Reminyl - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

1.
RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REMINYL, 4 mg õhukese polümeerikattega tabletid
REMINYL, 8 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab vastavalt 4 mg või 8 mg galantamiini (vesinikbromiidina).

INN. Galantaminum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3.
RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

· 4 mg tabletid on valkjad, ümmargused, kaksikkumerad; ühel pool on kiri ,,JANSSEN" ja teisel
,,G4";
· 8 mg tabletid on roosad, ümmargused, kaksikkumerad; ühel pool on kiri ,,JANSSEN" ja teisel
,,G8".


4.
KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Alzheimeri tõvest tingitud kerge kuni mõõdukalt raske dementsuse sümptomaatiliseks ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud/eakad
Manustamisviis
Galantamiini manustatakse kaks korda ööpäevas, eelistatult hommiku- ja õhtusöögi ajal. Ravi vältel
tuleb tarbida küllaldases koguses vedelikku (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist
Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse diagnoos peab olema kinnitatud vastavalt ravijuhistele (vt lõik
4.4).

Algannus
Soovitatav algannus on 8 mg ööpäevas (4 mg kaks korda päevas) 4 nädala jooksul.

Säilitusannus
- Galantamiini talutavust ja annust tuleb regulaarselt hinnata, soovitavalt 3 kuu jooksul pärast ravi
alustamist ning seejärel vastavalt ravijuhistele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni patsiendil
ilmneb soodne ravivastus. Ravi efektiivsuse puudumisel või halva taluvuse korral tuleb kaaluda
ravi lõpetamist.
- Esialgne säilitusannus on 16 mg ööpäevas (8 mg kaks korda päevas); sellist annust tuleb kasutada
vähemalt 4 nädala jooksul.
- Annuse suurendamist maksimaalse soovitatava säilitusannuseni 24 mg ööpäevas (12 mg kaks
korda päevas) tuleb kaaluda pärast ravi kliinilise efektiivsuse ja taluvuse hindamist.
- Patsientidel, kelle puhul 24 mg ööpäevas ei suurenda kliinilist toimet või kes ei talu nimetatud
annust, võib ravi jätkata 16 mg-ga ööpäevas.
- Ravi järsul ärajätmisel (nt operatsiooniks valmistumisel) tagasilöögiefekti ei teki.

Lapsed
Lastel REMINYL"i ei kasutata.

Maksa- ja neerupuudulikkus
Keskmise raskusega ja raske maksa- või neerupuudulikkuse korral võib suureneda galantamiini
sisaldus plasmas. Keskmise raskusega maksafunktsiooni häirete korral tuleb galantamiini
farmakokineetiliste omaduste tõttu ravi alustada annusega 4 mg üks kord ööpäevas, mida
manustatakse eelistatult hommikuti vähemalt 1 nädala jooksul. Järgneva 4 nädala jooksul kasutatakse
annust 4 mg kaks korda ööpäevas. Nendel patsientidel ei tohi annused ületada 8 mg kaks korda
ööpäevas. Raske maksapuudulikkuse korral (Child-Pugh" skoor >9) on REMINYL"i kasutamine
vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on üle 9 ml/min, ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Raske
neerupuudulikkuse korral (kreatiniini kliirens <9 ml/min) on REMINYL vastunäidustatud (vt lõik
4.3).

Kaasnev ravi
Patsientidel, kes saavad ravi tugevatoimeliste CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb kaaluda
annuse vähendamist (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus galantamiinvesinikbromiidi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Raske maksapuudulikkus (Child-Pugh" skoor >9).
Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <9 ml/min).
Kombineeritud hepatorenaalne puudulikkus.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Galantamiin on näidustatud ainult Alzheimeri tõvest tingitud kerge kuni mõõduka dementsuse
sümptomaatiliseks raviks. Galantamiini kasu teiste dementsuse vormide või mäluhäirete ravis pole
tõestatud. Kahes 2-aastase kestusega kliinilises uuringus hinnati galantamiini toimet kerge kognitiivse
häirega (kergemat tüüpi mäluhäired, mille korral puudusid Alzheimeri tüüpi dementsuse
diagnoosimiseks vajalikud kriteeriumid) patsientidel. Galantamiini kasutamisel ei täheldatud
kognitiivsete häirete süvenemise ning dementsuseks ülemineku aeglustumist. Suremus oli galantamiini
grupis oluliselt kõrgem kui platseebogrupis: 14/1026 (1,4 %) galantamiini grupis ja 3/1022 (0,3 %)
platseebogrupis. Surmapõhjused olid erinevad, umbes pooltel juhtudest vaskulaarsed häired
(müokardiinfarkt, insult, äkksurm). Nimetatud uuringute tulemuste tähendus Alzheimeri tõvega
patsientide ravis pole teada. Galantamiiniga teostatud 6-kuulised platseebo-kontrollitud uuringud
Alzheimeri tõvest tingitud dementsusega patsientidel ei näidanud suremuse tõusu galantamiini grupis.

Alzheimeri tõbe võib diagnoosida ainult kogenud arst ning vastavalt kaasaegsele
diagnoosimisjuhisele. Ravi REMINYL"iga võib alustada vaid siis, kui arstil on võimalik patsienti
regulaarselt ravi ajal jälgida ning patsiendi hooldajal on võimalik ravimi võtmist kontrollida.

Alzheimeri tõvega patsientide kehakaal väheneb. Ravi koliinesteraasi inhibiitoritega (sh galantamiin)
on nendel patsientidel seostatud kaalulangusega. Ravi ajal tuleb jälgida patsiendi kehakaalu.

Nagu ka teisi kolinomimeetikume, tuleb REMINYL"i ettevaatusega kasutada järgmiste seisundite
korral:

Kardiovaskulaarsed haigused:
Oma farmakoloogilise toime tõttu võivad kolinomimeetikumid avaldada vagotoonilist toimet südame
löögisagedusele (põhjustada bradükardiat). Sellele võimalusele tuleb eriti tähelepanu pöörata
patsientidel, kellel esineb siinussõlme nõrkuse sündroom, teised supraventrikulaarsed rütmihäired või
kes kasutavad samaaegselt südame löögisagedust aeglustavaid ravimeid, nt digoksiini ja beeta-
adrenoblokaatoreid, või kellel esinevad häired elektrolüütide tasemes (nt hüperkaleemia,
hüpokaleemia). Ettevaatus on vajalik galantamiini manustamisel patsientidele, kellel esinevad
kardiovaskulaarsed häired, nt müokardi infarkti järgne periood, ebastabiilne stenokardia, hiljuti
tekkinud kodade virvendus, II või III astme atrioventrikulaarne blokaad, südamepuudulikkus (eriti
NYHA II-III astme puhul). Kliiniliste uuringute tulemuste koondanalüüsil ilmnes galantamiini grupis
teatud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete sagedasem esinemine (vt lõik 4.8).

Seedetrakti haigused:
Patsiente, kellel on suurenenud oht peptilise haavandi tekkeks (nt haavandtõve esinemine anamneesis
või vastav eelsoodumus, sh mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite e MSPVA-te samaaegne
kasutamine), tuleb jälgida selle võimalike sümptomite suhtes. REMINYL"i ei soovitata kasutada
seedetrakti obstruktsiooniga või seedetrakti operatsioonist paranevatel patsientidel.

Närvisüsteemi haigused:
Arvatakse, et kolinomimeetikumid võivad põhjustada generaliseerunud krampe. Samas võivad
krambid olla ka Alzheimeri tõve ilminguks. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud Reminyl"i
kasutamisel krampide esinemissageduse suurenemist platseeboga võrreldes. Koliinergilise
närvisüsteemi toonuse suurenemise tõttu on harvadel juhtudel süvenenud Parkinsoni tõve sümptomid.
Koondanalüüsil platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute tulemustest, milles Alzheimeri tõvest
tingitud dementsusega patsientidele manustati galantamiini, ilmnes aeg-ajalt tserebrovaskulaarseid
kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8).Seda tuleb arvestada galantamiini määramisel patsientidele, kellel esinevad
tserebrovaskulaarsed häired.

Kopsuhaigused:
Ettevaatlik peab olema kolinomimeetikumide määramisel patsientidele, kellel on anamneesis raske
astma, obstruktiivne kopsuhaigus või äge hingamisteede infektsioon (nt pneumoonia).

Urogenitaaltrakti haigused:
REMINYL"i ei soovitata kasutada patsientidel, kellel esineb uriini väljavoolutakistus või kes
paranevad põieoperatsioonist.
Anesteesia:
Galantamiin kui kolinomimeetikum võib anesteesia ajal tugevdada suktsinüülkoliinitüüpi
lihasrelaksandi toimet.

REMINYL tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse,
laktaasi puudulikkuse või glükoosgalaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit
kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed
Galantamiini toimemehhanismi tõttu ei tohi seda kasutada koos teiste kolinomimeetikumidega.
Võimalikud on farmakodünaamilised koostoimed ravimitega, mis aeglustavad oluliselt südame
löögisagedust (nt digoksiin ja beeta-adrenoblokaatorid).
Galantamiinil ja antikoliinergilistel ravimitel on antagonistlik toime.
Galantamiin kui kolinomimeetikum tugevdab suure tõenäosusega suktsinüülkoliinitüüpi
lihasrelaksandi toimet anesteesia ajal.

Farmakokineetilised koostoimed
Galantamiini eliminatsioon toimub mitme metaboolse mehhanismi vahendusel ja renaalsel teel.
Galantamiini manustamine koos toiduga aeglustab ravimi imendumist, kuid ei muuda imendumise
määra. Koliinergiliste kõrvaltoimete vähendamiseks on Reminyl"i soovitatav manustada koos toiduga.

Teised galantamiini metabolismi mõjutavad ravimid
Farmakokineetilised uuringud näitasid, et galantamiini biosaadavus suurenes ketokonasooli ja
erütromütsiini (CYP3A4 inhibiitorid) ning paroksetiini (tugevatoimeline CYP2D6 inhibiitor)
samaaegsel manustamisel vastavalt 30%, 12% ja 40%. Alzheimeri tõvega patsientide populatsiooni
analüüs näitas, et galantamiini kliirens vähenes ligikaudu 25...33% võrra samaaegsel manustamisel
koos amitriptüliini, fluoksetiini, fluvoksamiini, paroksetiini ja kinidiiniga (CYP2D6 inhibiitorid).
Seetõttu võib ravi alustamisel tugevatoimeliste CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoritega sagedamini
esineda koliinergilisi kõrvaltoimeid, eriti iiveldust ja oksendamist. Sellisel juhul võib sõltuvalt ravimi
talutavusest kaaluda galantamiini säilitusannuse vähendamist (vt lõik 4.2).
Memantiin (NMDA retseptorite antagonist) annuses 10 mg ööpäevas kahe päeva jooksul ning seejärel
10 mg 2 korda ööpäevas 12 päeva jooksul ei avaldanud mõju galantamiini (16 mg ööpäevas)
farmakokineetikale.

Galantamiini toime teiste ravimite metabolismile
Galantamiini terapeutilised annused (12 mg kaks korda päevas) ei mõjutanud digoksiini kineetikat.
Galantamiini terapeutilised annused (12 mg kaks korda päevas) ei mõjutanud varfariini kineetikat ega
protrombiini aega. Vt ka Farmakodünaamilised koostoimed.
4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Kliinilised andmed galantamiini kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad. Loomuuringud on
näidanud loote ja vastsündinu vähest arengupeetust (vt lõik 5.3). REMINYL"i tohib raseduse ajal
kasutada ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud.

Imetamine
Ei ole teada, kas REMINYL eritub rinnapiima. Imetavatel naistel ei ole vastavaid uuringuid läbi
viidud. Seetõttu ei tohi ravi ajal last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

REMINYL võib sarnaselt teistele kolinomimeetikumidele põhjustada pearinglust ja unisust, mis
võivad mõjutada autojuhtimise ja liikuvate mehhanismidega töötamise võimet, eriti esimestel
nädalatel pärast ravi alustamist.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute andmed

Kõige sagedasemad kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed (esinemissagedus 5% ja kaks
korda suurem kui platseebo puhul) olid iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, düspepsia,
isutus, väsimus, pearinglus, peavalu, unisus ja kaalulangus. Iiveldust, oksendamist ja isutust esines
sagedamini naistel.

Teised sagedasemad kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed (esinemissagedus 5% ja
platseebo) olid segasus, depressioon, kukkumine, trauma, unetus, riniit ja uroinfektsioon.

Enamik ülaltoodud kõrvaltoimetest tekkisid annuse kohandamise perioodil. Kõige sagedasemad
kõrvaltoimed, iiveldus ja oksendamine, kestsid enamikel juhtudel alla nädala ja suuremal osal
patsientidest esines vaid üks episood. Nimetatud juhtudel võib kasutada oksendamisvastaseid
ravimeid, tagada tuleb ka piisav vedeliku manustamine.

Kõrvaltoimed, mis ilmnesid kliiniliste uuringute käigus ja turustamisjärgselt:
Organ-
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt Harv
Väga harv
süsteem





Infektsioonid ja
Riniit,
kuseteede



infestatsioonid
põletikud
Maksa ja sapiteede



Maksaensüümide
häired
aktiivsuse tõus,
hepatiit
Ainevahetus- ja
Isutus,
anoreksia,
Dehüdratsioon
(mis

toitumishäired
kaalulangus
võib pühjustada
neerupuudulikkust),
hüpokaleemia
Psühhiaatrilised
Unetus,
segasus,
Agressioon,


häired
depressioon (väga
agitatsioon,

harva
hallutsinatsioonid,
suitsidaalsusele
kalduv)

Närvisüsteemi
Pearinglus,
Paresteesia
Krambid,
häired
somnolentsus,

parkinsonismi

minestus, treemor

süvenemine
Kõrva ja sisekõrva

Tinnitus


häired
Südamehäired

Kodade
arütmia,
Raske bradükardia
AV blokaad

müokardiinfarkt,
müokardiaalne
isheemia,
südamekloppimine
Vereringe häired


Tserebrovaskulaar- Hüpotensioon,
sed häired,
hüpertensioon
transitoorne
isheemia
Seedetrakti häired
Iiveldus,
Kõhuvalu,

Düsfaagia,

oksendamine
kõhulahtisus,
seedetrakti

düspepsia
verejooks,
Naha ja nahaaluskoe

Lööve Suurenenud
kahjustused

higistamine


Skeletilihaskudede

Jalgade
krambid


häired
Üldised häired ja
Asteenia,
palavik,



manustamiskoha
peavalu, väsimus
reaktsioonid

Vigastused ja
Kukkumine,



mürgistused
trauma

Kõrvaltoimete esinemissagedus on toodud järgnevalt: väga sageli (>1/10), sageli (>1/100, <1/10), aeg-
ajalt (>1/1000, <1/100), harva (>1/10 000, <1/1000), väga harva <1/10 000).
Kõrvaltoimed võisid olla põhjustatud galantamiini kolinomimeetilistest omadustest või haiguse
arengust, mis on eakate populatsioonis iseloomulik.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid
Galantamiini märkimisväärse üleannustamise sümptomid on eeldatavasti sarnased teiste
kolinomimeetikumide üleannustamise nähtudega. Üldjuhul on tegemist toimega kesknärvisüsteemile,
parasümpaatilisele närvisüsteemile ja neuromuskulaarsetele sünapsidele. Lisaks lihasnõrkusele või
-tõmblustele võivad tekkida ka koliinergilise kriisi nähud: tugev iiveldus, oksendamine, kõhukrambid,
salivatsioon, pisaravool, urineerimine, defekatsioon, higistamine, bradükardia, hüpotensioon, kollaps
ja krambid. Süvenev lihasnõrkus koos trahhea hüpersekretsiooni ja bronhospasmiga võib viia
hingamisteede sulguseni.

Turustamisjärgse teatise põhjal põhjustas juhuslik galantamiini suurema annuse sissevõtmine ühe
päeva jooksul torsade de pointes" tüüpi rütmihäiret, QT-intervalli pikenemist, bradükardiat,
ventrikulaarset tahhükardiat ja lühiaegset teadvuskadu. Ühe juhtumi puhul oli teada annus, manustati
kaheksa 4 mg tableti (kokku 32 mg) ühe päeva jooksul.

Kaks juhusliku üleannustamise juhtu on esinenud 32 mg galantamiini sissevõtmisel (iiveldus,
oksendamine ja suukuivus; iiveldus, oksendamine ja rinnakualune valu). Üks juhuslik üleannustamine
esines 40 mg sissevõtmisel, millega kaasnes oksendamine. Patsiendid hospitaliseeriti lühiaegselt
jälgimiseks ja paranesid täielikult. Üks patsient, kellele oli määratud 24 mg ööpäevas ja kellel olid
viimase kahe aasta anamneesis hallutsinatsioonid, sai ekslikult 24 mg ravimit kaks korda päevas 34
päeva jooksul, mille tagajärjel tekkisid hospitaliseerimist vajavad hallutsinatsioonid.
Teine patsient, kellele oli määratud 16 mg suukaudset lahust ööpäevas, neelas kogemata 160 mg (40
ml) suukaudset lahust, mille tagajärjel tekkis higistamine, oksendamine, bradükardia ja ühe tunni
möödumisel minestuselaadne seisund, mis vajas haiglaravi. Need sümptomid kadusid 24 tunni
jooksul.

Ravi
Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ravi. Rasketel juhtudel võib antidoodina kasutada
antikoliinergilisi aineid nagu atropiin. Soovitatav algannus on 0,5...1,0 mg veenisiseselt, järgnevad
annused sõltuvad kliinilisest vastusest.
Kuna meetmed üleannustamise raviks on veel väljatöötamisel, on üleannustamise korral soovitatav
kaasajastatud ravisoovituste saamiseks kontakteeruda mürgistustega tegeleva keskusega.


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: dementsusevastased ained, ATC-kood: N06DA04.
Galantamiin, tertsiaarne alkaloid, on selektiivne, konkureeriv ja pöörduva toimega atsetüülkoliini
esteraasi inhibiitor. Lisaks sellele suurendab galantamiin atsetüülkoliini toimet nikotiinitüüpi
retseptoritele, arvatavasti läbi seondumise retseptori allosteerilise tsentriga. Selle tulemusena on
Alzheimeri tüüpi dementsusega patsientidel võimalik saavutada koliinergilise süsteemi aktiivsuse
suurenemine, mis on seotud kognitiivse funktsiooni paranemisega.

Kliinilised uuringud
REMINYL"i platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes efektiivseks osutunud annused olid 16, 24 ja
32 mg ööpäevas. Annuste 16 ja 24 mg ööpäevas kasu ja riski suhe loeti parimaks ning need määrati
soovituslikeks annusteks. Galantamiini efektiivsuse hindamiseks on kasutatud nelja spetsiifilist
näitajat: ADAS-Cog- (kognitiivse funktsiooni näitaja), DAD- ja ADCS-ADL-skaala (igapäevase
tavaelu ja instrumentaalse toimetuleku näitajad), Neuropsühhiaatriline (käitumishäirete hindamiseks)
ja CIBIC-plus-skaala (sõltumatu arsti üldhinnang, mis põhineb kliinilisel intervjuul patsiendi ja
hooldajaga).

Ravile reageerinute analüüs, hõlmates vähemalt 4-punktilist paranemist ADAS-Cog/11-skaala,
muutumatut tulemust või paranemist (1...4) CIBIC-plusi ja muutumatut tulemust või
paranemist DAD/ADL-skaalal.

Vähemalt 4-punktiline paranemine ADAS-Cog/11 ja muutumatu või paranenud tulemus CIBIC-
plusi skaalal
Muutus DAD-skaalal 0
Muutus ADCS/ADL-skaalal 0
GAL-USA-1 ja GAL-INT-1
GAL-USA-10
(6. kuu)
(5. kuu)
Võrreldes
Võrreldes



platseeboga platseeboga
n
Ravile Vahemik p***
n
Ravile
Vahemik p***

reageeri- (95% CI)


reageeri- (95% CI)

Ravi

nud (%)



nud (%)


Klassikaline
ITT*

Platseebo
422 21 (5,0)
-
-
273 18 (6,6)
-
-
Gal 16 mg/p
-
-
-
-
266 39 (14,7) 8,1 (3, 13) 0,003
Gal 24 mg/p
424 60 (14,2) 9,2 (5, 3) <0,001 262 40 (15,3) 8,7 (3, 14) 0,002
Traditsiooniline
LOCF**


Platseebo
412 23 (5,6)
-
-
261 17 (16,5)
-
-
Gal 16 mg/p
-
-
-
-
253 36 (14,2) 7,7 (2, 13) 0,005
8,9 (5,
Gal 24 mg/p
399 58 (14,5)
13)
<0,001 253 40 (15,8) 9,3 (4, 15) 0,001

*Ravikavatsuse alusel (Intention To Treat)
**Last Observation Carried Forward
***CMH erinevuse test platseeboga võrreldes

5.2 Farmakokineetilised omadused

Galantamiin on alkaalne ühend, mille ionisatsioonikonstant pKa on 8,2. Ühend on kergelt lipofiilne,
jaotuvuskoefitsient (Log P) n-oktanooli/puhverlahuses (pH 12) on 1,09. Lahustuvus vees (pH 6) on 31
mg/ml. Galantamiinil on S- ja R-vorm, millest S-vorm on looduslikult esinev. Ravim metaboliseerub
mitmete tsütokroomide, peamiselt CYP2D6 ja CYP3A4 vahendusel. Mõned metaboliidid on in vitro,
kuid mitte in vivo osutunud farmakoloogiliselt aktiivseks.

Imendumine
Ravimi imendumine on kiire, tmax on umbes 1 t nii tablettide kui ka suukaudse lahuse korral.
Galantamiini absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel on 88,5±5,4%. Manustamine koos
toiduga aeglustab ravimi imendumist (Cmax väheneb umbes 25%), samas ei muutu imendunud ravimi
kogus (AUC).

Jaotumine
Keskmine jaotusruumala on 175 L. Seonduvus plasmavalkudega on madal, ligikaudu 18%.

Metabolism
Organismis metaboliseerub kuni 75% manustatud ravimist. In vitro uuringute andmetel moodustub
CYP2D6 vahendusel O-desmetüül- ning CYP3A4 vahendusel N-oksiidgalantamiin. Kogu
radioaktiivsus uriinis ja roojas ei erinenud kiirete ja aeglaste metaboliseerijate puhul. Nii kiirete kui
aeglaste metaboliseerijate plasmas moodustasid suurema osa radioaktiivsusest muutumatul kujul
galantamiin ja selle glükuroniid. Pärast ühekordse annuse manustamist ei leitud ei kiirete ega aeglaste
metaboliseerijate plasmast galantamiini aktiivseid metaboliite (norgalantamiin, O-
desmetüülgalantamiin ja O-desmetüülnorgalantamiin) konjugeerumata kujul. Norgalantamiini leiti
plasmast pärast ravimi korduvat manustamist, kuid see ei moodustanud üle 10% galantamiini
tasemest. In vitro uuringute põhjal ei inhibeeri galantamiin oluliselt peamisi tsütokroom P450
isoensüüme.

Eliminatsioon
Galantamiini eliminatsioon on bieksponentsiaalne terminaalse poolväärtusajaga 7...8 tundi (terved
isikud). Kliirens patsientide populatsioonis on umbes 200 ml/min, interindividuaalse varieeruvusega
30% ulatuses. Seitse päeva pärast ühekordse 4 mg 3H-galantamiini suukaudset manustamist leiti
90...97% radioaktiivsusest uriinis ja 2,2....6,3% roojas. Nii veenisisese kui suukaudse manustamise
järgselt eritus 18...22% annusest muutumatul kujul uriiniga 24 tunni jooksul; renaalne kliirens oli
umbes 68,4±22,0 ml/min, mis moodustab 20...25% totaalsest plasma kliirensist.

Annuse-plasmakontsentratsiooni lineaarsus
Pärast 12 mg ja 16 mg galantamiini korduvat suukaudset manustamist kaks korda ööpäevas olid
keskmised minimaalsed ja maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vahemikus 29...97 ng/ml ja
42...137 ng/ml. Galantamiini farmakokineetika on lineaarne annusevahemikus 4...16 mg kaks korda
ööpäevas; 2...6-kuulise ravi kestel ravimi kumulatsiooni ei leitud.

Patsientide erigrupid
Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et galantamiini plasmakontsentratsioon on Alzheimeri tõvega
patsientidel 30...40% kõrgem kui tervetel noortel vabatahtlikel. Populatsiooni farmakokineetika
analüüsi põhjal on naistel ravimikliirens 20% madalam kui meestel; vanus ega rass olulist tähtsust ei
oma. Aeglastel CYP2D6 metaboliseerijatel on galantamiinikliirens umbes 25% väiksem kui kiiretel
metaboliseerijatel, kuid see ei ole kliiniliselt oluline.

Galantamiini farmakokineetika oli kerge maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh" skoor 5...6)
võrreldav tervete vabatahtlike omaga. Keskmise raskusega maksapuudulikkuse korral (Child-Pugh"
skoor 7...9) olid galantamiini AUC ja poolväärtusaeg suurenenud umbes 30% (vt lõik 4.2).

Galantamiini eliminatsioon vähenes kreatiniini kliirensi vähenemisel. Neerupuudulikkusega
Alzheimeri patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik, kui kreatiniini kliirens on vähemalt 9
ml/min ­ sel juhul ei ole ravimi maksimaalne (piik) ja minimaalne plasmasisaldus suurenenud (vt lõik
4.2).

Farmakokineetika-farmakodünaamika suhe
Suured III faasi kliinilised uuringud, kus kasutati annuseid 12 või 16 mg ööpäevas, näitasid ilmse
seose puudumist ravimi keskmise plasmasisalduse ja efektiivsusnäitajate vahel (st muutus ADAS-
Cog/11 ja CIBIS-plus-skaalal 6. ravikuuks). Tulemused viitavad sellele, et nimetatud annuste
kasutamisel on võimalik saavutada maksimaalset ravitoimet.
Patsientidel, kellel tekkis sünkoop, oli ravimi plasmasisaldus sarnane teiste sama annust võtvate
patsientidega.
Iivelduse tekkimine on ilmselt seotud kõrgemate plasmapiikidega (vt ka lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliiniline ohutusinformatsioon ei viita muule kui galantamiini farmakodünaamiliste omadustega
seotud ohule. Selline kokkuvõte põhineb konventsionaalsetel farmakoloogilise ohutuse, kroonilise
toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensusuuringutel.
Reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid vähest arengupeetust rottidel ja küülikutel annuste
juures, mis on oluliselt suuremad toksilistest annustest inimestel.

6.
FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu
Kolloidne ränidioksiid, krospovidoon, laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat ja mikrokristalne
tselluloos.

Tableti kate
Hüdroksüpropüülmetüültselluloos, propüleenglükool, talk ja titaandioksiid (E171). 4 mg tabletid
sisaldavad ka kollast raudoksiidi (E172), 8 mg tabletid punast raudoksiidi (E172).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud 14 kaupa PVC-PE-PVDC/Al-blisterpakendisse.
Pakendisuurused: 4 mg ­ 14 tabletti; 8 mg ­ 14 või 56 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.


7.
MÜÜGILOA HOIDJA

Johnson & Johnson UAB
Gelezinio Vilko g. 18A
LT-08104 Vilnius
Leedu


8.
MÜÜGILOA NUMBER/NUMBRID

REMINYL 4 mg: 438604
REMINYL 8 mg: 438504


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26.03.2004/17.04.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud: aprillis 2009