Raloxifene Teva

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Raloxifene Teva 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg raloksifeenvesinikkloriidi, mis vastab 56 mg

raloksifeeni vabale alusele.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged kuni valkjad õhukese polümeerikattega ovaalse kujuga tabletid, mille ühele küljele on

märgitud “60” ja tableti teisele küljele “N”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Raloksifeen on näidustatud osteoporoosi raviks ja profülaktikaks postmenopausis naistel. On ilmnenud

oluline lülisambamurdude, kuid mitte reieluukaelamurdude sageduse vähenemine.

Raloksifeeni või muude ravimpreparaatide, sealhulgas östrogeenide, valikul menupausijärgse naise

puhul tuleb lähtuda menopausaalsetest sümptomitest, toimest emakale ja rinnanäärmele ning

südameveresoonkonna riskidest ja kasuteguritest (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas, manustatuna suu kaudu, mille võib sisse võtta mistahes

kellaajal, olenemata söögikordadest. Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik. Tulenevalt

haigusprotsessi iseloomust, on raloksifeen ette nähtud pikaaegseks kasutamiseks.

Üldiselt on soovitatav kaltsiumi ja vitamiin D manustamine naistele, kellel neid ained on toidus vähe.

Kasutamine neerukahjustuse puhul:

Raske neerukahjustusega patsiendid ei tohi raloksifeeni kasutada (vt lõik 4.3). Mõõduka ja kerge

neerukahjustusega patsientidel tuleb raloksifeeni kasutada ettevaatlikult.

Kasutamine maksakahjustuse puhul:

Raske maksakahjustusega patsiendid ei tohi raloksifeeni kasutada (vt lõik 4.3).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Ei tohi kasutada fertiilses eas naistel.

Venoosne trombemboolia (VTE) või selle anamnees, sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuarteri

emboolia ja võrkkesta veenide tromboos.

Maksakahjustused, kaasa arvatud kolestaas.

Raske neerukahjustus.

Selgusetu etioloogiaga emakaverejooks.

Raloksifeeni ei tohi kasutada endomeetriumi vähi sümptomite esinemisel, kuna ravimi ohutust selles

patsientide rühmas ei ole piisavalt uuritud.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Raloksifeeni seostatakse venoosse trombemboolia kõrgenenud ohuga samal määral kui on teada

praegu kasutuseloleva hormoonasendusravi puhul. Riski ja kasu vahekorda tuleb kaaluda mistahes

etioloogiaga venoosse trombemboolia riskirühma patsientidel. Raloksifeenravi tuleb katkestada

pikaaegse immobilisatsiooniga seotud haiguse või seisundi korral. Ravi tuleb haiguse korral lõpetada

nii ruttu kui võimalik või 3 päeva enne immobilisatsiooni algust. Ravi ei tohi uuesti alustada, enne kui

põhjuslik seisund on lahenenud ja patsient on taas täielikult liikumisvõimeline.

Dokumenteeritud südame koronaartõve või suurenenud koronaarsete juhtude ohuga

postmenopausaalsete naiste seas läbiviidud uuringus selgus, et raloksifeen ei mõjutanud müokardi

infarkti, hospitaliseeritud akuutse koronaarsündroomi, üldise suremuse, sealhulgas üldise

kardiovaskulaarse suremuse või insuldi esinemist, võrreldes platseeboga. Siiski oli raloksifeeni

võtvatel naistel suurenenud surmajuhtumite arv insuldi tõttu. Surmajuhtumeid insuldi tõttu oli

1,5 korda aastas 1000 platseebot saanud naise kohta ja 2,2 korda aastas 1000 raloksifeeni saanud naise

kohta. Seda asjaolu peaks arvesse võtma raloksifeeni väljakirjutamisel postmenopausaalsetele naistele,

kel on olnud insult või esinenud teised olulised insuldi riskifaktorid, nagu transitoorne isheemiline

atakk või kodade fibrillatsioon.

Puuduvad tõendid endomeetriumi proliferatsioonide kohta. Mistahes emakaverejooks raloksifeenravi

ajal on ettenägematu ja seda tuleb spetsialisti poolt uurida. Kaks kõige sagedasemat

emakaverejooksuga seotud diagnoosi raloksifeenravi ajal olid emakalimaskesta atroofia ja

healoomulised emakalimaskesta polüübid. Postmenopausis naistel, kes said raloksifeenravi 4 aasta

jooksul, täheldati healoomulisi emakalimaskesta polüüpe 0,9 %, võrreldes 0,3 %-ga naistel, kes said

platseebot.

Raloksifeen metaboliseerub peamiselt maksas. Raloksifeeni ühekordsed annused maksatsirroosi ja

kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientidel tekitasid raloksifeeni

plasmakontsentratsiooni, mis oli ligikaudu 2,5 korda kõrgem kui kontrollrühmas. Tõus korreleerus

kogubilirubiini kontsentratsioonidega. Kuni edasiste ohutuse ja efektiivsuse uuringuteni

maksapuudulikkusega patsientidel ei ole raloksifeeni kasutamine selles patsientide rühmas soovitatav.

Kui seerumi kogubilirubiini, gamma-glutamüül-transferaasi, alkaalse fosfataasi, ALAT ja ASAT

väärtused on tõusnud, tuleb neid näitajaid ravi ajal hoolikalt jälgida.

Piiratud kliinilised andmed on näidanud, et suukaudsetest östrogeenidest indutseeritud

hüpertriglütserideemia (> 5,6 mmol/l) anamneesiga patsientide puhul võib raloksifeen olla seotud

seerumi triglütseriidide hulga olulise tõusuga. Niisuguse anamneesiga patsientidel tuleb seerumi

triglütseriidide taset raloksifeenravi ajal jälgida.

Raloksifeeni ohutust rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole piisavalt uuritud. Raloksifeeni samaaegse

kasutamise kohta varajases või hilises staadiumis rinnanäärmevähi ravis kasutatavate ainetega

puuduvad andmed. Seetõttu võib raloksifeeni kasutada osteoporoosi raviks ja profülaktikaks ainult

pärast rinnanäärmevähi ravi, sh täiendava ravi, lõppu.

Kuna ohutusalane informatsioon raloksifeeni manustamise kohta koos süsteemsete östrogeenidega on

piiratud, ei ole selline kasutamine soovitatav.

Raloksifeen ei ole efektiivne vasodilatatsiooni (kuumahoogude) ega teiste östrogeenpuudulikkusest

tingitud menopausi sümptomite leevendamisel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaltsiumkarbonaadi või alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide samaaegne

manustamine ei mõjuta imenduva raloksifeeni hulka.

Raloksifeeni ja varfariini koosmanustamine ei mõjuta kummagi aine farmakokineetikat. Siiski on

täheldatud vähest protrombiiniaja lühenemist ning juhtudel kui raloksifeeni manustatakse samaaegselt

varfariini või mõne muu kumariini derivaadiga, on vajalik protrombiiniaja jälgimine. Mõju

protrombiiniajale võib avalduda mitme nädala jooksul, juhul kui raloksifeenravi alustatakse

patsientidel, kes on juba eelnevalt kumariin-antikoagulantravil.

Raloksifeenil puudub toime ühekordses annuses antud metüülprednisolooni farmakokineetikale.

Raloksifeen ei mõjuta digoksiini tasakaalukontsentratsiooni puhust AUC-d. Digoksiini Cmax väärtus

tõusis vähem kui 5 %.

Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju raloksifeeni plasmakontsentratsioonidele on uuritud

preventatiivsetes ja raviuuringutes. Sageli koosmanustatavad ravimpreparaadid olid: paratsetamool,

mittesteroidsed põletikuvastased ained (nagu atsetüülsalitsüülhape, ibuprofeen ja naprokseen),

suukaudsed antibiootikumid, H1 antagonistid, H2 antagonistid ja bensodiasepiinid. Nende ainete

samaaegse manustamise kliiniliselt olulist toimet raloksifeeni plasmakontsentratsioonidele ei leitud.

Vaginaalsete östrogeenipreparaatide kasutamine kliinilises uuringuprogrammis oli lubatud, juhul kui

see oli vajalik tupe atroofiasümptomite raviks. Suurenenud kasutamist raloksifeeni ravirühmas

võrreldes platseeboga ei täheldatud.

In vitro uuringutes ei mõjutanud raloksifeen varfariini, fenütoiini või tamoksifeeni seondumist

plasmavalkudega.

Raloksifeeni ei tohi manustada samaaegselt kolestüramiiniga (või mõne muu anioonvahetajavaiguga),

see vähendab oluliselt raloksifeeni imendumist ja enterohepaatilist tsirkulatsiooni.

Raloksifeeni maksimaalsed kontsentratsioonid vähenevad samaaegsel manustamisel ampitsilliiniga.

Siiski, kuna raloksifeeni summaarne imendumise määr ja eliminatsioonikiirus jäävad muutumatuks,

võib raloksifeeni manustada samaaegselt ampitsilliiniga.

Raloksifeen tõstab vähesel määral hormoone siduvate globuliinide kontsentratsioone, sealhulgas

suguhormoone siduvate globuliinide (SHBG), türoksiini siduva globuliini (TGB) ja kortikosteroidi

siduva globuliini (CBG) kontsentratsioone, millega kaasneb vastav üldise hormoonide

kontsentratsiooni suurenemine. Need muutused ei mõjuta vabade hormoonide kontsentratsiooni.

4.6 Rasedus ja imetamine

Raloksifeen on mõeldud kasutamiseks ainult postmenopausis naistel.

Raloksifeeni ei tohi manustada fertiilses eas naised. Manustatuna rasedale naisele võib raloksifeen

põhjustada lootekahjustust. Kui ravimit on kogemata kasutatud raseduse ajal või patsient on selle

kasutamise ajal rasestunud, tuleb patsienti võimalikest lootekahjustuse ohtudest informeerida (vt lõik

5.3).

Ei ole teada, kas raloksifeen eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole selle ravimi kliiniline kasutamine

rinnaga toitvatel naistel soovitatav. Raloksifeen võib mõjutada lapse arengut.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Raloksifeen ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Rohkem kui 13000 postmenopausaalset naist hõlmavates osteoporoosi ravi ja ennetamise uuringutes

registreeriti kõik kõrvaltoimed. Ravi kestus neis uuringutes ulatus 6 kuni 60 kuuni. Enamik

kõrvaltoimetest ei ole tavaliselt ravi katkestamise vajadust põhjustanud.

Profülaktikapopulatsioonis katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu 10,7 % 581-st raloksifeeni saanud

patsiendist ja 11,1 % 584-st platseebot saanud patsiendist. Ravipopulatsioonis katkestas ravi

kõrvaltoime tõttu 12,8 % 2557-st raloksifeenravil olnud patsiendist ja 11,1 % 2576-st platseebot

saanud patsiendist.

Osteoporoosi kliinilistes uuringutes täheldatud raloksifeeniga seotud kõrvaltoimed on esitatud

alljärgnevas tabelis. Kõrvaltoimed on kokkuleppeliselt klassifitseeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10),

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga

harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Väga sage Sage Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired

Vasodilatatsioon

(kuumahood)

Venoossed

trombembooliad,

sealhulgas süvaveenide

tromboos, kopsuarteri

emboolia, silma

võrkkesta veenide

tromboos, pindmiste

veenide tromboflebiit

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Jalakrambid

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Gripitaoline sündroom

Perifeersed tursed

Vasodilatatsiooni (kuumahoogude) sagedus oli raloksifeeni patsientidel veidi suurem kui platseebo

rühma patsientidel (osteoporoosi profülaktika kliinilised uuringud 2 kuni 8 aastat pärast menopausi,

24,3 % raloksifeeni rühmas ja 18,2 % platseebo rühmas; osteoporoosi ravi kliinilised uuringud,

keskmine vanus 66 a, 10,6 % raloksifeeni rühmas ja 7,1 % platseebo rühmas). See kõrvaltoime oli

kõige sagedasem 6 esimese ravikuu jooksul ja harva tekkis esmakordselt pärast selle aja möödumist.

Uuringus, kus osales dokumenteeritud südame koronaartõvega või suurenenud koronaarsete juhtude

(RUTH) ohuga 10101 postmenopausaalset naist, oli vasodilatatsiooni (kuumahoogude) sagedus 7,8 %

raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 4,7% platseeboga ravitud patsientidel.

Kõigis raloksifeeni platseebo-kontrolliga osteoporoosi uuringutes ilmnesid venoossed trombembooliad

kokku – sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuemboolia ja silma võrkkesta veenide tromboos –

sagedusega umbes 0,8 % ehk 3,22 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta. Raloksifeeniga ravitud patsientide

suhteline risk võrreldes platseeboga oli 1,60 (CI 0,95; 2,71). Trombemboolia oht oli kõige suurem ravi

esimesel neljal kuul. Pindmiste veenide tromboflebiidi esinemissagedus oli alla 1 %.

RUTH uuringus esinesid venoosse trombemboolia juhud sagedusega umbes 2,0 % või 3,88 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta raloksifeeni grupis ja 1,4 % või 2,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta

platseebo grupis. Juhuslik suhtarv kõikide venoossete trombembooliate puhul RUTH uuringus oli

HR = 1,44, (1,06…1,95). Pindmiste veenide tromboflebiiti esines sagedusel 1 % raloksifeeni grupis ja

0,6% platseebo grupis.

Kõrvaltoimena täheldati ka jalakrampe (profülaktikapopulatsioonis 5,5 % raloksifeeni grupis ja 1,9 %

platseebo grupis ning ravipopulatsioonis 9,2 % raloksifeeni grupis ja 6,0 % platseebo grupis). RUTH

uuringus täheldati jalakrampe 12,1 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 8,3 % platseeboga ravitud

patsientidel.

Gripitaolist sündroomi esines 16,2 %-l raloksifeeniga ravitud patsientidest ja 14,0 %-l platseebo

patsientidest.

Lisaks kirjeldati veel ühte muutust, mis ei olnud statistiliselt oluline (p > 0,05), kuid mis näitas olulist

annusest sõltuvust. Selleks olid perifeersed tursed, mida esines profülaktikapopulatsioonis sagedusega

3,1 % raloksifeeni grupis ja 1,9 % platseebo grupis; ja ravipopulatsioonis sagedusega 7,1 %

raloksifeeni grupis ja 6,1 % platseebo grupis.

RUTH uuringus esines perifeerne turse 14,1 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 11,7 %

platseeboga ravitud patsientidel, mis oli statistiliselt oluline. Raloksifeeniga platseebo-kontrollitud

osteoporoosi kliinilistes uuringutes on raloksifeenravi ajal täheldatud kerget trombotsüütide hulga

langust (6...10 %).

On täheldatud harvu juhtumeid, kus ASAT ja/või ALAT aktiivsus on mõõdukalt tõusnud ja kus ei saa

välistada põhjuslikku seost raloksifeeniga. Samasuguse sagedusega täheldati sarnaseid juhtumeid

platseebo patsientide hulgas.

RUTH uuringus dokumenteeritud südame koronaartõvega või suurenenud koronaarsete juhtude ohuga

postmenopausaalsetel naistel esines lisaks kõrvaltoimena kolelitiaas 3,3 % raloksifeeniga ravitud

patsientidel ja 2,6 % platseeboga ravitud patsientidel. Koletsüstektoomia esinemissagedus

raloksifeeniga (2,3 %) ei erinenud statistiliselt oluliselt platseebost (2,0 %).

Mõnedes kliinilistes uuringutes on võrreldud raloksifeenravi (n = 317) saavaid patsiente pideva

kombineeritud (n = 110) hormoonasendusraviga (HAR) või tsüklilise (n = 205) HAR patsientidega.

Rinnanäärmega seotud sümptomite ja emakaverejooksude sagedus oli raloksifeenravi saanud naiste

rühmas oluliselt madalam kui naistel, kes said raviks üht kahest HAR vormist.

Müügiloajärgselt on registreeritud kõrvaltoimeid, mis on esitatud tabelis allpool.

Harv Väga harv

Uuringud Vererõhu tõus

Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia

Närvisüsteemi häired Peavalu, sh migreen

Seedetrakti häired

Seedetrakti sümptomid nagu

iiveldus, oksendamine,

kõhuvalu, düspepsia

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Lööve

Vaskulaarsed häired Venoosne trombembooliline

reaktsioon

Arteriaalne trombembooliline

reaktsioon

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

Kerged rinnanäärme sümptomid

nagu valu, suurenemine ja

puutetundlikkus

4.9 Üleannustamine

Mõnedes kliinilistes uuringutes manustati kuni 600 mg ööpäevaseid annuseid 8 nädala jooksul ja

120 mg ööpäevaseid annuseid 3 aasta jooksul. Kliiniliste uuringute ajal ei täheldatud ühtki raloksifeeni

üleannustamise juhtumit.

Täiskasvanute seas on teatatud jalakrampidest ja pearinglusest patsientidel, kes võtsid ühekordselt

rohkem kui 120 mg.

Juhuslikul üleannustamisel alla 2-aastastel lastel on olnud maksimaalne teatatud annus 180 mg. Lastel

kaasnesid juhusliku üleannustamisega ataksia, pearinglus, oksendamine, lööve, kõhulahtisus, treemor

ja punetus ning alkaliinfosfataasi tõus.

Suurim üleannustamine on olnud ligikaudu 1,5 grammi. Surmajuhtumitest seoses üleannustamisega ei

ole teatatud.

Raloksifeenvesinikkloriidil puudub spetsiifiline antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: selektiivne östrogeeniretseptori modulaator. ATC-kood: G03XC01

Östrogeeni retseptori selektiivse modulaatorina toimib ralokifeen selektiivse agonisti või antagonistina

östrogeentundlikes kudedes. Agonistina toimib ta luule ja osaliselt ka kolesterooli ainevahetusele

(väheneb üld- ja LDL-kolesterooli tase), kuid mitte hüpotalamuses ega emaka või rinnanäärme

kudedes.

Raloksifeeni nagu ka östrogeeni bioloogilisi toimeid vahendab kõrge afiinsusega seondumine

östrogeeniretseptoritega ja geeniekspressiooni regulatsioon. Selle seondumise tulemuseks on mitmete

östrogeeni poolt reguleeritud geenide erinev ekspressioon erinevates kudedes. Viimased andmed

annavad alust oletada, et östrogeeniretseptor võib reguleerida geeni ekspressiooni vähemalt kahel

erineval viisil, mis on ligandi-, koe- ja/või geenispetsiifilised.

a) Toimed luukoele

Klimakteeriumis esineva östrogeeni hulga languse tagajärjeks on luu resorptsiooni märkimisväärne

tõus, luumassi kadu ja luumurdude oht. Luumassi kadu on eriti kiire esimese 10 aasta jooksul pärast

menopausi, kui luu formeerumise kompensatoorne suurenemine ei ole küllaldane, võrreldes

resorptiivsete kaotustega. Muud riskifaktorid, mis võivad viia osteoporoosi väljakujunemiseni, on

varajane menopaus, osteopeenia (vähemalt 1 SD alla maksimaalse luumassi), kõhn kehaehitus,

Euroopa või Aasia etniline päritolu ja osteoporoosi esinemine perekonnas. Asendusravimid üldiselt

väldivad luu ulatuslikku resorptsiooni. Menopausijärgses eas osteoporoosi põdevatel naistel vähendab

raloksifeen selgroolülide murdude esinemissagedust, säilitab luumassi ja suurendab luu mineraalset

tihedust (LMT).

Nende riskifaktorite põhjal on osteoporoosi vältimine raloksifeeniga näidustatud naistele kümne aasta

jooksul pärast menopausi, kui selgroo LMT on 1,0 kuni 2,5 SD alla normaalse noore populatsiooni

keskmist väärtust, võttes arvesse nende kõrget eluaegset ohtu osteoporootilisteks murdudeks. Samuti

on raloksifeen näidustatud juba tuvastatud osteoporoosi raviks naistel, kelle selgroo LMT on 2,5 SD

madalam normaalse noore populatsiooni keskmisest väärtusest ja/või kellel on esinenud selgroolülide

murde, hoolimata LMT-st.

i) Luumurdude esinemissagedus. Uuringus, mis hõlmas 7705 postmenopausis naist keskmise vanusega

66 eluaastat ja kellel esines osteoporoos või osteoporoosiga oli kaasnenud luumurd, vähendas ravi

raloksifeeniga 3 aasta jooksul selgroolülimurdude esinemissagedust vastavalt 47 % võrra (suhteline

risk 0,53, CI 0,35, 0,79; p < 0,001) ja 31% võrra (suhteline risk 0,69, CI 0,56, 0,86; p < 0,001).

45 osteoporoosiga naist või 15 osteoporoosi ja kaasnenud luumurdudega naist vajaksid raloksifeenravi

3 aasta jooksul, vältimaks 1 või enamat selgroolüli murdu. 4 aastat kestnud raloksifeenravi vähendas

selgroolülimurdude tekkesagedust vastavalt 46 % (suhteline risk 0,54, CI 0,38; 0,75) ja 32 %

(suhteline risk 0,68, CI 0,56; 0,83) osteoporoosiga või osteoporoosi ja kaasneva selgroolülimurruga

patsientidel. Ainuüksi neljanda raviaasta jooksul vähendas raloksifeen uute selgroolülimurdude riski

39 % võrra (suhteline risk 0,61, CI 0,43; 0,88). Toimet lülisambavälistele murdudele ei ole näidatud.

Neljandast kaheksanda raviaastani lubati patsientidel täiendavalt kasutada bisfosfonaate, kaltsitoniini

ja fluoriide ja kõik selles uuringus osalenud patsiendid said kaltsiumi ja D-vitamiini lisandeid.

RUTH uuringus oli teiseseks tulemusnäitajaks luumurdude kliinilise esinemise koondandmed.

Raloksifeen vähendas kliiniliste lülisamba murdude esinemissagedust 35 % võrra, võrreldes

platseeboga (HR 0,65, CI 0,47; 0,89). Need tulemused võisid olla mõjutatud luukoe mineraalse

tiheduse (LMT) algtaseme erinevustest ja lülisamba murdudest. Ravigruppide vahel ei esinenud

erinevusi uute lülisambaväliste murdude esinemissageduses. Kogu uuringu ajal oli lubatud kasutada

teisi luukoe ravimeid.

ii) Luukoe mineraalne tihedus (LMT): Raloksifeeni efektiivsus, manustatuna üks kord ööpäevas

emakaga või emakata kuni 60-aastastele postmenopausis naistele, tehti kindlaks kaheaastase

raviperioodi jooksul. Naistel oli menopausist möödunud 2 kuni 8 aastat. Kolm uuringut hõlmasid

1764 postmenopausis naist, keda raviti raloksifeeni ja kaltsiumiga või platseebo ja kaltsiumi lisandiga.

Neist uuringutest ühes olid naised, kellele oli tehtud hüsterektoomia. Raloksifeen suurendas oluliselt

reieluukaela, selgroo ja üldist keha luustiku mineraalset tihedust võrreldes platseeboga. Toimeks oli

üldiselt luukoe mineraalse tiheduse 2 %-ne suurenemine, võrreldes platseeboga. Samasugust luukoe

mineraalse tiheduse tõusu täheldati ravigrupil, kes said raloksifeeni kuni 7 aastat.

Profülaktikauuringutes täheldati raloksifeenravi ajal LMT kasvu või langust järgmisel protsendil

patsientidest: lülisambas 37 %-l vähenes ja 63 %-l suurenes; reieluukaelal 29 %-l vähenes ja 71 %-l

suurenes.

iii) Kaltsiumi kineetika. Raloksifeen ja östrogeen mõjutavad luukoe ja kaltsiumi metabolismi sarnaselt.

Raloksifeen annuses 60 mg ööpäevas oli seotud vähenenud luuresorptsiooniga ja keskmise positiivse

muutusega kaltsiumi tasakaalus, peamiselt vähenenud kaltsiumikao tõttu uriiniga.

iv) Histomorfomeetria (luu kvaliteet). Raloksifeeni ja östrogeene võrdlevas uuringus oli kumbagi

ravimit saanud patsientide luu histoloogiliselt normaalne, ilma mineralisatsiooni- või

sidumisdefektideta ja luuüdi fibroosita.

Raloksifeen vähendab luu resorptsiooni. See toime luule avaldub luu ainevahetuse markerite määra

alanemisena vereseerumis ja uriinis, radioaktiivse kaltsiumi kineetika uuringutes kindlakstehtud

luuresorptsiooni languses, LMT tõusus ja luumurdude esinemissageduse languses.

b) Toime lipiidide metabolismile ja kardiovaskulaarsele riskile

Kliinilised uuringud on näidanud, et raloksifeeni 60 mg ööpäevane annus langetas oluliselt

üldkolesterooli (3 kuni 6 %) ja LDL-kolesterooli (4 kuni 10 %) taset. Kõige suurem langus esines

kõrge kolesterooli algväärtusega naistel. HDL-kolesterooli ja triglütseriidide kontsentratsioonid

oluliselt ei muutunud. Pärast 3 aastat kestnud ravi vähendas raloksifeen fibrinogeeni hulka (6,71 %).

Osteoporoosi ravi uuringus vajas tunduvalt väiksem arv raloksifeeni patsiente hüpolipideemilise ravi

alustamist, võrreldes platseebo grupiga.

8 aastat kestnud raloksifeenravi ei mõjutanud oluliselt kardiovaskulaarse haigestumise riski

osteoporoosi ravi uuringus osalenud patsientidel. Sarnaselt ei mõjutanud raloksifeen võrreldes

platseeboga RUTH uuringus müokardiinfarkti, hospitaliseeritud ägeda koronaarsündroomi, insuldi või

üldise suremuse, sealhulgas üldise kardiovaskulaarse suremuse esinemissagedust (surmava insuldi ohu

suurenemise kohta vt lõik 4.4).

Raloksifeenravi ajal täheldatud venoosse trombemboolia suhteline risk võrreldes platseeboga oli 1,60

(CI 0,95; 2,71), ja 1,0 (CI 0,3; 6,2), võrreldes östrogeeen- või hormoonasendusraviga. Trombemboolia

risk oli kõige suurem esimesel neljal ravikuul.

c) Toimed endomeetriumile ja vaagnapõhjale

Raloksifeen ei stimuleerinud kliinilistes uuringutes postmenopausis endomeetriumi. Võrreldes

platseeboga ei olnud raloksifeen seotud verejooksude, määriva veritsuse ega endomeetriumi

hüperplaasiaga. 831 naisel kõigist annusegruppidest hinnati peaaegu 3000 transvaginaalset ultraheli

(TVUH) uuringut. Raloksifeeniga ravitavatel naistel ei erinenud endomeetriumi paksus platseebot

saanud patsientide omast. Pärast 3-aastast ravi registreeriti transvaginaalse ultraheli abil

endomeetriumi paksenemine vähemalt 5 mm võrra 1,9%-l 211 naisest, keda oli ravitud raloksifeeni

60 mg ööpäevaste annustega, võrrelduna 1,8 %-ga 219 naisest, kes olid saanud platseebot.

Emakaverejooksude esinemissageduse osas ei täheldatud vahet raloksifeeni ja platseebo gruppidel.

Pärast 6-kuulist ravi raloksifeeni 60 mg ööpäevaste annustega võetud endomeetriumi biopsiad ei

näidanud ühelgi patsiendil endomeetriumi proliferatsiooni. Lisaks uuringus, milles kasutati

2,5-kordseid raloksifeeni ööpäevaseid soovitatavaid annuseid, ei nähtud endomeetriumi

proliferatsiooni ega emaka mahu suurenemist.

Osteoporoosi ravi uuringus hinnati endomeetriumi paksust uuringupopulatsioonis (1644 patsiendil)

kord aastas 4 aasta jooksul. Endomeetriumi paksus raloksifeeniga ravitud naistel ei erinenud pärast

4-aastast ravi selle lähteväärtusest. Ei esinenud erinevust tupeveritsuse (“määrimise”) või tupevooluse

esinemissageduse osas raloksifeeni ja platseebo gruppide vahel. Kirurgilist vahelesegamist emaka

väljalangemise tõttu vajas vähem raloksifeenravi kui platseebot saanud naisi. 3-aastase raloksifeenravi

ohutusandmed näitavad, et raloksifeen ei suurenda vaagnapõhja lõtvumist ega vaagnapõhja

operatsioonide vajadust.

4 aasta järel ei suurendanud raloksifeen endomeetriumi- ega munasarjavähi ohtu. Postmenopausis

naistel, kes said raloksifeenravi 4 aasta jooksul, registreeriti healoomulisi endomeetriumi polüüpe

0,9 %-l, võrrelduna 0,3 %-ga platseebot saanud naistest.

d) Toimed rinnanäärmele

Raloksifeen ei stimuleeri rinnanäärme kude. Kõikides platseeboga kontrollitud uuringutes oli

raloksifeen eristamatu platseebost rinnanäärme sümptomite sageduse ja raskuse osas (ei esinenud

turset, tundlikkust ega rinnanäärme valu).

4 aastat kestnud osteoporoosi raviuuringutes (hõlmas 7705 patsienti) vähendas ravi raloksifeeniga

platseeboga võrreldes rinnanäärmevähi koguriski 62 % võrra (suhteline risk 0,38; CI 0,21; 0,69),

invasiivse rinnanäärmevähi riski 71 % võrra (suhteline risk 0,29; CI 0,13; 0,58) ja invasiivse

östrogeenretseptor (ÖR) positiivse rinnanäärmevähi riski 79 % võrra (suhteline risk 0,21;

CI 0,07; 0,50). Raloksifeen ei mõjuta ÖR negatiivse rinnanäärmevähi ohtu. Need andmed toetavad

järeldust, et raloksifeenil ei ole olulist östrogeen-agonistlikku toimet rinnanäärmes.

e) Toime kognitiivsele funktsioonile

Mingeid kõrvaltoimeid kognitiivsele funktsioonile ei ole täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Raloksifeen imendub kiiresti suukaudse manustamise järgselt. Suukaudsest annusest imendub umbes

60 %. Toimub ulatuslik presüsteemne glükuronideerumine. Raloksifeeni absoluutne biosaadavus on

2 %. Keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg ja biosaadavus sõltuvad

raloksifeeni ja selle glükuroniidmetaboliitide süsteemsest muundumisest ja enterohepaatilisest ringest.

Jaotumine

Raloksifeen jaotub ulatuslikult kudedes. Jaotusruumala ei sõltu annusest. Raloksifeen seondub

tugevasti (98...99 %) plasmavalkudega.

Metabolism

Raloksifeen metaboliseerub ulatuslikult esmasel maksapassaažil glükuroniidkonjugaatideks:

raloksifeen-4´-glükuroniid, raloksifeen-6-glükuroniid ja raloksifeen-6,4´-diglükuroniid. Muid

metaboliite ei ole avastatud. Raloksifeen moodustab vähem kui 1% raloksifeeni ja selle

glükuroniidmetaboliitide kombineeritud kontsentratsioonist. Raloksifeeni taset säilitatakse

enterohepaatilise taasringlusega, mis annab poolväärtusajaks plasmas 27,7 tundi.

Raloksifeeni suukaudsete üksikannuse manustamisel saadud tulemused ennustavad mitme annuse

farmakokineetikat. Raloksifeeni annuste suurendamine annab tulemuseks

kontsentratsioonikõveraaluse pindala (AUC) pisut proportsionaalsest väiksema suurenemise.

Eritumine

Suurem osa raloksifeeni annusest ja glükuroniidmetaboliitidest eritub 5 päeva jooksul peamiselt

väljaheitega. Vähem kui 6 % eritub uriiniga.

Erirühmad

Neerupuudulikkus. Vähem kui 6 % koguannusest eritub uriiniga. Populatsiooni farmakokineetilises

uuringus vähendas 47 %-ne vähenemine kreatiniini keha kuivmassile kohandatud kliirensis

raloksifeeni kliirensit 17 % ja raloksifeeni konjugaatide kliirensit 15 %.

Maksapuudulikkus. Raloksifeeni üksikannuse farmakokineetikat tsirroosiga ja kerge

maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientidel on võrreldud tervete isikutega. Raloksifeeni

kontsentratsioonid plasmas olid ligikaudu 2,5 korda kõrgemad kui kontrollisikutel ja korreleerusid

bilirubiini kontsentratsioonidega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

2-aastases kantserogeensusuuringus rottidel täheldati emastel rottidel kõrgete annuste juures

(279 mg/kg/ööpäevas) granuloos/teekarakuliste munasarjatuumorite sageduse tõusu. Raloksifeeni

süsteemne ekspositsioon (AUC) selles rühmas oli ligi 400 korda kõrgem kui postmenopausaalsetel

naistel 60 mg annuste korral. Hiirtega läbiviidud 21-kuulise kestusega kantserogeensusuuringutes

täheldati annuste 41 või 210 mg/kg korral isasloomadel testiste interstitsiaalrakuliste tuumorite,

prostata adenoomide ja adenokartsinoomide ning annustel 210 mg/kg ka prostata leiomüoblastoomide

esinemissageduse tõusu. Emashiirtel täheldati annuste 9 kuni 242 mg/kg (0,3 kuni 32 kordne inimese

AUC) korral munasarjatuumorite esinemissageduse tõusu, mille hulka kuulusid hea- ja

pahaloomulised granuloos/teekarakulised tuumorid ja healoomulised epiteelrakulised tuumorid.

Emasnärilistele manustati ravimit neis uuringutes nende reproduktiivses eas, kui nende munasarjad

funktsioneerisid ning reageerisid hormonaalsele stimulatsioonile väga hästi. Vastandina väga

tundlikele munasarjadele selles näriliste mudelis reageerib inimese munasari pärast menopausi

suhteliselt vähe reproduktiivhormonaalsele stimulatsioonile.

Raloksifeen ei olnud genotoksiline üheski paljudest kasutatud testimissüsteemist. Toimed

reproduktiivsusele ja arengule olid kooskõlas raloksifeeni teadaoleva farmakoloogilise profiiliga.

Annuste 0,1...10 mg/kg/ööpäevas manustamine lõpetas emastel rottidel indlemise ravi ajal, kuid ei

lükanud edasi viljakaid paaritumisi pärast ravi lõppu ning vähendas tühisel määral pesakonna suurust,

pikendas tiinuse kestust ning muutis neonataalset arengut. Manustatuna implantatsioonieelsel

perioodil, põhjustas raloksifeen embrüo implantatsiooni hilinemist ja katkemist, mille tulemuseks oli

tiinuse pikenemine ja pesakonna suuruse vähenemine, kuid ei kahjustanud järglaste arengut

emapiimast võõrutamiseni. Teratoloogilised uuringud viidi läbi küülikutel ja rottidel. Küülikutel

täheldati aborte ja harva vatsakeste vaheseina defekte (≥ 0,1 mg/kg) ning hüdrotsefaaliat (≥ 10 mg/kg).

Rottidel esines loote arengu peetust, lainjaid roideid ja õõnte moodustumist neerudes (≥ 1 mg/kg).

Raloksifeen on tugev antiöstrogeen roti emakale ning takistas östrogeen-sõltuvate

rinnanäärmetuumorite kasvu rottidel ja hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Preželatiniseeritud (maisi)tärklis

Magneesiumstearaat

Povidoon (K30)

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Mikrokristalne tselluloos, ränistatud

Tableti kate:

Polüdekstroos (E1200)

Titaandioksiid (E171)

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 4000

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PVdC - alumiinium blistrid. Pakendi suurused 14, 28 ja 84 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/I/10/627/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29. aprill 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel