Rasilamlo

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasilamlo 150 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (aliskirenum) (hemifumaraadina) ja 5 mg amlodipiini (amlodipinum) (besülaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Helekollane, kumer, ovaalne, viltulõigatud äärtega tablett, mille ühele poolele on pressitud „T2” ja teisele „NVR”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rasilamlo on näidustatud essentsiaalse hüpertensiooni raviks täiskasvanud patsientidele, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt kontrolli all aliskireeni või amlodipiini monoteraapiaga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Rasilamlo soovitatav annus on üks tablett ööpäevas. Rasilamlo’t tuleb võtta koos kerge einega üks kord ööpäevas, soovitatavalt iga päev samal ajal. Rasilamlo’t ei tohi võtta koos greipfruudimahlaga (vt lõik 4.5).

Antihüpertensiivne toime avaldub 1 nädala jooksul ja maksimaalset toimet täheldatakse ligikaudu 4 nädala jooksul. Kui vererõhk ei ole langenud pärast 4…6 nädalat kestnud ravi, võib annust suurendada kuni maksimaalse annuseni 300 mg aliskireeni/10 mg amlodipiini. Annus tuleb määrata individuaalselt ning kohandada seda patsiendi kliinilise ravivastuse alusel.

Rasilamlo’t võib manustada koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega välja arvatud kombinatsioonis angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega (AKE inhibiitorid) või angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB) diabeediga või neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Annustamine patsientidele, kelle vererõhku ei õnnestu adekvaatselt kontrollida aliskireeni või amlodipiini monoteraapiaga

Rasilamlo 150 mg/5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitud ainult 150 mg aliskireeni või 5 mg amlodipiiniga.

Patsiendi, kellel esinevad annustamist piiravad kõrvaltoimed ravimi ühe koostisosa suhtes, võib üle viia Rasilamlo annusele, mis sisaldab vähem vastavat toimeainet, et saavutada samasugust vererõhu langust.

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut võib olla soovitatav mõlema komponendi annuse individuaalne tiitrimine. Kui see on kliiniliselt näidustatud ja kooskõlas ülalmainitud annustamisega, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (GFR vastavalt 89-60 ml/min/1,73 m2 ja 59-30 ml/min/1,73m2, vt lõigud 4.4 ja 5.2). Rasilamlo’t ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/min/1,73 m2). Rasilamlo samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel esineb amlodipiini vähenenud kliirens koos sellest tuleneva kontsentratsiooni-aja kõveraaluse pindala (AUC) suurenemisega umbes 40…60%. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui Rasilamlo't manustatakse maksakahjustusega patsientidele.

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Kogemused Rasilamlo kasutamise kohta 75-aastastel või vanematel patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb nende patsientide puhul olla eriti tähelepanelik. Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest patsientidest ei täheldatud pärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat vererõhu langust.

Lapsed

Rasilamlo ohutust ja efektiivsust lastel ja alla 18-aastastel noorukitel pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb alla neelata koos vähese veega.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine või teiste dihüdropüridiini derivaatide suhtes.

 Aliskireenravi ajal esinenud angioödeem.

 Pärilik või idiopaatiline angioödeem.

 Raseduse esimene ja teine trimester (vt lõik 4.6).

 Aliskireeni samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga ja itrakonasooliga, mis on mõlemad väga tugevad P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorid ning teiste tugevate P-gp inhibiitoritega (nt kinidiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

 Aliskireeni samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).

 Raske hüpotensioon.

 Šokk (sh kardiogeenne šokk).

 Vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt raske aordistenoos).

 Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse korral tuleb ravi Rasilamlo’ga lõpetada (vt lõik 4.8).

Nagu kõikide antihüpertensiivsete ravimite puhul, võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insuldi teket.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Riskirühma patsientidel on teatatud hüpotensiooni, sünkoobi, rabanduse, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste juhtumitest (sealhulgas akuutne neerupuudulikkus). Eriti kui on kombineeritud seda süsteemi mõjutavaid ravimeid (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad aliskireeni ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKE inhibiitori) või angiotensiin II retseptori blokaatori (ARB) kasutamisega soovitatav.

Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Südamepuudulikkus

Südame paispuudulikkusega patsientidel tuleb kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiini, kasutada ettevaatusega, sest need võivad suurendada tulevaste kardiovaskulaarsete sündmuste ja suremuse riski.

Aliskireeni puhul puuduvad andmed kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse kohta südamepuudulikkusega patsientidel.

Angioödeem

Nagu teiste reniini-angiotensiini-aldosteroonisüsteemi mõjutavate ravimite puhul, on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptomeid (näo, huulte, kõri ja/või keele turse).

Mitmetel sellistel patsientidel esines anamneesis angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptomeid, mis mõningatel juhtudel tekkisid pärast selliste ravimite kasutamist, mis võivad angioödeemi põhjustada, kaasa arvatud RAAS blokaatorid (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid) (vt lõik 4.8).

Angioödeemi anamneesiga patsientidel võib ravi ajal aliskireeniga olla suurem angioödeemi risk (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskireeni määramisega patsientidele, kellel on anamneesis angioödeem, ja neid patsiente tuleb ravi ajal ning eriti ravi alguses hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Angioödeemi tekkimisel tuleb Rasilamlo kasutamine kohe lõpetada ning alustada sobivat ravi ja jälgimist sümptomite ning nähtude täieliku ja püsiva taandumiseni. Keele, glotise või kõri haaratuse korral tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb võtta meetmeid hingamisteede avatuna hoidmiseks.

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid

Väljendunud naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel (nt diureetikumide suuri annuseid saavatel patsientidel või kui see on tekkinud piiratud soolasisaldusega dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel) võib pärast ravi alustamist Rasilamlo’ga tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. See seisund tuleb korrigeerida enne Rasilamlo või mõne teise ravimi manustamist või tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise jälgimise all. Tüsistusteta hüpertensiooniga patsientidel, kellele lühiajalistes kontrollitud uuringutes manustati Rasilamlo’t, esines hüpotensiooni harva (0,2%).

Neerukahjustus

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud aliskireeni kasutamist hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on raske neerukahjustus (seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 150 μmol/l või 1,70 mg/dl naistel ja ≥ 177 μmol/l või 2,00 mg/dl meestel ja/või GFR < 30 ml/min/1,73 m2), anamneesis dialüüs, nefrootiline sündroom või renovaskulaarne hüpertensioon. Raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) patsientidele ei ole Rasilamlo soovitatav.

Nagu teiste reniini-angiotensiini-aldosteroonisüsteemi mõjutavate ravimite puhul, tuleb ka Rasilamlo manustamisega olla ettevaatlik, kui samal ajal esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu hüpovoleemia (tuleneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Aliskireeni ja AKE inhibiitorite või ARB-ide samaaegne kasutamine on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2). Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Turuletulekujärgselt on aliskireeniga täheldatud kaaliumitaseme tõusu seerumis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine.

Maksakahjustus

Rasilamlo manustamisel maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamine koos 300 mg aliskireeniga või 240 mg verapamiiliga viis vastavalt aliskireeni AUC 76% või 97% suurenemiseni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool või verapamiil samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalstenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema patsientide ravimisel, kellel esineb aordi- või mitraalstenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Neeruarteri stenoos

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Rasilamlo kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniini-angiotensiini-aldosteroonisüsteemi mõjutavate ravimite puhul, on ka aliskireeniga ravitud neeruarteri stenoosiga patsientidel suurenenud risk neerupuudulikkuse, sh akuutse neerupuudulikkuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teave Rasilamlo koostoimete kohta

Teiste ravimite ja Rasilamlo vaheliste koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud. Seetõttu on selles lõigus toodud teave selle preparaadi üksikkomponentide teadaolevate koostoimete kohta teiste ravimitega.

Tervetel vabatahtlikel ei põhjustanud aliskireeni ja amlodipiini koosmanustamine olulisi muutusi kummagi komponendi tasakaaluseisundi farmakokineetilises ekspositsioonis (AUC) ega maksimaalses plasmakontsentratsioonis (Cmax).

Teave aliskireeni koostoimete kohta

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

- Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori blokaatorid

Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

- Tugevad P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorid

Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. Tervetel isikutel on näidatud, et itrakonasooli (100 mg) toimel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja Cmax vastavalt 6,5 ja 5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ei ole soovitatav (vt lõik 4.2)

- Greipfruudi mahl

Greipfruudi mahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja Cmax väärtuste languseni. Greipfruudi tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 61% vähenemiseni ja koos 300 mg aliskireeniga AUC 38% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest greipfruudi mahla poolt seedetraktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu Rasilamlo’t võtta koos greipfruudi mahlaga.

Samaaegsel kasutamisel on vajalik ettevaatus

- P-gp’ga seotud koostoimed

Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soolde imendumises ja sapiga erituses. P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uuringus aliskireeni biosaadavust ligikaudu 50% võrra. Teised P-gp indutseerijad (naistepuna) võivad seetõttu vähendada aliskireeni biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka substraatide valikut koe omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada kontsentratsiooni suhet koest plasmasse. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad suurendada koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P-glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

- Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg) manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC ja Cmax) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokonasooli või verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi talutavad. Prekliinilised uuringud näitavad, et aliskireeni ja ketokonasooli samaaegsel manustamisel suureneb aliskireeni imendumine seedetraktist ning väheneb eritumine sapiga. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel ketokonasooli, verapamiili või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

- Kaaliumitaset mõjutavad ravimid

Samaaegsel kasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVAdega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumitaset (nt kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, hepariin) võib suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ning ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

- Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd)

Nagu teiste reniini-angiotensiini-aldosteroonisüsteemi mõjutavate ravimite puhul, võivad MSPVA-d vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja MSPVAde samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab aliskireeni kombineerimisel MSPVAdega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

- Furosemiid

Kui aliskireeni manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on ravi alustamisel furosemiidiga ja annuse kohandamisel soovitatav ravitoimet jälgida, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

- Varfariin

Aliskireeni mõju varfariini farmakokineetikale ei ole kindlaks määratud.

- Koostoimed toiduga

Suure rasvasisaldusega toidud on oluliselt vähendanud aliskireeni imendumist.

Koostoimed puuduvad

- Ravimid, mida on uuritud aliskireeni kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, tselekoksiib, fenofibraat, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat ja hüdroklorotiasiid. Mingeid koostoimeid ei täheldatud.

- Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole täheldatud metformiiniga. Aliskireeni samaaegne manustamine ei mõjutanud oluliselt metformiini ega amlodipiini farmkokineetikat. Seetõttu ei ole vaja muuta aliskireeni või nende samal ajal manustatavate ravimite annust.

- CYP450–ga seotud koostoimed

Aliskireen ei inhibeeri CYP450 isoensüüme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireen ei indutseeri CYP3A4. Mistõttu aliskireen ei tohiks mõjutada ravimite süsteemset ekspositsiooni, mis inhibeerivad või indutseerivad neid ensüüme või metaboliseeruvad nende kaudu. Aliskireen metaboliseerub minimaalselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu. Seega vastastikkust mõju CYP450 isoensüümide inhibitsioonist või induktsioonist ei ole oodata. Siiski CYP3A4 inhibiitorid mõjutavad sageli ka P-gp. CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel, mis samuti inhibeerivad P-gp, võib oodata suurenenud aliskireeni ekspositsiooni (vt. üleval ja all P-glükoproteiiniga seotud koostoimed).

- P-gp substraadid ja nõrgad inhibiitorid

Ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini ega tsimetidiiniga. Koos atorvastatiiniga (80 mg) manustamisel suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni seisundi AUC ja Cmax 50%. Puuduvad kliiniliselt olulised koostoimed, seetõttu ei ole vaja aliskireeni annust kohandada.

- Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid

Prekliinilistes uuringutes täheldati, et aliskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete tekkimine (vt koostoimeid greipfruudi mahlaga).

Teave amlodipiini koostoimete kohta

Teiste ravimite toime amlodipiinile

Samaaegsel kasutamisel on vajalik ettevaatus

- CYP3A4 inhibiitorid

Samaaegsel CYP3A4 inhibiitori erütromütsiini manustamisel noortele patsientidele ja diltiaseemi manustamisel eakatele patsientidele suurenes amlodipiini kontsentratsioon plasmas vastavalt 22% ja 50% võrra. Antud leiu kliiniline tähendus ei ole siiski teada. Ei saa välistada, et tugevamad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) võivad suurendada amlodipiini

kontsentratsioone plasmas suuremal määral kui diltiaseem. Amlodipiini samaaegsel kasutamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik. Siiski pole teateid kõrvaltoimetest, mida võiks omistada sellisele koostoimele.

- CYP3A4 indutseerijad

Seni ei ole andmeid CYP3A4 indutseerijate toime kohta amlodipiinile. CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) samaaegne kasutamine võib põhjustada amlodipiini plasmakontsentratsiooni vähenemist. Amlodipiini samaaegsel kasutamisel koos CYP3A4 indutseerijatega tuleb olla ettevaatlik.

Koostoime puudub

- Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud greibimahl, tsimetidiin, alumiinium/magneesium (antatsiid) ega sildenafiil amlodipiini farmakokineetikat.

Amlodipiini toime teistele ravimitele

- Amlodipiini vererõhku alandavad toimed summeeruvad teiste antihüpertensiivsete ravimite vererõhku alandavate toimetega.

Koostoimed puuduvad

- Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini, etanooli (alkoholi), varfariini ega tsüklosporiini farmakokineetikat.

- Amlodipiin ei avalda toimet laboratoorsetele näitajatele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasilamlo’t määravad arstid peavad viljakas eas naisi nõustama võimalike riskide suhtes raseduse ajal. Enne planeeritavat rasedust tuleb üle minna sobivale alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, sest naised, kes plaanivad rasestuda, ei tohi Rasilamlo’t kasutada.

Rasedus

Aliskireeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Rottidel ja küülikutel ei olnud aliskireen teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS-i mõjutavaid ravimeid on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga. Nagu ka teisi otseselt RAAS-i mõjutavaid ravimeid, ei tohi ka aliskireeni kasutada raseduse esimese trimestri ajal või rasedust planeerivatel naistel ning ravim on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Amlodipiini ohutus rasedusele ei ole tõestatud. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud rottidega ei ole näidanud mingit toksilisust, välja arvatud sünnituse hilinemine ja sünnitustegevuse pikenemine annuste korral, mis on 50 korda suuremad kui maksimaalsed soovitatavad annused inimesel (vt lõik 5.3). Raseduse ajal kasutamist soovitatakse ainult siis, kui puudub ohutum alternatiiv ja kui haigus ise kujutab endast suuremat riski emale ja lootele.

Rasilamlo’t ei tohi kasutada raseduse esimesel trimestril. Rasilamlo on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal (vt lõik 4.3).

Raseduse avastamisel tuleb ravi Rasilamlo’ga lõpetada võimalikult kiiresti.

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen ja/või amlodipiin erituvad inimese rinnapiima. Aliskireen eritus lakteerivate rottide piima.

Kuna andmed aliskireeni ja amlodipiini eritumise kohta looma või inimese rinnapiimaga on ebapiisavad/piiratud, ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele. Seetõttu ei soovitata imetavatel naistel Rasilamlo’t kasutada.

Rinnaga toitmise katkestamine või Rasilamlo-ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed Rasilamlo kasutamise mõjust fertiilsusele.

Rottide fertiilsust ei mõjutanud aliskireeni manustamine annustes 250 mg/kg ööpäevas ega amlodipiini manustamine annustes 10 mg/kg ööpäevas (vt lõik 5.3).

Mõnedel patsientidel, kes on saanud ravi kaltsiumikanali blokaatoritega, on täheldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatosoidide peaosas, mis võivad kahjustada viljastamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ent autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et Rasilamlo kasutamisel võib mõnikord esineda pearinglust või uimasust.

Amlodipiin võib avaldada vähest või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kui amlodipiini kasutavatel patsientidel esineb pearinglust, peavalu, väsimust või iiveldust, võib reaktsioonivõime olla häiritud.

4.8 Kõrvaltoimed

Rasilamlo alltoodud ohutusprofiil põhineb Rasilamlo kliinilistel uuringutel ja üksikute komponentide (aliskireen või amlodipiin) teadaoleval ohutusprofiilil. Üle 75-aastaste ja vanemate patsientide puhul on Rasilamlo ohutuse kohta saadud andmete hulk piiratud.

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed Rasilamlo puhul on hüpotensioon ja perifeersed tursed. Rasilamlo koostisosade (aliskireen ja amlodipiin) varem teatatud ja vastavate koostisosade peatükkides loetletud kõrvaltoimed võivad esineda ka Rasilamlo puhul.

Aliskireeni ja amlodipiini kõrvaltoimed on iga pealkirja all reastatud esinemissageduse järjekorras (kõige sagedasem esimesena), kasutades järgnevat põhimõtet: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Teave Rasilamlo kohta

Vaskulaarsed häired

Sage:

Hüpotensioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage:

Perifeersed tursed *

* Perifeerne turse on teadaolev, annusest sõltuv amlodipiini kõrvaltoime ja seda on turustamisjärgse kogemuse kohaselt täheldatud ka aliskireeni kasutamisel. Rasilamlo kliinilistes uuringutes oli kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeks perifeerne turse, mille esinemissagedus oli väiksem või võrdne vastavate amlodipiini annuste puhul täheldatutega, kuid suurem kui aliskireeni kasutamisel.

Täiendav teave üksikute koostisainete kohta

Teised kõrvaltoimed, mida on varem täheldatud üksikute koostisainete puhul võivad tekkida ka Rasilamlo kasutamisel, kuigi neid kliinilistes uuringutes ei täheldatud.

Aliskireen

Närvisüsteemi häired

Sage:

Peapööritus

Seedetrakti häired

Sage:

Kõhulahtisus

Immuunsüsteemi häired

Harv:

Ülitundlikkusreaktsioonid

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt:

Lööve, tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonid

Harv:

Angioödeem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

Artralgia

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt:

Äge neerupuudulikkus, neerufunktsiooni häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt:

Perifeerne ödeem

Uuringud

Sage:

Hüperkaleemia

Harv:

Hemoglobiini taseme langus, hematokriti taseme langus

Harv:

Kreatiniini sisalduse suurenemine veres

Ravi ajal aliskireeniga on esinenud angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone. Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone ravi ajal aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid võrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega.

Turuletuleku järel on samuti teatatud angioödeemile viitavate sümptomite esinemisest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel sellistel patsientidel esines anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavaid sümptomeid, mida mõningatel juhtudel seostati selliste ravimite kasutamisega, mis võivad angioödeemi põhjustada, sh RAAS-i blokaatorid (AKE inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid, ARB).

Ülitundlikkusreaktsioonidest on teatatud ka turustamisjärgselt.

Patsiendid peavad katkestama ravi ja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised allergilisele reaktsioonile/angioödeemile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve, sügelus, nõgestõbi või näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4).

Turustamisjärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa ülitundlikkusreaktsioonist.

Uuringud

Kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis aliskireeni manustamisel harva standardsete laboratoorsete näitajate kliiniliselt olulisi muutusi. Hüpertensiivsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes ei olnud aliskireenil kliiniliselt olulist mõju üldkolesterooli, kõrge tihedusega lipoproteiin (HDL) kolesterooli, tühja kõhu tingimustes määratud triglütseriidide, tühja kõhu tingimustes määratud glükoosi- või kusihappesisaldusele.

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste RAAS süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB’id.

Seerumi kaaliumisisaldus: Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib tõusta teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel. Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsientidel neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Samuti on teatatud perifeersest tursest, vere kreatiniinisisalduse suurenemise juhtudest ja tõsistest nahakõrvaltoimetest, sealhulgas toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonidest.

Amlodipiin

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga harv:

leukopeenia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Väga harv:

allergilised reaktsioonid

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga harv:

hüperglükeemia

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt:

unetus, meeleolu kõikumised (sh ärevus), depressioon

Harv:

segasusseisund

Närvisüsteemi häired

Sage:

unisus, uimasus, peavalu (eriti ravi alguses)

Aeg-ajalt:

treemor, düsgeusia, minestamine, hüpoesteesia, paresteesia

Väga harv:

hüpertoonia, perifeerne neuropaatia

Silma kahjustused

Aeg-ajalt:

nägemishäired (sh diploopia)

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt:

tinnitus

Südame häired

Aeg-ajalt:

südamepekslemine

Väga harv:

müokardiinfarkt, arütmia (sh bradükardia, ventrikulaarne tahhükardia ja kodade fibrillatsioon)

Vaskulaarsed häired

Sage:

nahaõhetus

Aeg-ajalt:

hüpotensioon

Väga harv:

vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:

düspnoe, riniit

Väga harv:

köha

Seedetrakti häired

Sage:

valu ülakõhus, iiveldus

Aeg-ajalt:

oksendamine, düspepsia, muutused soole tühjendamises (sh kõhulahtisus ja kõhukinnisus), suukuivus

Väga harv:

pankreatiit, gastriit, igemete hüperplaasia

Maksa ja sapiteede häired

Väga harv:

hepatiit, ikterus, maksaensüümide tõus (enamasti koos kolestaasiga)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt:

alopeetsia, purpur, naha värvuse muutumine, hüperhidroos, sügelus, lööve, eksanteem

Väga harv:

angioödeem, multiformne erüteem, urtikaaria, eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom, Quincke ödeem, valgustundlikkus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

pahkluupiirkonna turse

Aeg-ajalt:

liigesevalu, lihasvalu, lihaskrambid, seljavalu

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt:

urineerimishäired, öine urineerimine, sagenenud urineerimine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

impotentsus, günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage:

turse, kurnatus

Aeg-ajalt:

rindkerevalu, asteenia, halb enesetunne

Uuringud

Aeg-ajalt:

kehakaalu suurenemine, kehakaalu vähenemine

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Kogemused Rasilamlo üleannustamise kohta puuduvad. Rasilamlo üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni ja amlodipiini antihüpertensiivse toimega.

Aliskireeni üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega.

Olemasolevad andmed on näidanud, et suur üleannustamine amlodipiini puhul võib põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalikku reflektoorset tahhükardiat. On registreeritud märkimisväärset ja tõenäoliselt pikaajalist süsteemset hüpotensiooni kuni ja kaasa arvatud surmaga lõppeva šokini.

Ravi

Kui Rasilamlo võtmisel esineb sümptomaatiline hüpotensioon, tuleb alustada toetavat ravi.

Amlodipiini üleannustamisest tingitud kliiniliselt oluline hüpotensioon nõuab aktiivset kardiovaskulaarset toetust, sh südame ja hingamisfunktsiooni sagedast kontrollimist, jäsemete kõrgemale asetamist ja tsirkuleeriva vedeliku koguse ja diureesi jälgimist.

Veresoonkonna toonuse ja vererõhu taastamiseks võib abi olla vasokonstriktoritest, eeldusel, et nende kasutamiseks puuduvad vastunäidustused. Kaltsiumikanalit blokeeriva toime leevendamiseks võib kasu olla kaltsiumglükonaadi veenisisesest manustamisest.

Mõningatel juhtudel võib kasu olla maoloputusest. Tervete vabatahtlikega on selgunud, et söe manustamine kuni 2 tundi pärast 10 mg amlodipiini sissevõtmist vähendab amlodipiini imendumise ulatust.

Kuna amlodipiin on plasmavalkudega ülimalt hästi seonduv, siis dialüüsist tõenäoliselt abi ei ole.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: reniini-angiotensiinisüsteemi toimivad ained, reniini inhibiitorid, ATC-kood: C09XA53

Rasilamlo kombineerib kahte antihüpertensiivset ühendit, millel on teineteist täiendavad toimemehhanismid essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide vererõhu kontrolli all hoidmiseks: aliskireen kuulub otsese toimega reniini inhibiitorite klassi ja amlodipiin kaltsiumi antagonistide klassi.

Rasilamlo

Aliskireeni ja amlodipiini kombinatsioonravi kasutamine põhineb nende kahe ravimi toimel erinevatele, kuid komplementaarsetele süsteemidele, mis reguleerivad vererõhku. Kaltsiumikanali blokaatorid hoiavad ära kaltsiumi sissevoolu veresoonte silelihasrakkudesse veresoone seinas, hoides seega ära silelihasrakkude kokkutõmmet ja vasokonstriktsiooni. Reniini inhibiitorid pärsivad reniini ensümaatilist aktiivsust ja seega blokeerivad angiotensiin II moodustumist, mis on peamiseks reniini-angiotensiini-aldosteroonisüsteemi (RAAS) mõjutavaks molekuliks. Angiotensiin II põhjustab vasokonstriktsiooni ning naatriumi ja vee tagasiimendumist. Seega, amlodipiin inhibeerib otseselt vasokonstriktsiooni ja vähendab vaskulaarset vastupanu, samas kui aliskireen võib samuti (Ang II produktsiooni kontrollimise teel) vasokonstriktsiooni inhibeerida, kuid muudab vee ja naatriumi tasakaalu taseme suunas, mis on vajalik normotensiivseteks tingimusteks. Aliskireeni ja amlodipiini kombineeritud toime nendele kahele tsentraalsele vererõhku reguleerivale tegurile (vasokonstriktsiooni ja RAAS-i vahendatud hüpertensiivsed toimed) annab tõhusama antihüpertensiivse toime kui monoteraapia puhul täheldatav.

Rasilamlo’t on uuritud mitmetes aktiivse ja platseebokontrolliga uuringutes ning pikaajalistes uuringutes, mis hõlmasid kokku 5570-t hüpertensiooniga patsienti, kellel oli kerge kuni mõõdukas hüpertensioon (diastoolne vererõhk vahemikus 90 mmHg ja 109 mmHg).

Komponentide monoteraapiatele mittealluva hüpertensiooniga patsientide puhul põhjustas Rasilamlo ühekordne manustamine ööpäevas annusest sõltuvat kliiniliselt olulist nii süstoolse kui diastoolse vererõhu alanemist.

Kui Rasilamlo’t anda patsientidele, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitud aliskireeni ega amlodipiiniga, põhjustab see suuremat vererõhu alanemist ühenädalase ravi järel kui komponentide monoteraapiad ning maksimumilähedane toime saavutatakse neljanädalase ravi järel.

Uuringus 820-l randomiseeritud patsiendil, kes ei reageerinud adekvaatselt 300 mg aliskireeni annusele, vähendas aliskireeni/amlodipiini kombinatsioon annuses 300 mg/10 mg keskmist süstoolset/diastoolset vererõhku vastavalt 18,0/13,1 mmHg võrra, mis oli statistiliselt olulisel määral rohkem kui täheldatud 300 mg aliskireeni annuse monoteraapia puhul. Kombinatsioon annuses 300 mg/5 mg andis samuti statistiliselt märkimisväärselt suurema vererõhu languse, kui täheldatud 300 mg aliskireeni annuse monoteraapia puhul. 584-st patsiendist koosnevas alarühmas põhjustas aliskireeni/amlodipiini kombinatsioon täiendavat keskmise süstoolse/diastoolse vererõhu alanemist 7,9/4,8 mmHg ja 11,7/7,7 mmHg, vastavalt 300/5 ja 300/10 mg suuruste annustega, võrreldes 300 mg aliskireeniga (alarühm kujutab endast patsiente ilma eksitavate näitudeta, defineeritud kui süstoolse vererõhu väärtuste (SBP) erinevus uuringu alguses või lõpus ≥ 10 mmHg).

Uuringus 847-l randomiseeritud patsiendil, kes ei reageerinud adekvaatselt 10 mg amlodipiini annusele, vähendas aliskireeni/amlodipiini kombinatsioon annuses 150 mg/10 mg ja 300 mg/10 mg keskmist süstoolset/diastoolset vererõhku vastavalt 11,0/9,0 mmHg ja 14,4/11,0 mmHg võrra, mis oli statistiliselt olulisel määral rohkem kui täheldatud 10 mg amlodipiini annuse monoteraapia puhul. 549-st patsiendist koosnevas alarühmas põhjustas aliskireeni/amlodipiini kombinatsioon täiendavat keskmise süstoolse/diastoolse vererõhu alanemist 4,0/2,2 mmHg ja 7,6/4,7 mmHg, vastavalt

150/10 mg ja 300/10 mg suuruste annustega, võrreldes 10 mg amlodipiiniga (alarühm kujutab endast patsiente ilma eksitavate näitudeta, defineeritud kui süstoolse vererõhu väärtuste (SBP) erinevus uuringu alguses või lõpus ≥ 10 mmHg).

Uuringus osalunud 545-l randomiseeritud patsiendil, kes ei reageerinud adekvaatselt 5 mg amlodipiini annusele, vähendas 150 mg aliskireeni/5 mg amlodipiini kombinatsioon rohkem vererõhku 11,0/8,5 mmHg võrra, võrreldes patsientidega, kes jäid 5 mg amlodipiini juurde.

1688 randomiseeritud kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsiendi osalusega 8-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, paralleelsete gruppidega faktoriaalses uuringus põhjustas ravi Rasilamlo’ga annustes alates 150 mg/5 mg kuni 300 mg/10 mg annusest sõltuva kliiniliselt olulise keskmise (süstoolse/diastoolse) vererõhu alanemise, mis jäi vastavalt vahemikku 20,6/14,0 mmHg kuni 23,9/16,5 mmHg, võrreldes 15,4/10,2 mmHg-ga 300 mg aliskireeni puhul, 21,0/13,8-ga 10 mg amlodipiini puhul ja 6,8/5,4 mmHg-ga platseebo puhul patsientide populatsioonis, kelle keskmine vererõhu algväärtus oli 157,3/99,7 mmHg. Need olid statistiliselt olulised võrreldes platseeboga ja aliskireeniga kõikide annuste korral. Vererõhu langus kombinatsiooniga säilitati kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul. 1069-st patsiendist koosnevas alarühmas põhjustas Rasilamlo keskmise (süstoolse/diastoolse) vererõhu alanemist vahemikus 20,6/13,6 mmHg kuni 24,2/17,3 mmHg (alarühm kujutab endast patsiente ilma eksitavate näitudeta, defineeritud kui süstoolse vererõhu väärtused (SBP) uuringu alguses või lõpus ≥ 10 mmHg).

Rasilamlo ohutust on hinnatud kuni ühe aasta pikkustes uuringutes.

Rasilamlo toimed igasugustest põhjustest tingitud kardiovaskulaarsele haigestumusele ja kardiovaskulaarsele suremusele ning sihtorganite kahjustustele ei ole praegu teada.

Läbi viidud kliinilistes uuringutes on Rasilamlo’t manustatud rohkem kui 2800 patsiendile, sh 372 patsiendile veel ühe või enama aasta jooksul. Ravi ajal Rasilamlo annustega kuni 300 mg/10 mg oli üldine kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane üksikkomponentide monoteraapia manustamisel täheldatuga. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei sõltunud soost, vanusest, kehamassi indeksist ega rassist või etnilisest kuuluvusest. Ei esinenud mingeid uusi kõrvaltoimeid, mis oleksid omased ainult Rasilamlo’le, lisaks nendele, mida on täheldatud üksikkomponentidega teostatud monoteraapia käigus. Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud uuringus 1688-l kerge või mõõduka hüpertensiooniga patsiendil katkestas kliiniliste kõrvaltoimete tõttu ravi 1,7% Rasilamlo’t saanud patsientidest vs. 1,5% platseebot saanud patsientidest.

Aliskireen

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

Ensüümi reniini inhibeerides pärsib aliskireen reniini-angiotensiini-aldosteroonisüsteemi (RAAS) aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni konversiooni angiotensiin I-ks ning vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS-i inhibeerivad ained [angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiin II retseptorite blokaatorid (ARB)] põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireenravi tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast vähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Praegusel ajal pole teada PRA’le erineva mõju kliiniline tähtsus.

Hüpertensioon

Hüpertensiivsetel patsientidel viis aliskireeni 150 mg ja 300 mg annuste üks kord ööpäevas manustamine nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (kasuliku toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli diastoolse vererõhu maksimaalse ja minimaalse languse keskmine suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Antihüpertensiivne toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi

indeksist ja etnilisest kuuluvusest. Aliskireeni kasutamist on uuritud 1864-l 65-aastasel ja vanemal patsiendil ning 426-l 75-aastasel ja vanemal patsiendil.

Aliskireeni monoteraapia uuringutes on täheldatud teiste antihüpertensiivsete ravimite rühmadega (sh teatud AKE inhibiitorid ja ARB) võrreldavat vererõhku langetavat toimet. Diureetikumiga (hüdroklorotiasiid, HCTZ) võrreldes langetas aliskireeni 300 mg annus süstoolset/diastoolset vererõhku 17,0/12,3 mmHg võrra, võrreldes langusega 14,4/10,5 mmHg võrra HCTZ 25 mg toimel 12 ravinädala möödudes.

Kombinatsioonravi uuringud on olemas aliskireeni lisamisel hüdroklorotiasiidile (diureetikum) ja atenoloolile (beetablokaator). Need kombinatsioonid olid hästi talutavad. Hüdroklorotiasiidile lisamisel kutsus aliskireen esile aditiivse vererõhku langetava toime.

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilipõhise raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas raviõlas oli talutavus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%).

Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65 aastased) ja väga eakal (30% ≥ 75 aastaseid) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurused aliskireeni annused nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg aliskireeni kastamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrreldes täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitud esimese annuse järgse hüpotensiooni esinemist või toimet pulsisagedusele. Ülemäärast vererõhu langust täheldati aeg-ajalt (0,1%) tüsistumata hüpertensiooniga patsientidel, kes said aliskireeni monoteraapiana. Hüpotensioon tekkis aeg-ajalt (< 1%) ka kombinatsioonravi puhul teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist taastusid järkjärgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni manustamisel lisaks foonravile platseeboga võrreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoolse mahu põhjal.

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkuse haiglaravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamise kombineeritud esinemissagedused olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavate patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsiendil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus (kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 ml/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta. Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarsete ja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

Selles uuringus võrreldi aliskireen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring katkestati enneaegselt kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Esialgsed

uuringutulemused viitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,09 platseebo kasuks (95% Usaldusintervall: 0,97, 1,22, 2-poolne p=0,17). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul tõsiste kõrvaltoimete esinemise tõusu, neerukõrvaltoimed (4,7% vs. 3,3%), hüperkaleemia (36,9% vs. 27,1%), hüpotensioon (18,4% vs. 14,6%) ja rabandus (2,7% vs. 2,0%). Mittefataalset rabandust esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

Aliskireeni kasulik toime suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ning sihtorgani kahjustusele on praegu teadmata.

Andmed aliskireeni pikaajalise tõhususe kohta südamepuudulikkusega patsientidel hetkel puuduvad.

Südame elektrofüsioloogia

Randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga ja aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus, kus kasutati standardset ja Holter-elektrokardiograafiat, ei teatatud ühestki toimest QT intervallile.

Amlodipiin

Rasilamlo amlodipiinkomponent inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sisenemist südame- ja veresoonte silelihasrakkudesse. Amlodipiini hüpertensioonivastase toime mehhanism on seotud ravimi otsese veresoonte silelihaseid lõõgastava toimega, mille tulemusena väheneb nii perifeersete veresoonte vastupanu kui langeb vererõhk. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega.

Südamelihase ja veresoonte silelihase kontraktiilsus sõltub ekstratsellulaarsete kaltsiumiioonide liikumisest nendesse rakkudesse spetsiifiliste ioonkanalite kaudu.

Pärast ravimi terapeutiliste annuste manustamist hüpertensiooniga patsientidele kutsub amlodipiin esile vasodilatatsiooni, mille tulemusena langeb nii lamavas kui seisvas asendis mõõdetud vererõhk. Ravimi pikaajalisel manustamisel ei kaasne vererõhu langusega südame löögisageduse või plasma katehhoolamiinide sisalduse olulist muutust.

Plasmakontsentratsioon on korrelatsioonis ravimi toimega nii noortel kui eakatel patsientidel.

Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel vähenes amlodipiini terapeutiliste annuste manustamise tulemusena neeruveresoonte vastupanu ning suurenes glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja efektiivne plasmavool neerudes ilma filtratsioonifraktsiooni muutuse või proteinuuria tekketa.

Nagu ka teiste kaltsiumikanali blokaatorite puhul, on puhkeolekus ja koormusel mõõdetud südamefunktsiooni hemodünaamilised näitajad amlodipiiniga ravitud normaalse vatsakeste funktsiooniga patsientidel üldjuhul näidanud südameindeksi vähest suurenemist ilma olulise mõjuta dP/dt-le või vasaku vatsakese lõppdiastoolsele rõhule või mahule. Hemodünaamika uuringutes ei ole amlodipiinil negatiivset inotroopset toimet, kui seda manustada terapeutilistes annustes tervetele loomadele ja inimestele (isegi koos beetablokaatoritega manustamisel inimestele).

Amlodipiin ei muuda tervetel loomadel ega inimestel sinuatriaalsõlme funktsiooni või atrioventrikulaarset ülejuhet. Kliinilistes uuringutes, kus amlodipiini manustati koos beetablokaatoritega hüpertensiooni või stenokardiaga patsientidele, ei täheldatud elektrokardiograafiliste näitajate muutusi.

Amlodipiin on näidanud soodsaid kliinilisi toimeid kroonilise stabiilse stenokardia, vasospastilise stenokardia ja angiograafiliselt dokumenteeritud koronaararterite haigusega patsientidel.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel

Kaltsiumikanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini, peaks kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidele manustama ettevaatusega, sest need võivad suurendada tulevaste kardiovaskulaarsete sündmuste ja suremuse riski.

Kasutamine hüpertensiooniga patsientidel

Viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks antihüpertensiivse ja lipiide langetava ravi uuringuks (ALLHAT), et võrrelda uuemaid medikamentoosseid ravimeetodeid: amlodipiin 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriil 10…40 mg ööpäevas (AKE-inhibiitor) esmavaliku ravina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiivset patsienti vanuses 55 aastat ja rohkem ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Patsientidel oli vähemalt üks südamepärgarteritõve lisariskitegur, mille hulka kuuluvad eelnev müokardiinfarkt või -insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südame-veresoonkonna haigus (kokku 51,5%), 2. tüüpi diabeet (36,1%), kõrge tihedusega lipoproteiin kolesterool < 35 mg/dl või < 0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine käesoleval hetkel (21,9%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli surmaga lõppev südamepärgarteritõbi või mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti kombinatsioon. Puudus oluline erinevus esmases tulemusnäitajas amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: riskide suhe (RR) 0,98, 95% usaldusintervall (0,90…1,07), p = 0,65. Teiste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse esinemine (kombineeritud tulemusnäitaja kardiovaskulaarne komponent) oli oluliselt suurem amlodipiinirühmas võrreldes kloortalidoonirühmaga [10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% usaldusintervall (1,25…1,52), p < 0,001]. Kuid puudus oluline erinevus kõigil põhjustel suremuses amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: RR 0,96. 95% usaldusintervall (0,89...1,02), p = 0,20.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Rasilamlo’ga läbi viidud uuringute tulemusi essentsiaalse hüpertensiooniga laste kõikide alarühmade kohta. Vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Aliskireen

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2...3%. Kõrge rasvasisaldusega toit vähendab Cmax kuni 85% ja AUC kuni 70%. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen eritub peamiselt muutumatul kujul väljaheitega (78%). Ligikaudu 1,4% suukaudsest koguannusest metaboliseeritakse. Selle metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu 9 l/h.

Lineaarsus

Aliskireeni ekspositsioon suureneb ebaproportsionaalselt annuse suurenedes. Pärast üksikannuse manustamist vahemikus 75…600 mg, on annuse kahekordse suurendamise tulemusena AUC ja Cmax vastavalt ~2,3 ja 2,6 kordsed. Püsikontsentratsiooni faasis võib mitte-lineaarsus veelgi enam väljenduda. Lineaarsusest kõrvalekaldumise mehhanisme pole kindlaks tehtud. Võimalikuks mehhanismiks on transporterite küllastumine imendumiskohas või maksa-sapi kliirensi teedes.

Amlodipiin

Imendumine

Pärast amlodipiini terapeutiliste annuste suukaudset manustamist saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas 6...12 tunni jooksul. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Amlodipiini biosaadavust ei mõjuta ravimi manustamine koos toiduga.

Jaotumine

Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud amlodipiiniga on näidanud, et hüpertensiivsetel patsientidel on ligikaudu 97,5% ringlevast ravimist seondunud plasmavalkudega. Ligikaudu 93% plasmas ringlevast amlodipiinist on hüpertensiivsetel patsientidel seotud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Amlodipiin metaboliseeritakse maksas ulatuslikult (umbes 90%) inaktiivseteks metaboliitideks, 10% lähteühendist ja 60% metaboliitidest eritub uriiniga.

Amlodipiini eliminatsioon plasmast on kahefaasiline, terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30...50 tundi. Tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub pärast 7...8 päevast manustamist.

Lineaarsus

Terapeutilises annusevahemikus 5 mg ja 10 mg on amlodipiinil lineaarne farmakokineetika.

Aliskireen/amlodipiin

Pärast Rasilamlo suukaudset manustamist saabus aliskireeni maksimaalne plasmakontsentratsioon 3 tunni pärast ja amlodipiini puhul 8 tunni pärast. Rasilamlo imendumise kiirus ja ulatus on tühja kõhu puhul sarnane sellega, mida täheldatakse aliskireeni ja amlodipiini individuaalsel manustamisel. Bioekvivalentsuse uuringut kerge eine tingimustes ei ole Rasilamlo’ga läbi viidud.

Toidu mõju uuringus, kus kasutati standardset suure rasvasisaldusega toitu koos 300 mg/10 mg fikseeritud kombinatsiooniga tabletiga, näidati, et toit vähendas aliskireeni imendumise kiirust ja ulatust fikseeritud kombinatsioonist samamoodi nagu aliskireeni monoteraapia korral. Nagu monoteraapia puhul, ei mõjutanud toit kuidagi ka fikseeritud kombinatsioonis sisalduva amlodipiini farmakokineetikat.

Patsientide erirühmad

Aliskireen

Aliskireen on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel, mille toime ei sõltu soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Eakatel inimestel (> 65 aastased) on AUC 50% kõrgem kui noortel. Sugu, kehakaal ja etniline kuuluvus ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral aliskireeni farmakokineetikat.

Aliskireeni farmakokineetikat on uuritud patsientidel, kellel on erineva raskusega neerupuudulikkus. Aliskireeni suhtelised AUC ja Cmax olid neerukahjustusega patsientidel 0,8...2 korda suuremad kui tervetel inimestel pärast ühekordse annuse manustamist ja püsikontsentratsiooni faasis. Täheldatud muutused ei olnud aga korrelatsioonis neerukahjustuse raskusega. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja aliskireeni algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Aliskireeni ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2). Aliskireeni samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist seostati väga väikeste muutustega aliskireeni farmakokineetikas (Cmax vähem kui 1,2 kordne muutus; AUC kuni 1,6 kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teostamise aeg ei muutnud oluliselt

aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada kui aliskireeni manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Kerge kuni raske maksahaigusega patsientidel ei muutunud oluliselt aliskireeni farmakokineetika. Seetõttu ei ole kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel vaja aliskireeni algannust muuta.

Amlodipiin

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg on eakatel ja noorematel patsientidel ühesugune. Eakatel patsientidel kaldub amlodipiini kliirens olema aeglustunud paralleelselt AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemisega. AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemised kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel vastasid antud uuringus osalenud patsientide vanusegrupi puhul ootustele (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus ei mõjuta oluliselt amlodipiini farmakokineetikat.

Maksapuudulikkusega patsientidel on vähenenud amlodipiini kliirens, mille tulemusena suureneb AUC ligikaudu 40...60%. Seetõttu tuleb maksakahjustusega patsiente ravida ettevaatusega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Aliskireen

Kartsinogeenset potentsiaali on hinnatud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Kartsinogeenset toimet ei leitud. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil on teadaolev ärritav toime, tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus 300 mg annuse manustamisel saadud ohutuspiirid olid 9...11 korda suuremad väljaheite kontsentratsioonide või 6 korda suuremad limaskesta kontsentratsioonide põhjal, mis saavutati annusega 250 mg/kg ööpäevas rottide kartsinogeensusuuringus.

Aliskireenil ei olnud mutageenset toimet in vitro ja in vivo mutageensuse uuringutes. Uuringud hõlmasid in vitro analüüse bakteri- ja imetajarakkudega ning in vivo uuringuid rottidel.

Aliskireeni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud toksilist toimet embrüole/lootele või teratogeenset toimet annuste puhul kuni 600 mg/kg ööpäevas rottidel või 100 mg/kg ööpäevas küülikutel. Fertiilsust, prenataalset arengut ja postnataalset arengut ei mõjutanud rottidel annused kuni 250 mg/kg ööpäevas. Rottidele ja küülikutele manustatud annused viisid vastavalt 1...4 ja 5 korda suuremate süsteemse ekspositsiooni väärtuste saavutamiseni võrreldes inimesele soovitatava maksimaalse annusega (300 mg).

Farmakoloogilised ohutusuuringud ei näidanud ühtki kõrvaltoimet närvi-, hingamis- või kardiovaskulaarfunktsioonidele. Toimed loomadel korduva annusega toksilisuse uuringutes olid kooskõlas teadaoleva lokaalse ärritava toimega või aliskireeni oodatava farmakoloogilise toimega.

Amlodipiin

Amlodipiini ohutusandmed on hästi selgitatud nii kliiniliselt kui ka mittekliiniliselt.

Hiirtel kuni 2 aasta jooksul läbi viidud uuringutes ei leitud amlodipiinil kartsinogeenseid toimeid ja geeni või kromosoomi tasemel läbi viidud mutageensusuuringud ei näidanud ravimiga seotud toimete olemasolu.

Rottidel, keda raviti suukaudselt amlodipiinmaleaadiga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg amlodipiini kg kehakaalu kohta ööpäevas (ligikaudu 10-kordne maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg ööpäevas, arvestades mg/m2 kohta), ei avastatud toimet fertiilsusele. Puuduvad tõendid teratogeensuse kohta või embrüo-lootetoksilisuse kohta annustes, mis ületasid maksimaalseid soovitatavaid annuseid inimestele, kuid amlodipiin pikendas

tiinuse kestust ja sünnitustegevust rottidel, vähendas järglaskonna suurust ja suurendas emakasiseste suremuste arvu, kui seda manustati annuses 10 mg/kg ööpäevas (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Rasilamlo

Prekliinilistes ohutusuuringutes on näidatud, et rotid talusid aliskireeni ja amlodipiini kombinatsiooni hästi. Rottidel läbiviidud 2- ja 13-nädalaste suukaudse toksilisuse uuringute leiud olid kooskõlas aliskireeni ja amlodipiini eraldi kasutamise puhul täheldatutega. Ei leitud uusi toksilisi toimeid ega toksiliste toimete süvenemist, mida võiks seostada kummagi koostisainega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon

Povidoon

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba räni

Kate

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Makrogool

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

PVC/PVDC – Alu blistrid:

18 kuud

PA/Alu/PVC – Alu blistrid:

18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE) - Alu kalenderblistrid

Üksikpakend sisaldab 14, 28, 56, 98 tabletti

Mitmikpakendid sisaldavad 280 tabletti (20 pakendit, millest igaühes on 14 tabletti)

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE) - Alu blistrid

Üksikpakend sisaldab 30, 90 tabletti

Üheannuseline pakend (perforeeritud üheannuseline blister), mis sisaldab 56 x 1 tabletti

Üheannuselised mitmikpakendid (perforeeritud üheannuseline blister) sisaldab 98 x 1 tabletti (2 pakendit, mis sisaldavad 49 x 1 tabletti)

PA/Alu/PVC – Alu kalenderblistrid:

Üksikpakend sisaldab 14, 28, 56 tabletti

Mitmikpakendid sisaldavad 98 tabletti (2 pakendit, mis sisaldavad 49 tabletti) ja 280 tableti (20 pakendit, millest igaühes on 14 tabletti)

Kõik pakendi suurused või tugevused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/11/686/001-014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

14.04.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel