Rapiscan

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rapiscan 400 mikrogrammi süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 5 ml viaal sisaldab 400 mikrogrammi regadenosooni (80 mikrogrammi/ml).

Abiaine(d):

Üks 5 ml viaal sisaldab 19,26 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravim on ainult diagnostiliseks kasutamiseks.

Rapiscan on selektiivne pärgarterite vasodilataator, mida kasutatakse farmakoloogilise koormusainena

müokardi perfusiooni kuvauuringul (myocardial perfusion imaging, MPI) radionukliidide abil

täiskasvanud patsientidel, kes ei ole võimelised adekvaatselt sooritama koormustesti.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Uuringut Rapiscaniga tohib teha ainult meditsiiniasutuses, kus on kasutatavad südamemonitooringuja

elustamisseadmed.

Rapiscani soovitatav annus on 400 mikrogrammi regadenosooni (5 ml) ühekordne süste perifeersesse

veeni ja annuse kohandamine kehakaalule ei ole vajalik.

Annustamine

Patsiendid peavad vältima metüülksantiine (nt kofeiin) ja ka teofülliini sisaldavate mis tahes ravimite

kasutamist 12 tundi enne Rapiscani manustamist (vt lõik 4.5).

Võimalusel tuleb vältida dipüridamooli kasutamist vähemalt kahe päeva jooksul enne Rapiscani

manustamist (vt lõik 4.5).

Rapiscani tõsiste ja/või püsivate kõrvaltoimete leevendamiseks võib kasutada aminofülliini (vt

lõik 4.4).

Rapiscan põhjustab kiiret pulsi kiirenemist (vt lõik 4.4 ja 5.1). Patsiendid peavad jääma istuma või

pikali ja neid tuleb pärast süstimist väikeste ajavahemike järel jälgida, kuni EKG näitajad, pulss ja

vererõhk on jälle annustamiseelsetel tasemetel.

Seda ravimit tuleb manustada ainult üks kord 24-tunnisel perioodil. Selle ravimi korduva kasutamise

ohutust ja taluvust 24 tunni vältel ei ole iseloomustatud.

Korduv kasutamine

Rapiscani ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel pole veel tõestatud.

Lapsed

Andmed puuduvad.

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Intravenoosne.

Manustamisviis

• Rapiscani tuleb manustada kiire, 10-sekundilise süstina perifeersesse veeni, kasutades kateetrit või nõela, mis on suurusega 22 või suurema diameetriga.

• Kohe pärast Rapiscani süstimist tuleb manustada 5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.

• Müokardi perfusiooni kuvauuringu ainet aktiveerivat radioaktiivset ravimit tuleb manustada 10-20 sekundit pärast naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Radioaktiivset ravimit võib süstida otse samasse kateetrisse, mida kasutati Rapiscani süstimiseks.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1).

• Teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad või siinussõlme düsfunktsioon, v.a juhul, kui nendel patsientidel on töötav südamerütmur.

• Ebastabiilne stenokardia, mida medikamentoosse raviga ei ole stabiliseeritud.

• Tõsine hüpotensioon.

• Dekompenseerimata südamepuudulikkuse seisundid.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rapiscan võib põhjustada tõsiseid ja eluohtlikke reaktsioone, sh allpool nimetatuid (vt ka lõik 4.8). EKG-d tuleb katkematult jälgida ja elutähtsaid näitajaid tuleb väikeste ajavahemike järel kontrollida, kuni EKG näitajad, pulss ja vererõhk on jälle annustamiseelsetel tasemetel. Rapiscani tuleb kasutada ettevaatusega ja seda tohib manustada ainult meditsiiniasutuses, kus on südamemonitooringu- ja elustamisseadmed. Rapiscani tõsiste ja/või püsivate kõrvaltoimete leevendamiseks võib manustada aminofülliini annusevahemikus 50 mg kuni 250 mg aeglase intravenoosse süstena (50 mg kuni 100 mg 30-60 sekundi jooksul).

Selliste farmakoloogiliste koormusainete nagu regadenosoon poolt esile kutsutav isheemia võib põhjustada surmaga lõppevat südameseiskumist, eluohtlikke ventrikulaarseid arütmiaid ja müokardiinfarkti.

Müokardi isheemia

Adenosiiniretseptorite agonistid, sh regadenosoon, võivad suruda maha SA- ja AV-sõlmi ning põhjustada esimese, teise või kolmanda astme AV-blokaadi või siinusbradükardiat.

Sinuatriaalsõlme ja atrioventrikulaarsõlme blokaad

Adenosiiniretseptorite agonistid, sh regadenosoon, tekitavad arterite vasodilatatsiooni ja hüpotensiooni. Tõsise hüpotensiooni oht võib olla suurem patsientidel, kellel esineb autonoomne düsfunktsioon, hüpovoleemia, vasaku pärgarteri peatüve stenoos, klapistenoosiga südamehaigus,

Hüpotensioon

perikardiit või perikardiaalne efusioon või stenootiline unearterihaigus koos tserebrovaskulaarse puudulikkusega.

Adenosiiniretseptorite agonistid võivad põhjustada bronhokonstriktsiooni ja respiratoorseid häireid. Patsientide jaoks, kellel on teadaolev või kahtlustatav bronhokonstriktiivne haigus, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) või astma, peab enne Rapiscani manustamist olema valmis pandud asjakohane bronhodilataator ja elustamisvahendid.

Bronhokonstriktsioon

Regadenosoon stimuleerib sümpaatilist aktiivsust ja võib suurendada ventrikulaarse tahhüarütmia tekkimise ohtu pika QT sündroomiga patsientidel.

Pika QT sündroom

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta. Pärast Rapiscani süstitav naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahus sisaldab siiski 45 mg naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Abiainetega seotud hoiatused

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid teiste ravimitega ei ole uuritud.

Metüülksantiinid (nt kofeiin ja teofülliin) on mittespetsiifilised adenosiiniretseptorite antagonistid ja võivad mõjutada regadenosooni veresooni laiendavat toimet (vt lõik 5.1). Patsiendid peavad vältima metüülksantiine ja ka teofülliini sisaldavate mis tahes ravimite kasutamist 12 tundi enne Rapiscani manustamist (vt lõik 4.2).

Metüülksantiinid

Aminofülliin (100 mg, manustatuna aeglase intravenoosse süstena 60 sekundi jooksul), mida süstiti üks minut pärast 400 mikrogrammi regadenosooni manustamist südamekateetriga patsientidele, lühendas pärgarteri verevoolu muutuse kestust vastuseks regadenosoonile, nagu näitas impulsslaineline Doppleri ultrasonograafia. Aminofülliini on kasutatud Rapiscani kõrvaltoimete leevendamiseks (vt lõik 4.4).

Dipüridamool suurendab vere adenosiinisisaldust ja ravivastus regadenosoonile võib muutuda, kui vere adenosiinisisaldus suureneb. Võimalusel tuleb vältida dipüridamooli kasutamist vähemalt kahe päeva jooksul enne Rapiscani manustamist (vt lõik 4.2).

Dipüridamool

Kliinilistes uuringutes manustati Rapiscani patsientidele, kes kasutasid teisi kardioaktiivseid ravimeid (st β-blokaatoreid, kaltsiumikanali blokaatoreid, AKE inhibiitoreid, nitraate, südameglükosiide ja angiotensiiniretseptorite blokaatoreid) ja ilmset toimet Rapiscani ohutusele ega efektiivsusele ei täheldatud.

Kardioaktiivsed ravimid

Regadenosoon ei pärsi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4 substraatide metabolismi inimese maksa mikrosoomides, osutades sellele, et nende tsütokroomsete P450 ensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite farmakokineetilisi omadusi see toimeaine tõenäoliselt ei mõjuta.

Muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rapiscani kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatseid pre- ja postnataalse arengu kohta ei ole läbi viidud. Embrüo/loote arengu uuringutes täheldati lootetoksilisust, kuid mitte

Rasedus

teratogeensust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Rapiscani ei tohi kasutada raseduse ajal, väljaarvatud ilmse vajalikkuse korral.

Ei ole teada, kas regadenosoon eritub rinnapiima. Loomkatsetes ei ole uuritud regadenosooni imendumist piima. Otsus, kas rinnaga toitmine katkestada või Rapiscani manustamisest hoiduda, tuleb teha arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Pärast Rapiscani manustamist ei tohi naine imetada vähemalt kümme tundi (see tähendab, vähemalt viiekordse plasmast kõrvaldamise poolestusaja vältel).

Imetamine

Fertiilsusuuringuid Rapiscaniga ei ole läbi viidud (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rapiscani toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Rapiscani manustamine võib lühikest aega pärast manustamist põhjustada selliseid kõrvaltoimeid nagu pearinglus, peavalu ja düspnoe (vt lõik 4.8). Siiski on enamik kõrvaltoimeid kerged ja mööduvad ning lahenevad 30 minuti jooksul pärast Rapiscani saamist. Seetõttu eeldatakse, et Rapiscan ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele pärast uuringu lõppu ja nimetatud kõrvaltoimete taandumist. Arstil soovitatakse anda soovitused igale patsiendile.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes olid Rapiscani saanud enamikul patsientidel tekkinud kõrvaltoimed kerged, mööduvad (lahenesid tavaliselt 30 minuti jooksul pärast Rapiscani saamist) ega vajanud meditsiinilist sekkumist. Kõrvaltoimed tekkisid ligikaudu 80% patsientidest. Kliinilises uuringus kokku 1651-l patsiendil / uuringus osalejal kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid: düspnoe (29%), peavalu (27%), nahaõhetus (23%), valu rindkeres (19%), ST-segmendi muutused elektrokardiogrammis (18%), ebamugavustunne maos ja seedetraktis (15%) ja pearinglus (11%).

Rapiscan võib põhjustada müokardi isheemiat (mis võib kutsuda esile surmaga lõppevat südameseiskumist, eluohtlikke ventrikulaarseid arütmiaid ja müokardiinfarkti), minestust ja mööduvaid isheemilisi hooge esile kutsuvat hüpotensiooni, SA/AV-sõlme blokaadi, mis toob kaasa esimese, teise või kolmanda astme AV-blokaadi või sekkumist nõudvat siinusbradükardiat (vt lõik 4.4). Ülitundlikkusnähud (lööve, nõgestõbi, angioödeem, anafülaksia ja/või pitsitustunne kõris) võivad tekkida kohe või hiljem. Rapiscani tõsiste või püsivate kõrvaltoimete leevendamiseks võib kasutada aminofülliini (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete koondtabel

Regadenosooni kõrvaltoimete hinnang põhineb kliinilistest uuringutest ja turustamisjärgsest kogemusest saadud ohutusandmetel. Allolevas tabelis on nimetatud kõik kõrvaltoimed ja need on loendatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas lööve, nõgestõbi, angioödeem, anafülaksia ja/või pitsitustunne kõris

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

Ärevus, insomnia

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu, pearinglus

Sage

Paresteesia, hüpoesteesia, maitsetundlikkuse häired

Aeg-ajalt

Krambid, minestus, mööduv isheemiline hoog, vastuse puudumine ärritusele, väiksem teadvusaste, värin, somnolentsus

Silma kahjustused

Aeg-ajalt

Hägustunud nägemine, silmavalu

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt

Tinnitus

Südame häired

Väga sage

ST-segmendi muutused elektrokardiogrammis

Sage

Stenokardia, atrioventrikulaarne blokaad, tahhükardia, palpitatsioonid, muud nihked EKG-s, sh korrigeeritud QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammis

Aeg-ajalt

Südameseiskus, müokardiinfarkt, täielik AV-blokaad, kodade fibrillatsioon/laperdus, bradükardia

Vaskulaarsed häired

Väga sage

Nahaõhetus

Sage

Hüpotensioon

Aeg-ajalt

Hüpertensioon, kahvatus, külmatunne jäsemetes

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage

Düspnoe

Sage

Pitsitustunne kurgus, kurguärritus, köha

Aeg-ajalt

Tahhüpnoe

Seedetrakti häired

Väga sage

Ebamugavustunne maos ja seedetraktis

Sage

Oksendamine, iiveldus, ebamugavustunne suus

Aeg-ajalt

Kõhupuhitus, kõhulahtisus, roojapidamatus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Liighigistus

Aeg-ajalt

Erüteem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage

Valu seljas, kaelas või lõualuus, valu jäsemetes, ebamugavustunne lihastes ja luudes

Aeg-ajalt

Artralgia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

Valu rindkeres

Sage

Haiglane enesetunne, asteenia

Aeg-ajalt

Valu süstekohal, üldine kehavalu

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Farmakoloogiliste koormusainete poolt esile kutsutav isheemia võib põhjustada surmaga lõppevat südameseiskumist, eluohtlikke ventrikulaarseid arütmiaid ja müokardiinfarkti. Enne Rapiscani manustamist peavad olema valmis pandud elustamisseadmed ja kohal peab viibima väljaõppinud personal (vt lõik 4.4).

Adenosiiniretseptorite agonistid, sh Rapiscan, võivad suruda maha SA- ja AV-sõlmi ning põhjustada esimese, teise või kolmanda astme atrioventrikulaarset blokaadi või siinusbradükardiat, mis võivad nõuda meditsiinilist sekkumist. Kliinilistes uuringutes tekkis esimese astme AV-blokaad (PR-i pikenemine >220 msek) 3% patsientidest kahe tunni jooksul pärast Rapiscani manustamist; pöörduv teise astme AV-blokaad koos ühe vahelejäänud südamelöögiga tekkis Rapiscani saaval ühel patsiendil. Turustamisjärgses kogemuses on teatatud kolmanda astme südameblokaadist ja asüstooliast, mis tekkisid mõne minuti jooksul pärast Rapiscani manustamist.

Adenosiiniretseptorite agonistid, sh Rapiscan, tekitavad arterite vasodilatatsiooni ja hüpotensiooni. Kliinilistes uuringutes alanes süstoolne vererõhk (>35 mm Hg) 7% patsientidest ja diastoolne vererõhk (>25 mm Hg) 4% patsientidest 45 minuti jooksul pärast Rapiscani manustamist. Tõsise hüpotensiooni oht võib olla suurem patsientidel, kellel esineb autonoomne düsfunktsioon, hüpovoleemia, vasaku pärgarteri peatüve stenoos, klapistenoosiga südamehaigus, perikardiit või perikardiaalne efusioon või stenootiline unearterihaigus koos tserebrovaskulaarse puudulikkusega. Turustamisjärgselt on teatatud minestusest ja mööduvatest isheemilistest hoogudest.

Regadenosoon suurendab sümpaatilist toonust, mis põhjustab pulsi kiirenemist ja QT-intervalli lühenemist. Pika QT sündroomiga patsientidel võib sümpaatiline stimuleerimine põhjustada QT-intervalli vähemat lühenemist kui on normaalne ning võib põhjustada isegi QT-intervalli paradoksaalset pikenemist. Nendel patsientidel võib tekkida “R-sakk-T-lainel“ -sündroomi fenomen, mille korral südame ekstralöök katkestab eellöögi T-laine ja see suurendab ventrikulaarse tahhüarütmia tekkimise ohtu.

Peavalu esines 27% patsientidel, kes said kliinilistes uuringutes Rapiscani. Peavalu peeti tõsiseks 3% uuritavatel.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel (≥75-aastased; n = 321) on kõrvaltoimete profiil samasugune nagu noorematel patsientidel (<65-aastased; n = 1016), kuid neil esines hüpotensiooni sagedamini (2% versus <1%).

4.9 Üleannustamine

Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus muutusid nahaõhetus, pearinglus ja pulsi kiirenemine talumatuks regadenosooni annuste korral, mis olid suuremad kui 0,02 mg/kg.

Rapiscani tõsiste või püsivate kõrvaltoimete leevendamiseks võib kasutada aminofülliini (vt lõik 4.4).

Ravi

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: südameravi, muud südamepreparaadid, ATC-kood: C01EB21

Regadenosoon on madala afiinsusega agonist (Ki ≈ 1,3 μM) A2A adenosiiniretseptori suhtes, vähemalt kümnekordselt madalama afiinsusega A1 adenosiiniretseptori suhtes (Ki > 16,5 μM) ja väga madala või üleüldse puuduva afiinsusega A2B ja A3 adenosiiniretseptorite suhtes. A2A adenosiiniretseptori aktiveerimine põhjustab pärgarteri vasodilatatsiooni ja suurendab pärgarteri verevoolu mahtkiirust (CBF). Vaatamata madalale afiinsusele A2A adenosiiniretseptori suhtes võib regadenosoon suurel määral suurendada pärgarteri verevoolujuhtivust rottide ja merisigade isoleeritud südametes; EC50 väärtused on vastavalt 6,4 nM ja 6,7-18,6 nM. Regadenosoon suurendab selektiivselt (≥215 korda) koronaarset konduktiivsust (A2A poolt vahendatud vastus) võrreldes südame AV-sõlme elektrijuhtivusega (A1 poolt vahendatud vastus), nagu näitas AV konduktsiooniaja (roti süda) või S-H-intervalli (merisea süda) mõõtmine. Narkoosis oleval koeral suurendab regadenosoon verevoolu eelkõige pärgarteris ning vähem perifeersetes (esijalad, aju, kopsud) arterivõrgustikes.

Toimemehhanism

Farmakodünaamilised toimed

Regadenosoon põhjustab CBF-i kiiret suurenemist, mis kestab lühikest aega. Patsientidel, kellel kateteriseeriti pärgarterit, kasutati impulsslainelist Dopleri ultrasonograafiat, et mõõta CBF-i keskmist tippkiirust (APV) enne ja 30 minutit pärast Rapiscani (400 mikrogrammi intravenoosselt) manustamist. Keskmine APV suurenes 30 sekundiga rohkem kui kahekordseks võrreldes algnäiduga ja vähenes 10 minutiga vähem kui pooleni maksimaalsest toimest (vt lõik 5.2).

Pärgarteri verevool

Radioaktiivse ravimi neeldumine müokardi vastab proportsionaalselt CBF-ile. Et regadenosoon suurendab verevoolu normaalsetes pärgarterites ja vähe või üldse mitte stenootilistes arterites, põhjustab regadenosoon radioaktiivse ravimi suhteliselt vähesemat imendumist vaskulaarpiirkondades, mida varustavad verega stenootilised arterid. Seega on radioaktiivse ravimi neeldumine müokardi pärast Rapiscani manustamist intensiivsem piirkondades, mida voolutavad verega normaalsed, mitte stenootilised arterid.

Enamikul patsientidest tekib kiire pulsisageduse tõus. Suurim keskmine muutus võrreldes algnäitajaga (21 lööki/min) tekib ligikaudu ühe minuti jooksul pärast Rapiscani manustamist. Pulsisagedus langeb tagasi algväärtuseni kümne minuti jooksul. Süstoolse ja diastoolse vererõhu muutused olid erinevad; suurim keskmine süstoolse rõhu muutus −3 mm Hg ja diastoolse rõhu muutus −4 mm Hg tekkis ligikaudu üks minut pärast Rapiscani manustamist. Mõnedel patsientidel on esinenud vererõhu kõrgenemine (maksimaalne süstoolne vererõhk 240 mm Hg ja maksimaalne diastoolne vererõhk 138 mm Hg).

Hemodünaamilised toimed

A2B ja A3 adenosiiniretseptorid on vastuvõtlikel inimestel (nt astmaatikutel) seotud bronhokonstriktsiooni patofüsioloogiaga. In vitro uuringutes ilmnes regadenosoonil vähene seondumise afiinsus A2B ja A3 adenosiiniretseptorite suhtes. FEV1 vähenemise > 15% lähtenäitajatest esinemissagedust pärast Rapiscani manustamist hinnati kolmes randomiseeritud ja kontrollitud kliinilises uuringus. Esimeses uuringus, milles osales 49 mõõduka kuni tõsise astmega COPD-ga patsienti, oli FEV1 vähenemise > 15% lähtenäitajatest esinemissagedus pärast Rapiscani ja platseebo manustamist vastavalt 12% ja 6% (p = 0.31). Teises uuringus, milles osales 48 kerge kuni mõõduka astmega astmaga patsienti, kellel olid eelnevalt teadaolevalt tekkinud bronhokonstriktsiooni reaktsioonid adenosiini monofosfaadi manustamisel, oli FEV1 vähenemise > 15% lähtenäitajatest esinemissagedus ühesugune (4%) nii pärast Rapiscani kui ka platseebo annustamist. Kolmandas uuringus 1009 patsiendiga, kellel oli kerge või mõõdukas astma (n = 537) ja mõõdukas või raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (n = 472), oli FEV1 vähenemise > 15% lähtenäitajatest esinemissagedus pärast Rapiscani ja platseebo annustamist astmaga patsientidel (p = 0,15) vastavalt 1,1% ja 2,9% ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel (p = 0,58) vastavalt 4,2% ja 5,4%. Esimeses ja teises uuringus esines pärast Rapiscani annustamist kõrvaltoimena düspnoe (61% COPD-ga patsientidel ja 34%-l astmaga patsientidel); platseebo annustamise järgselt ei tekkinud düspnoed ühelgi patsiendil. Kolmandas uuringus esines düspnoed pärast Rapiscani manustamist sagedamini (18% kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidest; 11% astmaga patsientidest) kui platseebo kasutamisel, kuid väiksema sagedusega kui kliinilise väljatöötamise ajal (vt lõik 4.8). Astmaga patsientidel ilmnes haiguse raskusastme suurenemise seos düspnoe sagenemisega, kuid mitte kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel. Bronhodilataatorravi kasutamises sümptomite tekkimisel Rapiscani ja platseebo rühmas erinevusi ei olnud. Düspnoe ei olnud korrelatiivselt seotud FEV1 vähenemisega.

Respiratoorsed toimed

Kliinilistes uuringutes on ilmnenud Rapiscani efektiivsus ja ohutus patsientidel, kellele on näidustatud farmokoloogilise koormusradionukliidi abil läbiviidav müokardi perfusiooni kuvauuring.

Kliiniline efektiivsus

Rapiscani ohutust ja efektiivsust määrati võrreldes adenosiiniga kahes randomiseeritud, topeltpimedas uuringus (ADVANCE MPI 1 ja ADVANCE MPI 2) 2015-l patsiendil, kellel esines teadaolev või kahtlustatav pärgarteritõbi ning kes olid suunatud farmokoloogilise koormusradionukliidi abil läbiviidavale müokardi perfusiooni kuvauuringule, mis oli kliiniliselt näidustatud. Nendest patsientidest 1871-l peeti skaneeringuid sobivaks esmase efektiivsuse hindamiseks, sh 1294 (69%) meest ja 577 (31%) naist, kelle keskmine eluiga oli 66 aastat (vanusevahemikus 26-93 eluaastat). Igal patsiendil tehti esimene koormusskaneering kasutades adenosiini (6-minutiline infusioon annusega 0,14 mg/kg/min, koormuseta) koos radionukliidi kasutava SPECT (üksiku footoni emissiooni kompuutertomograafia) hõiveprotokolliga. Pärast esimest skaneerimist randomiseeriti patsiendid kas Rapiscani või adenosiini saavasse rühma ja neile tehti teine koormusskaneering sama radionukliidi kasutava hõiveprotokolliga, mida kasutati esimesel skaneerimisel. Kahe skaneerimise vahele jäi keskmiselt 7 päeva (vahemikus 1-104 päeva).

Anamneesis kõige sagedamini esinenud kardiovaskulaarsete haiguste hulka kuulusid hüpertensioon (81%), koronaaršunteerimine, perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika (PTCA) või stent (51%), stenokardia (63%) ning läbipõetud müokardiinfarkt (41%) või arütmia (33%); teiste haiguste hulka kuulusid diabeet (32%) ja COPD (5%). Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli hiljuti esinenud tõsine mittekontrollitav ventrikulaarne arütmia, müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia;

kunagi esinenud tõsisem kui esimese astme AV-blokaad, sümptomaatiline bradükardia, siinussõlme düsfunktsioon või kellel oli südametransplantaat. Mõned patsiendid kasutasid skaneerimispäeval kardioaktiivseid ravimeid, sh β-blokaatoreid (18%), kaltsiumikanali blokaatoreid (9%) ja nitraate (6%).

Rapiscani kasutamisel tehtud skaneeringuid ja adenosiini kasutamisel tehtud skaneeringuid võrreldi järgmiselt. Kasutatava 17-segmendilise mudeli abil arvutati pöörduvat perfusioonidefekti näitavate segmentide arv esimese adenosiiniuuringu kohta ja randomiseeritud uuringu kohta, kus kasutati kas Rapiscani või adenosiini. Kogu uuringu kohta kokku ilmnes esimesel skaneerimisel pöörduvate defektidega segmente 68%-l patsientidel 0-1 segmenti, 24%-l 2-4 segmenti ja 9%-l oli ≥5 segmenti. Rapiscani või adenosiini kasutamisel saadud skaneeringute leppemäära arvutamiseks võrreldes esimese adenosiiniskaneeringuga määrati kindlaks see, kui sageli määrati igasse esimesse adenosiinikategooriasse (0-1, 2-4, 5-17 pöörduvat segmenti) kuulunud patsiendid samasse kategooriasse ka randomiseeritud skaneeringul. Rapiscani ja adenosiini leppemäärad arvutati keskmiste leppemääradena kõigi kolme kategooria kohta, mis määratleti esimesel skaneerimisel. Uuringud ADVANCE MPI 1 ja ADVANCE MPI 2 näitasid nii eraldi kui ka kombineeritult, et pöörduvate perfusioonianomaaliate hindamisel on Rapiscan ja adenosiin sarnase toimega.

Määra erinevus (Rapiscan–adenosiin) (± SE)

95% usaldusintervall

1 ± 4%

-7,5; 9.2%

-1 ± 5%

-11,2; 8,7%

0 ± 3%

-6,2; 6,8%

Uuringutes ADVANCE MPI 1 ja ADVANCE MPI 2 olid kolme pimemenetlusega kaetud hindaja keskmise skoori Cicchetti-Allisoni ja Fleiss-Coheni kaalutud kappad isheemia suurusekategooria suhtes (pidamata tavalises puhkeolekus neeldumise segmente ja koormuse korral neeldumise kerget/ebamäärast vähenemist isheemilisteks) regadenosooni kombineeritud uuringutes adenosiiniskaneeringuga mõõdukad, vastavalt 0,53 ja 0,61; samuti kahe järjestikuse adenosiiniskaneeringu kaalutud kappad, mis olid vastavalt 0,50 ja 0,55.

Uuringus täiskasvanud patsientidega, kellel kasutati Rapiscani farmakoloogilise koormusainena müokardi perfusiooni kuvauuringul (MPI) radionukliidide abil ja kes randomiseeriti kas platseebo (n = 66) või kofeiini (200 mg, n = 70 või 400 mg, n = 71) manustamiseks 90 minutit enne uuringut, häiris kofeiin diagnostika täpsust pöörduvate perfusioonidefektide avastamisel (p < 0,001). Rapiscaniga kasutatud 200 mg ja 400 mg kofeiini rühma vahel statistilisi erinevusi ei olnud. 200 mg või 400 mg kofeiini ei mõjutanud ka regadenosooni kontsentratsioone plasmas.

Kofeiini toime

Uuringutes ADVANCE MPI 1 ja ADVANCE MPI 2 olid Rapiscani võrdlemisel adenosiiniga statistiliselt olulised järgmised fikseeritud ohutuse ja taluvuse lõppnäitajad: (1) sümptomirühmades, kuhu kuulusid nahaõhetus, valu rindkeres ja düspnoe, oli koguskoor nii nende sümptomite esinemise kui ka tõsiduse kohta Rapiscanil väiksem (0,9 ± 0,03) kui adenosiinil (1,3 ± 0,05); (2) sümptomirühmades, kuhu kuulusid nahaõhetus (21% vs 32%), valu rindkeres (28% vs 40%) ning valu kurgus, kaelas või lõualuus (7% vs 13%), oli esinemissagedus Rapiscani kasutamisel väiksem; peavalu (25% vs 16%) esinemissagedus oli Rapiscani kasutamisel suurem.

Ohutuse ja taluvuse hindamine

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Rapiscaniga läbi viidud uuringute tulemused müokardi perfusioonihäiretega laste ühe või mõne alarühma kohta (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

Lapsed

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rapiscani manustatakse intravenoosse süstimise teel. Regadenosooni plasmakontsentratsiooni ja aja profiil tervetel vabatahtlikel on olemuselt multieksponentsiaalne ja seda iseloomustab kõige paremini 3-kambriline mudel. Regadenosooni maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1 kuni 4 minutit pärast Rapiscani süstimist ja paralleelselt toimub ka farmakodünaamilise vastuse kujunema hakkamine (vt lõik 5.1). Selle esimese faasi poolestusaeg on ligikaudu 2 kuni 4 minutit. Järgneb keskmine faas, milles poolestusaeg on keskmiselt 30 minutit ja sellega kattub farmakodünaamilise toime vähenemine. Lõppfaasis plasmakontsetratsioon väheneb ja poolestusaeg on ligikaudu 2 tundi. Annusevahemikus 0,003-0,02 mg/kg (või ligikaudu 0,18-1,2 mg) ei ilmne tervetel uuritavatel kliirensi, lõpliku poolestusaja ega jaotusruumala sõltuvust annusest.

Imendumine

Regadenosoon seondub mõõdukalt inimese plasmavalkudega (25-30%).

Jaotumine

Regadenosooni metabolism inimestel ei ole teada. Roti, koera ja inimese maksa mikrosoomide ning inimese hepatotsüütide inkubeerimisel ei tuvastatud regadenosooni metaboliite. 14C-radiomärgistatud regadenosooni intravenoossel manustamisel rottidele ja koertele eritus suurem osa radioaktiivsusest (85-96%) muutumatu regadenosooni kujul. Need leiud osutavad sellele, et regadenosooni metabolism ei mängi regadenosooni elimineerimisel suurt rolli.

Biotransformatsioon

Tervetel vabatahtlikel eritub 57% regadenosoonist muutumatul kujul uriini kaudu (vahemik 19-77%) ja keskmine plasma neerukliirens on ligikaudu 450 ml/min, st suurem kui glomerulaarse filtratsiooni kiirus. See näitab, et neerutorukeste sekretsioon mängib rolli regadenosooni elimineerimisel.

Eliminatsioon

Uuringurühmade farmakokineetiline analüüs, kuhu kuulusid andmed uuringus osalejate ja patsientide kohta, näitas, et regadenosooni kliirens väheneb paralleelselt kreatiniinikliirensi (CLcr) aeglustumisega ja suureneb kehakaalu suurenemisega. Vanus, sugu ja rass omavad minimaalset toimet regadenosooni farmakokineetikale.

Patsientide erirühmad

Regadenosooni mõju uuriti 18-l erineva neerufunktsiooni kahjustuse astmega uuritaval ja 6-l tervel uuritaval. Võrreldes tervete uuritavatega (CLcr ≥80 ml/min) vähenes regadenosoonifraktsiooni muutumatul kujul eritumine uriini kaudu ja neerukliirens vastavalt neerukahjustuse süvenemisastmele kergest (CLcr 50 kuni <80 ml/min) mõõduka (CLcr 30 kuni <50 ml/min) kuni tõsise neerukahjustuseni (CLcr <30 ml/min), põhjustades elimineerimise poolestusaegade ja AUC-i väärtuste suurenemist. Siiski olid maksimaalsed plasmakontsentratsioonid ja ka jaotusruumalade hinnangulised väärtused kõikides rühmades sarnased. Plasmakontsentratsiooni ja aja profiilid ei muutunud märkimisväärselt lühikest aega pärast annustamist, kui toimub enamik farmakoloogilistest toimetest. Annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik.

Neerukahjustus

Regadenosooni farmakokineetikat ei ole hinnatud dialüüsi saavatel patsientidel.

Rohkem kui 55% regadenosooni annusest eritub muutumatul kujul uriini kaudu ja tegurid, mis vähendavad kliirensit, ei mõjuta plasmakontsentratsiooni lühikest aega pärast annustamist, kui toimub enamik farmakoloogilistest toimetest. Regadenosooni farmakokineetilisi näitajaid ei ole spetsiaalselt hinnatud erinevate maksakahjustuse astmetega uuringus osalejatel. Kahest 3. faasi kliinilisest uuringust saadud andmete post-hoc-analüüs näitas siiski, et regadenosooni farmakokineetika ei muutunud väikeses patsientide alarühmas, kus laboratoorsed analüüsid lubasid oletada kahjustunud maksafunktsiooni (2,5-kordne transaminaasi tõus või 1,5kordne seerumi bilirubiini või protrombiiniaja suurenemine). Annuse kohandamine maksakahjustusega patsientidel ei ole vajalik.

Maksakahjustus

Vastavalt uuritavate farmakokineetilisele analüüsile on vanuse mõju regadenosooni farmakokineetikale väike. Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Eakad patsiendid

Regadenosooni farmakokineetilisi näitajaid ei ole lastel (<18-aastased) veel uuritud.

Lapsed

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ega embrüo/loote arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottidel ja küülikutel täheldati toksilise toime märke emasloomale ja lootele (loote kaalu vähenemine, luustumise hilinemine [rottidel], väiksem pesakond ja elusloodete arv [küülikutel]), kuid teratogeensust ei esinenud. Lootetoksilisust täheldati regadenosooni korduva igapäevase manustamise järgselt, kuid annustes, mis olid tunduvalt suuremad, kui inimeste soovitatav annus. Fertiilsuse ega sünnieelseid ja sünnijärgseid uuringuid ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumfosfaatdihüdraat

Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat

Propüleenglükool

Dinaatriumedetaat

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

48 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml lahus ühekordseks kasutamiseks 1. tüüpi klaasviaalis, millel on (butüül)kummist kork ja alumiiniumist hermeetiline kate.

Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Seda ravimit tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida hõljuvate osakeste ja värvimuutuste suhtes.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Rapidscan Pharma Solutions EU Ltd.

Regent’s Place

338 Euston Road

London NW1 3BT

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/643/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

06/09/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel