, ketokonasooli, minotsükliini, piperatsilliini, rifampitsiini, terbinafiini, trimetoprimi/sulfametoksasooli ja vankomütsiiniga ei näidanud ei sünergiat ega antagonismi.

Tundlikkustestide piirväärtused

Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (EUCAST) on toimeaine tedisoliidi jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste omaduste suhe

AUC/MIK-i suhe oli farmakodünaamiline parameeter, mis oli hiirte reie ja kopsu S. aureus’e infektsiooni mudelites efektiivsusega kõige paremas korrelatsioonis.

Hiire reie S. aureus’e infektsiooni uuringus tedisoliidi antibakteriaalne toime granulotsüütide puudumisel vähenes. Neutropeeniaga hiirtel oli bakteriostaasi saavutamiseks vajalik AUC/MIK-i suhe vähemalt 16 korda suurem kui immunokompetentsetel loomadel (vt lõik 4.4).

Kindlate patogeenide vastane kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes tõestati efektiivsus iga näidustuse järel loetletud tedisoliidi suhtes in vitro tundlike patogeenide vastu.

Ägedad bakteriaalsed naha ja nahaaluskoe infektsioonid

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus anginosus‘e rühm (millesse kuuluvad S. anginosus, S. intermedius ja S. constellatus)

Antibakteriaalne toime muude asjakohaste patogeenide suhtes Kliinilist efektiivsust järgmiste patogeenide suhtes ei ole tõestatud, kuid in vitro uuringud näitavad, et need on omandatud resistentsusmehhanismide puudumisel tedisoliidi suhtes tundlikud:

• Staphylococcus lugdunensis

Lapsed

120-l ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonidega 12…< 18-aastasel lapsel läbi viidud uurijale pimendatud randomiseeritud uuringus hinnati intravenoosse ja/või suukaudse tedisoliidfosfaadi ohutust ja efektiivsust kasutamisel annuses 200 mg üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul võrreldes uurija valitud intravenoosse ja/või suukaudse võrdlusravimiga, mida kasutati 10 päeva jooksul. Tedisoliidfosfaadi rühma randomiseeriti üheksakümmend üks (91) patsienti ja võrdlusravimi rühma 29 patsienti. Efektiivsus oli teisene tulemusnäitaja, mida analüüsiti kirjeldavalt ravikavatsuslikus (intent to treat, ITT) populatsioonis. 18. kuni 25. päeval pärast ravi lõppu oli kliinilist edu saavutanuid tedisoliidi rühmas 96,7% ja võrdlusravimi rühmas 93,1% (erinevus 3,6%, 95% CI: -6,3; 13,5). Varajase kliinilise ravivastuse, mida määratleti kui nahakolde suuruse vähenemist vähemalt 20% võrra 48…72 tundi pärast ravi algust, saavutas tedisoliidi rühmas 92,3% ja võrdlusravimi rühmas 96,6% (erinevus -4,2%; 95% CI: -12,9; 4.4).

Lisaks uuriti tedisoliidfosfaadi ohutust ja efektiivsust 28 päeva kuni < 12 aasta vanustel lastel uurijale pimendatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus 100 patsiendil, kellel oli kliiniliselt dokumenteeritud äge bakteriaalne naha ja nahaaluskoe infektsioon (75 said tedisoliidi, 25 said uuriva arsti poolt valitud võrdlusravimit). Patsiendid randomiseeriti suhtega 3 : 1 saama tedisoliidfosfaati 6…10 päeva jooksul või võrdlusravimit 10…14 päeva jooksul. Tedisoliidfosfaati annustati (intravenoosselt ja/või suukaudselt) kehakaalul põhinevas annuses 2…2,5 mg/kg iga 12 tunni järel või 200 mg annusena, mis manustati üks kord ööpäevas. Efektiivsus oli teisene tulemusnäitaja, mida analüüsiti kirjeldavalt. 22. kuni 29. päeval pärast ravi lõppu oli ravikavatsuslikus populatsioonis kliinilise edu saavutanuid tedisoliidi rühmas 93,3% ja võrdlusravimi rühmas 92,0% (erinevus 1,3%; 95% CI: -10,7; 13,4).

Kummagi uuringu raames ei kavandatud ega viidud läbi hüpoteeside testimist. Ravimi efektiivsus lastel on kindlaks tehtud sarnase ravimi ekspositsiooni saavutamisega organismis nagu täiskasvanutel (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudne ja intravenoosne tedisoliidfosfaat on eelravim, mis muundub kiiresti fosfataaside toimel mikrobioloogiliselt aktiivseks vormiks tedisoliidiks. Selles lõigus käsitletakse ainult tedisoliidi farmakokineetilist profiili. Farmakokineetilised uuringud viidi läbi tervete vabatahtlikega ja populatsiooni farmakokineetilised analüüsid viidi läbi III faasi uuringute patsientidega.

Imendumine

Tasakaalukontsentratsioonil olid tedisoliidi keskmised (SD) C väärtused 2,2 (0,6) ja 3,0 (0,7) μg/ml ning AUC väärtused 25,6 (8,5) ja 29,2 (6,2) μg·h/ml vastavalt tedisoliidfosfaadi suukaudsel ja intravenoossel manustamisel, need väärtused olid sarnased. Tedisoliidi absoluutne biosaadavus on rohkem kui 90%. Tedisoliidi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse tühja kõhuga ligikaudu 3 tunni jooksul alates tedisoliidfosfaadi suukaudsest manustamisest. Tedisoliidfosfaadi manustamisel pärast suure rasvasisaldusega söögikorda väheneb tedisoliidi maksimaalne kontsentratsioon (C ) ligikaudu 26% ja see saavutatakse 6 tundi hiljem võrreldes tühja kõhuga manustamisega, kuid üldine kontsentratsioon (AUC ) on nii tühja kõhuga kui ka täis kõhuga manustamisel sama. Jaotumine Tedisoliid seondub inimese plasmavalkudega keskmiselt ligikaudu 70...90%. Tedisoliidi keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonil oli tervetel täiskasvanutel (n=8) pärast tedisoliidfosfaadi ühekordset intravenoosset 200 mg annust vahemikus 67...80 l. Biotransformatsioon

Tedisoliidfosfaat muundub endogeensete plasma ja kudede fosfataaside toimel mikrobioloogiliselt aktiivseks aineks tedisoliidiks. Peale tedisoliidi, mis moodustab ligikaudu 95% kogu radiomärgistatud süsiniku AUC-st plasmas, muid olulisi metaboliite vereringes ei leidu. Pärast inkubeerimist inimese maksa mikrosoomide kogumiga oli tedisoliid stabiilne, mis näitas, et tedisoliid ei ole maksa CYP450 ensüümide substraat. Tedisoliidi biotransformatsioonis osaleb mitu sulfotransferaasi (SULT) ensüümi (SULT1A1, SULT1A2 ja SULT2A1), mille tulemusena moodustub väljaheitega erituv inaktiivne ja vereringes mittesisalduv sulfaatkonjugaat.

Eritumine

Tedisoliid eritub väljaheitega, eelkõige vereringes mittesisalduva sulfaatkonjugaadina. Pärast 14C-märgistusega tedisoliidfosfaadi ühekordset suukaudset manustamist tühja kõhuga toimus eritumine põhiliselt maksa kaudu, kusjuures 81,5% radioaktiivsest annusest väljus väljaheitega ja 18% uriiniga ning eritumine toimus põhiliselt (> 85%) 96 tunni jooksul. Aktiivse tedisoliidina eritub vähem

kui 3% tedisoliidfosfaadi manustatud annusest. Tedisoliidi eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi ja intravenoosne kliirens 6...7 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tedisoliidi farmakokineetika oli annuse ja aja suhtes lineaarne. Tedisoliidi C ja AUC suurenesid ühekordse suukaudse annuse vahemikus 200...1200 mg ja intravenoosse annuse vahemikus 100...400 mg annusega ligikaudu proportsionaalselt. Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse 3 päeva jooksul ja näitavad toimeaine tagasihoidlikku, ligikaudu 30% akumulatsiooni pärast korduvat suukaudset või intravenoosset manustamist üks kord ööpäevas, nagu võib eeldada ligikaudu 12 tunnise poolväärtusaja järgi. Erirühmad

Neerukahjustus Pärast tedisoliidfosfaadi ühekordse 200 mg intravenoosse annuse manustamist 8 raske neerukahjustusega (kriteeriumiks oli eGFR < 30 ml/min) isikule jäi C sisuliselt muutumatuks ja AUC muutus vähem kui 10%, võrreldes 8-st tervest isikust koosneva kontrollrühmaga. 0-∞ Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide (eGFR < 15 ml/min) hindamisel leiti, et hemodialüüsiga ei ole võimalik tedisoliidi süsteemsest vereringest olulisel määral eemaldada. eGFR arvutati MDRD4 võrrandit kasutades. Maksakahjustus Pärast tedisoliidfosfaadi ühekordse 200 mg suukaudse annuse manustamist mõõduka (n=8) või raske (n=8) maksakahjustusega (Child-Pugh klass B ja C) patsientidel tedisoliidi farmakokineetika ei muutu. Eakad Tedisoliidi farmakokineetika oli eakatel tervetel vabatahtlikel (65-aastased ja vanemad, vähemalt 5 isikut üle 75 aastased; n=14) pärast tedisoliidfosfaadi ühekordse suukaudse 200 mg annuse manustamist võrreldav tedisoliidi farmakokineetikaga noorema kontrollrühma (25...45 aastased; n=14) isikutel.

Lapsed ja noorukid Tedisoliidi farmakokineetikat hinnati noorukitel (vanus 12...< 18 aastat; n=91), kes said 200 mg tedisoliidfosfaati intravenoosselt või suu kaudu iga 24 tunni järel 6 ööpäeva. Tedisoliidi tasakaaluseisundi arvestuslikud keskmised (% CV) C ja AUC väärtused olid noorukitel 3,37 (42,2%) µg/ml ja 30,8 (50,2%) µg·h/ml, mis olid sarnased täiskasvanutel täheldatutele. Tedisoliidi keskmised farmakokineetilised näitajad pärast tedisoliidfosfaadi intravenoosset infusiooni ja suukaudse ravimvormi korduvat annustamist < 12-aastastele lastele on esitatud tabelis 2. Alla 12-aastastel lastel, kes said tedisoliidfosfaadi soovitatavaid annuseid, olid tedisoliidi tasakaaluseisundi ekspositsioonid (AUC ja C ) suuremad kui 200 mg tedisoliidfosfaati üks kord ööpäevas saanud täiskasvanutel.

Tabel 2. Tedisoliidi tasakaaluseisundi arvestuslikud eeldatavad geomeetrilised keskmised (%CV) populatsiooni farmakokineetilised näitajad alla 12-aastastel lastela kehakaaluga vähemalt 35 kg

Annustamisskeem Ööpäevane Manustamistee Tasakaaluseisundi Tasakaaluseisundi 200 mg üks kord 200 mg Intravenoosne 38,70 (32,00) 5,02 (15,73) ööpäevas AUC, kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala; C , maksimaalne kontsentratsioon; %CV, variatsioonikordaja. a N=16 Sugu Kliinilistes uuringutes ja populatsiooni farmakokineetilises analüüsis hinnati soo mõju tedisoliidfosfaadi farmakokineetikale tervetel meestel ja naistel. Tedisoliidi farmakokineetika meestel ja naistel oli sarnane.

Ravimite koostoime uuringud

Teiste ravimite mõju tedisoliidfosfaadile

In vitro uuringud näitavad, et tedisoliidi ja tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide inhibiitorite või indutseerijate vahelisi ravimikoostoimeid eeldatavasti ei esine.

In vitro on tuvastatud mitmeid sulfotransferaasi (SULT) isovorme (SULT1A1, SULT1A2 ja SULT2A1), mis on võimelised tedisoliidi konjugeerima ning mis näitab, et ükski isoensüüm eraldi võetuna ei mõjuta tedisoliidi kliirensit olulisel määral.

Tedisoliidfosfaadi mõju teistele ravimitele

Ravimit metaboliseerivad ensüümid In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et tedisoliidfosfaat ja tedisoliid ei inhibeerinud oluliselt ühegi järgmise CYP isoensüümi (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4) vahendusel toimuvat metabolismi. Tedisoliid ei muutnud valitud CYP isoensüümide aktiivsust, kuid in vitro täheldati hepatotsüütides CYP3A4 mRNA indutseerimist.

Membraani transporterid In vitro testiti tedisoliidi ja tedisoliidfosfaadi võimet pärssida ravimite omastamise ja väljutamisega seotud oluliste transporterite (omastamisega seotud: OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ja OCT2; väljutamisega seotud: P-gp ja BCRP) sondide substraatide transportimist. Ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid nende transporteritega, välja arvatud BCRP.

Monoamiinoksüdaasi inhibeerimine In vitro on tedisoliid pöörduv MAO inhibiitor; IC ja eeldatavate plasmakontsentratsioonide võrdluse põhjal pole inimesel koostoimete tekkimist siiski oodata. Serotonergilised ained Aju serotonergilise aktiivsuse prognoosimise hiire mudelis ei erinenud serotonergilised toimed tedisoliidfosfaadi annuste korral, mis ületavad kuni 30-kordselt inimese annustega samaväärset annust, vehiikli toimetest kontrollrühmal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tedisoliidfosfaadiga ei ole pikaajalisi kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

Tedisoliidfosfaadi korduv suukaudne ja intravenoosne annustamine rottidele 1-kuulistes ja 3-kuulistes toksikoloogilistes uuringutes põhjustas annusest ja ajast sõltuvat luuüdi hüpotsellulaarsust (müeloidsete ja erütroidsete rakkude ja megakarüotsüütide osas) koos sellest tingitud vere puna- ja valgeliblede ja trombotsüütide vähenemisega vereringes. Need toimed olid pöörduvad ja tekkisid tedisoliidi plasmakontsentratsioonidel (AUC), mis ületasid ≥6-kordselt inimese raviannuse kasutamisel tekkivat plasmakontsentratsiooni. 1-kuulises immunotoksikoloogia uuringus rottidega vähendas tedisoliidfosfaadi korduv suukaudne annustamine oluliselt põrna B- ja T-rakkude arvu ja vähendas plasma IgG tiitreid. Need toimed tekkisid tedisoliidi plasmakontsentratsioonidel (AUC), mis ületasid ≥3-kordselt inimese raviannuse kasutamisel eeldatavalt tekkivat plasmakontsentratsiooni.

Juveniilsete rottide uuringutes ei täheldatud spetsiifilisi ega unikaalseid toksilisuse sihtorganeid võrreldes nendega, mis on juba tuvastatud suukaudse korduvtoksilisuse uuringutes täiskasvanud rottidel, kuid kõrvaltoimete mitteavaldumise tasemele (no observed adverse effect levels, NOAEL) (AUC alusel) vastavad ekspositsioonid olid juveniilsete rottide uuringus 2 korda väiksemad kui 0…24h täikasvanud rottide 28-päevases uuringus tuvastatud ekspositsioonid. Sellest tulenevalt olid juveniilsete rottide uuringus täheldatud plasma ekspositsioonid sarnased neile, mida on täheldatud lastel inimese raviannuste korral. Spetsiaalne neuropatoloogiline uuring viidi läbi pigmentatsiooniga Long-Evansi rottidega, kellele manustati tedisoliidfosfaati üks kord ööpäevas kuni 9 kuud. Selles uuringus kasutati perfusiooniga fikseeritud perifeerse ja kesknärvisüsteemi koe tundlikku morfoloogilist hindamist. Pärast tedisoliidi suukaudset manustamist 1, 3, 6 või 9 kuu jooksul kuni annusteni, mille puhul plasmakontsentratsioon (AUC) ületas kuni 8-kordselt inimese raviannuse kasutamisel eeldatavalt tekkivat plasmakontsentratsiooni, ei esinenud tedisoliidiga seotud neurotoksilisust, sealhulgas neuroloogilisi muutusi käitumises ega nägemisnärvi või perifeerset neuropaatiat.

Tedisoliidfosfaat oli negatiivne genotoksilisuse suhtes kõigis in vitro analüüsides (bakteriaalne pöördmutatsioon [Ames], hiina hamstri kopsurakkude [CHL] kromosoomaberratsioonid) ja kõikides in vivo analüüsides (hiire luuüdi mikrotuumade test, plaaniväline DNA süntees roti maksas). Genotoksilisuse suhtes analüüsiti ka pärast metaboolset aktiveerimist (in vitro ja in vivo) tedisoliidfosfaadist moodustunud tedisoliidi. Tedisoliid oli positiivne in vitro CHL-rakkude kromosoomaberratsioonide analüüsis, kuid oli teistes in vitro analüüsides (Ames, hiire lümfoomi mutageensus) ja in vivo hiire luuüdi mikrotuumade analüüsis genotoksilisuse suhtes negatiivne. Tedisoliidfosfaadil ei olnud kõrvaltoimeid isaste rottide fertiilsusele ega reproduktsioonivõimele, sealhulgas spermatogeneesile, suukaudsete annuste manustamisel kuni maksimaalse testitud annuseni 50 mg/kg ööpäevas ega emastele rottidele suukaudsetes annustes kuni maksimaalse testitud annuseni 15 mg/kg ööpäevas. Need annusetasemed on võrdväärsed kontsentratsioonidega, mis ületavad isasloomade puhul ≥5,3-kordselt ja emasloomade puhul ≥4,2-kordselt tedisoliidi plasmakontsentratsioonide AUC tasemeid inimese suukaudse raviannuse korral. Hiirte ja rottide embrüo ja loote arengu uuringutes ei leitud tõendeid teratogeensest toimest kontsentratsioonitasemetel, mis ületavad vastavalt 4- ja 6-kordselt inimese eeldatavaid plasmakontsentratsioone. Embrüo ja loote uuringutes avaldas tedisoliidfosfaat hiirte ja rottide loote arengule toksilist toimet. Emasloomal toksilisuse puudumisel olid hiirte loodetel tekkivateks toimeteks loote kaalu vähenemine ja roiete kõhre fusiooni sagenemine (normaalse geneetilise eelsoodumuse süvenemine rinnaku variatsioonideks hiirte CD-1 tüvel) suure annuse 25 mg/kg ööpäevas (4-kordne hinnanguline inimesel AUC põhjal tekkiv kontsentratsioon) korral. Rottidel täheldati suure annuse korral (15 mg/kg ööpäevas, mis on AUC põhjal hinnanguliselt 6-kordne kontsentratsioon inimesel) loote kaalu vähenemist ja luustiku variatsioonide suurenemist, sealhulgas rinnaku osade, lülisambalülide ja kolju luustumise häireid, ning seda seostati emasloomal avalduva toksilisusega (kehakaalu langus emasloomal). Loote toksilisuse NOAEL hiirtel (5 mg/kg ööpäevas), samuti emasloomal ja lootel avalduva toksilisuse NOAEL rottidel (2,5 mg/kg ööpäevas), arvatakse olevat

seotud tedisoliidi plasmakontsentratsiooni kõvera aluse pindala (AUC) väärtustega, mis on ligikaudu samaväärsed inimese suukaudse raviannuse puhul tekkivate tedisoliidi AUC väärtustega.

Tedisoliid eritub lakteerivate rottide piima ja täheldatud kontsentratsioonid on sarnased kontsentratsioonidega emaslooma vereplasmas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

mikrokristalliline tselluloos mannitool povidoon krospovidoon magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

polüvinüülalkohol titaandioksiid (E171) makrogool talk kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6 x 1 tabletti alumiinium/polüetüleentereftalaat (PET)/paber fooliumist ja polüvinüülkloriidist (PVC)/polüvinülideenkloriidist (PVdC) valmistatud läbipaistvast kilest perforeeritud, lapsekindlates üksikannustega blistrites.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/991/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. märts 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. jaanuar 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sivextro 200 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab dinaatriumtedisoliidfosfaati koguses, mis vastab 200 mg tedisoliidfosfaadile.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml lahust 50 mg tedisoliidfosfaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sivextro infusioonilahuse kontsentraadi pulber on näidustatud ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide raviks sünnist alates (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tedisoliidfosfaadi tablette, suukaudse suspensiooni pulbrit või infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit võib kasutada esmaseks raviks. Parenteraalse ravimvormiga ravi alustanud patsiendid võib viia kliinilise näidustuse olemasolul üle suukaudse ravimvormi kasutamisele. Täiskasvanud ning noorukid ja lapsed kehakaaluga vähemalt 35 kg Tedisoliidfosfaadi soovitatav annus on 200 mg üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul.

Noorukid ja lapsed kehakaaluga alla 35 kg

Tedisoliidfosfaadi soovitatavad intravenoossed annused on esitatud tabelis 1. Neile patsientidele manustatakse tedisoliidfosfaati 1-tunnise intravenoosse infusioonina kaks korda ööpäevas 6 päeva jooksul.

Tabel 1. Tedisoliidfosfaadi intravenoossed annused lastele ja noorukitele kehakaaluga alla 35 kg

Kehakaalu vahemik (kg) Annus Sagedus

Kehakaalu vahemik (kg) Annus Sagedus

Tedisoliidfosfaadi manustamine üks kord ööpäevas Kui annus on vahele jäänud, tuleb see manustada niipea kui võimalik ükskõik millal kuni 8 tundi enne järgmist ettenähtud annust. Kui järgmise annuseni on jäänud vähem kui 8 tundi, peab arst ootama kuni järgmise ettenähtud annuseni. Kahekordset annust ei tohi manustada, kui annus jäi eelmisel korral manustamata.

Tedisoliidfosfaadi manustamine kaks korda ööpäevas Kui annus on vahele jäänud, tuleb see manustada niipea kui võimalik ükskõik millal kuni 6 tundi enne järgmist ettenähtud annust. Kui järgmise annuseni on jäänud vähem kui 6 tundi, peab patsient ootama kuni järgmise ettenähtud annuseni. Kahekordset annust ei tohi manustada, kui annus jäi eelmisel korral manustamata.

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Kliinilised kogemused patsientidega vanuses ≥75 aastat on piiratud.

Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed ja noorukid Noorukitele ja lastele kehakaaluga vähemalt 35 kg on tedisoliidfosfaat saadaval ka 200 mg tablettidena. Kehakaaluga alla 35 kg või neelamisraskustega patsientidele võib manustada ka suukaudse suspensiooni pulbrit. Manustamisviis

Sivextrot tuleb manustada intravenoosse infusioonina 60 minuti jooksul.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neutropeeniaga patsiendid

Tedisoliidfosfaadi ohutust ja efektiivsust neutropeeniaga patsientidel (neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm3) ei ole uuritud. Infektsiooniuuringus loomadega tedisoliidi antibakteriaalne toime granulotsüütide puudumisel vähenes. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Neutropeenia ja ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonidega patsientide ravimisel tuleb kaaluda alternatiivsete raviviiside kasutamist (vt lõik 5.1).

Mitokondrite düsfunktsioon

Tedisoliid pärsib valgusünteesi mitokondrites. Selle inhibeerimise tulemusena võivad tekkida sellised kõrvaltoimed, nagu laktatsidoos, aneemia ja (nägemisnärvi ja perifeerne) neuropaatia. Neid nähte on

täheldatud ühe teise oksasolidinoonide rühma ravimi manustamisel pikemalt, kui on soovitatav kasutada tedisoliidfosfaati.

Müelosupressioon

Ravi ajal tedisoliidfosfaadiga on täheldatud trombotsütopeeniat, langenud hemoglobiinitaset ja vähenenud neutrofiilide arvu (vt lõik 4.8). Patsientide ravimisel ühe teise oksasolidinoonide rühma ravimiga on teatatud aneemiast, leukopeeniast ja pantsütopeeniast ning nende toimete tekkimise risk leiti seotud olevat ravi kestusega. Enamus trombotsütopeenia juhtudest tekkis soovitatavast kauem kestnud ravi korral. Neerupuudulikkusega patsientidel võib trombotsütopeenia teket seostada ravimiga. Patsiente, kellel tekib müelosupressioon, tuleb jälgida ja ravimi kasu/riski suhet tuleb uuesti hinnata. Ravi jätkamisel peab hoolikalt jälgima vererakkude arvu ja rakendama sobivaid ravistrateegiaid.

Perifeerne neuropaatia ja nägemisnärvi häired

Ühe teise oksasolidinoonide rühma ravimiga ravitud patsientidel esines perifeerset neuropaatiat, samuti nägemisnärvi neuropaatiat, mis mõnikord progresseerus nägemise kaotuseks, kui ravi kestus ületas tedisoliidfosfaadi puhul soovitatud kestust. Tedisoliidfosfaadi soovitatud 6-päevase ravi korral patsientidel (nägemisnärvi ega perifeerset) neuropaatiat ei esinenud. Kõikidele patsientidele tuleb soovitada nägemise halvenemise sümptomitest teatamist, näiteks nägemisteravuse vähenemisest, muutustest värvide nägemises, hägusest nägemisest või vaatevälja defektist. Neil juhtudel on soovitatav patsiendi seisundit kohe hinnata ja suunata ta vajaduse korral oftalmoloogi konsultatsioonile.

Laktatsidoos

Ühe teise oksasolidinoonide rühma ravimi kasutamisel on esinenud laktatsidoosi. Tedisoliidfosfaadi soovitatud 6-päevase ravi korral patsientidel laktatsidoosi ei esinenud.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Tedisoliidfosfaadi manustamisel patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus teiste oksasolidinoonide suhtes, tuleb olla ettevaatlik võimaliku ristülitundlikkuse tekkimise tõttu.

Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisus Tedisoliidfosfaadi kasutamisel on esinenud Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisust (vt lõik 4.8). Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisuse raskusaste võib ulatuda kergest kõhulahtisusest surmaga lõppeva koliidini. Ravi antibakteriaalsete ainetega mõjutab jämesoole normaalset floorat ja võib võimaldada C. difficile ülekasvu.

Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisust tuleb kaaluda kõigi patsientide puhul, kellel on tekkinud pärast antibiootikumi kasutamist raske kõhulahtisus. Tuleb võtta põhjalik anamnees, kuna on teada, et Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisus on tekkinud ka rohkem kui kahe kuu möödumisel antibakteriaalsete ainete manustamisest.

Oletatava või kinnitust leidnud Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisuse korral tuleb katkestada tedisoliidfosfaadi ja võimaluse korral ka muude C. difficile vastu mitte suunatud antibakteriaalsete ainete kasutamine ning alustada kohe piisavate ravimeetmetega. Tuleb kaaluda sobivate toetavate meetmete, C. difficile vastase antibiootikumiravi ja kirurgilise revisiooni vajadust. Peristaltikat pärssivad ravimid on sellisel juhul vastunäidustatud.

Monoamiinoksüdaasi inhibeerimine

In vitro on tedisoliid monoamiinoksüdaasi (MAO) pöörduv mitteselektiivne inhibiitor (vt lõik 4.5).

Serotoniinisündroom

Spontaanselt saadud teadete kohaselt on serotoniinisündroomi esinenud oksasolidinoonide, sh tedisoliidfosfaadi manustamisel koos serotonergiliste ainetega (nagu antidepressandid ja opioidid) (vt lõik 4.5).

Tedisoliidi kasutamisel koos nende ravimpreparaatidega tuleb rakendada ettevaatust. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida serotoniinisündroomi nähtude ja sümptomite (nt kognitiivse funktsiooni häire, hüperpüreksia, hüperrefleksia ja koordinatsioonihäired) suhtes. Nähtude või sümptomite ilmnemisel peab arst kaaluma ühe või mõlema toimeaine kasutamise lõpetamist.

Mittetundlikud mikroorganismid

Tedisoliidfosfaadi määramine tõestatud bakteriaalse infektsiooni või selle tugeva kahtluse puudumisel suurendab ravimresistentsete bakterite väljakujunemise riski.

Tedisoliidil üldjuhul puudub gramnegatiivsete bakterite vastane toime.

Kliiniliste andmete piiratus

Ravitud infektsioonide tüübid ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide korral piirdusid ainult tselluliidi/erüsiipeli või suuremate nahaabstsesside ja haavainfektsioonidega. Teisi nahainfektsiooni tüüpe ei ole uuritud.

Tedisoliidfosfaadi kasutamise kohta ägedate bakteriaalsete ja nahaaluskoe infektsioonide ja samaaegse sekundaarse baktereemiaga patsientide ravis on kogemused piiratud ning kasutamise kohta ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide ravis sepsise või septilise šoki korral kogemused puuduvad.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes neutropeeniaga (neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm3) või raske immuunpuudulikkusega patsiente ei osalenud.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tedisoliidfosfaadi võimalik toime teistele ravimitele

Rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) transporteri inhibeerimine Kliinilises uuringus, milles võrreldi rosuvastatiini (rinnavähi resistentsusvalgu [BCRP] substraat, vt lõik 5.2) ühekordse annuse (10 mg) farmakokineetikat eraldi või kombinatsioonis tedisoliidfosfaadiga (200 mg suukaudne annus üks kord ööpäevas), suurenesid rosuvastatiini AUC ja C vastavalt ligikaudu 70% ja 55% võrra, kui seda manustati koos tedisoliidfosfaadiga. Seega võib suukaudselt manustatud tedisoliidfosfaat põhjustada BCRP inhibeerimist soolestiku tasemel. Võimalusel tuleb kaaluda samaaegselt manustatava BCRP substraadist ravimpreparaadi (nagu imatiniib, lapatiniib, metotreksaat, pitavastiin, rosuvastatiin, sulfasalasiin ja topotekaan) manustamise katkestamist suukaudse tedisoliidfosfaadi 6-päevase ravikuuri ajaks. Serotonergilised koostoimed Serotonergiliste koostoimete tekke potentsiaali ei ole patsientidel ega tervetel vabatahtlikel uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2). III faasi uuringutesse ei kaasatud isikuid, kes võtsid serotonergilisi aineid, sh antidepressante, nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI-d), tritsüklilisi antidepressante ja serotoniin-5-hüdroksütrüptamiini (5-HT1) retseptori agoniste (triptaanid), meperidiini või buspirooni.

Turuletulekujärgne kogemus: teatatud on serotoniinisündroomi tekkest patsientidel sel ajal, kui nad võtsid tedisoliidi ja serotonergilisi toimeaineid (antidepressandid, opioidid); see lahenes ühe või mõlema ravimi kasutamise lõpetamisel.

Monoamiinoksüdaasi inhibeerimine Tedisoliid on pöörduv monoamiinoksüdaasi (MAO) inhibiitor in vitro (vt lõik 5.2).Koostoimet MAO inhibiitoritega ei olnud võimalik II ja III faasi kliinilistes uuringutes hinnata, kuna selliseid ravimeid kasutanud isikud jäeti uuringutest välja.

Adrenergilised koostoimed Tervetel isikutel viidi läbi kaks platseebokontrolliga ristuva ülesehitusega uuringut, hindamaks tasakaalukontsentratsioonil 200 mg suukaudse tedisoliidfosfaadi võimalikku mõju pseudoefedriini ja türamiini vererõhku tõstvatele toimetele. Pseudoefedriini kasutamisel ei täheldatud olulisi muutusi vererõhus ega südame löögisageduses. Türamiini annuse mediaan, mis põhjustas süstoolse vererõhu tõusu ≥ 30 mmHg võrra võrreldes annustamiseelse vererõhuga, oli tedisoliidfosfaadiga koos manustamisel 325 mg, samas kui platseebo kasutamisel oli see 425 mg. Sivextro manustamine koos türamiinirikaste (st ligikaudu 100 mg türamiini sisaldavad) toiduainetega ei tõsta eeldatavasti vererõhku.

CYP3A vahendusel metaboliseeritavad ravimid Kliinilises uuringus, milles võrreldi midasolaami (CYP3A4 substraat, vt lõik 5.2) ühekordse annuse (2 mg) farmakokineetikat eraldi või kombinatsioonis tedisoliidfosfaadiga (200 mg suukaudne annus üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul), moodustasid midasolaami AUC ja C väärtused koos tedisoliidfosfaadiga manustamisel vastavalt 81% ja 83% midasolaami AUC ja C väärtustest eraldi manustamisel. See mõju ei ole kliiniliselt oluline ning samaaegselt manustatavate CYP3A4 substraatide annuste kohandamine tedisoliidfosfaadiga ravi ajal ei ole vajalik. Lapsed Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tedisoliidfosfaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Katsed hiirte ja rottidega on näidanud toimeid arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatuse mõttes on parem vältida tedisoliidfosfaadi kasutamist raseduse ajal. Imetamine

Ei ole teada, kas tedisoliidfosfaat või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Tedisoliid eritub rottide piima (vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavatele imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine tedisoliidfosfaadiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Tedisoliidfosfaadi toimeid inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed tedisoliidfosfaadiga ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sivextro mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest võib põhjustada pearinglust, väsimust või aeg-ajalt unisust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kontrolliga III faasi kliiniliste uuringute koondanalüüsi järgi olid tedisoliidfosfaati saanud patsientidel kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed (200 mg tedisoliidfosfaati üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul) iiveldus (6,9%), peavalu (3,5%), kõhulahtisus (3,2%) ja oksendamine (2,3%) ning need olid üldjuhul kerge kuni mõõduka raskusega.

Ainult intravenoosset tedisoliidfosfaati saanud patsientide ohutusprofiil võrreldes ainult suukaudse manustamisega oli sarnane, välja arvatud suukaudse manustamisega seotud seedetrakti häirete suurem esinemissagedus.

Ravimi ohutust hinnati täiendavalt Hiinas, Filipiinidel, Taiwanis ja USAs läbi viidud randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonidega patsientidel, milles osales kokku 292 täiskasvanud patsienti, kes said raviks intravenoosselt ja/või suukaudselt 200 mg tedisoliidfosfaati üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul ning 297 patsienti, kes said raviks intravenoosselt ja/või suukaudselt 600 mg linesoliidi iga 12 tunni järel 10 päeva jooksul. Selles uuringus oli ohutusprofiil sarnane III faasi kliinilistes uuringutes täheldatuga; siiski teatati infusioonikoha reaktsioonidest (flebiit) tedisoliidfosfaadiga ravitud isikutel sagedamini (2,7%) kui linesoliidravi kontrollrühmas (0%), seda eeskätt aasia päritolu patsientidel. Need leiud viitavad infusioonireaktsioonide (flebiit) suuremale esinemissagedusele võrreldes sellega, mida on täheldatud varasemates tedisoliidfosfaadi kliinilistes uuringutes.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati kahes võrdlevas keskses III faasi uuringus ja ühes müügiloa väljastamise järgses uuringus täiskasvanutel, kes said ravi Sivextroga (tabel 2). Kõrvaltoimed on liigitatud eelistermini ja organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Aeg-ajalt: Vulvovaginaalne seeninfektsioon, seeninfektsioon, infestatsioonid vulvovaginaalne kandidiaas, abstsess, Clostridioides Vere ja lümfisüsteemi Aeg-ajalt: Lümfadenopaatia, aneemia häired Teadmata*: Trombotsütopeenia* Immuunsüsteemi Aeg-ajalt: Ülitundlikkus ravimi suhtes häired Ainevahetus- ja Aeg-ajalt: Dehüdratsioon, ebapiisavalt ravile alluv suhkurtõbi, toitumishäired hüperkaleemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: Unetus, unehäire, ärevus, hirmuunenäod Närvisüsteemi häired Sage: Peavalu, pearinglus Silma kahjustused Aeg-ajalt: Hägune nägemine, klaaskeha hõljumid Südame häired Aeg-ajalt: Bradükardia Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: Õhetus, kuumahood Respiratoorsed, Aeg-ajalt: Köha, nina kuivus, kopsupais rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage: Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Naha ja nahaaluskoe Sage: Generaliseerunud kihelus kahjustused Aeg-ajalt: Hüperhidroos, kihelus, lööve, nõgestõbi, alopeetsia, Lihaste, luustiku ja Aeg-ajalt: Artralgia, lihasspasmid, seljavalu, ebamugavustunne sidekoe kahjustused jäsemetes, kaelavalu Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt: Uriini ebanormaalne lõhn häired Reproduktiivse Aeg-ajalt: Vulvovaginaalne kihelus süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage: Väsimus, infusioonikoha reaktsioonid (flebiit) manustamiskoha Aeg-ajalt: Külmavärinad, infusioonikoha valu, ärrituvus, reaktsioonid palavik, infusioonireaktsioon, perifeersed tursed Uuringud Aeg-ajalt: Haarde nõrgenemine, transaminaaside aktiivsuse * Põhineb turuletulekujärgsetel teadetel. Kuna neist kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, ei saa esinemissagedust usaldusväärselt hinnata. Seetõttu on esinemissageduseks „teadmata“. Lapsed ja noorukid

Tedisoliidfosfaadi ohutust noorukitel hinnati ühes III faasi kliinilises uuringus (vt lõik 5.1), mis hõlmas 91 noorukit (vanuses 12…< 18 aastat), kellel raviti ägedaid bakteriaalseid naha ja nahaaluskoe infektsioone intravenoosselt ja/või suukaudse tedisoliidfosfaadi 200 mg annusega 6 päeva jooksul, ning 29 patsienti, kes said võrdlusravimeid 10 päeva jooksul.

Intravenoosse ja/või suukaudse tedisoliidfosfaadi ohutust hinnati ka kahes kliinilises uuringus, milles manustati ravimit korduvalt 83 lapsele vanuses < 12 aastat. See hõlmas 44 last vanuses 6…< 12 aastat, kelle annustamisaja mediaan oli 9 päeva (vahemik 1…12 päeva), 16 last vanuses 2…< 6 aastat, kelle annustamisaja mediaan oli 9 päeva (vahemik 2…14 päeva), 15 last vanuses 28 päeva kuni < 2 aastat, kelle annustamisaja mediaan oli 10 päeva (vahemik 6…11 päeva), ja 8 vastsündinut vanuses < 28 päeva (4 ajalist ja 4 enneaegselt), kelle annustamisaja mediaan oli 3 päeva (vahemik 3 päeva).

Ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide kliinilistes uuringutes tedisoliidfosfaati saanud < 18-aastastel lastel ja noorukitel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid iiveldus (1,1%), oksendamine (1,1%) ja flebiit (1,1%). kolmel tedisoliidi saanud noorukil (3,3%) esines ALAT aktiivsuse suurenemine, ASAT aktiivsuse suurenemine või kõrvalekalded maksafunktsiooni testides.

Olemasolevate andmete põhjal oli tedisoliidfosfaadi ohutusprofiil lastel üldiselt sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb Sivextro manustamine katkestada ja tagada üldine toetav ravi. Hemodialüüsiga ei ole võimalik tedisoliidi süsteemsest vereringest olulisel määral eemaldada.

Kliinilistes uuringutes manustatud suurim ühekordne annus oli 1200 mg. Kõik sellel annusetasemel tekkinud kõrvaltoimed olid kerge või mõõduka raskusastmega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antibakteriaalsed ained, ATC-kood: J01XX11.

Toimemehhanism

Tedisoliidfosfaat on oksasolidinoonfosfaadi eelravim. Tedisoliidi antibakteriaalset toimet vahendab seondumine bakteriaalse ribosoomi 50S alamühikuga, mille tulemusena inhibeeritakse valgu sünteesi.

Tedisoliidil on eelkõige grampositiivsete bakterite vastane toime.

Tedisoliid in vitro on bakteriostaatiline enterokokkide, stafülokokkide ja streptokokkide suhtes.

Resistentsus

Oksasolidinoonidevastast resistentsust põhjustavad stafülokokkide ja enterokokkide kõige sagedamini täheldatud mutatsioonid asuvad ühes või mitmes 23S rRNA geenide (G2576U ja T2500A) koopias. 23S rRNA-d või ribosoomide valke (L3 ja L4) kodeerivate kromosoomi geenide mutatsioonide kaudu oksasolidinoonide suhtes resistentsed organismid on üldjuhul ristresistentsed tedisoliidi suhtes.

Teist resistentsusmehhanismi kodeerib plasmiidiga edasikantav ja transposooniga seotud kloramfenikooli-florfenikooli resistentsuse (cfr) geen, mis annab stafülokokkidele ja enterokokkidele resistentsuse oksasolidinoonide, fenikoolide, linkosamiidide, pleuromutiliinide, streptogramiin A ja 16-liikmeliste makroliidide suhtes. Hüdroksümetüülrühma paiknemise tõttu asendis C5 säilib tedisoliidil toime Staphylococcus aureus’e tüvede suhtes, mis kromosoomimutatsioonide puudumisel ekspresseerivad cfr-geeni.

Toimemehhanism on teistsugune kui teistel antibakteriaalsete ravimite mitteoksasolidinoonide rühma kuuluvatel ravimitel; seetõttu on tedisoliidi ja teiste antibakteriaalsete ravimite rühmade vahel ristresistentsuse tekkimine ebatõenäoline. Antibakteriaalne toime kasutamisel koos teiste antibakteriaalsete ja seenevastaste ainetega

In vitro ravimite kombinatsiooni uuringud tedisoliidi ja amfoteritsiin B, astreonaami, tseftasidiimi, tseftriaksooni, tsiprofloksatsiini, klindamütsiini, kolistiini, daptomütsiini, gentamütsiini, imipeneemi, ketokonasooli, minotsükliini, piperatsilliini, rifampitsiini, terbinafiini, trimetoprimi/sulfametoksasooli ja vankomütsiiniga ei näidanud ei sünergiat ega antagonismi.

Tundlikkustestide piirväärtused

Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (EUCAST) on toimeaine tedisoliidi jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste omaduste suhe

AUC/MIK-i suhe oli farmakodünaamiline parameeter, mis oli hiirte reie ja kopsu S. aureus’e infektsiooni mudelites efektiivsusega kõige paremas korrelatsioonis.

Hiire reie S. aureus’e infektsiooni uuringus tedisoliidi antibakteriaalne toime granulotsüütide puudumisel vähenes. Neutropeeniaga hiirtel oli bakteriostaasi saavutamiseks vajalik AUC/MIK-i suhe vähemalt 16 korda suurem kui immunokompetentsetel loomadel (vt lõik 4.4).

Kindlate patogeenide vastane kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes tõestati efektiivsus iga näidustuse järel loetletud tedisoliidi suhtes in vitro tundlike patogeenide vastu.

Ägedad bakteriaalsed naha ja nahaaluskoe infektsioonid

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus anginosus’e rühm (millesse kuuluvad S. anginosus, S. intermedius ja S. constellatus)

Antibakteriaalne toime muude asjakohaste patogeenide suhtes

Kliinilist efektiivsust järgmiste patogeenide suhtes ei ole tõestatud, kuid in vitro uuringud näitavad, et need on omandatud resistentsusmehhanismide puudumisel tedisoliidi suhtes tundlikud:

• Staphylococcus lugdunensis

Lapsed

120-l ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonidega 12…< 18-aastasel lapsel läbi viidud uurijale pimendatud randomiseeritud uuringus hinnati intravenoosse ja/või suukaudse tedisoliidfosfaadi ohutust ja efektiivsust kasutamisel annuses 200 mg üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul võrreldes uurija valitud intravenoosse ja/või suukaudse võrdlusravimiga, mida kasutati 10 päeva jooksul. Tedisoliidfosfaadi rühma randomiseeriti üheksakümmend üks (91) patsienti ja võrdlusravimi rühma 29 patsienti. Efektiivsus oli teisene tulemusnäitaja, mida analüüsiti kirjeldavalt ravikavatsuslikus (intent to treat, ITT) populatsioonis. 18. kuni 25. päeval pärast ravi lõppu oli kliinilist edu saavutanuid tedisoliidi rühmas 96,7% ja võrdlusravimi rühmas 93,1% (erinevus 3,6%, 95% CI: -6,3; 13,5). Varajase kliinilise ravivastuse, mida määratleti kui nahakolde suuruse vähenemist vähemalt 20% võrra 48…72 tundi pärast ravi algust, saavutas tedisoliidi rühmas 92,3% ja võrdlusravimi rühmas 96,6% (erinevus -4,2%; 95% CI: -12,9; 4.4). Lisaks uuriti tedisoliidfosfaadi ohutust ja efektiivsust 28 päeva kuni < 12 aasta vanustel lastel uurijale pimendatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus 100 patsiendil, kellel oli kliiniliselt dokumenteeritud äge bakteriaalne naha ja nahaaluskoe infektsioon (75 said tedisoliidi, 25 said uuriva arsti poolt valitud võrdlusravimit). Patsiendid randomiseeriti suhtega 3 : 1 saama tedisoliidfosfaati 6…10 päeva jooksul või võrdlusravimit 10…14 päeva jooksul. Tedisoliidfosfaati annustati (intravenoosselt ja/või suukaudselt) kehakaalul põhinevas annuses 2…2,5 mg/kg iga 12 tunni järel või 200 mg annusena, mis manustati üks kord ööpäevas. Efektiivsus oli teisene tulemusnäitaja, mida analüüsiti kirjeldavalt. 22. kuni 29. päeval pärast ravi lõppu oli ravikavatsuslikus populatsioonis kliinilise edu saavutanuid tedisoliidi rühmas 93,3% ja võrdlusravimi rühmas 92,0% (erinevus 1,3%; 95% CI: -10,7; 13,4).

Kummagi uuringu raames ei kavandatud ega viidud läbi hüpoteeside testimist. Ravimi efektiivsus lastel on kindlaks tehtud sarnase ravimi ekspositsiooni saavutamisega organismis nagu täiskasvanutel (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudne ja intravenoosne tedisoliidfosfaat on eelravim, mis muundub kiiresti fosfataaside toimel mikrobioloogiliselt aktiivseks vormiks tedisoliidiks. Selles lõigus käsitletakse ainult tedisoliidi

farmakokineetilist profiili. Farmakokineetilised uuringud viidi läbi tervete vabatahtlikega ja populatsiooni farmakokineetilised analüüsid viidi läbi III faasi uuringute patsientidega.

Imendumine

Tasakaalukontsentratsioonil olid tedisoliidi keskmised (SD) C väärtused 2,2 (0,6) ja 3,0 (0,7) μg/ml ning AUC väärtused 25,6 (8,5) ja 29,2 (6,2) μg·h/ml vastavalt tedisoliidfosfaadi suukaudsel ja intravenoossel manustamisel, need väärtused olid sarnased. Tedisoliidi absoluutne biosaadavus on rohkem kui 90%. Tedisoliidi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse tühja kõhuga ligikaudu 3 tunni jooksul alates tedisoliidfosfaadi suukaudsest manustamisest. Tedisoliidfosfaadi manustamisel pärast suure rasvasisaldusega söögikorda väheneb tedisoliidi maksimaalne kontsentratsioon (C ) ligikaudu 26% ja see saavutatakse 6 tundi hiljem võrreldes tühja kõhuga manustamisega, kuid üldine kontsentratsioon (AUC ) on nii tühja kõhuga kui ka täis kõhuga manustamisel sama. Jaotumine Tedisoliid seondub inimese plasmavalkudega keskmiselt ligikaudu 70...90%. Tedisoliidi keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonil oli tervetel täiskasvanutel (n=8) pärast tedisoliidfosfaadi ühekordset intravenoosset 200 mg annust vahemikus 67...80 l.

Biotransformatsioon

Tedisoliidfosfaat muundub endogeensete plasma ja kudede fosfataaside toimel mikrobioloogiliselt aktiivseks aineks tedisoliidiks. Peale tedisoliidi, mis moodustab ligikaudu 95% kogu radiomärgistatud süsiniku AUC-st plasmas, muid olulisi metaboliite vereringes ei leidu. Pärast inkubeerimist inimese maksa mikrosoomide kogumiga oli tedisoliid stabiilne, mis näitas, et tedisoliid ei ole maksa CYP450 ensüümide substraat. Tedisoliidi biotransformatsioonis osaleb mitu sulfotransferaasi (SULT) ensüümi (SULT1A1, SULT1A2 ja SULT2A1), mille tulemusena moodustub väljaheitega erituv inaktiivne ja vereringes mittesisalduv sulfaatkonjugaat.

Eritumine

Tedisoliid eritub väljaheitega, eelkõige vereringes mittesisalduva sulfaatkonjugaadina. Pärast 14C-märgistusega tedisoliidfosfaadi ühekordset suukaudset manustamist tühja kõhuga toimus eritumine põhiliselt maksa kaudu, kusjuures 81,5% radioaktiivsest annusest väljus väljaheitega ja 18% uriiniga ning eritumine toimus põhiliselt (> 85%) 96 tunni jooksul. Aktiivse tedisoliidina eritub vähem kui 3% tedisoliidfosfaadi manustatud annusest. Tedisoliidi eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi ja intravenoosne kliirens 6...7 l/h. Lineaarsus/mittelineaarsus

Tedisoliidi farmakokineetika oli annuse ja aja suhtes lineaarne. Tedisoliidi C ja AUC suurenesid ühekordse suukaudse annuse vahemikus 200...1200 mg ja intravenoosse annuse vahemikus 100...400 mg annusega ligikaudu proportsionaalselt. Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse 3 päeva jooksul ja näitavad toimeaine tagasihoidlikku, ligikaudu 30% akumulatsiooni pärast korduvat suukaudset või intravenoosset manustamist üks kord ööpäevas, nagu võib eeldada ligikaudu 12 tunnise poolväärtusaja järgi. Erirühmad

Neerukahjustus Pärast tedisoliidfosfaadi ühekordse 200 mg intravenoosse annuse manustamist 8 raske neerukahjustusega (kriteeriumiks oli eGFR < 30 ml/min) isikule jäi C sisuliselt muutumatuks ja AUC muutus vähem kui 10%, võrreldes 8-st tervest isikust koosneva kontrollrühmaga. 0-∞ Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide (eGFR < 15 ml/min) hindamisel leiti, et hemodialüüsiga ei

ole võimalik tedisoliidi süsteemsest vereringest olulisel määral eemaldada. eGFR arvutati MDRD4 võrrandit kasutades.

Maksakahjustus Pärast tedisoliidfosfaadi ühekordse 200 mg suukaudse annuse manustamist mõõduka (n=8) või raske (n=8) maksakahjustusega (Child-Pugh klass B ja C) patsientidel tedisoliidi farmakokineetika ei muutu.

Eakad Tedisoliidi farmakokineetika oli eakatel tervetel vabatahtlikel (65 aastased ja vanemad, vähemalt 5 isikut üle 75 aastased; n=14) pärast tedisoliidfosfaadi ühekordse suukaudse 200 mg annuse manustamist võrreldav tedisoliidi farmakokineetikaga nooremas kontrollrühmas (25...45 aastased; n=14) isikutel.

Lapsed Tedisoliidi farmakokineetikat hinnati noorukitel (vanus 12...< 18 aastat; n=91), kes said 200 mg tedisoliidfosfaati intravenoosselt või suu kaudu iga 24 tunni järel 6 päeva. Tedisoliidi tasakaaluseisundi arvestuslikud keskmised (% CV) C ja AUC väärtused olid noorukitel 3,37 (42,2%) µg/ml ja 30,8 (50,2%) µg·h/ml, mis olid sarnased täiskasvanutel täheldatutele. Tedisoliidi keskmised farmakokineetilised näitajad pärast tedisoliidfosfaadi i.v. infusiooni ja suukaudse ravimvormi korduvat annustamist < 12-aastastele lastele on esitatud tabelis 3. Alla 12-aastastel lastel, kes said tedisoliidfosfaadi soovitatavaid annuseid, olid tedisoliidi tasakaaluseisundi ekspositsioonid (AUC ja C ) suuremad kui 200 mg tedisoliidfosfaati üks kord ööpäevas saanud täiskasvanutel. Tabel 3. Tedisoliidi tasakaaluseisundi arvestuslikud eeldatavad geomeetrilised keskmised (%CV) populatsiooni farmakokineetilised näitajad lastel alates sünnista kuni alla 12 aasta

Kehakaal Annustamisskeem Ööpäevane Manustamistee Tasakaalu- Tasakaalu- (kg) koguannus seisundi AUC seisundi C 1 ...< 3 6 mg kaks korda 12 mg Intravenoosne 28,41 (48,25) 2,22 (34,36) (N = 14) ööpäevas 3 ...< 6 12 mg kaks korda 24 mg Intravenoosne 26,40 (34,38) 2,40 (20,71) (N = 13) ööpäevas 6 ...< 10 20 mg kaks korda 40 mg Intravenoosne 22,54 (43,87) 2,22 (20,37) (N = 13) ööpäevas 10 ...< 14 30 mg kaks korda 60 mg Intravenoosne 27,61 (32,14) 2,68 (19,57) (N = 17) ööpäevas 14 ...< 20 40 mg kaks korda 80 mg Intravenoosne 28,44 (22,09) 2,74 (12,95) (N = 25) ööpäevas 20 ...< 35 60 mg kaks korda 120 mg Intravenoosne 31,84 (30,43) 2,64 (22,06) (N = 42) ööpäevas

Kehakaal Annustamisskeem Ööpäevane Manustamistee Tasakaalu- Tasakaalu- (kg) koguannus seisundi AUC seisundi C Vähemalt 35 200 mg üks kord 200 mg Intravenoosne 38,70 (32,00) 5,02 (15,73) (N = 16) ööpäevas AUC, kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala; C , maksimaalne kontsentratsioon; %CV, variatsioonikordaja. * Hõlmab vähemalt 26 gestatsiooninädala vanuseid vastsündinuid (N = 22). † AUC = 2 x AUC kaks korda ööpäevas annustamise korral. 0…24h 0…12h Sugu Kliinilistes uuringutes ja populatsiooni farmakokineetilises analüüsis hinnati soo mõju tedisoliidfosfaadi farmakokineetikale tervetel meestel ja naistel. Tedisoliidi farmakokineetika meestel ja naistel oli sarnane. Ravimite koostoime uuringud Teiste ravimite mõju tedisoliidfosfaadile

In vitro uuringud näitavad, et tedisoliidi ja tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide inhibiitorite või indutseerijate vahelisi ravimikoostoimeid eeldatavasti ei esine.

In vitro on tuvastatud mitmeid sulfotransferaasi (SULT) isovorme (SULT1A1, SULT1A2 ja SULT2A1), mis on võimelised tedisoliidi konjugeerima ning mis näitab, et ükski isoensüüm eraldi võetuna ei mõjuta tedisoliidi kliirensit olulisel määral.

Tedisoliidfosfaadi mõju teistele ravimitele

Ravimit metaboliseerivad ensüümid In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et tedisoliidfosfaat ja tedisoliid ei inhibeerinud oluliselt mõne järgmise CYP isoensüümi (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4) vahendusel toimuvat metabolismi. Tedisoliid ei muutnud valitud CYP isoensüümide aktiivsust, kuid in vitro täheldati hepatotsüütides CYP3A4 mRNA indutseerimist.

Membraani transporterid In vitro testiti tedisoliidi ja tedisoliidfosfaadi võimet pärssida ravimite omastamise ja väljutamisega seotud oluliste transporterite (omastamisega seotud: OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ja OCT2; väljutamisega seotud: P-gp ja BCRP) sondide substraatide transportimist. Eelravimi manustamisel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid nende transporteritega.

Monoamiinoksüdaasi inhibeerimine In vitro tedisoliid on pöörduv MAO inhibiitor; IC ja eeldatavate plasmakontsentratsioonide võrdluse põhjal pole inimesel koostoimete tekkimist siiski oodata. Serotonergilised ained Aju serotonergilise aktiivsuse prognoosimise hiire mudelis ei erinenud serotonergilised toimed tedisoliidfosfaadi annuste korral, mis ületavad kuni 30-kordselt inimese annustega samaväärset annust, vehiikli toimetest kontrollrühmal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tedisoliidfosfaadiga ei ole pikaajalisi kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

Tedisoliidfosfaadi korduv suukaudne ja intravenoosne annustamine rottidele 1-kuulistes ja 3-kuulistes toksikoloogilistes uuringutes põhjustas annusest ja ajast sõltuvat luuüdi hüpotsellulaarsust (müeloidsete ja erütroidsete rakkude ja megakarüotsüütide osas) koos sellest tingitud vere puna- ja valgeliblede ja trombotsüütide vähenemisega vereringes. Need toimed olid pöörduvad ja tekkisid tedisoliidi plasmakontsentratsioonidel (AUC), mis ületasid ≥6-kordselt inimese raviannuse kasutamisel tekkivat plasmakontsentratsiooni. 1-kuulises immunotoksikoloogia uuringus rottidega vähendas tedisoliidfosfaadi korduv suukaudne annustamine oluliselt põrna B- ja T-rakkude arvu ja vähendas plasma IgG tiitreid. Need toimed tekkisid tedisoliidi plasmakontsentratsioonidel (AUC), mis ületasid ≥3-kordselt inimese raviannuse kasutamisel eeldatavalt tekkivat plasmakontsentratsiooni.

Juveniilsete rottide uuringutes ei täheldatud spetsiifilisi ega unikaalseid toksilisuse sihtorganeid võrreldes nendega, mis on juba tuvastatud suukaudse korduvtoksilisuse uuringutes täiskasvanud rottidel, kuid kõrvaltoimete mitteavaldumise tasemele (no observed adverse effect levels, NOAEL) (AUC alusel) vastavad ekspositsioonid olid juveniilsete rottide uuringus 2 korda väiksemad kui 0…24h täikasvanud rottide 28-päevases uuringus tuvastatud ekspositsioonid. Sellest tulenevalt olid juveniilsete rottide uuringus täheldatud plasma ekspositsioonid sarnased neile, mida on täheldatud lastel inimese raviannuste korral. Spetsiaalne neuropatoloogiline uuring viidi läbi pigmentatsiooniga Long-Evansi rottidega, kellele manustati tedisoliidfosfaati üks kord ööpäevas kuni 9 kuud. Selles uuringus kasutati perfusiooniga fikseeritud perifeerse ja kesknärvisüsteemi koe tundlikku morfoloogilist hindamist. Pärast tedisoliidi suukaudset manustamist 1, 3, 6 või 9 kuu jooksul kuni annusteni, mille puhul plasmakontsentratsioon (AUC) ületas kuni 8-kordselt inimese raviannuse kasutamisel eeldatavalt tekkivat plasmakontsentratsiooni, ei esinenud tedisoliidiga seotud neurotoksilisust, sealhulgas neuroloogilisi muutusi käitumises ega nägemisnärvi või perifeerset neuropaatiat.

Tedisoliidfosfaat oli negatiivne genotoksilisuse suhtes kõigis in vitro analüüsides (bakteriaalne pöördmutatsioon [Ames], hiina hamstri kopsurakkude [CHL] kromosoomaberratsioonid) ja kõikides in vivo analüüsides (hiire luuüdi mikrotuumade test, plaaniväline DNA süntees roti maksas). Genotoksilisuse suhtes analüüsiti ka pärast metaboolset aktiveerimist (in vitro ja in vivo) tedisoliidfosfaadist moodustunud tedisoliidi. Tedisoliid oli positiivne in vitro CHL-rakkude kromosoomaberratsioonide analüüsis, kuid oli teistes in vitro analüüsides (Ames, hiire lümfoomi mutageensus) ja in vivo hiire luuüdi mikrotuumade analüüsis genotoksilisuse suhtes negatiivne. Tedisoliidfosfaadil ei olnud kõrvaltoimeid isaste rottide fertiilsusele ega reproduktsioonivõimele, sealhulgas spermatogeneesile, suukaudsete annuste manustamisel kuni maksimaalse testitud annuseni 50 mg/kg ööpäevas ega emastele rottidele suukaudsetes annustes kuni maksimaalse testitud annuseni 15 mg/kg ööpäevas. Need annusetasemed on võrdväärsed kontsentratsioonidega, mis ületavad isasloomade puhul ≥5,3-kordselt ja emasloomade puhul ≥ 4,2-kordselt tedisoliidi plasmakontsentratsioonide AUC tasemeid inimese suukaudse raviannuse korral. Hiirte ja rottide embrüo ja loote arengu uuringutes ei leitud tõendeid teratogeensest toimest kontsentratsioonitasemetel, mis ületavad vastavalt 4- ja 6-kordselt inimese eeldatavaid plasmakontsentratsioone. Embrüo ja loote uuringutes avaldas tedisoliidfosfaat hiirte ja rottide loote arengule toksilist toimet. Emasloomal toksilisuse puudumisel olid hiirte loodetel tekkivateks toimeteks loote kaalu vähenemine ja roiete kõhre fusiooni sagenemine (normaalse geneetilise eelsoodumuse süvenemine rinnaku variatsioonideks hiirte CD-1 tüvel) suure annuse 25 mg/kg ööpäevas (4-kordne hinnanguline inimesel AUC põhjal tekkiv kontsentratsioon) korral. Rottidel täheldati suure annuse korral (15 mg/kg ööpäevas, mis on AUC põhjal hinnanguliselt 6-kordne kontsentratsioon inimesel) loote kaalu vähenemist ja luustiku variatsioonide suurenemist, sealhulgas rinnaku osade, lülisambalülide ja kolju luustumise häireid, ning seda seostati emasloomal avalduva toksilisusega (kehakaalu langus emasloomal). Loote toksilisuse NOAEL hiirtel (5 mg/kg ööpäevas), samuti emasloomal ja lootel avalduva toksilisuse NOAEL rottidel (2,5 mg/kg ööpäevas), arvatakse olevat

seotud tedisoliidi plasmakontsentratsiooni kõvera aluse pindala (AUC) väärtustega, mis on ligikaudu samaväärsed inimese suukaudse raviannuse puhul tekkivate tedisoliidi AUC väärtustega.

Tedisoliid eritub lakteerivate rottide piima ja täheldatud kontsentratsioonid olid sarnased kontsentratsioonidega emaslooma vereplasmas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Sivextro ei sobi kokku kahevalentseid katioone sisaldavate lahustega (nt Ca2+, Mg2+), sealhulgas laktaadiga Ringeri süstelahuse ja Hartmanni lahusega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Kombineeritud kõlblikkusaeg (alates lahustamisest ja lahjendamisest kuni manustamiseni) ei tohi ületada 24 tundi, kui seda on säilitatud kas toatemperatuuril või külmkapis (temperatuuril 2 °C...8 °C).

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi (10 ml) läbipaistev boorsilikaat-katsutiklaasist viaal halli silikoonitud klorobutüülkummist korgiga. Pakendi suurus on 1 või 6 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Sivextro viaalid on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Seda võib manustada ainult intravenoosse infusioonina. Seda ei tohi manustada intravenoosse boolusena.

Infusioonilahuse valmistamisel tuleb järgida aseptilist meetodit. Viaali sisu tuleb lahustada 4 ml süsteveega ja ettevaatlikult keerutada kuni pulbri täieliku lahustumiseni. Loksutamist või kiiret liigutamist tuleb vältida, sest see võib põhjustada vahu tekkimist.

Manustamiseks tuleb lahustatud lahust täiendavalt lahjendada naatriumkloriidi 0,9% süstelahusega, nagu allpool kirjeldatud. Kotti ei tohi loksutada. Saadav lahus on selge värvitu või helekollane lahus ning see tuleb manustada ligikaudu 1 tunni jooksul.

Andmed Sivextro sobivuse kohta teiste intravenoossete ainetega on piiratud, mistõttu ei tohi lisandeid ega muid ravimeid lisada Sivextro ühekordselt kasutatavatesse viaalidesse ega sellega samaaegselt

infundeerida. Kui mitme ravimi järjestikuseks infundeerimiseks kasutatakse sama intravenoosset liini, tuleb liin enne ja pärast infusiooni loputada 0,9% naatriumkloriidi lahusega.

Manustamiskõlblikku lahust tuleb enne manustamist osakeste sisaldumise suhtes visuaalselt kontrollida. Kui manustamiskõlblik lahus sisaldab nähtavaid osakesi, tuleb see ära visata.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Juhised manustamiskõlblikuks muutmiseks aseptilistes tingimustes

1. Steriilse süstla abil süstida 4 ml süstevett Sivextro pulbrit sisaldavasse viaali. 2. Keerutada viaali ettevaatlikult, kuni pulber on täielikult lahustunud. Loksutamist või kiiret liigutamist tuleb vältida, sest see võib põhjustada vahu tekkimist.

Juhised manustamiskõlblikuks muudetud lahuse aseptiliseks lahjendamiseks ja annuste ettevalmistamiseks

200 mg Sivextro annuse ettevalmistamine üks kord ööpäevas manustatavaks infusiooniks (täiskasvanud ning ≥ 35 kg kehakaaluga noorukid ja lapsed): 1. Tõmmata viaalist süstlasse 4 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust ja lisada see infusioonikotti, mis sisaldab 250 ml naatriumkloriidi 0,9% süstelahust. 2. Infundeerida kogu infusioonikoti sisu 1 tunni jooksul.

Kehakaalul põhinevate annuste ettevalmistamine kaks korda ööpäevas manustatavaks infusiooniks (noorukitele ja lastele kehakaaluga < 35 kg): 1. Valmistada kontsentraatlahus (100 ml lahust, mis sisaldab 0,8 mg/ml tedisoliidfosfaati): Tõmmata viaalist süstlasse 1,6 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust ja lisada see infusioonikotti, mis sisaldab 98,4 ml naatriumkloriidi 0,9% süstelahust. Pange tähele, et eeltäidetud infusioonikotid on ületäidetud ja õige kontsentratsiooni saavutamiseks on oluline tagada, et selles etapis kasutatakse täpselt 98,4 ml lahjendit.

2. Valmistada ette annused kontsentraatlahusest:

a. Teha kindlaks Sivextro õige kogus milligrammides, vt alljärgnev annustamistabel.

Tabel 4. Sivextro ettevalmistamine infusiooniks lastele kehakaaluga < 35 kg, kasutades 100 ml kontsentraatlahust, mis sisaldab 0,8 mg/ml tedisoliidfosfaati

Kehakaal (kg) Sivextro kogus (mg) annuse Patsiendile manustatava 1 ...< 3 6 7,5 3 ...< 6 12 15 6 ...< 10 20 25 10 ...< 14 30 37,5 14 ...< 20 40 50 20 ...< 35 60 75

b. Lisada õige maht kontsentraatlahust sobiva suurusega infusioonikotti või infusioonisüstlasse. Väiksemate mahtude puhul võib olla vajalik ümardada sobiva suurusega süstla lähima gradueeringumärgini. c. Infundeerida 1 tunni jooksul infusiooni- või süstlapumba kaudu d. Selle päeva teise annuse manustamiseks korrata sama protseduuri Märkus. Mõlemad annused tuleb ära kasutada ettenähtud säilitusaja jooksul (vt lõik 6.3)

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/991/002 EU/1/15/991/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. märts 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. jaanuar 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sivextro 245 mg suukaudse suspensiooni pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike sisaldab 245,3 mg tedisoliidfosfaati.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml suukaudset suspensiooni 20 mg tedisoliidfosfaati.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml suukaudset suspensiooni 252,8 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni pulber

Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sivextro suukaudse suspensiooni pulber on näidustatud ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide raviks sünnist alates (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Tedisoliidfosfaadi tablette, suukaudse suspensiooni pulbrit või infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit võib kasutada esmaseks raviks. Parenteraalse ravimvormiga ravi alustanud patsiendid võib viia kliinilise näidustuse olemasolul üle suukaudse ravimvormi kasutamisele (vt lõik 5.2).

Täiskasvanud ning noorukid ja lapsed kehakaaluga vähemalt 35 kg Tedisoliidfosfaadi soovitatav annus on 200 mg üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul.

Noorukid ja lapsed kehakaaluga alla 35 kg Tedisoliidfosfaadi soovitatavad suukaudse suspensiooni annused on esitatud tabelis 1. Neile patsientidele manustatakse tedisoliidfosfaati kaks korda ööpäevas 6 päeva jooksul.

Tabel 1. Suukaudse suspensiooni annustamise juhised lastele ja noorukitele

Kehakaalu vahemik (kg) Sagedus

Tedisoliidfosfaadi manustamine üks kord ööpäevas Kui annus on vahele jäänud, tuleb see manustada niipea kui võimalik ükskõik millal kuni 8 tundi enne järgmist ettenähtud annust. Kui järgmise annuseni on jäänud vähem kui 8 tundi, peab patsient ootama kuni järgmise ettenähtud annuseni. Kahekordset annust ei tohi manustada, kui annus jäi eelmisel korral manustamata.

Tedisoliidfosfaadi manustamine kaks korda ööpäevas Kui annus on vahele jäänud, tuleb see manustadaa niipea kui võimalik ükskõik millal kuni 6 tundi enne järgmist ettenähtud annust. Kui järgmise annuseni on jäänud vähem kui 6 tundi, peab patsient ootama kuni järgmise ettenähtud annuseni. Kahekordset annust ei tohi manustada, kui annus jäi eelmisel korral manustamata.

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Kliinilised kogemused patsientidega vanuses ≥75 aastat on piiratud.

Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed ja noorukid Noorukitele ja lastele kehakaaluga vähemalt 35 kg on tedisoliidfosfaat saadaval ka infusioonilahuse kontsentraadi pulbrina ja 200 mg tablettidena.

Manustamisviis

Suukaudne. Suukaudset suspensiooni võib võtta koos toiduga või ilma ning see tuleb võtta 30 minuti jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist (vt lõik 5.2).

Suukaudse suspensiooni valmistamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neutropeeniaga patsiendid

Tedisoliidfosfaadi ohutust ja efektiivsust neutropeeniaga patsientidel (neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm3) ei ole uuritud. Infektsiooniuuringus loomadega tedisoliidi antibakteriaalne toime granulotsüütide puudumisel vähenes. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Neutropeenia ja ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonidega patsientide ravimisel tuleb kaaluda alternatiivsete raviviiside kasutamist (vt lõik 5.1).

Mitokondrite düsfunktsioon

Tedisoliid pärsib valgusünteesi mitokondrites. Selle inhibeerimise tulemusena võivad tekkida sellised kõrvaltoimed, nagu laktatsidoos, aneemia ja (nägemisnärvi ja perifeerne) neuropaatia. Neid nähte on täheldatud ühe teise oksasolidinoonide rühma ravimi manustamisel pikemalt, kui on soovitatav kasutada tedisoliidfosfaati.

Müelosupressioon

Ravi ajal tedisoliidfosfaadiga on täheldatud trombotsütopeeniat, langenud hemoglobiinitaset ja vähenenud neutrofiilide arvu (vt lõik 4.8). Patsientide ravimisel ühe teise oksasolidinoonide rühma ravimiga on teatatud aneemiast, leukopeeniast ja pantsütopeeniast ning nende toimete tekkimise risk leiti seotud olevat ravi kestusega.

Enamus trombotsütopeenia juhtudest tekkis soovitatavast kauem kestnud ravi korral. Neerupuudulikkusega patsientidel võib trombotsütopeenia teket seostada ravimiga. Patsiente, kellel tekib müelosupressioon, tuleb jälgida ja ravimi kasu/riski suhet tuleb uuesti hinnata. Ravi jätkamisel peab hoolikalt jälgima vererakkude arvu ja rakendama sobivaid ravistrateegiaid.

Perifeerne neuropaatia ja nägemisnärvi häired

Ühe teise oksasolidinoonide rühma ravimiga ravitud patsientidel esines perifeerset neuropaatiat, samuti nägemisnärvi neuropaatiat, mis mõnikord progresseerus nägemise kaotuseks, kui ravi kestus ületas tedisoliidfosfaadi puhul soovitatud kestust. Tedisoliidfosfaadi soovitatud 6-päevase ravi korral patsientidel (nägemisnärvi ega perifeerset) neuropaatiat ei esinenud. Kõikidele patsientidele tuleb soovitada nägemise halvenemise sümptomitest teatamist, näiteks nägemisteravuse vähenemisest, muutustest värvide nägemises, hägusest nägemisest või vaatevälja defektist. Neil juhtudel on soovitatav patsiendi seisundit kohe hinnata ja suunata ta vajaduse korral oftalmoloogi konsultatsioonile. Laktatsidoos

Ühe teise oksasolidinoonide rühma ravimi kasutamisel on esinenud laktatsidoosi. Tedisoliidfosfaadi soovitatud 6-päevase ravi korral patsientidel laktatsidoosi ei esinenud.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Tedisoliidfosfaadi manustamisel patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus teiste oksasolidinoonide suhtes, tuleb olla ettevaatlik võimaliku ristülitundlikkuse tekkimise tõttu.

Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisus

Tedisoliidfosfaadi kasutamisel on esinenud Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisust (vt lõik 4.8). Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisuse raskusaste võib ulatuda kergest kõhulahtisusest surmaga lõppeva koliidini. Ravi antibakteriaalsete ainetega mõjutab jämesoole normaalset floorat ja võib võimaldada C. difficile ülekasvu.

Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisust tuleb kaaluda kõigi patsientide puhul, kellel on tekkinud pärast antibiootikumi kasutamist raske kõhulahtisus. Tuleb võtta põhjalik anamnees, kuna on teada, et Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisus on tekkinud ka rohkem kui kahe kuu möödumisel antibakteriaalsete ainete manustamisest.

Oletatava või kinnitust leidnud Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisuse korral tuleb katkestada tedisoliidfosfaadi ja võimaluse korral ka muude C. difficile vastu mitte suunatud antibakteriaalsete ainete kasutamine ning alustada kohe piisavate ravimeetmetega. Tuleb kaaluda sobivate toetavate meetmete, C. difficile vastase antibiootikumiravi ja kirurgilise revisiooni vajadust. Peristaltikat pärssivad ravimid on sellisel juhul vastunäidustatud.

Monoamiinoksüdaasi inhibeerimine

In vitro on tedisoliid monoamiinoksüdaasi (MAO) pöörduv mitteselektiivne inhibiitor (vt lõik 4.5).

Serotoniinisündroom

Spontaanselt saadud teadete kohaselt on serotoniinisündroomi esinenud oksasolidinoonide, sh tedisoliidfosfaadi manustamisel koos serotonergiliste ainetega (nagu antidepressandid ja opioidid) (vt lõik 4.5).

Tedisoliidi kasutamisel koos nende ravimpreparaatidega tuleb rakendada ettevaatust. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida serotoniinisündroomi nähtude ja sümptomite (nt kognitiivse funktsiooni häire, hüperpüreksia, hüperrefleksia ja koordinatsioonihäired) suhtes. Nähtude või sümptomite ilmnemisel peab arst kaaluma ühe või mõlema toimeaine kasutamise lõpetamist.

Mittetundlikud mikroorganismid

Tedisoliidfosfaadi määramine tõestatud bakteriaalse infektsiooni või selle tugeva kahtluse puudumisel suurendab ravimresistentsete bakterite väljakujunemise riski.

Tedisoliidil üldjuhul puudub gramnegatiivsete bakterite vastane toime.

Kliiniliste andmete piiratus

Ravitud infektsioonide tüübid ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide korral piirdusid ainult tselluliidi/erüsiipeli või suuremate nahaabstsesside ja haavainfektsioonidega. Teisi nahainfektsiooni tüüpe ei ole uuritud. Tedisoliidfosfaadi kasutamise kohta ägedate bakteriaalsete ja nahaaluskoe infektsioonide ja samaaegse sekundaarse baktereemiaga patsientide ravis on kogemused piiratud ning kasutamise kohta ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide ravis sepsise või septilise šoki korral kogemused puuduvad.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes neutropeeniaga (neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm3) või raske immuunpuudulikkusega patsiente ei osalenud.

Teadaolevat toimet omavad abiained

See ravim sisaldab sahharoosi. Päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või saharaasi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tedisoliidfosfaadi võimalik toime teistele ravimitele

Rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) transporteri inhibeerimine Kliinilises uuringus, milles võrreldi rosuvastatiini (rinnavähi resistentsusvalgu [BCRP] substraat, vt lõik 5.2) ühekordse annuse (10 mg) farmakokineetikat eraldi või kombinatsioonis tedisoliidfosfaadiga (200 mg suukaudne annus üks kord ööpäevas), suurenesid rosuvastatiini AUC ja C vastavalt ligikaudu 70% ja 55% võrra, kui seda manustati koos tedisoliidfosfaadiga. Seega võib suukaudselt manustatud tedisoliidfosfaat põhjustada BCRP inhibeerimist soolestiku tasemel. Võimalusel tuleb kaaluda samaaegselt manustatava BCRP substraadist ravimpreparaadi (nagu imatiniib, lapatiniib, metotreksaat, pitavastiin, rosuvastatiin, sulfasalasiin ja topotekaan) manustamise katkestamist suukaudse tedisoliidfosfaadi 6-päevase ravikuuri ajaks. Serotonergilised koostoimed Serotonergiliste koostoimete tekke potentsiaali ei ole patsientidel ega tervetel vabatahtlikel uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2). III faasi uuringutesse ei kaasatud isikuid, kes võtsid serotonergilisi aineid, sh antidepressante, nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI-d), tritsüklilisi antidepressante ja serotoniin-5-hüdroksütrüptamiini (5-HT1) retseptori agoniste (triptaanid), meperidiini või buspirooni.

Turuletulekujärgne kogemus: teatatud on serotoniinisündroomi tekkest patsientidel sel ajal, kui nad võtsid tedisoliidi ja serotonergilisi toimeaineid (antidepressandid, opioidid); see lahenes ühe või mõlema ravimi kasutamise lõpetamisel.

Monoamiinoksüdaasi inhibeerimine Tedisoliid on pöörduv monoamiinoksüdaasi (MAO) inhibiitor in vitro (vt lõik 5.2).Koostoimet MAO inhibiitoritega ei olnud võimalik II ja III faasi kliinilistes uuringutes hinnata, kuna selliseid ravimeid kasutanud isikud jäeti uuringutest välja.

Adrenergilised koostoimed Tervetel isikutel viidi läbi kaks platseebokontrolliga ristuva ülesehitusega uuringut, hindamaks tasakaalukontsentratsioonil 200 mg suukaudse tedisoliidfosfaadi võimalikku mõju pseudoefedriini ja türamiini vererõhku tõstvatele toimetele. Pseudoefedriini kasutamisel ei täheldatud olulisi muutusi vererõhus ega südame löögisageduses. Türamiini annuse mediaan, mis põhjustas süstoolse vererõhu tõusu ≥ 30 mmHg võrra võrreldes annustamiseelse vererõhuga, oli tedisoliidfosfaadiga koos manustamisel 325 mg, samas kui platseebo kasutamisel oli see 425 mg. Sivextro manustamine koos türamiinirikaste (st ligikaudu 100 mg türamiini sisaldavad) toiduainetega ei tõsta eeldatavasti vererõhku. CYP3A vahendusel metaboliseeritavad ravimid Kliinilises uuringus, milles võrreldi midasolaami (CYP3A4 substraat, vt lõik 5.2) ühekordse annuse (2 mg) farmakokineetikat eraldi või kombinatsioonis tedisoliidfosfaadiga (200 mg suukaudne annus üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul), moodustasid midasolaami AUC ja C väärtused koos tedisoliidfosfaadiga manustamisel vastavalt 81% ja 83% midasolaami AUC ja C väärtustest eraldi manustamisel. See mõju ei ole kliiniliselt oluline ning samaaegselt manustatavate CYP3A4 substraatide annuste kohandamine tedisoliidfosfaadiga ravi ajal ei ole vajalik. Lapsed Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tedisoliidfosfaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Katsed hiirte ja rottidega on

näidanud toimeid arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatuse mõttes on parem vältida tedisoliidfosfaadi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas tedisoliidfosfaat või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Tedisoliid eritub rottide piima (vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavatele imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine tedisoliidfosfaadiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Tedisoliidfosfaadi toimeid inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed tedisoliidfosfaadiga ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sivextro mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest võib põhjustada pearinglust, väsimust või aeg-ajalt unisust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kontrolliga III faasi kliiniliste uuringute koondanalüüsi järgi olid tedisoliidfosfaati saanud patsientidel kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed (200 mg tedisoliidfosfaati üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul) iiveldus (6,9%), peavalu (3,5%), kõhulahtisus (3,2%) ja oksendamine (2,3%) ning need olid üldjuhul kerge kuni mõõduka raskusega.

Ainult intravenoosset tedisoliidfosfaati saanud patsientide ohutusprofiil võrreldes ainult suukaudse manustamisega oli sarnane, välja arvatud suukaudse manustamisega seotud seedetrakti häirete suurem esinemissagedus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati kahes võrdlevas keskses III faasi uuringus ja ühes müügiloa väljastamise järgses uuringus täiskasvanutel, kes said ravi Sivextroga (tabel 2). Kõrvaltoimed on liigitatud eelistermini ja organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 2. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Aeg-ajalt: Vulvovaginaalne seeninfektsioon, seeninfektsioon, infestatsioonid vulvovaginaalne kandidiaas, abstsess, Clostridioides Vere ja lümfisüsteemi Aeg-ajalt: Lümfadenopaatia, aneemia häired Teadmata*: Trombotsütopeenia* Immuunsüsteemi Aeg-ajalt: Ülitundlikkus ravimi suhtes häired Ainevahetus- ja Aeg-ajalt: Dehüdratsioon, ebapiisavalt ravile alluv suhkurtõbi, toitumishäired hüperkaleemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: Unetus, unehäire, ärevus, hirmuunenäod Närvisüsteemi häired Sage: Peavalu, pearinglus

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Silma kahjustused Aeg-ajalt: Hägune nägemine, klaaskeha hõljumid Südame häired Aeg-ajalt: Bradükardia Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: Õhetus, kuumahood Respiratoorsed, Aeg-ajalt: Köha, nina kuivus, kopsupais rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage: Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine Naha ja nahaaluskoe Sage: Generaliseerunud kihelus kahjustused Aeg-ajalt: Hüperhidroos, kihelus, lööve, nõgestõbi, alopeetsia, Lihaste, luustiku ja Aeg-ajalt: Artralgia, lihasspasmid, seljavalu, ebamugavustunne sidekoe kahjustused jäsemetes, kaelavalu Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt: Uriini ebanormaalne lõhn häired Reproduktiivse Aeg-ajalt: Vulvovaginaalne kihelus süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage: Väsimus manustamiskoha Aeg-ajalt: Külmavärinad, ärrituvus, palavik, perifeersed tursed reaktsioonid Uuringud Aeg-ajalt: Haarde nõrgenemine, transaminaaside aktiivsuse * Põhineb turuletulekujärgsetel teadetel. Kuna neist kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, ei saa esinemissagedust usaldusväärselt hinnata. Seetõttu on esinemissageduseks „teadmata“. Lapsed ja noorukid

Tedisoliidfosfaadi ohutust noorukitel hinnati ühes III faasi kliinilises uuringus (vt lõik 5.1), mis hõlmas 91 noorukit (vanuses 12…< 18 aastat), kellel raviti ägedaid bakteriaalseid naha ja nahaaluskoe infektsioone intravenoosselt ja/või suukaudse tedisoliidfosfaadi 200 mg annusega 6 päeva jooksul, ning 29 patsienti, kes said võrdlusravimeid 10 päeva jooksul.

Intravenoosse ja/või suukaudse tedisoliidfosfaadi ohutust hinnati ka kahes kliinilises uuringus, milles manustati ravimit korduvalt 83 lapsele vanuses < 12 aastat. See hõlmas 44 last vanuses 6…< 12 aastat, kelle annustamisaja mediaan oli 9 päeva (vahemik 1…12 päeva), 16 last vanuses 2…< 6 aastat, kelle annustamisaja mediaan oli 9 päeva (vahemik 2…14 päeva), 15 last vanuses 28 päeva kuni < 2 aastat, kelle annustamisaja mediaan oli 10 päeva (vahemik 6…11 päeva), ja 8 vastsündinut vanuses < 28 päeva (4 ajalist ja 4 enneaegselt), kelle annustamisaja mediaan oli 3 päeva (vahemik 3 päeva).

Ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide kliinilistes uuringutes tedisoliidfosfaati saanud < 18-aastastel lastel ja noorukitel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid iiveldus (1,1%), oksendamine (1,1%) ja flebiit (1,1%). kolmel tedisoliidi saanud noorukil (3,3%) esines ALAT aktiivsuse suurenemine, ASAT aktiivsuse suurenemine või kõrvalekalded maksafunktsiooni testides.

Olemasolevate andmete põhjal oli tedisoliidfosfaadi ohutusprofiil lastel üldiselt sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb Sivextro manustamine katkestada ja tagada üldine toetav ravi. Hemodialüüsiga ei ole võimalik tedisoliidi süsteemsest vereringest olulisel määral eemaldada. Kliinilistes uuringutes manustatud suurim ühekordne annus oli 1200 mg. Kõik sellel annusetasemel tekkinud kõrvaltoimed olid kerge või mõõduka raskusastmega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antibakteriaalsed ained, ATC-kood: J01XX11.

Toimemehhanism

Tedisoliidfosfaat on oksasolidinoonfosfaadi eelravim. Tedisoliidi antibakteriaalset toimet vahendab seondumine bakteriaalse ribosoomi 50S alamühikuga, mille tulemusena inhibeeritakse valgu sünteesi.

Tedisoliidil on eelkõige grampositiivsete bakterite vastane toime.

Tedisoliid in vitro on bakteriostaatiline enterokokkide, stafülokokkide ja streptokokkide suhtes.

Resistentsus

Oksasolidinoonidevastast resistentsust põhjustavad stafülokokkide ja enterokokkide kõige sagedamini täheldatud mutatsioonid asuvad ühes või mitmes 23S rRNA geenide (G2576U ja T2500A) koopias. 23S rRNA-d või ribosoomide valke (L3 ja L4) kodeerivate kromosoomi geenide mutatsioonide kaudu oksasolidinoonide suhtes resistentsed organismid on üldjuhul ristresistentsed tedisoliidi suhtes.

Teist resistentsusmehhanismi kodeerib plasmiidiga edasikantav ja transposooniga seotud kloramfenikooli-florfenikooli resistentsuse (cfr) geen, mis annab stafülokokkidele ja enterokokkidele resistentsuse oksasolidinoonide, fenikoolide, linkosamiidide, pleuromutiliinide, streptogramiin A ja 16-liikmeliste makroliidide suhtes. Hüdroksümetüülrühma paiknemise tõttu asendis C5 säilib tedisoliidil toime Staphylococcus aureus’e tüvede suhtes, mis kromosoomimutatsioonide puudumisel ekspresseerivad cfr-geeni. Toimemehhanism on teistsugune kui teistel antibakteriaalsete ravimite mitteoksasolidinoonide rühma kuuluvatel ravimitel; seetõttu on tedisoliidi ja teiste antibakteriaalsete ravimite rühmade vahel ristresistentsuse tekkimine ebatõenäoline.

Antibakteriaalne toime kasutamisel koos teiste antibakteriaalsete ja seenevastaste ainetega

In vitro ravimite kombinatsiooni uuringud tedisoliidi ja amfoteritsiin B, astreonaami, tseftasidiimi, tseftriaksooni, tsiprofloksatsiini, klindamütsiini, kolistiini, daptomütsiini, gentamütsiini, imipeneemi, ketokonasooli, minotsükliini, piperatsilliini, rifampitsiini, terbinafiini, trimetoprimi/sulfametoksasooli ja vankomütsiiniga ei näidanud ei sünergiat ega antagonismi.

Tundlikkustestide piirväärtused

Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (EUCAST) on toimeaine tedisoliidi jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste omaduste suhe

AUC/MIK-i suhe oli farmakodünaamiline parameeter, mis oli hiirte reie ja kopsu S. aureus’e infektsiooni mudelites efektiivsusega kõige paremas korrelatsioonis.

Hiire reie S. aureus’e infektsiooni uuringus tedisoliidi antibakteriaalne toime granulotsüütide puudumisel vähenes. Neutropeeniaga hiirtel oli bakteriostaasi saavutamiseks vajalik AUC/MIK-i suhe vähemalt 16 korda suurem kui immunokompetentsetel loomadel (vt lõik 4.4).

Kindlate patogeenide vastane kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes tõestati efektiivsus iga näidustuse järel loetletud tedisoliidi suhtes in vitro tundlike patogeenide vastu.

Ägedad bakteriaalsed naha ja nahaaluskoe infektsioonid

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus anginosus’e rühm (millesse kuuluvad S. anginosus, S. intermedius ja S. constellatus)

Antibakteriaalne toime muude asjakohaste patogeenide suhtes

Kliinilist efektiivsust järgmiste patogeenide suhtes ei ole tõestatud, kuid in vitro uuringud näitavad, et need on omandatud resistentsusmehhanismide puudumisel tedisoliidi suhtes tundlikud:

• Staphylococcus lugdunensis

Lapsed 120-l ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonidega 12…< 18-aastasel lapsel läbi viidud uurijale pimendatud randomiseeritud uuringus hinnati intravenoosse ja/või suukaudse tedisoliidfosfaadi ohutust ja efektiivsust kasutamisel annuses 200 mg üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul võrreldes uurija valitud intravenoosse ja/või suukaudse võrdlusravimiga, mida kasutati 10 päeva jooksul. Tedisoliidfosfaadi rühma randomiseeriti üheksakümmend üks (91) patsienti ja võrdlusravimi rühma 29 patsienti. Efektiivsus oli teisene tulemusnäitaja, mida analüüsiti kirjeldavalt ravikavatsuslikus (intent to treat, ITT) populatsioonis. 18. kuni 25. päeval pärast ravi lõppu oli kliinilist edu saavutanuid tedisoliidi rühmas 96,7% ja võrdlusravimi rühmas 93,1% (erinevus 3,6%, 95% CI: -6,3; 13,5). Varajase kliinilise ravivastuse, mida määratleti kui nahakolde suuruse vähenemist vähemalt 20% võrra 48…72 tundi pärast ravi algust, saavutas tedisoliidi rühmas 92,3% ja võrdlusravimi rühmas 96,6% (erinevus -4,2%; 95% CI: -12,9; 4.4).

Lisaks uuriti tedisoliidfosfaadi ohutust ja efektiivsust 28 päeva kuni < 12 aasta vanustel lastel uurijale pimendatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus 100 patsiendil, kellel oli kliiniliselt dokumenteeritud äge bakteriaalne naha ja nahaaluskoe infektsioon (75 said tedisoliidi, 25 said uuriva arsti poolt valitud võrdlusravimit). Patsiendid randomiseeriti suhtega 3 : 1 saama tedisoliidfosfaati 6…10 päeva jooksul või võrdlusravimit 10…14 päeva jooksul. Tedisoliidfosfaati annustati (intravenoosselt ja/või suukaudselt) kehakaalul põhinevas annuses 2…2,5 mg/kg iga 12 tunni järel või 200 mg annusena, mis manustati üks kord ööpäevas. Efektiivsus oli teisene tulemusnäitaja, mida

analüüsiti kirjeldavalt. 22. kuni 29. päeval pärast ravi lõppu oli ravikavatsuslikus populatsioonis kliinilise edu saavutanuid tedisoliidi rühmas 93,3% ja võrdlusravimi rühmas 92,0% (erinevus 1,3%; 95% CI: -10,7; 13,4).

Kummagi uuringu raames ei kavandatud ega viidud läbi hüpoteeside testimist. Ravimi efektiivsus lastel on kindlaks tehtud sarnase ravimi ekspositsiooni saavutamisega organismis nagu täiskasvanutel (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudne ja intravenoosne tedisoliidfosfaat on eelravim, mis muundub kiiresti fosfataaside toimel mikrobioloogiliselt aktiivseks vormiks tedisoliidiks. Selles lõigus käsitletakse ainult tedisoliidi farmakokineetilist profiili. Farmakokineetilised uuringud viidi läbi tervete vabatahtlikega ja populatsiooni farmakokineetilised analüüsid viidi läbi III faasi uuringute patsientidega.

Imendumine

Tasakaalukontsentratsioonil olid tedisoliidi keskmised (SD) C väärtused 2,2 (0,6) ja 3,0 (0,7) μg/ml ning AUC väärtused 25,6 (8,5) ja 29,2 (6,2) μg·h/ml vastavalt tedisoliidfosfaadi suukaudsel ja intravenoossel manustamisel, need väärtused olid sarnased. Tedisoliidi absoluutne biosaadavus on rohkem kui 90%. Tedisoliidi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse tühja kõhuga ligikaudu 3 tunni jooksul alates tedisoliidfosfaadi suukaudsest manustamisest. Tedisoliidfosfaadi manustamisel pärast suure rasvasisaldusega söögikorda väheneb tedisoliidi maksimaalne kontsentratsioon (C ) ligikaudu 26% ja see saavutatakse 6 tundi hiljem võrreldes tühja kõhuga manustamisega, kuid üldine kontsentratsioon (AUC ) on nii tühja kõhuga kui ka täis kõhuga manustamisel sama. Jaotumine Tedisoliid seondub inimese plasmavalkudega keskmiselt ligikaudu 70...90%. Tedisoliidi keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonil oli tervetel täiskasvanutel (n=8) pärast tedisoliidfosfaadi ühekordset intravenoosset 200 mg annust vahemikus 67...80 l.

Biotransformatsioon

Tedisoliidfosfaat muundub endogeensete plasma ja kudede fosfataaside toimel mikrobioloogiliselt aktiivseks aineks tedisoliidiks. Peale tedisoliidi, mis moodustab ligikaudu 95% kogu radiomärgistatud süsiniku AUC-st plasmas, muid olulisi metaboliite vereringes ei leidu. Pärast inkubeerimist inimese maksa mikrosoomide kogumiga oli tedisoliid stabiilne, mis näitas, et tedisoliid ei ole maksa CYP450 ensüümide substraat. Tedisoliidi biotransformatsioonis osaleb mitu sulfotransferaasi (SULT) ensüümi (SULT1A1, SULT1A2 ja SULT2A1), mille tulemusena moodustub väljaheitega erituv inaktiivne ja vereringes mittesisalduv sulfaatkonjugaat. Eritumine

Tedisoliid eritub väljaheitega, eelkõige vereringes mittesisalduva sulfaatkonjugaadina. Pärast 14C-märgistusega tedisoliidfosfaadi ühekordset suukaudset manustamist tühja kõhuga toimus eritumine põhiliselt maksa kaudu, kusjuures 81,5% radioaktiivsest annusest väljus väljaheitega ja 18% uriiniga ning eritumine toimus põhiliselt (> 85%) 96 tunni jooksul. Aktiivse tedisoliidina eritub vähem kui 3% tedisoliidfosfaadi manustatud annusest. Tedisoliidi eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi ja intravenoosne kliirens 6...7 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tedisoliidi farmakokineetika oli annuse ja aja suhtes lineaarne. Tedisoliidi C ja AUC suurenesid ühekordse suukaudse annuse vahemikus 200...1200 mg ja intravenoosse annuse vahemikus

100...400 mg annusega ligikaudu proportsionaalselt. Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse 3 päeva jooksul ja näitavad toimeaine tagasihoidlikku, ligikaudu 30% akumulatsiooni pärast korduvat suukaudset või intravenoosset manustamist üks kord ööpäevas, nagu võib eeldada ligikaudu 12 tunnise poolväärtusaja järgi.

Erirühmad

Neerukahjustus Pärast tedisoliidfosfaadi ühekordse 200 mg intravenoosse annuse manustamist 8 raske neerukahjustusega (kriteeriumiks oli eGFR < 30 ml/min) isikule jäi C sisuliselt muutumatuks ja AUC muutus vähem kui 10%, võrreldes 8-st tervest isikust koosneva kontrollrühmaga. 0-∞ Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide (eGFR < 15 ml/min) hindamisel leiti, et hemodialüüsiga ei ole võimalik tedisoliidi süsteemsest vereringest olulisel määral eemaldada. eGFR arvutati MDRD4 võrrandit kasutades. Maksakahjustus Pärast tedisoliidfosfaadi ühekordse 200 mg suukaudse annuse manustamist mõõduka (n=8) või raske (n=8) maksakahjustusega (Child-Pugh klass B ja C) patsientidel tedisoliidi farmakokineetika ei muutu. Eakad Tedisoliidi farmakokineetika oli eakatel tervetel vabatahtlikel (65 aastased ja vanemad, vähemalt 5 isikut üle 75 aastased; n=14) pärast tedisoliidfosfaadi ühekordse suukaudse 200 mg annuse manustamist võrreldav tedisoliidi farmakokineetikaga nooremas kontrollrühmas (25...45 aastased; n=14) isikutel.

Lapsed Tedisoliidi farmakokineetikat hinnati noorukitel (vanus 12...< 18 aastat; n=91), kes said 200 mg tedisoliidfosfaati intravenoosselt või suu kaudu iga 24 tunni järel 6 päeva. Tedisoliidi tasakaaluseisundi arvestuslikud keskmised (% CV) C ja AUC väärtused olid noorukitel 3,37 (42,2%) µg/ml ja 30,8 (50,2%) µg·h/ml, mis olid sarnased täiskasvanutel täheldatutele. Tedisoliidi keskmised farmakokineetilised näitajad pärast tedisoliidfosfaadi i.v. infusiooni ja suukaudsete ravimvormide korduvat annustamist < 12-aastastele lastele on esitatud tabelis 3. Alla 12-aastastel lastel, kes said tedisoliidfosfaadi soovitatavaid annuseid, olid tedisoliidi tasakaaluseisundi ekspositsioonid (AUC ja C ) suuremad kui 200 mg tedisoliidfosfaati üks kord ööpäevas saanud täiskasvanutel. Tabel 3. Tedisoliidi tasakaaluseisundi arvestuslikud eeldatavad geomeetrilised keskmised (%CV) populatsiooni farmakokineetilised näitajad lastel alates sünnist* kuni alla 12 aasta vanuseni

Kehakaal Annustamisskeem Ööpäevane Manustamistee Tasakaalu- Tasakaalu- (kg) koguannus seisundi AUC seisundi C 1 ...< 3 6 mg kaks korda 12 mg Intravenoosne 28,41 (48,25) 2,22 (34,36) (N = 14) ööpäevas 3 ...< 6 12 mg kaks korda 24 mg Intravenoosne 26,40 (34,38) 2,40 (20,71) (N = 13) ööpäevas 6 ...< 10 20 mg kaks korda 40 mg Intravenoosne 22,54 (43,87) 2,22 (20,37) (N = 13) ööpäevas

Kehakaal Annustamisskeem Ööpäevane Manustamistee Tasakaalu- Tasakaalu- (kg) koguannus seisundi AUC seisundi C 10 ...< 14 30 mg kaks korda 60 mg Intravenoosne 27,61 (32,14) 2,68 (19,57) (N = 17) ööpäevas 14 ...< 20 40 mg kaks korda 80 mg Intravenoosne 28,44 (22,09) 2,74 (12,95) (N = 25) ööpäevas 20 ...< 35 60 mg kaks korda 120 mg Intravenoosne 31,84 (30,43) 2,64 (22,06) (N = 42) ööpäevas Vähemalt 35 200 mg üks kord 200 mg Intravenoosne 38,70 (32,00) 5,02 (15,73) (N = 16) ööpäevas AUC, kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala; C , maksimaalne kontsentratsioon; %CV, variatsioonikordaja. * Hõlmab vähemalt 26 gestatsiooninädala vanuseid vastsündinuid (N = 22). † AUC = 2 x AUC kaks korda ööpäevas annustamise korral. 0…24h 0…12h Sugu Kliinilistes uuringutes ja populatsiooni farmakokineetilises analüüsis hinnati soo mõju tedisoliidfosfaadi farmakokineetikale tervetel meestel ja naistel. Tedisoliidi farmakokineetika meestel ja naistel oli sarnane. Ravimite koostoime uuringud

Teiste ravimite mõju tedisoliidfosfaadile

In vitro uuringud näitavad, et tedisoliidi ja tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide inhibiitorite või indutseerijate vahelisi ravimikoostoimeid eeldatavasti ei esine.

In vitro on tuvastatud mitmeid sulfotransferaasi (SULT) isovorme (SULT1A1, SULT1A2 ja SULT2A1), mis on võimelised tedisoliidi konjugeerima ning mis näitab, et ükski isoensüüm eraldi võetuna ei mõjuta tedisoliidi kliirensit olulisel määral.

Tedisoliidfosfaadi mõju teistele ravimitele

Ravimit metaboliseerivad ensüümid In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et tedisoliidfosfaat ja tedisoliid ei inhibeerinud oluliselt mõne järgmise CYP isoensüümi (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4) vahendusel toimuvat metabolismi. Tedisoliid ei muutnud valitud CYP isoensüümide aktiivsust, kuid in vitro täheldati hepatotsüütides CYP3A4 mRNA indutseerimist.

Membraani transporterid In vitro testiti tedisoliidi ja tedisoliidfosfaadi võimet pärssida ravimite omastamise ja väljutamisega seotud oluliste transporterite (omastamisega seotud: OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ja OCT2; väljutamisega seotud: P-gp ja BCRP) sondide substraatide transportimist. Eelravimi

manustamisel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid nende transporteritega.

Monoamiinoksüdaasi inhibeerimine In vitro tedisoliid on pöörduv MAO inhibiitor; IC ja eeldatavate plasmakontsentratsioonide võrdluse põhjal pole inimesel koostoimete tekkimist siiski oodata. Serotonergilised ained Aju serotonergilise aktiivsuse prognoosimise hiire mudelis ei erinenud serotonergilised toimed tedisoliidfosfaadi annuste korral, mis ületavad kuni 30-kordselt inimese annustega samaväärset annust, vehiikli toimetest kontrollrühmal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tedisoliidfosfaadiga ei ole pikaajalisi kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

Tedisoliidfosfaadi korduv suukaudne ja intravenoosne annustamine rottidele 1-kuulistes ja 3-kuulistes toksikoloogilistes uuringutes põhjustas annusest ja ajast sõltuvat luuüdi hüpotsellulaarsust (müeloidsete ja erütroidsete rakkude ja megakarüotsüütide osas) koos sellest tingitud vere puna- ja valgeliblede ja trombotsüütide vähenemisega vereringes. Need toimed olid pöörduvad ja tekkisid tedisoliidi plasmakontsentratsioonidel (AUC), mis ületasid ≥6-kordselt inimese raviannuse kasutamisel tekkivat plasmakontsentratsiooni. 1-kuulises immunotoksikoloogia uuringus rottidega vähendas tedisoliidfosfaadi korduv suukaudne annustamine oluliselt põrna B- ja T-rakkude arvu ja vähendas plasma IgG tiitreid. Need toimed tekkisid tedisoliidi plasmakontsentratsioonidel (AUC), mis ületasid ≥3-kordselt inimese raviannuse kasutamisel eeldatavalt tekkivat plasmakontsentratsiooni.

Juveniilsete rottide uuringutes ei täheldatud spetsiifilisi ega unikaalseid toksilisuse sihtorganeid võrreldes nendega, mis on juba tuvastatud suukaudse korduvtoksilisuse uuringutes täiskasvanud rottidel, kuid kõrvaltoimete mitteavaldumise tasemele (no observed adverse effect levels, NOAEL) (AUC alusel) vastavad ekspositsioonid olid juveniilsete rottide uuringus 2 korda väiksemad kui 0…24h täikasvanud rottide 28-päevases uuringus tuvastatud ekspositsioonid. Sellest tulenevalt olid juveniilsete rottide uuringus täheldatud plasma ekspositsioonid sarnased neile, mida on täheldatud lastel inimese raviannuste korral. Spetsiaalne neuropatoloogiline uuring viidi läbi pigmentatsiooniga Long-Evansi rottidega, kellele manustati tedisoliidfosfaati üks kord ööpäevas kuni 9 kuud. Selles uuringus kasutati perfusiooniga fikseeritud perifeerse ja kesknärvisüsteemi koe tundlikku morfoloogilist hindamist. Pärast tedisoliidi suukaudset manustamist 1, 3, 6 või 9 kuu jooksul kuni annusteni, mille puhul plasmakontsentratsioon (AUC) ületas kuni 8-kordselt inimese raviannuse kasutamisel eeldatavalt tekkivat plasmakontsentratsiooni, ei esinenud tedisoliidiga seotud neurotoksilisust, sealhulgas neuroloogilisi muutusi käitumises ega nägemisnärvi või perifeerset neuropaatiat. Tedisoliidfosfaat oli negatiivne genotoksilisuse suhtes kõigis in vitro analüüsides (bakteriaalne pöördmutatsioon [Ames], hiina hamstri kopsurakkude [CHL] kromosoomaberratsioonid) ja kõikides in vivo analüüsides (hiire luuüdi mikrotuumade test, plaaniväline DNA süntees roti maksas). Genotoksilisuse suhtes analüüsiti ka pärast metaboolset aktiveerimist (in vitro ja in vivo) tedisoliidfosfaadist moodustunud tedisoliidi. Tedisoliid oli positiivne in vitro CHL-rakkude kromosoomaberratsioonide analüüsis, kuid oli teistes in vitro analüüsides (Ames, hiire lümfoomi mutageensus) ja in vivo hiire luuüdi mikrotuumade analüüsis genotoksilisuse suhtes negatiivne.

Tedisoliidfosfaadil ei olnud kõrvaltoimeid isaste rottide fertiilsusele ega reproduktsioonivõimele, sealhulgas spermatogeneesile, suukaudsete annuste manustamisel kuni maksimaalse testitud annuseni 50 mg/kg ööpäevas ega emastele rottidele suukaudsetes annustes kuni maksimaalse testitud annuseni 15 mg/kg ööpäevas. Need annusetasemed on võrdväärsed kontsentratsioonidega, mis ületavad isasloomade puhul ≥5,3-kordselt ja emasloomade puhul ≥ 4,2-kordselt tedisoliidi plasmakontsentratsioonide AUC tasemeid inimese suukaudse raviannuse korral. Hiirte ja rottide embrüo ja loote arengu uuringutes ei leitud tõendeid teratogeensest toimest

kontsentratsioonitasemetel, mis ületavad vastavalt 4- ja 6-kordselt inimese eeldatavaid plasmakontsentratsioone. Embrüo ja loote uuringutes avaldas tedisoliidfosfaat hiirte ja rottide loote arengule toksilist toimet. Emasloomal toksilisuse puudumisel olid hiirte loodetel tekkivateks toimeteks loote kaalu vähenemine ja roiete kõhre fusiooni sagenemine (normaalse geneetilise eelsoodumuse süvenemine rinnaku variatsioonideks hiirte CD-1 tüvel) suure annuse 25 mg/kg ööpäevas (4-kordne hinnanguline inimesel AUC põhjal tekkiv kontsentratsioon) korral. Rottidel täheldati suure annuse korral (15 mg/kg ööpäevas, mis on AUC põhjal hinnanguliselt 6-kordne kontsentratsioon inimesel) loote kaalu vähenemist ja luustiku variatsioonide suurenemist, sealhulgas rinnaku osade, lülisambalülide ja kolju luustumise häireid, ning seda seostati emasloomal avalduva toksilisusega (kehakaalu langus emasloomal). Loote toksilisuse NOAEL hiirtel (5 mg/kg ööpäevas), samuti emasloomal ja lootel avalduva toksilisuse NOAEL rottidel (2,5 mg/kg ööpäevas), arvatakse olevat seotud tedisoliidi plasmakontsentratsiooni kõvera aluse pindala (AUC) väärtustega, mis on ligikaudu samaväärsed inimese suukaudse raviannuse puhul tekkivate tedisoliidi AUC väärtustega.

Tedisoliid eritub lakteerivate rottide piima ja täheldatud kontsentratsioonid olid sarnased kontsentratsioonidega emaslooma vereplasmas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Ksantaankummi (E415) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Merevaikhape (E363) Sahharoos Maisitärklis

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata kotike: 18 kuud. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: kogu aeg valmistamisest manustamiseni ei tohi ületada 30 minutit toatemperatuuril.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Hoida originaalpakendis. Kui hoida toatemperatuuril (25 °C või alla selle), tuleb Sivextro ära kasutada 14 päeva jooksul pärast külmkapist välja võtmist. Säilitamistingimused pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist, vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Komplekt sisaldab 12 lapsekindlat ühekordselt kasutatavat kotikest (PET/alumiinium/LLDPE), kahte 1 ml (valget) annustamissüstalt, kahte 3 ml (rohelist) annustamissüstalt, kahte 10 ml (sinist) annustamissüstalt ning kahte segamistopsi.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Juhised suukaudse suspensiooni pulbri manustamiskõlblikuks muutmiseks

Õige annuse manustamise tagamiseks tuleb valmistamisel ja manustamisel kasutada AINULT komplektis kaasasolevaid süstlaid. 1. Ärge avage suukaudse suspensiooni kotikest enne, kui olete valmis ravimit valmistama. 2. Täitke puhas klaas toatemperatuuril oleva joogivee või jahutamata pudeliveega. 3. Täitke selle ravimiga kaasasolev 10 ml (sinine) süstal 10 ml veega. 4. Lisage 10 ml vett selle ravimiga kaasasolevasse segamistopsi. 5. Avage kotike ja lisage kogu selle sisu segamistopsi. 6. Sulgege segamistopsi kaas ja loksutage tugevalt 45 sekundi jooksul, et pulber ja vesi seguneksid. Veenduge, et pulber on täielikult segunenud. Segu peab olema valge kuni valkjas, hägune ja ilma tükkideta.

Manustamisjuhised

Vt tabel 4 annuse, mahu ja määratud annusele vastava süstla tüübi kohta. 1. Mõõtke määratud annuse maht komplektis oleva sobiva süstlaga ja manustage annus suu kaudu 30 minuti jooksul pärast segamist. Kui annust ei kasutata 30 minuti jooksul, tuleb see ära visata. 2. Kogu segamistopsis olevat suukaudset suspensiooni ei kasutata ära. Segamistopsi jääb osa suspensioonist alles. Järelejäänud suspensioon tuleb ära visata. Iga manustamiskorra jaoks tuleb valmistada uus suspensioon. 3. Segamistopsi ja süstlaid võib käsitsi pesta ja korduvalt kasutada.

Tabel 4. Kehakaalul põhinevad annused ja vastavad suukaudse suspensiooni pulbri mahud

Kehakaal (kg) Kogus (mg) Suukaudse Annustamissagedus Suukaudse 1 ...< 3 3 ...< 6 6 ...< 10 10 ...< 14 14 ...< 20 20 ...< 35 ≥ 35 200 10 Üks kord päevas 10 ml Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/991/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. märts 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. jaanuar 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

Patheon Italia S.p.A. 2° Trav. SX Via Morolense, 5 03013 Ferentino Itaalia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sivextro 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid tedisoliidfosfaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg tedisoliidfosfaati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 6 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/991/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sivextro

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sivextro 200 mg tabletid tedisoliidfosfaat

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Tõmmata pealt ära ja suruda

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (VIAAL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sivextro 200 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber tedisoliidfosfaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab dinaatriumtedisoliidfosfaati koguses, mis vastab 200 mg tedisoliidfosfaadile. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml 50 mg tedisoliidfosfaati.

3. ABIAINED

Abiained: mannitool, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal 6 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahustamist ja lahjendamist Ainult ühekordseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/991/002 1 viaal EU/1/15/991/003 6 viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Sivextro 200 mg kontsentraadi pulber tedisoliidfosfaat i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

200 mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sivextro 245 mg suukaudse suspensiooni pulber tedisoliidfosfaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 245,3 mg tedisoliidfosfaati. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml suukaudset suspensiooni 20 mg tedisoliidfosfaati.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni pulber

12 kotikest, kaks 1 ml, kaks 3 ml ja kaks 10 ml annustamissüstalt ning kaks segamistopsi

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Võib hoida külmkapist väljas temperatuuril kuni 25 °C kuni 14 päeva. Pärast segamist tuleb suukaudne suspensioon ära kasutada toatemperatuuril 30 minuti jooksul.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/991/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sivextro suukaudse suspensiooni pulber

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Sivextro 245 mg suukaudse suspensiooni pulber tedisoliidfosfaat Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU