Revestive

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revestive 5 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstelahuse pulbri viaal sisaldab 5 mg teduglutiidi*.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks viaal 5 mg teduglutiidi 0,5 ml lahuses, mis vastab kontsentratsioonile 10 mg/ml.

*Glükagooni-sarnase peptiid-2 (GLP-2) analoog, mida toodetakse Escherichia coli rakkude poolt rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge pulber ja selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Revestive on näidustatud lühikese soole sündroomi raviks täiskasvanud patsientidel. Patsiendid peavad olema stabiilses seisundis pärast operatsioonijärgset soole kohanemisperioodi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada üksnes arsti järelevalve all, kellel on kogemusi lühikese soole sündroomi ravis.

Ravi ei tohi alustada enne, kui on põhjust eeldada, et soole kohanemine on täielikult aset leidnud. Enne ravi alustamist tuleb optimeerida ja stabiliseerida intravenoossete vedelike ja toitainete kogused.

Raviefekti tuleb hinnata iga 6 kuu tagant. Raviefekti hindamisel tuleb arvestada ravi individuaalseid eesmärke ja patsiendi eelistusi. Kui patsiendi seisundi üldist paranemist ei ole saavutatud, tuleb ravi lõpetada. Ravile reageerinud patsientidel tuleb vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhistele hoolikalt ja pidevalt jälgida ravi efektiivsust ja ohutust.

Annustamine

Täiskasvanud

Teduglutiidi soovitatav annus on 0,05 mg/kg kehakaalu kohta üks kord ööpäevas. Lõigus 6.6 on toodud tabel süstitavate kogustega sõltuvalt patsiendi kehakaalust. Tingituna lühikese soole sündroomiga patsientide populatsiooni heterogeensusest võib osadel patsientidel kaaluda ööpäevase annuse hoolikat järk-järgulist vähendamist, et optimeerida ravi talutavust. Kui annus jääb manustamata, siis tuleb see samal päeval manustada niipea kui see patsiendile meenub.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Neerupuudulikkus

Kerge neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 50 ml/min), sealhulgas lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb ööpäevast annust vähendada 50% võrra (vt lõik 5.2).

Maksapuudulikkus

Child-Pugh klass B maksapuudulikkusega patsientidel läbi viidud uuringu kohaselt ei ole kerge ja mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel vaja annust kohandada. Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole Revestive kasutamist uuritud (vt lõik 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Revestive’t ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta seoses kõrvaltoimete ohuga (tundlikkus liigse vedelikukoormuse suhtes) (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Manustamiskõlblik lahus manustatakse üks kord ööpäevas subkutaanse süstena erinevatesse kõhu eesseina neljandikesse. Juhul kui manustamine kõhu eesseinale on valulikkuse, armistumise või nahaaluskoe tihenemise tõttu raskendatud, siis võib ravimit manustada ka reie naha alla. Revestive’t ei tohi manustada intravenoosselt või intramuskulaarselt.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks valmistamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või tetratsükliini ravimjääkide suhtes.

Aktiivne või kahtlustatav pahaloomuline kasvaja.

Seedetrakti pahaloomulise kasvaja, sealhulgas hepatobiliaartrakti kasvaja, esinemine viimase viie aasta vältel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kolorektaalsed polüübid

Enne ravi alustamist Revestive’iga tuleb teha kolonoskoopia ning eemaldada jämesoolest ja pärasoolest polüübid. Edasi on kolonoskoopia näidustatud vähemalt iga viie aasta tagant. Sõltuvalt patsiendi individuaalsetest näitajatest (näiteks vanus, põhihaigus) võib olla vajalik sagedasem kolonoskoopiline kontroll (vt ka lõik 5.1). Polüübi leidmisel tuleb juhinduda selle jälgimise kehtivatest juhistest. Polüübi pahaloomulisuse kindlakstegemisel tuleb ravi Revestive’iga lõpetada (vt lõik 4.3).

Seedetrakti, sealhulgas hepatobiliaartrakti kasvajad

Rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringus leiti peensooles ja maksavälistes sapiteedes healoomulisi kasvajaid. See leid ei ole leidnud kinnitust enam kui üheaastase kestvusega kliinilistes uuringutes. Kasvaja diagnoosimisel tuleb see eemaldada. Pahaloomulise kasvaja leidmisel tuleb ravi Revestive’iga lõpetada (vt lõik 4.3 ja 5.3).

Sapipõis ja sapiteed

Kliinilistes uuringutes on teatatud sapipõiepõletiku, sapijuhapõletiku ja sapikivitõve juhtudest. Sapipõie või sapijuhadega seotud sümptomite tekkimisel tuleb hinnata ravi jätkamise otstarbekust Revestive’iga.

Kõhunäärmehaigused

Kliinilistes uuringutes on teatatud kõhunäärmega seotud kõrvaltoimetest, nagu näiteks krooniline ja äge pankreatiit, kõhunäärmejuha stenoos, kõhunäärme infektsioon ning vere amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemine. Kõhunäärmega seotud kõrvaltoimete tekkimisel tuleb ravi jätkamise vajadust Revestive’iga uuesti hinnata.

Peensoole, sapipõie, sapiteede ja kõhunäärme jälgimine

Lühikese soole sündroomiga patsiente tuleb vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhistele hoolikalt jälgida. See hõlmab tavaliselt peensoole funktsiooni ning sapipõie ja sapiteede ning kõhunäärme nähtude ja sümptomite jälgimist ning vajadusel täiendavate laboratoorsete ja sobivate piltdiagnostika uuringute kasutamist.

Soolesulgus

Kliinilistes uuringutes on teatatud soolesulguse juhtudest. Korduvate soolesulguse episoodide korral tuleb hinnata ravi jätkamise vajadust Revestive’iga.

Kardiovaskulaarsüsteem

Suurenenud vedeliku imendumise tõttu tuleb südameveresoonkonna haigustega, nagu näiteks südamepuudulikkus ja hüpertensioon, patsiente jälgida vedeliku ülekoormuse suhtes, seda eriti ravi alguses. Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendust oma arstiga, kui neil tekib ootamatu kehakaalu suurenemine, turse pahkluude piirkonnas ja/või hingeldus. Üldiselt on vedeliku ülekoormust võimalik vältida parenteraalse toitmise vajaduse sobiva ja õigeaegse hindamise teel. Nimetatud hindamisi tuleb sagedamini teha ravi esimestel kuudel. Südameveresoonkonna haiguse olulise halvenemise korral tuleb ravi jätkamise vajadust Revestive’iga uuesti hinnata.

Kaasnev ravi

Patsiendid, kes saavad samaaegselt suukaudseid ravimeid, mis vajavad annuse tiitrimist, või millel on kitsas terapeutiline indeks, tuleb hoolikalt jälgida ravimi imendumise võimaliku suurenemise suhtes (vt lõik 4.5).

Teatud kliinilised seisundid

Revestive kasutamist ei ole uuritud tõsiste, kliiniliselt ebastabiilsete haigustega (näiteks südameveresoonkonna, hingamisteede, neerude, infektsioossete, endokriinsete, maksa või kesknärvisüsteemi haigustega) patsientidel ega patsientidel, kellel on viimase viie aasta vältel esinenud pahaloomulisi kasvajaid (vt lõik 4.3). Revestive’i määramisel sellistele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Maksapuudulikkus

Revestive’i ei ole uuritud raske maksapuudulikkusega patsientidel. Mõõduka raskusega maksapuudulikkusega patsientide kohta olemas olevate andmete kohaselt ei ole neil haigetel vaja ravimi kasutamist piirata.

Ravi lõpetamine

Dehüdratsiooni ohu tõttu tuleb ravi lõpetamisel Revestive’iga olla ettevaatlik.

Abiained

Revestive üks annus sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi. See tähendab, et ravim on praktiliselt „naatriumivaba“.

Revestive manustamisel inimestele, kellel esineb teadaolevalt ülitundlikkus tetratsükliini suhtes, tuleb olla ettevaatlik.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilisi ravimite koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud. In vitro uuring näitas, et teduglutiid ei inhibeeri tsütokroom P450 ravimeid metaboliseerivaid ensüüme. Arvestades teduglutiidi farmakodünaamilisi toimeid võib suureneda samaaegselt kasutatavate ravimite imendumine (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Revestive’i kasutamise kohta rasedatel puuduvad andmed. Katseloomadel läbi viidud uuringud ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav Revestive’i kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine

Ei ole teada kas Revestive eritub rinnapiima. Rottidel oli teduglutiidi keskmine kontsentratsioon piimas pärast ühekordset teduglutiidi subkutaanset manustamist annuses 25 mg/kg kehakaalu kohta vähem kui 3% plasmakontsentratsioonist. Ohtu rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei saa välistada. Ettevaatusabinõuna on soovitatav Revestive’i kasutamist rinnaga toitmise ajal vältida.

Fertiilsus

Andmed Revestive’i toime kohta inimese viljakusele puuduvad. Katseloomadelt pärinevad andmed ei näita kahjulikku toimet viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Revestive toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele on vähene. Kliinilistes uuringutes on siiski teatatud sünkoobi juhtudest (vt lõik 4.8). Sellised kõrvaltoimed võivad mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Andmed kõrvaltoimete kohta pärinevad kahest Revestive’iga läbi viidud kliinilisest uuringust 109 lühikese soole sündroomiga patsiendil, keda raviti kuni 24 nädala vältel annustega 0,05 mg/kg/ööpäevas ja 0,10 mg/kg/ööpäevas. Kõrvaltoimeid täheldati ligikaudu 52% Revestive’iga ravitud patsientidest (võrrelduna 36%-ga patsientidest platseebogrupis). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid kõhuvalu ja kõhu paisumine (49%), hingamisteede infektsioonid (28%), iiveldus (27%), süstekoha reaktsioonid (21%), peavalu (17%), oksendamine (14%) ja perifeersed tursed (10%). Umbes 38% ravitud stoomiga patsientidest kogesid seedetrakti stoomiga seotud tüsistusi. Enamus neist reaktsioonidest olid oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad.

Tabuleeritud kokkuvõte kõrvaltoimetest

Kõrvaltoimed on toodud allolevas tabelis MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv ( <1/10000), teadmata (esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel hinnata). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

C-reaktiivse proteiini sisalduse suurenemine

*Seedetrakti stoomiga seotud tüsistusi (stoomi turse ja sellega seotud tüsistused) võib pigem pidada ravimi efektiivsuse väljenduseks, kui kõrvaltoimeks.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immunogeensus

Sarnaselt teistele peptiide sisaldavatele kui potentsiaalselt immunogeensetele ravimitele võib ka Revestive’i manustamine kutsuda esile antikehade tekke. III faasi uuringutes lühikese soole sündroomiga patsientidel, kellele manustati Revestive’i kuni ühe aasta vältel, täheldati teduglutiidi vastaseid antikehi 30% patsientidest ning 40% patsientidest tekkisid antikehad E. coli valgu vastu (tootmisprotsessist tulenev peremeesraku valk). Antikehade teke ei ole olnud seotud kliiniliselt oluliste ohutusprobleemidega, ravimi efektiivsuse vähenemise ega Revestive’i farmakokineetika muutustega.

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioone on täheldatud 21%-l teduglutiidiga ravitud patsientidest. Need reaktsioonid näivad olevat annusest sõltuvad ning tekkisid sama esinemissagedusega patsientidel, kes said teduglutiidi annust 0,05 mg/kg/ööpäevas või platseebot (süstekoha reaktsioone täheldati 12%-l patsientidest platseebogrupis, 12%-l patsientidest, kes said teduglutiidi annust 0,05 mg/kg/ööpäevas ja 41%-l patsientidest, kes said teduglutiidi annust 0,10 mg/kg/ööpäevas). Süstekoha reaktsioonideks olid süstekoha punetus, süstekoha hematoom ja valu süstekohas (vt ka lõik 5.3).

C-reaktiivne valk

Esimese seitsme Revestive’i manustamise päeva vältel on täheldatud C-reaktiivse valgu sisalduse mõõdukat suurenemist (umbes 25 mg/l), mis edasise ravi jooksul järk-järgult vähenes. Pärast 24-nädalast ravi Revestive’iga täheldati patsientidel väikest C-reaktiivse valgu sisalduse üldist suurenemist (keskmiselt umbes 1,5 mg/l). Need muutused ei olnud seotud mitte ühegi teise laboratoorse parameetri muutusega ega ühegi teavitatud kliinilise sümptomiga.

4.9 Üleannustamine

Teduglutiidi maksimaalne uuritud annus kliinilise arenduse programmis oli 86 mg/ööpäevas 8 päeva vältel. Ettearvamatuid süsteemseid kõrvaltoimeid seejuures ei täheldatud (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral vajab patsient hoolikat arstlikku jälgimist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedetrakti ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedetrakti ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX08

Toimemehhanism

Kehaomane inimese glükagooni-sarnane peptiid-2 (GLP-2) on peptiid, mida sekreteerivad soole L-rakud. See peptiid suurendab soolte ja portaalsüsteemi verevoolu, pärsib maosoolhappe sekretsiooni ja vähendab soolte motoorikat. Teduglutiid on GLP-2 analoog. Mitmetes mittekliinilistes uuringutes on näidatud, et teduglutiid aitab säilitada limaskesta terviklikkust soodustades soole limaskesta taastumist ja normaalset kasvu soolehattude kõrguse ja soolekrüptide sügavuse suurendamise teel.

Farmakodünaamilised toimed

Sarnaselt GLP-2-le on ka teduglutiid 33 aminohappest koosnev peptiidahel, kusjuures N-terminali teises positsioonis on alaniin asendatud glütsiiniga. Ühe aminohappe asendamine võrreldes kehaomase GLP-2-ga muudab teduglutiidi resistentseks in vivo lagundamise suhtes ensüüm dipeptidüülpeptidaas IV (DPP-IV) poolt, mis pikendab selle poolväärtusaega. Teduglutiid suurendab sooleepiteeli hattude kõrgust ja soolekrüptide sügavust.

Prekliinilistest uuringutest pärinevate leidude alusel (vt lõik 5.3) ning võttes arvesse teduglutiidi väljapakutud toimemehhanismi, mille väljenduseks on troofiline toime soole limaskestale, võib teduglutiid soodustada peensoole ja/või jämesoole kasvajate teket. Siiamaani läbi viidud kliinilised uuringud ei ole seda võimalikku suurenenud riski kinnitanud ega ümber lükanud. Kliinilistes uuringutes on täheldatud mitmeid healoomuliste jämesoole polüüpide juhte, aga nende esinemissagedus ei olnud suurem kui platseebogrupis. Lisaks sellele, et enne ravi alustamist teduglutiidiga on soovitatav teha kolonoskoopia ja eemaldada kõik polüübid (vt lõik 4.4), tuleb iga patsienti lähtuvalt tema individuaalsetest näitajatest (näiteks vanus ja põhihaigus, varasem polüüpide esinemine) hinnata sagedasema jälgimise vajaduse suhtes.

Kliiniline efektiivsus

Revestive’t uuriti 21-päevases mitmes keskuses läbi viidud avatud uuringus optimaalse annuse leidmiseks 17 lühikese soole sündroomiga patsiendil, kes olid jagatud 5 ravigruppi: teduglutiid annuses 0,03 mg/kg, 0,10 mg/kg või 0,15 mg/kg üks kord ööpäevas või teduglutiid annuses 0,05 mg/kg või 0,075 mg/kg kaks korda ööpäevas. Ravi teduglutiidiga suurendas vedeliku ööpäevast imendumist seedetraktist umbes 750-1000 ml võrra, samuti paranes toitainete ja elektrolüütide imendumine ning vähenes vedeliku ja toitainete eritumine stoomi kaudu või väljaheitega. Soole limaskestas täheldati olulise tähtsusega struktuurilisi ja funktsionaalseid kohandumisi. Struktuurilised kohandumised olid mööduva iseloomuga ning naasesid lähtetasemele kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Keskses topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus lühikese soole sündroomiga patsientidel, kes vajasid parenteraalset toitmist, randomiseeriti 43 patsienti saama kuni 24 nädala vältel teduglutiidi annuses 0,05 mg/kg/ööpäevas ja 43 patsienti saama platseebot.

Patsientide osakaal, kellel saavutati nädalal 20 ja nädalal 24 parenteraalse toitmise vajaduse 20-100%-line vähenemine, oli teduglutiidi grupis statistiliselt olulisel määral suurem kui platseebogrupis (27/43, 62,8% vs. 13/43, 30,2%; p=0,002). Ravi teduglutiidiga vähendas nädalal 24 parenteraalse toitmise vajadust 4,4 liitri võrra nädalas (ravieelse lähtetaseme väärtus oli 12,9 liitrit nädalas) võrrelduna 2,3 liitriga platseebogrupis (ravieelse lähtetaseme väärtus 13,2 liitrit). 21 teduglutiidiga ravitud patsienti (48,8%) võrrelduna 9 patsiendiga platseebogrupis (20,9%) vajasid parenteraalset toitmist vähemalt ühel päeval nädalas vähem (p=0,008).

97% patsientidest (37/39 teduglutiidiga ravitud patsientidest), kes lõpetasid platseebokontrolliga uuringu, jätkasid jätku-uuringus, milles kõik patsiendid said veel kuni kahe aasta vältel teduglutiidi annuses 0,05 mg/kg/ööpäevas. Kokku osales jätku-uuringus 88 patsienti, sealhulgas 39 põhiuuringus platseebot saanud patsienti ning 12 patsienti, kes lülitati uuringusse, aga keda ei olnud eelnevalt randomiseeritud.

Vahepealsel hindamisel 6 kuud pärast jätku-uuringu algust, täheldati parenteraalse toitmise vajaduse jätkuvat vähenemist. Kolm patsienti oli vahepealse hindamise ajal parenteraalsest toitmisest täielikult vabanenud.

Teises topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus lühikese soole sündroomiga patsientidel, kes vajasid parenteraalset toitmist, said patsiendid kuni 24 nädala vältel teduglutiidi annuses 0,05 mg/kg/ööpäevas (n=35) või 0,10 mg/kg/ööpäevas (n=32) või platseebot (n=16).

Uuringu esmase tulemusnäitaja analüüs näitas, et statistiliselt olulist erinevust patsientide gruppide vahel, kes said teduglutiidi annuses 0,10 mg/kg/ööpäevas või platseebot, ei täheldatud, samas kui patsientide osakaal teduglutiidi 0,05 mg/kg/ööpäevas grupis, kes saavutasid nädalal 20 ja nädalal 24 vähemalt 20%-lise parenteraalse toitmise vähenemise, oli statistiliselt olulisel määral suurem kui platseebogrupis (46% vs. 6,3%; p<0,01). Ravi teduglutiidiga vähendas nädalal 24 parenteraalse toitmise vajadust 2,5 liitri võrra nädalas (ravieelse lähtetaseme väärtus oli 9,6 liitrit nädalas) võrrelduna 0,9 liitriga platseebogrupis (ravieelse lähtetaseme väärtus 10,7 liitrit).

Ravi Revestive’ga suurendas olulisel määral soolehattude kõrgust, laiendades peensoole absorbeeriva epiteeli pinda.

65 lühikese soole sündroomiga patsienti said 28 nädala vältel täiendavalt ravi jätku-uuringus. Revestive’i saanud patsiendid jätkasid kogu jätku-uuringu vältel oma senise annusega, varasemalt platseebot saanud patsiendid randomiseeriti kas teduglutiid 0,05 mg/kg/ööpäevas või teduglutiid 0,10 mg/kg/ööpäevas gruppi.

75%-l patsientidest, kes saavutasid nädalal 20 ja nädalal 24 vähemalt 20%-lise parenteraalse toitmise vähenemise, püsis see toime ka kuni ühe aastase raviperioodi vältel.

Keskmiselt vähenes parenteraalse toitmislahuse vajadus nädalas pärast ühe aastast pidevat ravi 4,9 liitrit (52%-line vähenemine võrreldes lähtetasemega).

Kaks teduglutiidi saanud patsienti olid nädalaks 24 parenteraalsest toitmisest täielikult vabanenud. Jätku-uuringus vabanes parenteraalselt toitmisest täielikult veel üks patsient.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada Revestive’iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Teduglutiid imendus subkutaanse süste kohtadest kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus kõigi annuste korral umbes 3-5 tundi pärast manustamist. Teduglutiidi absoluutne biosaadavus subkutaanse manustamise järgselt oli kõrge (88%). Korduva subkutaanse manustamise korral ei täheldatud teduglutiidi kumuleerumist organismis.

Jaotumine

Teduglutiidi näiline jaotusruumala pärast subkutaanset manustamist lühikese soole sündroomiga patsientidele on 26 liitrit.

Biotransformatsioon

Teduglutiidi metabolism ei ole päris selge. Kuna teduglutiid on peptiid, siis on tõenäoline, et see järgib peptiidide tavapärast metabolismi.

Eritumine

Teduglutiidi terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi. Intravenoossel manustamisel oli teduglutiidi plasmakliirens ligikaudu 127 ml/h/kg kehakaalu kohta, mis vastab glomerulaarfiltratsiooni kiirusele (GFR). Teduglutiidi renaalset eritumist kinnitas neerupuudulikkusega indiviididel läbi viidud farmakokineetika uuring. Korduva subkutaanse manustamise korral ei täheldatud teduglutiidi kumuleerumist organismis.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Teduglutiidi imendumise kiirus ja ulatus on ühekordse ja korduva subkutaanse manustamise korral proportsionaalne manustatud annusega kuni annuseni 20 mg.

Farmakokineetika patsientide alampopulatsioonides

Sugu

Kliiniliselt olulisi soopõhiseid erinevusi ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

Eakad patsiendid

I faasi uuringus ei leitud farmakokineetilisi erinevusi teduglutiidi manustamisel tervetele vabatahtlikele vanuses alla 65 eluaasta võrreldes üle 65-aastaste indiviididega. Teduglutiidi kasutamise kogemus üle 75-aastastel on piiratud.

Maksapuudulikkus

I faasi uuringus hinnati maksapuudulikkuse mõju teduglutiidi farmakokineetikale pärast 20 mg teduglutiidi subkutaanset manustamist. Teduglutiidi maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) ja kontsentratsiooni-kõvera alune pindala (AUC) pärast 20 mg teduglutiidi ühekordset subkutaanset manustamist olid mõõduka maksapuudlikkusega patsientidel madalamad (10-15% võrra) kui tervetel sarnastel kontrollgrupi indiviididel.

Neerupuudulikkus

I faasi uuringus hinnati neerupuudulikkuse mõju teduglutiidi farmakokineetikale pärast 10 mg teduglutiidi subkutaanset manustamist. Koos neerupuudulikkuse raskusastme suurenemisega kuni lõppstaadiumis neeruhaiguseni suurenesid teduglutiidi peamised farmakokineetilised parameetrid tervete indiviididega võrreldes vastavalt 2,6 korda (AUCinf) ja 2,1 korda (Cmax).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Subkroonilise ja kroonilise toksilisuse uuringutes täheldati sapipõie, maksasiseste sapiteede ja kõhunäärmejuha hüperplaasiat. Need leiud olid arvatavasti seotud teduglutiidi eeldatava ja soovitava farmakoloogilise toimega ning olid pärast 8-13 nädalast ravivaba perioodi pikaaegse manustamise järgselt erineval määral pöörduvad.

Süstekoha reaktsioonid

Prekliinilistes uuringutes täheldati süstekohtades tõsist granulomatoosset põletikku.

Kartsinogeensus/mutageensus

Standardsetes genotoksilisuse testides ei leitud teduglutiidil genotoksilist toimet.

Rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringus täheldati raviga seotud healoomulisi kasvajaid (sapijuhade epiteeli kasvajad) isastel rottidel, kelle teduglutiidi sisaldus plasmas oli umbes 32 korda ja 155 korda suurem, kui on teduglutiidi plasmasisaldus patsientidel soovitatava ööpäevase annuse korral (vastavalt 1 juht 44 rotil ja 4 juhtu 48 rotil). Peensoole limaskesta adenoome täheldati 1 isasel rotil 50-st ja 5 isasel rotil 50-st, kui teduglutiidi plasmakontsentratsioonid olid umbes 10 korda ja 155 korda suuremad, kui on teduglutiidi plasmasisaldus patsientidel soovitatava ööpäevase annuse korral. Lisaks sellele täheldati peensoole adenokartsinoomi ühel isasel rotil, kellele manustati kõige väiksem uuritav teduglutiidi annus (katselooma:inimese plasmakontsentratsioonide suhe umbes 10).

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringud on läbi viidud rottidel ja küülikutel subkutaansete annustega 0, 2, 10 ja 50 mg/kg/ööpäevas. Teduglutiidi manustamisel ei täheldatud toimeid reproduktiivsele funktsioonile ega teistele in utero või arenguga seotud parameetritele, mida kasutati viljakuse, embrüofetaalse arengu ja pre- ning postnataalse arengu hindamiseks. Farmakokineetilised andmed näitasid, et küülikute loodete ja imetatavate rotipoegade ekspositsioon teduglutiidile oli väga väike.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

L-histidiin

Mannitool

Naatrimdivesinikfosfaatmonohüdraat

Dinaatriumfosfaatheptahüdraat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Lahusti

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks kohe ära kasutada. Lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 3 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 mg teduglutiidi pulbrit (bromobutüül) kummikorgiga (klaas) viaalis.

0,5 ml lahustit eeltäidetud (klaas) süstlas ja(plastikust) kolvid eeltäidetud süstlaga kasutamiseks.

Pakendis on 28 viaali pulbriga, 28 eeltäidetud süstalt ja 6 kolbi.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ühe annuse manustamiseks vajalik viaalide arv põhineb patsiendi kehakaalul ja on soovitatav annusel 0,05 mg/kg/ööpäevas (vt süstimise koguseid allolevast tabelist). Arst peab igal visiidil patsienti kaaluma, et kindaks määrata ööpäevas manustatav kogus kuni järgmise visiidini, ja sellest patsienti teavitama.

Allolevas tabelis on toodud süstitavad kogused milliliitrites vastavalt kehakaalule:

Kehakaal

Süstitav kogus

Eeltäidetud süstal tuleb ühendada kolvi ja ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks ette nähtud süstlanõelaga.

Seejärel lahustatakse viaalis olev pulber, lisades sellele eeltäidetud süstlas olev lahusti. Viaali ei tohi raputada, aga seda võib pihkude vahel õrnalt veeretada ning ühe korra viaal alas- ja tagasi ülespidi keerata. Pärast seda, kui viaalis on tekkinud selge värvitu lahus, tõmmatakse see 0,02 ml jaotustega ühemilliliitrisesse süstimiseks mõeldud süstlasse (ei ole pakendis).

Juhul kui annuse manustamiseks vajatakse kahte viaali, tuleb samu protseduure korrata ka teise viaaliga ning teises viaalis olev lahus tõmmata juba esimese viaali lahust sisaldavasse süstlasse. Arsti poolt määratud annust ületav lahus tuleb hävitada.

Lahus süstitakse kõhupiirkonda eelnevalt puhastatud alale, või kui see ei ole võimalik, siis reide, kasutades subkutaanseks süstimiseks ette nähtud nõela.

Detailsed juhised ettevalmistuste kohta Revestive’i süstimiseks on toodud pakendi infolehes.

Ärge kasutage lahust, kui täheldate , et see on hägune või sisaldab nähtavaid osakesi.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kõik nõelad ja süstlad tuleb äraviskamiseks panna teravate esemete hävitamiseks mõeldud konteinerisse.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

NPS Pharma Holdings Limited

Grand Canal House

1 Grand Canal Street Upper

Dublin 4

Iirimaa

Tel.: +800 6774 4357

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/787/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. august 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel