Relistor

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Relistor 12 mg/0,6 ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 0,6 ml viaal sisaldab 12 mg metüülnaltreksoonbromiidi.

1 ml lahust sisaldab 20 mg metüülnaltreksoonbromiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge värvitu või helekollane lahus, mis nähtavaid osakesi praktiliselt ei sisalda

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Opioididest põhjustatud kõhukinnisuse ravi kaugelearenenud haigusega patsientidel, kes saavad

palliatiivset ravi, kui tavalisest lahtistavast ravist ei piisa.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ainult täiskasvanutele.

Relistori tuleb kasutada lisaks, et kutsuda esile aktiivsemat soolestiku tööd, kui tavalisest lahtistavast

ravist ei piisa.

Metüülnaltreksoonbromiidi soovituslik annus on 8 mg (0,4 ml Relistori) (38...61 kg kaaluvatele

patsientidele) või 12 mg (0,6 ml Relistori) (62...114 kg kaaluvatele patsientidele).

Tavaliselt manustatakse üks ühekordne annus üle päeva. Olenevalt kliinilisest vajadusest võib

manustada annuseid ka pikemate intervallidega.

24-tunnise vahega võib manustada kaks järjestikust annust vaid sel juhul, kui patsiendil ei ole

tekkinud ravivastust (soolte tühjenemist) eelmise päeva annusele.

Patsientidel, kelle kehakaal jääb väljapoole neid vahemikke, tuleb kasutada annust 0,15 mg/kg. Nende

patsientide puhul tuleb arvutada süstitav kogus järgmiselt:

Annus (ml) = patsiendi kaal (kg) x 0,0075

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) tuleb vähendada

metüülnaltreksoonbromiidi annust 62...114 kg kaaluvate patsientide puhul 12 mg-lt 8 mg-ni (0,4 ml

Relistori) või patsientidel, kelle kehakaal jääb väljapoole vahemikku 62...114 kg, annuselt 0,15 mg/kg

annuseni 0,075 mg/kg (vt lõik 5.2). Dialüüsi saavate lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientide

kohta andmed puuduvad ja neil patsientidel ei ole soovitatav Relistori kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ aste C) patsientide kohta andmed puuduvad ja neil

patsientidel ei ole soovitatav Relistori kasutada (vt lõik 4.4).

Pediaatrilised patsiendid

Andmed puuduvad. Alla 18-aastastel lastel kasutamise kogemus puudub (vt lõik 5.2). Seetõttu ei tohi

kuni täiendavate andmete saamiseni metüülnaltreksoonbromiidi pediaatrilises vanuserühmas kasutada.

Eakad patsiendid

Vanusest lähtuvalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Relistori manustatakse subkutaanse süstina.

Soovitatav on süstekohti rotatsiooni alusel vahetada. Ärge süstige valuliku, verevalumiga, punetava

või kõvenenud nahaga piirkonda. Vältige venitus- või muude armidega piirkondi.

Kolm kehapiirkonda, kuhu on soovitatav Relistori süstida, on reie, kõhu ja õlavarre piirkond.

Relistori võib süstida söögiaegadest sõltumatult.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamine teadaoleva või oletatava seedetrakti mehaanilise takistusega

või ägeda kirurgilise kõhuhaigusega patsientidel on vastunäidustatud.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Relistori kasutavate patsientide hulgas on ravimi loasaamisjärgsel perioodil teavitatud

gastrointestinaalse (GI) perforatsiooni juhtumitest. Kuigi neil patsientidel olid meditsiinilised

seisundid, mida võib gastrointestinaalse trakti seina strukturaalse tervikluse lokaalse või difuusse

vähenemisega seostada (nt vähk, peptiline haavand, pseudoobstruktsioon), võis Relistori kasutamine

neisse juhtumitesse panuse anda.

Kasutage Relistori patsientidel, kellel on teada või kellel kahtlustatakse gastrointestinaalse trakti

lesioone, ettevaatusega.

Öelge patsientidele, et nad tõsistest, püsivatest ja/või halvenevatest sümptomitest kohe teavitaksid.

Metüülnaltreksoonbromiidi toimet uuriti opioidide kasutamisest põhjustatud kõhukinnisusega

patsientidel. Seepärast ei tohi Relistoriga ravida patsiente, kelle kõhukinnisus ei ole seotud opioidide

kasutamisega.

Kui ravi ajal tekib raske või püsiv diarröa, on patsientidel soovitatav ravi Relistoriga katkestada ja

pidada nõu oma arstiga.

Kliiniliste uuringute andmete kohaselt võib ravi metüülnaltreksoonbromiidiga kutsuda kiiresti

(keskmiselt 30 kuni 60 minuti jooksul) esile soolte tühjendamise.

Ravi metüülnaltreksoonbromiidiga ei ole uuritud kliinilistes uuringutes kestusega üle 4 kuu, seetõttu

võib ravimit kasutada ainult lühiajaliselt (vt lõik 5.2).

Relistori võib kasutada ainult patsientidel, kes saavad leevendavat ravi. Seda määratakse lisaks

tavalisele lahtistavale ravile.

Relistori ei ole soovitatav manustada patsientidele, kellel on raske maksakahjustus või lõppstaadiumis

neerukahjustus, mis vajab dialüüsi (vt lõik 4.2).

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamist kolostoomiaga, peritoneaalse kateetriga, sopistisega seotud

aktiivse haiguse või rooja impaktsiooniga patsientidel ei ole uuritud. Seepärast peab olema Relistori

manustamisel neile patsientidele ettevaatlik.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab, et on

põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metüülnaltreksoonbromiid ei mõjuta tsütokroom 450 (CYP) isosüümide poolt metaboliseeritavate

ravimite farmakokineetikat. Metüülnaltreksoonbromiidi metaboliseerivad minimaalselt CYP

isosüümid. In vitro metabolismiuuringud näitavad, et metüülnaltreksoonbromiid ei inhibeeri CYP1A2,

CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP3A4 toimet, kuid on CYP2D6 substraadi

mudeli metabolismi nõrk inhibiitor. Kliinilises ravimite koostoime uuringus tervete täiskasvanud

meespatsientidega ei mõjutanud metüülnaltreksoonbromiidi subkutaanne annus 0,3 mg/kg oluliselt

CYP2D6 substraadi dekstrometorfaani metabolismi.

Orgaanilise katioonide transporteriga (OCT) seotud potentsiaalset koostoimet

metüülnaltreksoonbromiidi ja OCT inhibiitori vahel uuriti 18 tervel uuringus osalejal, võrreldes

metüülnaltreksoonbromiidi ühekordse annuse farmakokineetilist profiili enne ja pärast tsimetidiini

mitme 400 mg annuse kasutamist. Metüülnaltreksoonbromiidi neerukliirens vähenes pärast

tsimetidiini mitme annuse manustamist (31 l/h-lt 18 l/h-ni). Selle tulemusena vähenes aga veidi

üldkliirens (107 l/h-lt 95 l/h-ni). Seega ei täheldatud enne ja pärast tsimetidiini mitme annuse

manustamist märkimisväärset muutust metüülnaltreksoonbromiidi kõveraaluses pindalas lisaks Cmaxile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on

näidanud suurtes annustes kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele

ei ole teada. Relistori ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas metüülnaltreksoonbromiid eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on

metüülnaltreksoonbromiid rinnapiima imendunud. Tuleb otsustada, kas jätkata imetamist või see

katkestada või jätkata ravi Relistoriga või see katkestada, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele

ja Relistoriga ravimise kasulikkust emale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuid Relistori kui puht perifeerse närvisüsteemiga piiratud opioidi antagonisti mõju neile tegevustele

on vähetõenäoline.

Võib tekkida pearinglus, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamad kõrvaltoimed kõikidel metüülnaltreksoonbromiidi kasutanud patsientidel platseebokontrollitud

uuringute kõikidel etappidel olid kõhuvalu, iiveldus, diarröa ja kõhupuhitus. Need

reaktsioonid olid üldjuhul kerged või mõõdukad.

Kõrvaltoimed on liigitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud

tõsiduse vähenemise järjekorras.

Närvisüsteemi häired

Sage: pearinglus

Seedetrakti häired

Väga sage: kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus, kõhupuhitus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: süstekoha reaktsioonid (nt kipitus, kõrvetustunne, valu, punetus, ödeem), hüperhidroos

Turustamisjärgsed kogemused

Relistori kasutavate patsientide hulgas on teavitatud gastrointestinaalse perforatsiooni juhtumitest (vt

jaotis 4.4): sagedus teadmata.

4.9 Üleannustamine

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus täheldati seoses annuse 0,64 mg/kg manustamisega

intravenoosse boolussüstina ortostaatilist hüpotensiooni.

Üleannustamise korral tuleb jälgida patsienti ortostaatilise hüpotensiooni nähtude ja sümptomite

suhtes ja neist arstile teatada. Vajaduse korral tuleb alustada ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: perifeerselt toimivad opioid-retseptorite antagonistid, ATC-kood:

A06AH01

Toimemehhanism

Metüülnaltreksoonbromiid on müü-opioidretseptoritega seondumise selektiivne antagonist. In vitro

uuringute kohaselt on metüülnaltreksoonbromiid müü-opioidretseptori antagonist

(inhibeerimiskonstant [Ki]=28 nM), millel on 8 korda väiksem tugevus kappa-opioidretseptorite

suhtes (Ki=230 nM) ja palju väiksem afiinsus delta-opioidretseptorite suhtes.

Metüülnaltreksoonbromiidi kui kvaternaarse amiini võime läbida hematoentsefaalset barjääri on

piiratud. See võimaldab metüülnaltreksoonbromiidil toimida perifeerse toimega

müüopioidantagonistina sellistes kudedes nagu seedetrakt, mõjutamata opioidide valuvaigistavat

toimet kesknärvisüsteemile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Metüülnaltreksoonbromiidi efektiivsust ja ohutust opioididest põhjustatud kõhukinnisuse ravis

palliatiivset ravi saavatel patsientidel tõestati kahes randomiseeritud, topeltpimedas

platseebo-kontrolliga uuringus. Neis uuringutes oli patsientide mediaalne vanus 68 aastat (vahemikus

21...100); 51% neist olid naised. Mõlemas uuringus oli patsientidel kaugelearenenud, surmaga lõppev

haigus ja jäänud vähe elada, kusjuures enamikul neist oli primaarseks diagnoosiks ravimatu vähk;

muud primaarsed diagnoosid olid lõppstaadiumis krooniline obstruktiivne kopsuhaigus/emfüseem,

südame ja veresoonkonna haigus/südamepuudulikkus, Alzheimeri tõbi/dementsus, HIV/AIDS või

muu kaugelearenenud haigus. Patsientidel oli tekkinud enne skriinimist opioididest põhjustatud

kõhukinnisus, mida määratleti kas <3 soolte tühjendamisena eelmisel nädalal või soolte tühjendamise

puudumisena >2 päeva.

Uuringus 301 võrreldi metüülnaltreksoonbromiidi ühekordset topeltpimedat subkutaanset annust

0,15 mg/kg või 0,3 mg/kg platseeboga. Topeltpimedale annusele järgnes 4-nädalane avatud

annustamisperiood, mille jooksul metüülnaltreksoonbromiidi võis vajaduse korral kasutada mitte

sagedamini kui 1 annus 24 tunni jooksul. Mõlema uuringu vältel jätkasid patsiendid oma tavalist

lahtistava ravi skeemi. Topeltpimedal perioodil raviti kokku 154 patsienti (metüülnaltreksoonbromiid

0,15 mg/kg, n=47, metüülnaltreksoonbromiid 0,3 mg/kg, n=55, platseebo n=52). Primaarne

tulemusnäitaja oli 4 tunni jooksul pärast uuringuravimi topeltpimeda annuse manustamist päästva

lahtisti kasutamiseta laksatsiooni saavutanud patsientide osakaal. Metüülnaltreksoonbromiidiga

ravitud patsientidel oli 4 tunni jooksul pärast topeltpimeda annuse manustamist laksatsiooni sagedus

oluliselt suurem (0,15 mg/kg puhul 62% ja 0,3 mg/kg puhul 58%) kui platseeboga ravitud patsientidel

(14%); p<0,0001 igal annusel võrreldes platseeboga.

Uuringus 302 võrreldi 2 nädala jooksul üle päeva manustatavaid metüülnaltreksoonbromiidi

topeltpimedaid subkutaanseid annuseid platseeboga. Esimesel nädalal (1., 3., 5., 7. päev) said

patsiendid kas 0,15 mg/kg metüülnaltreksoonbromiidi või platseebot. Teisel nädalal võis patsiendile

määratud annust suurendada 0,30 mg/kg-ni, kui patsiendil oli olnud kuni 8. päevani 2 või vähem

päästva ravimita laksatsiooni. Patsiendile määratud annust võis igal ajal taluvuse tõttu vähendada.

Analüüsiti 133 (62 metüülnaltreksoonbromiid, 71 platseebo) patsiendi andmeid. 2 primaarset

tulemusnäitajat olid järgmised: patsientide osakaal, kellel toimus päästva ravimita laksatsioon 4 tunni

jooksul pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist, ja patsientide osakaal, kellel toimus

päästva ravimita laksatsioon 4 tunni jooksul pärast vähemalt kahe annuse manustamist ravimi

esimesest 4 annusest. Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oli 4 tunni jooksul pärast

esimese annuse manustamist laksatsiooni sagedus oluliselt suurem (48%) kui platseeboga ravitud

patsientidel (16%); p<0,0001 (joonis 1). Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oli 4 tunni

jooksul pärast vähemalt kahe annuse manustamist esimesest 4 annusest laksatsiooni sagedus oluliselt

suurem (52%) kui platseeboga ravitud patsientidel (9%); p<0,0001. Patsientidel, kelle roe oli ravi

algul pehme, rooja konsistents oluliselt ei paranenud.

Kummaski uuringus ei näidanud andmed vanuse või soo mõju ohutusele või efektiivsusele. Mõju

rassile ei olnud võimalik analüüsida, sest uuringu populatsioon oli valdavalt valgest rassist (88%).

Ravivastuse püsivust tõestati uuringus 302, milles laksatsioonina ravivastuse tekkimise sagedus oli

2-nädalasel topeltpimedal perioodil 1. annusest kuni 7. annuseni ühesugune.

Metüülnaltreksoonbromiidi efektiivsust ja ohutust tõestati ka avatud raviga uuringus 301 alates 2.

päevast kuni 4. nädala lõpuni ning kahes avatud jätku-uuringus (301EXT ja 302EXT), milles

metüülnaltreksoonbromiidi manustati kuni 4 kuu jooksul vastavalt vajadusele (seni ainult 8 patsienti).

Uuringutes 301, 301EXT ja 302EXT manustati kokku vastavalt 136, 21 ja 82 patsiendile vähemalt

üks avatud annus. Relistori manustati iga 3,2 päeva järel (keskmine annustamisintervall vahemikus

1...39 päeva).

Laksatsiooni esinemissagedus ravivastusena püsis kõigi jätku-uuringute jooksul neil patsientidel, kes

jätkasid ravi.

Neis uuringutes ei sõltunud laksatsiooniline ravivastus metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud

patsientidel oluliselt ravi algul kasutatud opioidiannusest. Peale selle ei erinenud

metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientidel keskmiselt päevas kasutatud

opioidiannus oluliselt lähteannusest. Ei metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud

patsientidel valuskoorides võrreldes lähtetasemega kliiniliselt olulisi muutusi ei toimunud.

Toime südame repolarisatsioonile

Topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmaga EKG-uuringus metüülnaltreksoonbromiidi

ühekordsete subkutaansete annuste (0,15, 0,30 ja 0,50 mg/kg) kasutamise kohta 207 tervel

vabatahtlikul ei avastatud märke QT/QTc intervalli pikenemisest ega mõju sekundaarsetele EKG

parameetritele ega lainevormide morfoloogiale võrreldes platseeborühmaga ja positiivse

kontrollrühmaga (400 mg moksifloksatsiini suukaudne manustamine).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Metüülnaltreksoonbromiid imendub kiiresti, kusjuures maksimaalsed kontsentratsioonid (Cmax)

saavutatakse ligikaudu 0,5 tundi pärast subkutaanset manustamist. Cmax ja plasmakontsentratsiooni

aegkõvera alune pindala suurenevad annusega proportsionaalselt kontsentratsiooni tõustes

0,15 mg/kg-lt kuni 0,5 mg/kg-ni. Subkutaanse annuse 0,30 mg/kg absoluutne biosaadavus moodustab

82% intravenoosse annuse 0,30 mg/kg biosaadavusest.

Jaotumine

Metüülnaltreksoonbromiid jaotub kudedesse mõõdukalt. Jaotusmaht püsikontsentratsiooni tingimustes

(Vss) on ligikaudu 1,1 l/kg. Metüülnaltreksoonbromiid seondub tasakaaludialüüsi kohaselt inimese

plasmavalkudega minimaalselt (11,0% kuni 15,3%).

Biotransformatsioon

Metüülnaltreksoonbromiidi metabolism inimorganismis toimub tagasihoidlikus ulatuses, lähtudes

eritistega väljuvast metüülnaltreksoonbromiidi metaboliitide kogusest. Esmane metabolismitee näib

olevat konverteerumine metüül-6-naltreksooli isomeerideks ja metüülnaltreksoonsulfaadiks. Igal

metüül-6-naltreksooli isomeeril on mõnevõrra vähem antagonistlikku toimet kui lähteühendil ning

plasmas sisaldub neid vaid ligikaudu 8% ravimiga seotud ainetest. Metüülnaltreksoonsulfaat on

inaktiivne metaboliit ja selle sisaldus vereplasmas moodustab ligikaudu 25% ravimiga seotud ainetest.

Metüülnaltreksoonbromiidi N-demetülatsioon naltreksooniks ei ole märkimisväärne, moodustades

0,06% manustatud annusest.

Eritumine

Metüülnaltreksoonbromiid elimineerub eelkõige toimeainena muutumatul kujul. Ligikaudu pool

annusest eritub uriiniga ja mõnevõrra vähem roojaga. Lõplik poolväärtusaeg t1/2 on ligikaudu 8 tundi.

Erigrupid

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustuse mõju süsteemsele kokkupuutele metüülnaltreksoonbromiidiga

uuriti 8 uuringus osalejal ChildPugh A ja B raskusastmega, võrreldes tervete uuringus osalejatega.

Tulemused ei näidanud maksakahjustuse asjakohast mõju metüülnaltreksoonbromiidi kõveraalusele

pindalale ega Cmax-ile. Raske maksakahjustuse mõju metüülnaltreksoonbromiidi farmakokineetikale ei

ole uuritud.

Neerukahjustus

Uuringus erinevate neerupuudulikkuse astmetega vabatahtlikega, kellele manustati ühekordse

annusena 0,30 mg/kg metüülnaltreksoonbromiidi, avaldas neerupuudulikkus

metüülnaltreksoonbromiidi eritumisele neerude kaudu märgatavat mõju. Metüülnaltreksoonbromiidi

neerukliirens vähenes neerukahjustuse suurenedes. Raske neerupuudulikkus vähendas

metüülnaltreksoonbromiidi neerukliirensit 8 kuni 9kordselt; selle tulemusena suurenes aga üldine

kokkupuude metüülnaltreksoonbromiidiga (kõveraalune pindala) ainult 2 korda. Cmax oluliselt ei

muutunud. Dialüüsi vajavate lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidega uuringuid läbi ei viidud.

Pediaatrilised patsiendid

Pediaatrilise populatsiooniga uuringuid läbi ei viidud (vt lõik 4.2).

Eakad patsiendid

Uuringus, milles võrreldi intravenoosselt manustatud metüülnaltreksoonbromiidi ühekordse ja

korduva annuse 24 mg farmakokineetilist profiili tervetel noortel (18...45-aastased, n=10) ja eakatel

(65-aastased ja vanemad, n=10) uuringus osalejatel, leiti vanusel olevat vähe mõju kokkupuutele

metüülnaltreksoonbromiidiga. Eakate keskmine Cmax ja kõveraalune pindala püsikontsentratsiooni

tingimustes olid 545 ng/ml ja 412 ng•h/ml, mis oli vastavalt ligikaudu 8,1% ja 20% võrra rohkem kui

noortel uuringus osalejatel. Seega ei ole vanusest lähtuvalt annuse kohandamine soovitatav.

Sugu

Asjakohaseid soolisi erinevusi ei ole täheldatud.

Kaal

Tervete uuringus osalejate farmakokineetiliste andmete integreeritud analüüs näitas, et kehakaalu

järgi kohandatud annuse (mg/kg) puhul kokkupuude metüülnaltreksoonbromiidiga kehakaalu

suurenedes kasvas. Keskmine kokkupuude metüülnaltreksoonbromiidiga annuses 0,15 mg/kg

kehakaaluvahemikus 38 kuni 114 kg oli 179 ng•h/ml (vahemik = 139...240 ng•h/ml). Sellist

kokkupuudet annuse 0,15 mg/kg puhul võib saavutada annuse korrigeerimise teel kehakaaluga,

kasutades kehakaalu 38 kg kuni vähem kui 62 kg puhul annust 8 mg ja kehakaalu 62 kg kuni 114 kg

puhul annust 12 mg, mis annab keskmiseks kokkupuuteks 187 ng•h/ml

(vahemik = 148...220 ng•h/ml). Peale selle näitas analüüs, et annus 8 mg kehakaalu 38 kg kuni vähem

kui 62 kg puhul ja annus 12 mg kehakaalu 62 kg kuni 114 kg puhul vastavad, lähtudes uuringutes 301

ja 302 osalenud patsientide kehakaalu jaotumisest, vastavalt keskmistele annustele 0,16 mg/kg

(vahemik = 0,21...0,13 mg/kg) ja 0,16 mg/kg (vahemik = 0,19...0,11 mg/kg).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kantserogeense potentsiaali

mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Mõningates mittekliinilistes

uuringutes koertega täheldati toimeid südamele (Purkinje kiudude aktsioonipotentsiaalide või QTcintervalli

pikenemine). Selle toime mehhanism ei ole teada; näib siiski, et see ei hõlma inimese

südame kaaliumiioonide kanalit (hERG).

Relistori subkutaansed süstid annuses 150 mg/kg päevas vähendasid rottidel fertiilsust. Annused kuni

25 mg/kg päevas (18 korda suuremad inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,3 mg/kg

puhul) viljakust ega üldist reproduktiivsust ei mõjutanud.

Teratogeensuse kohta rottidel ja küülikutel tõendid puudusid. Relistori subkutaansel süstimisel

rottidele annuses 150/100 mg/kg päevas vähenes järglaste kaal; annused kuni 25 mg/kg päevas (18

korda suuremad inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,3 mg/kg puhul) tuhusid,

poegimist ega järglaste elulemust ja kasvu ei mõjutanud.

Metüülnaltreksoonbromiid eritub rottide rinnapiima.

Uuringud viidi läbi noorrottidel ja koertel. Pärast metüülnaltreksoonbromiidi intravenoosset

manustamist leiti, et noorrotid olid metüülnaltreksooniga seotud toksilisusele tundlikumad kui

täiskasvanud rotid. Noorrottidel, kellele manustati metüülnaltreksoonbromiidi intravenoosselt 13

nädala jooksul, esines kliinilisi kõrvaltoimeid (konvulsiooni ja düspnoe juhtumeid) annuste (≥3 mg/kg

päevas) ja kokkupuudete (5,4 korda suuremad täiskasvanud inimeste ekspositsioonist [AUC]

subkutaanse annuse 0,15 mg/kg puhul) korral, mis jäid alla annustele ja kokkupuudetele, mis

põhjustasid samasugust toksilisust täiskasvanud rottidel (20 mg/kg päevas). Kõrvaltoimeid ei

esinenud noorrottidel, kellele manustati 1 mg/kg päevas, või täiskasvanud rottidel, kellele manustati

5 mg/kg päevas (vastavalt 1,6 ja 7,8 korda suuremad täiskasvanud inimeste ekspositsioonist [AUC]

subkutaanse annuse 0,15 mg/kg puhul).

Pärast metüülnaltreksoonbromiidi intravenoosset süstimist 13 nädala jooksul täheldati samasugust

metüülnaltreksooniga seotud toksilisust nii noorkoertel kui ka täiskasvanud koertel. Täiskasvanud ja

noorkoertel, kellele anti 20 mg/kg metüülnaltreksoonbromiidi päevas, täheldati kliinilisi

kõrvaltoimeid, mis viitavad kesknärvisüsteemile mõjuvale toksilisusele ja pikenenud QTc-intervallile.

Kõrvaltoimeid ei esinenud noorkoertel ega täiskasvanud koertel, kellele manustati 5 mg/kg päevas (44

korda suurem täiskasvanud inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,15 mg/kg puhul).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

naatriumkloriid

naatrium-kaltsiumedetaat

glütsiinvesinikkloriid

süstevesi

vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast süstimissüstlasse tõmbamist:

valgustundlikkuse tõttu tuleb süstelahus ära kasutada 24 tunni jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Ravimi säilitamise kohta süstlas vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev I tüüpi räniklaasist ühekordselt kasutatav viaal halli butüülkummist korgi ja alumiiniumist

tihendi ja äratõmmatava kaanega.

Üks viaal sisaldab 0,6 ml süstelahust.

Relistori esitusviisid on järgmised:

1 viaal süstelahusega

2 viaali süstelahusega

2 steriilset 1 ml süstalt sissetõmmatava süstlanõelaga

4 alkoholilappi

7 viaali süstelahusega

7 steriilset 1 ml süstalt sissetõmmatava süstlanõelaga

14 alkoholilappi

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

TMC Pharma Services Ltd.

Lodge Farm Barn

Elvetham Park Estate

Fleet Road

Hartley Wintney

Hampshire

RG27 8AS

Ühendkuningriik

Tel: +44 1252 842255

Fax: +44 1252 842277

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 2. juuli 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel