Repso

 

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Repso, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg leflunomiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga tablett sisaldab 97,25 mg laktoosmonohüdraati ja 3,125 mg

veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on sissepressitud kiri „10“ ja

teisel küljel „L“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Leflunomiid on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks:

- aktiivse reumatoidartriidi puhul haigust moduleeriva ravimina (HMR);

- aktiivse psoriaatilise artriidi puhul.

Hiljutine või samaaegne ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste HMR-idega (nt metotreksaat) võib

suurendada tõsiste kõrvaltoimete riski, mistõttu ravi alustamist leflunomiidiga tuleb hoolikalt kaaluda,

arvestades kasu/riski aspekte.

Ka üleminek leflunomiidilt mõnele teisele HMR-ile ilma puhastusperioodi reegleid järgimata (vt lõik

4.4) võib suurendada kõrvaltoimete riski isegi pikka aega pärast ravimivahetust.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi ravis kogenud spetsialist.

Alaniinaminotransferaasi (ALAT) või seerumi glutamopüruvaattransferaasi (SGPT) ja hemogrammi,

sh leukogrammi ja trombotsüütide arvu tuleb kontrollida samal ajal ja sama sagedusega:

- enne leflunomiidiga ravi alustamist,

- iga kahe nädala järel esimese kuue ravikuu jooksul ja

- edasi iga 8 nädala järel (vt lõik 4.4).

Annustamine

- Reumatoidartriit: ravi leflunomiidiga alustatakse tavaliselt küllastusannusega 100 mg üks kord

päevas 3 päeva jooksul. Küllastusannuse ärajätmine võib vähendada kõrvaltoimete tekkeriski

(vt lõik 5.1).

Leflunomiidi soovitatav säilitusannus on 10…20 mg üks kord ööpäevas, sõltuvalt haiguse

raskusastmest (aktiivsusest).

- Psoriaatriline artriit: ravi leflunomiidiga alustatakse küllastusannusega 100 mg üks kord päevas

esimese 3 päeva vältel.

Leflunomiidi soovitatav säilitusannus on 20 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1).

Ravitoime algab tavaliselt 4...6 nädala pärast ja võib veelgi paraneda 4...6 kuud.

Kerge neerupuudulikkusega patsientidel ei ole soovitatav annust kohandada.

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Repso kasutamine ei ole soovitatav alla 18-aastaste patsientide raviks, sest efektiivsust ja ohutust

juveniilse reumatoidartriidi (JRA) korral ei ole kindlaks tehtud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Repso tabletid tuleb alla neelata tervelt koos piisava koguse vedelikuga. Ravimi võtmine koos toiduga

ei mõjuta leflunomiidi imendumist.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine (eriti eelnenud Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs,

multiformne erüteem) või lõigus 6.1 loetletud mistahesabiainete suhtes.

- Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid.

- Raske immuunpuudulikkusega, nt AIDS-i põdevad patsiendid.

- Patsiendid, kellel on oluliselt kahjustatud luuüdi funktsioon või märkimisväärne aneemia,

leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia, mis ei ole põhjustatud reumatoid- või

psoriaatilisest artriidist.

- Tõsiste infektsioonidega patsiendid (vt lõik 4.4).

- Mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsiendid, sest selle patsiendirühmaga puudub piisav

kliiniline kogemus.

- Raske hüpoproteineemiaga patsiendid, nt. nefrootilise sündroomi korral.

- Rasedad või fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid

leflunomiidravi ajal ning selle järel niikaua, kuni aktiivse metaboliidi sisaldus vereplasmas on

üle 0,02 mg/l (vt ka lõik 4.6). Enne ravi alustamist leflunomiidiga tuleb rasedus välistada.

- Imetavad naised (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Samaaegne ravi hepatotoksilise või hematotoksilise HMR-iga (nt metotreksaat) pole soovitav.

Leflunomiidi aktiivse metaboliidi A771726 poolväärtusaeg on tavaliselt 1…4 nädalat. Tõsised

kõrvaltoimed (nt hepatotoksilisus, hematotoksilisus või allergilised reaktsioonid, vt allpool) võivad

ilmneda isegi siis, kui ravi leflunomiidiga on lõpetatud. Seetõttu, kui nimetatud toksilisus ilmneb või

mõnel muul põhjusel on vajalik A771726 kiire eemaldamine organismist, tuleb teostada

puhastusprotseduur. Sõltuvalt kliinilisest vajadusest võib protseduuri korrata.

Puhastusprotseduuri ja teiste soovitatavate protseduuride kohta enne planeeritud või planeerimata

rasedust vt lõik 4.6.

Maksa reaktsioonid

Leflunomiidravi ajal on teatatud üksikutest tõsise maksakahjustuse juhtudest, sealhulgas surmaga

lõppenud juhtudest. Enamik juhtudest tekkis esimese 6 ravikuu jooksul. Sageli oli tegu samaaegse

raviga teiste hepatotoksiliste ravimitega. Soovitusi patsiendi jälgimiseks tuleb rangelt järgida.

ALAT (SGPT) väärtusi tuleb kontrollida enne ravi alustamist leflunomiidiga ning esimese 6 ravikuu

jooksul sama sagedusega kui hemogrammigi (iga 2 nädala järel) ja edaspidi iga 8 nädala järel.

Kui ALAT (SGPT) väärtus ületab 2…3 korda normi ülemise piiri, võib kaaluda annuse vähendamist

20 mg-lt 10 mg-le ning analüüse tuleb nädalase intervalliga korrata. Ravi leflunomiidiga tuleb

katkestada ning alustada puhastusprotseduuri juhul, kui ALAT (SGPT) aktiivsuse väärtused on

püsivalt enam kui 2 korda üle normi ülemise piiri või kui ALAT aktiivsuse väärtused on enam kui

3 korda üle normi ülemise piiri. Leflunomiidravi lõppedes on soovitatav maksaensüümide

kontrollimist jätkata kuni nende väärtuste normaliseerumiseni.

Võimaliku lisanduva hepatotoksilise toime tõttu soovitatakse vältida alkoholi tarbimist ravi ajal

leflunomiidiga.

Kuna leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 seondub ulatuslikult valkudega ning elimineerub

metaboliseerudes maksas ja eritudes sapiga, võib A771726 plasmakontsentratsioon olla

hüpoproteineemilistel patsientidel suurenenud. Repso on vastunäidustatud raske hüpoproteineemiaga

või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Hematoloogilised reaktsioonid

Koos ALAT väärtustega tuleb kontrollida ka hemogrammi, sealhulgas leukogrammi ja trombotsüüte

enne leflunomiidiga ravi alustamist, samuti iga 2 nädala järel esimesel 6 ravikuul ning seejärel iga

8 nädala järel.

Aneemia, leukopeenia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel, samuti luuüdi funktsiooni kahjustuse

või luuüdi supressiooni riskiga patsientidel on hematoloogiliste häirete risk suurenenud. Selliste

toimete ilmnemisel tuleb kaaluda puhastusprotseduuri (vt allpool) läbiviimist A771726

plasmakontsentratsiooni langetamiseks.

Raskete hematoloogiliste reaktsioonide, kaasaarvatud pantsütopeenia korral tuleb ravi Repso’ga ja

igasugune samaaegne müelosupressiivne ravi katkestada ning alustada leflunomiidi

puhastusprotseduuri.

Kombinatsioonid teiste ravimitega

Leflunomiidi kasutamist koos reumaatiliste haiguste raviks kasutatavate malaariavastaste ravimitega

(nt klorokviin ja hüdroksüklorokviin), lihasesse või suu kaudu manustatavate kullapreparaatidega, D

penitsillamiiniga, asatiopriiniga ning teiste immunosupressantidega, sh kasvaja nekroosifaktor alfa

inhibiitorid, ei ole randomiseeritud uuringutes adekvaatselt siiani uuritud (va metotreksaat, vt lõik 4.5).

Kombineeritud ravi ning eriti pikaajalise raviga seotud riski suurus on teadmata. Leflunomiidi

kombinatsioon mõne teise HMR-iga (nt metotreksaat) pole soovitav, kuna see võib põhjustada lisavõi

isegi sünergistlikku toksilisust (nt hepato- või hematotoksilisus).

Ettevaatus on soovitav, kui leflunomiidi manustatakse samaaegselt muude ravimitega (välja arvatud

MSPVA-d), nagu fenütoiin, varfariin, fenprokumoon ja tolbutamiid, mis metaboliseeruvad CYP2C9

abil.

Ravimi vahetus

Kuna leflunomiid püsib organismis pikka aega, võib üleminek leflunomiidilt mõnele teisele HMR-ile

(nt metotreksaat) ilma puhastusprotseduurita (vt allpool) suurendada täiendava riski tõenäosust ka

pikka aega pärast vahetamist (st kineetiline koostoime, organtoksilisus).

Samamoodi võib hiljutine ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste preparaatidega (nt metotreksaat)

põhjustada enam kõrvaltoimeid, seetõttu tuleb ravi alustamist leflunomiidiga nimetatud kasu/riski

aspektist hoolikalt kaaluda ja pärast ravimi vahetust patsiendi seisundit esialgu sagedamini jälgida.

Nahareaktsioonid

Haavandilise stomatiidi korral tuleb leflunomiidravi katkestada.

Väga harva on leflunomiidiga ravitud patsientidel teatatud Stevens-Johnsoni sündroomist või

toksilisest epidermolüüsist. Selliste naha ja/või limaskestareaktsioonide ilmnemisel, mis annavad alust

kahtlustada nimetatud raskeid reaktsioone, tuleb otsekohe katkestada Repso ja muu võimalik kaasnev

ravi ning alustada leflunomiidi puhastusprotseduuriga. Sellistel juhtudel on vajalik täielik

puhastusprotseduur. Leflunomiidravi kordamine on neil juhtudel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Infektsioonid

Teadaolevalt võivad immuunsupressiivsete omadustega ravimid – nt leflunomiid – põhjustada

patsientide suuremat vastuvõtlikkust infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide suhtes.

Infektsioonid võivad oma kulult olla raskemad, nõudes seetõttu varajast ja hoolikat ravi. Raskete

kontrollimatute infektsioonide tekkimisel võib olla vajalik peatada leflunomiidi manustamine ja

alustada puhastusprotseduuri nagu allpool kirjeldatud.

Harvadel juhtudel on patsientidel, kes saavad leflunomiid-ravi koos teiste immunosupressantidega,

teatatud progresseeruvast multifokaalsest leukoentsefalopaatiast (PML).

Peab arvestaama tuberkuoloosiohuga. Tuberkuloosi muude ohuteguritega patsientidel peab kaaluma

tuberkuliiniproovi tegemist.

Respiratoorsed reaktsioonid

Leflunomiidiga ravi ajal on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (vt lõik 4.8). Varasema

interstitsiaalse kopsuhaigusega patsientidel on selle tekkerisk suurenenud.

Interstitsiaalne kopsuhaigus on potentsiaalselt surmaga lõppev haigus, mis võib ravi ajal ägedal kujul

esineda.

Pulmonaarsed sümptomid, nagu köha ja düspnoe, võivad olla ravi lõpetamise ning vajadusel edasiste

uuringute põhjuseks.

Perifeerne neuropaatia

Repso’ga ravitavatel patsientidel on teatatud perifeerse neuropaatia juhtudest. Enamik

patsientidest paranes pärast ravi katkestamist Repso’ga. Lõpptulemused varieerusid siiski suuresti: st

mõnedel patsientidel neuropaatia taandus ja mõnedel patsientidel sümptomid püsisid. Perifeerse

neuropaatia tekkeriski suurendavad vanus üle 60 aasta, kaasuv ravi neurotoksiliste ravimitega ja

diabeet. Kui Repso’ga ravitaval patsiendil tekib perifeerne neuropaatia, tuleb kaaluda ravi katkestamist

Repso’ga ja ravimi puhastusprotseduuri tegemist (vt lõik 4.4).

Vererõhk

Enne ravi alustamist leflunomiidiga ning hiljem regulaarselt ravi ajal tuleb kontrollida vererõhku.

Lapse eostamine (soovitused meestele)

Meespatsiendid peavad olema teadlikud võimalikust isalt lähtuvast lootetoksilisusest. Ravi ajal

leflunomiidiga peab olema tagatud usaldusväärne rasestumisvastane kaitse.

Isalt lähtuva lootetoksilisuse riski kohta andmed puuduvad. Samas ei ole selle spetsiifilise riski

hindamiseks ka loomkatseid ei ole läbi viidud. Võimaliku riski minimeerimiseks peaksid

meespatsiendid, kes soovivad last eostada, katkestama ravi leflunomiidiga ning võtma 8 g

kolestüramiini 3 korda ööpäevas 11 päeva jooksul või 50 g aktiivsöepulbrit 4 korda ööpäevas 11 päeva

jooksul.

Kummalgi juhul määratakse seejärel esimest korda A771726 kontsentratsioon plasmas. Seejärel,

vähemalt 14 päeva möödudes, määratakse A771726 kontsentratsioon plasmas uuesti. Kui mõlemal

korral on metaboliidi plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l ning oodatakse veel vähemalt 3 kuud, on

lootetoksilisuse risk väga madal.

Puhastusprotseduur

8 g kolestüramiini manustatakse 3 korda ööpäevas. Alternatiivselt manustatakse 50 g aktiivsöe pulbrit

4 korda ööpäevas. Täielikuks puhastumiseks kulub tavaliselt 11 päeva. Protseduuri kestust võib muuta

sõltuvalt kliinilistest või laboratoorsetest parameetritest.

Laktoos

Repso sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse,

laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit

kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Hiljutine või samaaegne hepatotoksiliste või hematotoksiliste ravimite manustamine, samuti selliste

ravimite manustamine pärast ravi leflunomiidiga ilma järgneva puhastusperioodita, võib suurendada

kõrvaltoimete teket (vt ka juhendit kombinatsioonide kohta teiste ravimitega, lõik 4.4). Seetõttu on

vahetult pärast preparaadi vahetust soovitatav hoolikas maksaensüümide ja verenäitajate

kontrollimine.

Väikeses uuringus (n=30), mille käigus manustati leflunomiidi (10…20 mg päevas) koos

metotreksaadiga (10…25 mg nädalas), leiti viiel patsiendil 30-st 2…3-kordne maksaensüümide

aktiivsuse tõus. Ensüümide aktiivsus normaliseerus kõigil juhtudel: kahel juhul ravi jätkudes mõlema

ravimiga ning kolmel juhul leflunomiidi manustamise katkestamise järgselt. Enam kui 3-kordset tõusu

täheldati veel 5 patsiendil. Ka need muutused normaliseerusid, 2 patsiendil ravi jätkamisel mõlema

ravimiga ja 3 patsiendil pärast leflunomiidravi katkestamist.

Reumatoidartriidi patsientidel ei täheldatud leflunomiidi (10…20 mg päevas) ja metotreksaadi

(10…25 mg nädalas) vahelist farmakokineetilist koostoimet.

Leflunomiidiga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav samaaegselt manustada kolestüramiini või

aktiivsöepulbrit, kuna see põhjustab A771726 (leflunomiidi aktiivne metaboliit; vt ka lõik 5)

plasmakontsentratsiooni kiiret ja olulist langust. Selle mehhanismiks arvatakse olevat enterohepaatilise

ringe katkemine ja/või A771726 gastrointestinaalne dialüüs.

Juhul kui patsient juba kasutab mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA) ja/või

kortikosteroide, võib ta seda jätkata ka leflunomiidiga ravi alustamise järgselt.

Leflunomiidi ja selle metaboliitide ainevahetusega seotud ensüümid ei ole täpselt teada. In vivo

läbiviidud koostoime uuring tsimetidiiniga (mittespetsiifiline tsütokroom P450 inhibiitor) on näidanud

olulise koostoime puudumist. Leflunomiidi ühekordse annuse samaaegsel manustamisel rifampitsiini

(mittespetsiifiline tsütokroom P450 indutseerija) korduvaid annuseid saavatele isikutele suurenesid

A771726 plasmaväärtused ligikaudu 40%, samal ajal kui AUC ei muutunud oluliselt. Nimetatud toime

mehhanism on ebaselge.

In vitro uuringud näitavad, et A771726 inhibeerib tsütokroom P4502C9 (CYP2C9) aktiivsust.

Kliinilistes uuringutes ei ole leflunomiidi ja CYP2C9 poolt metaboliseeritavate MSPVA-de

koosmanustamisel ohutuse probleeme täheldatud. Ettevaatus on soovitav leflunomiidi manustamisel

koos teiste (välja arvatud MSPVA-d) preparaatidega, mis metaboliseeruvad CYP2C9 abil, nt

fenütoiin, varfariin, fenprokumoon ja tolbutamiid.

Uuringus, mille käigus manustati leflunomiidi tervetele naissoost vabatahtlikele üheaegselt

kolmefaasilise suukaudse kontratseptiiviga, mis sisaldas 30 μg etinüülöstradiooli, ei leitud

kontratseptiivide toime vähenemist ning A771726 farmakokineetika püsis eeldatud vahemikus.

Vaktsineerimised

Puuduvad kliinilised andmed vaktsineerimiste efektiivsuse ja ohutuse kohta ravi ajal leflunomiidiga.

Vaktsineerimine nõrgestatud elusvaktsiinidega ei ole siiski soovitatav. Pärast Repso manustamise

lõpetamist tuleb nõrgestatud elusvaktsiini manustamist kaaludes meeles pidada leflunomiidi pikka

poolväärtusaega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Raseduse ajal kasutatuna võib leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 põhjustada tõsiseid

väärarenguid. Raseduse ajal on Repso vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 2 aastat pärast ravi lõpetamist (vt “ooteperiood” allpool)

või kuni 11 päeva pärast ravi lõppu (vt lühendatud “puhastusperiood” allpool) kasutama efektiivset

rasestumisvastast meetodit.

Patsienti tuleb informeerida, et menstruatsiooni hilinemisel või muude rasedusele viitavate

sümptomite korral tuleb sellest viivitamatult oma arsti teavitada võimaliku raseduse tuvastamiseks.

Raseduse korral peavad arst ja patsient rasedust ohustavaid riske arutama. On võimalik, et aktiivse

metaboliidi taseme kiirel vähendamisel veres koheselt pärast menstruatsiooni hilinemist, kasutades

allpool kirjeldatud ravimi elimineerimise protseduuri, saab leflunomiidist tekkivat riski lootele

vähendada.

Väikesemahulises prospektiivses uuringus osalenud naistel (n=64), kes rasestusid tahtmatult, jätkates

ravi leflunomiidiga kuni kolm nädalat pärast rasestumist, millele järgnes ravimi

elimineerimisprotseduur, ei täheldatud märkimisväärseid erinevusi (p=0,13) suurte struktuursete

väärarengute üldises esinemissageduses (5,4%), võrreldes võrdlusrühmadega (4,2% sarnase haigusega

rühmas (n=108) ja 4,2% tervetel rasedatel (n=78)).

Naistele, kes on leflunomiidi ravil ning soovivad rasestuda, soovitatakse ühte järgmistest

protseduuridest, et kindlustada, et loode ei oleks eksponeeritud A771726 toksilistele

kontsentratsioonidele (eesmärgiks on plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l):

Ooteperiood

A771726 kontsentratsioon plasmas püsib pikaajaliselt kõrgemana kui 0,02 mg/l. Kontsentratsioon

langeb alla 0,02 mg/l eeldatavasti ligikaudu 2 aastat pärast ravi lõpetamist leflunomiidiga.

Pärast 2 aastat kestnud ooteperioodi mõõdetakse esimest korda A771726 kontsentratsiooni plasmas.

Seejärel määratakse A771726 plasmakontsentratsioon uuesti vähemalt 14 päeva möödudes. Kui

mõlemal korral on metaboliidi plasmakontsentratsioonid alla 0,02 mg/l, siis teratogeensuse risk

eeldatavasti puudub.

Lisainformatsiooni saamiseks kontsentratsiooni määramise kohta pöörduge müügiloa hoidja või selle

kohaliku esindaja poole (vt lõik 7).

Puhastusprotseduur

Pärast ravi lõpetamist leflunomiidiga:

- manustatakse 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas 11 päeva jooksul,

- alternatiivselt manustatakse 50 g aktiivsöepulbrit 4 korda ööpäevas 11 päeva jooksul.

Enne eostamist on kummagi puhastusprotseduuri järgselt siiski nõutav kontsentratsiooni langus

plasmas allapoole 0,02 mg/l, tuvastatuna kahes laboratoorses analüüsis vähemalt 14-päevase

intervalliga ning pooleteisekuune ooteperiood pärast nõutava kontsentratsiooni esmakordset

tuvastamist.

Fertiilses eas naisi tuleb teavitada, et pärast ravi katkestamist ja enne rasestumist on nõutav 2-aastane

ooteperiood. Juhul, kui kuni 2-aastane ooteperiood usaldusväärseid kontratseptiive kasutades tundub

ebapraktiline, võib olla soovitav profülaktiline puhastusprotseduur.

Nii kolestüramiin kui ka aktiivsöepulber võivad mõjutada östrogeenide ja gestageenide imendumist

sedavõrd, et suukaudsed rasestumisvastased ravimid ei taga usaldusväärset kontratseptsiooni

puhastusperioodi jooksul, mil kasutatakse kolestüramiini või aktiivsöepulbrit. Soovitatav on kasutada

alternatiivseid kontratseptsioonimeetodeid.

Imetamine

Loomkatsed on näidanud, et leflunomiid ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Seetõttu ei tohi

imetavad naised leflunomiidi kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Selliste kõrvaltoimete, nagu pearinglus esinemisel võivad patsiendi kontsentreerumisvõime ja

reaktsioonikiirus olla kahjustatud. Sellistel juhtudel tuleb patsiendil loobuda autojuhtimisest ja

masinate käsitsemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud leflunomiidi kõrvaltoimed on: kerge vererõhu tõus, leukopeenia,

paresteesia, peavalu, pearinglus, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, suu limaskesta kahjustused (nt

aftoosne stomatiit, suuhaavandid), kõhuvalu, juuste suurenenud väljalangemine, ekseem, lööve

(sealhulgas makulopapuloosne lööve), kihelus, kuiv nahk, tenosünoviit, CPK tõus, anoreksia,

kehakaalu langus (tavaliselt mitteoluline), asteenia, kerged allergilised reaktsioonid ja maksanäitajate

tõus (transaminaasid (eriti ALAT), harvem gamma-GT, alkaalne fosfataas, bilirubiin)).

Kõrvaltoimete oodatava esinemissageduse klassifikatsioon:

Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000

kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Harv: rasked infektsioonid, sh sepsis, mis võib lõppeda surmaga

Sarnaselt teiste immunosupressiivsete ravimitega võib leflunomiid suurendada vastuvõtlikkust

infektsioonidele, kaasa arvatud oportunistlikud infektsioonid (vt ka lõik 4.4). Seega võib

infektsioonide üldine esinemissagedus suureneda (eriti riniit, bronhiit ja pneumoonia).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Mõnede immunosupressantide kasutamisel suureneb malignisatsiooni, eriti lümfoproliferatiivsete

häirete risk.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: leukopeenia (leukotsüütid > 2 x 109/l)

Aeg-ajalt: aneemia, kerge trombotsütopeenia (trombotsüüdid < 100 x 109/l)

Harv: pantsütopeenia (võimalik antiproliferatiivne tekkemehhanism), leukopeenia

(leukotsüüdid < 2 x 109/l), eosinofiilia

Väga harv: agranulotsütoos

Müelotoksiliste ravimite hiljutine, samaaegne või järgnev kasutamine võib olla seotud

hematoloogiliste kõrvaltoimete riski suurenemisega.

Immuunsüsteemi häired

Sage: kerged allergilised reaktsioonid

Väga harv: rasked anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid, vaskuliit, sh nahaveresoonte

nekrotiseeriv vaskuliit

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: CPK tõus

Aeg-ajalt: hüpokaleemia, hüperlipideemia, hüpofosfateemia

Harv: LDH tõus

Teadmata: hüpourikeemia

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: ärevus

Närvisüsteemi häired

Sage: paresteesia, peavalu, pearinglus, perifeerne neuropaatia

Südame häired

Sage: vererõhu kerge tõus

Harv: vererõhu tugev tõus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (kaasa arvatud interstitsiaalne pneumoniit), mis võib

lõppeda surmaga

Seedetrakti häired

Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, suu limaskesta kahjustus (nt aftoosne

stomatiit, haavandid suus), kõhuvalu

Aeg-ajalt: maitsetundlikkuse häired

Väga harv: pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

Sage: maksanäitajate tõus (transaminaasid, eriti ALAT, vähem sageli gamma-GT,

alkaalne fosfataas, bilirubiin)

Harv: hepatiit, ikterus/kolestaas

Väga harv: raske maksakahjustus, nt maksapuudulikkus ja äge maksanekroos, mis võib

lõppeda surmaga

Naha ja nahaaluskoe kahjutused

Sage: juuste suurenenud väljalangemine, ekseem, lööve (sh makulopapulaarne lööve),

kihelus, kuiv nahk

Aeg-ajalt: urtikaaria

Väga harv: toksiline epidermolüüs, Stevens-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem

Lihas-skeleti ja sidekoe häired

Sage: tenosünoviit

Aeg-ajalt: kõõluse rebend

Neerude ja kuseteede häired

Teadmata: neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Teadmata: marginaalne (pöörduv) sperma kontsentratsiooni, spermarakkude arvu ja kiire

progressiivse liikumisvõime langus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: isutus, kehakaalu vähenemine (tavaliselt väheoluline), asteenia

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Teatatud on kroonilistest üleannustamistest patsientidel, kes võtsid leflunomiidi soovitatavast

ööpäevasest annusest kuni viis korda suuremates annustes ning ägedast üleannustamisest

täiskasvanutel ja lastel. Enamikul üleannustamise juhtudest ei teatatud kõrvaltoimetest. Esines järgmisi

kõrvaltoimeid, mis vastasid leflunomiidi ohutusprofiilile: kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus,

maksaensüümide aktiivsuse tõus, aneemia, leukopeenia, kihelus ja lööve.

Ravi

Üleannustamise või mürgistuse korral on eliminatsiooni kiirendamiseks soovitatav manustada

kolestüramiini või aktiivsütt. Kolmele tervele vabatahtlikule suukaudselt manustatud kolestüramiin

annuses 8 g kolm korda päevas 24 tunni jooksul vähendas A771726 plasmakontsentratsiooni ligikaudu

40% võrra 24 tunni jooksul ning 49%...65% võrra 48 tunni jooksul.

Aktiivsöe (pulbrist valmistatud suspensioon) manustamine suukaudselt või nasogastraalsondiga (50 g

iga 6 tunni järgi 24 tunni jooksul ) vähendas aktiivse metaboliidi A771726 plasmakontsentratsiooni

37% 24 tunni jooksul ning 48% 48 tunni jooksul.

Kliinilisel vajadusel võib nimetatud puhastusprotseduure korrata.

Hemodialüüsi ja kroonilise ambulatoorse peritoneaaldialüüsi (CAPD) uuringud on näidanud, et

leflunomiidi peamine metaboliit, A771726, ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: selektiivsed immuunsupressiivsed ained, ATC-kood: L04AA13.

Farmakoloogia inimestel

Leflunomiid on antiproliferatiivsete omadustega haiguse kulgu modifitseeriv reumavastane ravim.

Farmakoloogia loomadel

Leflunomiid on efektiivne artriidi ja teiste autoimmuunsete haiguste ning siirdamise loommudelites

peamiselt sensitisatsioonifaasis manustatuna. Ravimil on immunomoduleerivad/immunosupressiivsed

omadused; see toimib antiproliferatiivselt ning põletikuvastaselt. Autoimmuunsete haiguste

loommudelites saavutati leflunomiidiga parim kaitseefekt siis, kui seda manustati haiguse

progresseerumise varases faasis.

In vivo metaboliseerub toimeaine kiiresti ja peaaegu täielikult A771726-ks, mis on in vitro aktiivne

ning ilmselt on ravitoime aluseks.

Toimemehhanism

Leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 inhibeerib inimese ensüümi dihüdroorotaat dehüdrogenaasi

(DHODH) ning on antiproliferatiivselt aktiivne.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriit

Leflunomiidi efektiivsust reumatoidartriidi ravis demonstreeriti neljas kontrollrühmaga (ühes II faasi

ning kolmes III faasi) uuringus. II faasi uuringus YU203 osales 402 aktiivse reumatoidartriidiga isikut,

kellele manustati juhuvaliku alusel kas platseebot (n=102) või leflunomiidi 5 mg (n=95), 10 mg

(n=101) või 25 mg (n=104) päevas. Ravi kestus oli 6 kuud.

III faasi uuringutes manustati kõigile leflunomiidi rühma patsientidele algannusena 100 mg 3 päeva

jooksul.

Uuringus MN301 manustati 358 aktiivse reumatoidartriidiga isikule randomiseeritult kas leflunomiidi

20 mg/päevas (n=133), sulfasalasiini 2 g/päevas (n=133) või platseebot (n=92). Ravi kestus oli 6 kuud.

Uuring MN303 oli vabatahtlik 6-kuuline uuringu MN301 pimendatud jätku-uuring ilma

platseebovõrdlusgrupita, mille tulemuseks oli 12-kuulise leflunomiid- ja sulfasalasiinravi võrdlus.

Uuringus MN302 manustati 999 aktiivse reumatoidartriidiga isikule juhuvaliku alusel kas leflunomiidi

20 mg/päevas (n=501) või metotreksaati suurenevas annuses 7,5 mg/nädalas kuni 15 mg/nädalas

(n=498). Folaadi lisamine oli vabatahtlik, seda kasutati ainult 10% patsientidest. Ravi kestus oli

12 kuud.

Uuringus US301 manustati 482 aktiivse reumatoidartriidiga isikule juhuvaliku alusel kas leflunomiidi

20 mg/päevas (n=182), metotreksaati suurenevas annuses 7,5 mg/nädalas kuni 15 mg/nädalas (n=182)

või platseebot (n=118). Kõik patsiendid said lisaks 1 mg folaati kaks korda päevas. Ravi kestus oli

12 kuud.

Kõigis 3 platseebokontrolliga uuringus oli leflunomiid, manustatuna vähemalt 10 mg/päevas

(10…25 mg uuringus YU203, 20 mg uuringutes MN301 ja US301), reumatoidartriidi nähtude ja

sümptomite vähendamisel platseebost statistiliselt oluliselt efektiivsem. ACR (American College of

Rheumatology) poolt läbi viidud uuringus YU203 saavutati platseeborühmas ravivastus 27,7% ning

leflunomiidi rühmas annusega 5 mg/päevas 31,9%, 10 mg/päevas 50,5% ja 25 mg/päevas 54,5% . III

faasi uuringutes olid ACR ravivastuse näitajad ravirühmas, mille patsientidele manustati leflunomiidi

20 mg/päevas, 54,6% ja platseeborühmas 28,6% (uuring MN301), ning uuringus US301 vastavalt

49,4% ja 26,3%. 12-kuulise aktiivse ravi järgselt oli ACR ravivastuse näitaja leflunomiidiga ravitud

patsientidel 52,3% (uuringud MN301/303), 50,5% (uuring MN302) ja 49,4% (uuring US301),

võrreldes 53,8% sulfasalasiiniga ravitud patsientidel (uuring MN301/303) ning 64,8% (uuring

MN302) ja 43,9% (uuring US301) metotreksaadiga ravitud patsientidel. Uuringus MN302 osutus

leflunomiid oluliselt vähem efektiivseks kui metotreksaat. Siiski ei täheldatud uuringus US301

leflunomiidi ja metotreksaadi vahel esmastes efektiivsusnäitajates olulisi erinevusi. Leflunomiidi ja

sulfasalasiini vahel ei täheldatud erinevust (uuring MN301). Leflunomiidi ravitoime ilmnes 1 kuu

jooksul, stabiliseerus 3…6 kuu jooksul ja kestis kogu raviperioodi.

Randomiseeritud topeltpimemeetodil teostatud paralleelgruppidega samaväärsuse uuringus võrreldi

kahe erineva leflunomiidi säilitusannuse, 10 mg ja 20 mg, suhtelist efektiivsust. Tulemuste põhjal võib

järeldada, et säilitusannusega 20 mg päevas saavutati parem efektiivsus; teisalt, ohutustulemused olid

paremad säilitusannusega 10 mg päevas.

Lapsed

Leflunomiidi uuriti ühes paljukeskuselises randomiseeritud topeltpimemeetodil teostatud aktiivse

kontrollrühmaga uuringus, milles osales 94 (47 ravihaara kohta) polüartikulaarse kuluga juveniilse

reumatoidartriidiga patsienti. 3…17 aasta vanustel patsientidel oli aktiivne polüartikulaarse kuluga

JRA, sõltumata selle algustüübist; patsiente ei olnud varem ravitud metotreksaadi või

leflunomiidiga.Selles uuringus põhinesid leflunomiidi küllastus- ja säilitusannus kolmel

kaalukategoorial: 40 kg. Pärast 16-nädalast ravi oli JRA paranemisena

defineeritud ravivastus (Definition of Improvement, DOI) statistiliselt olulisel määral metotreksaadi

kasuks (DOI.30% (p=0,02)). Ravile allunud isikutel püsis ravivastus 48 nädalat (vt lõik 4.2).

Leflunomiidi ja metotreksaadi põhjustatud kõrvaltoimete esinemine näib olevat sarnane, kuid

madalama kehakaaluga isikutel kasutatud annustamise tulemusel jäi ravimkoormus suhteliselt

madalaks (vt lõik 5.2). Nende andmete põhjal ei saa anda soovitusi efektiivse ja ohutu annuse kohta.

Psoriaatiline artriit

Kontrollitud randomiseeritud topeltpime uuring 3L01 kinnitas leflunomiidi toimet 188 psoriaatilise

artriidi patsiendil, kellele manustati leflunomiidi 20 mg päevas. Ravi kestis 6 kuud.

Leflunomiid 20 mg/päevas vähendas psoriaatilise artriidiga patsientide artriidi sümptomeid

platseeboga võrreldes oluliselt enam: leflunomiidi grupis oli PsARC (Psoriatic Arthritis treatment

Response Criteria – psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumid) ravivastus kuuendal kuul 59% ja

platseebogrupis 29,7% (p< 0,0001). Leflunomiidi funktsiooni parandav ning nahakoldeid vähendav

toime oli mõõdukas.

Turustamisjärgsed uuringud

Randomiseeritud uuringus hinnati kliinilist ravivastust DMARD-ravi varem mittesaanud varase RA-ga

patsientidel (n=121), kellele kahes paralleelrühmas manustati kas 20 mg või 100 mg leflunomiidi algse

kolmepäevase topeltpimeda perioodi vältel. Algsele perioodile järgnes kolmekuuline avatud,

säilitusravi periood, mille käigus mõlemas rühmas manustati 20 mg leflunomiidi päevas.

Uuringupopulatsioonis ei täheldatud küllastusannuse manustamisest tulenevat täiendavat üldist kasu.

Mõlema ravirühma ohutusandmed olid vastavuses leflunomiidi ohutusprofiiliga, kuid patsientidel,

kellele manustati leflunomiidi 100 mg küllastusannus, oli suundumus seedetrakti kõrvaltoimete ja

maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissageduse suurenemisele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Leflunomiid muundub esmase metabolismi käigus sooleseinas ja maksas kiiresti aktiivseks

metaboliidiks A771726 (molekulringi avanemine). Uuringus radioaktiivse 14C-leflunomiidiga kolmel

tervel vabatahtlikul ei leitud leflunomiidi muutumatul kujul plasmas, uriinis ega väljaheites. Teistes

uuringutes on väga harva plasmast leitud muutumatut leflunomiidi, sedagi vaid kontsentratsioonis

suurusjärguga ng/ml. Ainuke plasmas leitav radioaktiivne metaboliit oli A771726. See metaboliit on

aluseks praktiliselt kogu leflunomiidi toimele in vivo.

Imendumine

14C-uuringu ekskretsiooni andmed näitasid, et vähemalt 82%…95% annusest imendub. A771726

maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on väga erinev: see võib ilmneda 1…24 tunni

jooksul pärast ühekordse annuse manustamist. Leflunomiidi võib võtta koos toiduga, kuna

imendumise määr on sama nii täis kui tühja kõhu korral. A771726 väga pika poolväärtusaja (umbes

2 nädalat) tõttu kasutati kliinilistes uuringutes metaboliidi stabiilse plasmakontsentratsiooni kiireks

saavutamiseks 100 mg küllastusannuseid 3 päeva jooksul. Ilma küllastusannusteta võib püsivate

plasmaväärtuste saavutamine aega võtta kuni 2 kuud. Korduvannuste manustamisel uuringutes

reumatoidartriidi patsientidele olid 5…25 mg annusvahemikus A771726 farmakokineetilised

parameetrid lineaarsed. Nendes uuringutes oli ravimi kliiniline toime tihedalt seotud A771726

plasmakontsentratsiooni ja leflunomiidi päevase annusega. Leflunomiidi 20 mg päevase annuse juures

on A771726 keskmine plasmakontsentratsioon püsitasakaalu tingimustes ligikaudu 35 μg/ml.

Püsitasakaalu tingimustes on plasmakontsentratsioon ligikaudu 33…35 korda kõrgem kui üksikannuse

manustamise järgselt.

Jaotumine

Inimese vereplasmas seondub A771726 ulatuslikult valguga (albumiiniga). A771726 seondumata

fraktsioon moodustab ligikaudu 0,62%. Terapeutilises kontsentratsioonivahemikus on A771726

seondumine valguga lineaarne. Reumatoidartriidi või kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel on

A771726 seondumine valkudega vereplasmas veidi piiratum ja varieeruvam. A771726 ulatuslik

seondumine valguga võib põhjustada teiste kõrge valguseonduvusega ravimite väljatõrjumist. Valguga

seondumise koostoime uuringutes in vitro nimetatud koostoimet varfariiniga selle kliiniliselt olulistes

kontsentratsioonides siiski ei leitud. Sarnased uuringud näitasid, et ibuprofeen ja diklofenak A771726

välja ei tõrjunud, ent tolbutamiidiga koosmanustamisel muutus A771726 vaba fraktsioon

2…3-kordseks. A771726 tõrjus sidumiskohtadelt ibuprofeeni, diklofenaki ja tolbutamiidi, kuid nende

ravimite seondumata fraktsioonid suurenesid ainult 10%...50%. Ei ole teada, et see toime omaks

kliinilist tähtsust. Seoses ulatusliku valkudega seondumisega on A771726 näiline jaotusruumala väike

(umbes 11 liitrit). Ravim ei kogune eelistatult erütrotsüütidesse.

Biotransformatsioon

Leflunomiid muutub ainevahetuse käigus üheks peamiseks (A771726) ning paljudeks vähemtähtsateks

metaboliitideks, sh TFMA (4-trifluorometüülaniliin). Leflunomiidi metaboolset biotransformatsiooni

A771726-ks ning A771726 edasist metaboliseerumist ei kontrolli üks ensüüm, selle toimumist on

täheldatud mikrosomaalsetes ja tsütosoolsetes tsellulaarsetes fraktsioonides. Koostoime uuringud

tsimetidiini (mittespetsiifiline tsütokroom P450 inhibiitor) ja rifampitsiiniga (mittespetsiifiline

tsütokroom P450 indutseerija) näitavad, et in vivo on CYP ensüümid leflunomiidi metabolismiga

seotud ainult vähesel määral.

Eritumine

A771726 eliminatsioon on aeglane, mida iseloomustab ka täheldatav kliirens ligikaudu 31 ml/t.

Eliminatsiooni poolväärtusaeg patsientidel on ligikaudu 2 nädalat. Leflunomiidi radioaktiivse annuse

manustamise järgselt leiti radioaktiivsust võrdselt väljaheites, arvatavasti sapiga eritumise tõttu, ning

uriinis. A771726 leidus uriinis ja väljaheites veel 36 päeva pärast ravimi ühekordset manustamist.

Põhilised uriinis leiduvad metaboliidid olid leflunomiidi glükuroniidid (peamiselt 0…24 tunni

analüüsides) ja A771726 oksaniliinhappe derivaat. Peamine väljaheites leiduv komponent oli

A771726.

On kindlaks tehtud, et aktiivsöe pulbri suspensiooni või kolestüramiini suukaudne manustamine

inimesele viib A771726 eliminatsioonitaseme kiirele ja olulisele tõusule ning plasmakontsentratsiooni

alanemisele (vt lõik 4.9). Arvatavasti saavutatakse see gastrointestinaalse dialüüsi ja/või

enterohepaatilise ringe katkestamisega.

Neerukahjustus

Leflunomiidi on manustatud 100 mg ühekordse suukaudse annusena 3 hemodialüüsi ja 3 pideva

peritoneaalse dialüüsiga (CAPD) patsendile. Selgus, et A77126 farmakokineetika CAPD patsientidel

on sarnane tervete vabatahtlike omaga. Hemodialüüsi korral oli A771726 eliminatsioon kiirem, kuid

see polnud tingitud ravimi eemaldamisest dialüsaadiga.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide ravi kohta puuduvad andmed. Aktiivne metaboliit A771726 seotakse

suures osas valguga, metaboliseerub maksas ja elimineerub sapiga eritudes. Maksafunktsiooni häire

võib neid protsesse mõjutada.

Lapsed

A771726 farmakokineetikat pärast leflunomiidi suukaudset manustamist uuriti 73 pediaatrilisel

patsiendil vanuses 3…17 aastat, kellel oli polüartikulaarse kuluga juveniilne reumatoidartriit (JRA).

Nende uuringuandmete põhjal teostatud populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et

pediaatrilistel patsientidel kehakaaluga ≤ 40 kg on A771726 süsteemne ravimkoormus (Css põhjal

mõõdetuna) madalam kui täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel (vt lõik 4.2).

Eakad

Farmakokineetilised andmed vanemaealiste kohta (>65 a.) on piiratud, kuid on kooskõlas nooremate

täiskasvanute vastavate näitajatega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suukaudselt ja intraperitoneaalselt manustatud leflunomiidi toimet on uuritud ägeda mürgistuse

uuringutes hiirtel ja rottidel. Leflunomiidi korduval suukaudsel manustamisel hiirtele kuni 3 kuu,

rottidele ja koertele kuni 6 kuu ning ahvidele kuni 1 kuu jooksul ilmnes, et peamisteks toksilisuse

sihtorganiteks olid luuüdi, veri, seedetrakt, nahk, põrn, harknääre ja lümfisõlmed. Peamisteks

toimeteks olid aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia ja panmüelopaatia, väljendades aine põhilist

toimemehhanismi (DNA sünteesi inhibeerimine). Rottidel ja koertel leiti Heinzi kehakesi ja/või

Howell-Jolly kehakesi. Teised toimed südamele, maksale, sarvkestale ja hingamisteedele olid

seletatavad immuunsupressioonist tingitud infektsioonidega. Toksilisus avaldus loomadel annuste

puhul, mis olid ekvivalentsed inimestel kasutatavate terapeutiliste annustega.

Leflunomiid ei olnud mutageenne. Vähemolulisem metaboliit TFMA (4-trifluorometüülaniliin)

põhjustas siiski in vitro klastogeensust ja punktmutatsioone, ent selle toime avaldumise kohta in vivo

ei ole piisavalt teavet.

Kartsinogeensuse uuringutes rottidel ei omanud leflunomiid kartsinogeenset toimet. Kartsinogeensuse

uuringus hiirtega suurenes kõrgeimat annust saanud isaste hiirte grupis maliigse lümfoomi

esinemissagedus, arvatavasti leflunomiidi immunosupressiivse toime tõttu. Emaste hiirte grupis

täheldati annusest sõltuvat bronhiolo-alveolaarse adenoomi ja kopsukartsinoomi esinemissageduse

tõusu. Hiirtel tehtud uuringu tulemuste tähtsus leflunomiidi kliinilise kasutamise seisukohalt ei ole

selge.

Loommudelites uurituna puudusid leflunomiidil antigeensed omadused.

Leflunomiid osutus inimestel kasutatavas terapeutilises annusevahemikus rottidele ja küülikutele

embrüotoksiliseks ja teratogeenseks ning korduvannustamise toksilisuse uuringutes ilmnesid

kõrvaltoimed meessuguelunditele. Viljakus ei vähenenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Povidoon

Krospovidoon tüüp A

Eelželatineeritud (maisi)tärklis

Talk

Ränidioksiid, kolloidne veevaba

Laktoos, veevaba

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Titaandioksiid (E171)

Polüdekstroos (E1200)

Hüpromelloos (E464)

Trietüültsitraat (E1505)

Makrogool 8000

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

HDPE konteinerid: 2 aastat.

Blistrid: 2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

HDPE konteinerid: Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Blistrids: Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE tabletikonteiner polüpropüleenist keeratava korgiga. Pakendi suurused 30 või 100 õhukese

polümeerikattega tabletti.

OPA/alumiinium/PVC – alumiinium blistrid. Pakendi suurused 28, 30 või 100 õhukese

polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/674/001-005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel