RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PADEVIX, 300 mg/7,5 mg, kihisevad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 300 mg paratsetamooli ja 7,5 mg dekstrometorfaanvesinikbromiidi. INN. Paracetamolum, Dextromethorphanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab 40 mg aspartaami, 802 mg glükoosi, 500 mg sahharoosi ja 219 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kihisev tablett

Valge kollaste täppidega ümmargune lame kaldservadega sidruni-apelsinilõhnaline tablett. Tableti diameeter on 25 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Samaaegne palaviku alandamine, nõrga valu leevendamine ja köha sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud ja üle 15-aastased lapsed (kehakaaluga üle 50 kg): Tavaline annus on 2...3 tabletti ühekordse annusena, mida võib korrata vajadusel 3...4 korda ööpäevas, kuid mitte tihemini kui iga 4 tunni järel. Maksimaalset ööpäevast annust 12 tabletti ei tohi ületada.

6…15-aastased lapsed: Lapse annuse määramisel tuleb arvestada lapse kehakaaluga. Paratsetamooli suurim soovitatav ööpäevane annus on 60 mg/kg, mis jagatakse 4...6 manustamiskorraks. 6-tunnise intervalli korral 15 mg/kg, 4-tunnise intervalli korral 10 mg/kg.

Tavaline annus lastel on 1...2 tabletti ühekordse annusena. Manustamiskordade vahele peab jääma eelistatult 6 tundi ja mitte vähem kui 4 tundi. Maksimaalset ööpäevast annust 6 tabletti ei tohi ületada.

Alla 6-aastased lapsed: Tabletti ei tohi poolitada, mistõttu Padevix ei sobi toimeaine suure sisalduse tõttu alla 6-aastastele lastele.

Neerupuudulikkus Neerupuudulikkuse korral peab manustamiskordade vahele jääma allpool tabelis toodud aeg ning maksimaalset ööpäevast annust tuleb vähendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2):

Kreatiniini kliirens Aeg manustamiskordade vahel Maksimaalne ööpäevane annus 10-50 ml/min vähemalt 6 tundi 3000 mg (3 g) < 10 ml/min vähemalt 8 tundi 2000 mg (2 g)

Maksapuudulikkus Paratsetamooli ei tohi kasutada raske maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.3). Maksapuudulikkuse korral tuleb annust vähendada või annustamise intervalli pikendada. Järgnevatel juhtudel tuleb jälgida, et maksimaalne ööpäevane annus ei ületaks 60 mg/kg/ööpäevas või 2 g/ööpäevas:

• vähem kui 50 kg kaaluvad täiskasvanud;
• krooniline või kompenseeritud aktiivne maksahaigus, eeskätt patsiendid kerge kuni mõõduka hepatotsellulaarse puudulikkusega;
• Gilbert'i sündroom (perekondlik hüperbilirubineemia);
• krooniline alkoholism;
• krooniline alatoitumus (maksa glutatiooni väikesed reservid);
• dehüdratatsioon.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Siiski tuleb arvesse võtta kaasnevaid riskitegureid, millest mõned esinevad sagedamini eakatel ja nõuavad annuse kohandamist.

Manustamisviis Suukaudseks kasutamiseks. Tablette ei tohi närida ja alla neelata. Kihisev tablett tuleb enne manustamist lahustada klaasitäies vees ja juua kohe.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus paratsetamooli, dekstrometorfaani või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske maksapuudulikkus (Child-Pugh > 9) või aktiivne maksahaigus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Järgnevatel juhtudel tuleb paratsetamooli manustada erilise ettevaatusega: − krooniline või kompenseeritud aktiivne maksahaigus, eeskätt patsiendid kerge kuni mõõduka hepatotsellulaarse puudulikkusega; − krooniline alkoholi tarbimine (üleannustamise risk on kõrgem patsientidel, kellel on alkoholi liigtarvitamisest tingitud mittetsirrootiline maksakahjustus). Ravi ajal ei soovitata alkoholi tarvitada; − raske neerupuudulikkus (kreatiniinikliirens < 10 ml/min); − Gilberti sündroom (perekondlik mittehemolüütiline ikterus); − vähem kui 50 kg kaaluvad täiskasvanud; − anoreksia, buliimia, kahheksia või krooniline alatoitumine (maksa glutatiooni vähesed varud); − glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudumine (hemolüütilise aneemia oht); − dehüdratatsioon, hüpovoleemia.

Valuvaigistite pikaajaline (> 3 kuud) kasutamine kroonilise peavaluga patsientidel iga kahe päeva järel või sagedamini võib põhjustada või süvendada peavalu. Valuvaigistite liigsest kasutamisest põhjustatud peavalu (MOH – medication-overuse headache) ei tohi ravida annuse suurendamisega. Sellistel juhtudel tuleb valuvaigistite kasutamine arstiga konsulteerides lõpetada.

Ettevaatus on vajalik ka astma, verehaiguste, diabeedi ja raseduse korral, samuti samaaegse MAO- inhibiitorravi korral (vt lõik 4.5). Nimetatud juhtudel peaks patsient arstiga konsulteerima enne Padevix’i kasutamist.

Patsientidele tuleb selgitada, et samaaegselt ei kasutataks teisi paratsetamooli sisaldavaid ravimeid, sest see võib põhjustada üleannustamise. Üleannustamine võib viia tõsise maksakahjustuseni ning põhjustada surma (vt lõik 4.9). Teiste mittesteroidsete analgeetikumide samaaegne kasutamine ei ole põhjendatud.

Paratsetamool võib põhjustada tõsiseid nahareaktsioone, nagu äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs, mis võivad olla letaalse lõppega. Patsiente tuleb informeerida tõsiste nahareaktsioonide tunnustest ning ravimi kasutamine tuleb lõpetada nahalööbe või mõne muu ülitundlikkuse nähu ilmnemisel.

Teatatud on püroglutaamatsidoosi põhjustatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi (HAGMA) juhtudest patsientidel, kellel on raske haigus, näiteks raske neerukahjustus ja sepsis, või alatoitumus või muud glutatiooni vaeguse põhjused (nt krooniline alkoholism), keda on ravitud paratsetamooli terapeutilise annusega pikemat aega või paratsetamooli ja flukloksatsilliini kombinatsiooniga. Püroglutaamatsidoosi tõttu tekkinud HAGMA kahtlusel on soovitatav paratsetamooli manustamine kohe katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida. Uriini 5-oksoproliini määramine võib olla kasulik, et tuvastada püroglutaamatsidoos kui HAGMA aluspõhjus mitme riskiteguriga patsientidel.

On esinenud dekstrometorfaani kuritarvitamise ja sõltuvuse juhte. Ettevaatus on eriti soovitatav noorukitel ja noortel täiskasvanutel ning patsientidel, kes on varasemalt kuritarvitanud narkootikume või psühhoaktiivseid aineid.

Maksa tsütokroom P450 2D6 metaboliseerib dekstrometorfaani. Selle ensüümi aktiivsus on geneetiliselt kindlaks määratud. Umbes 10%-l elanikkonnast metaboliseerub CYP2D6 aeglaselt. Aeglase metabolismiga ning samaaegselt CYP2D6 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel võib dekstrometorfaani toime tugevneda ja/või pikeneda. Seega tuleb olla ettevaatlik patsientidel, kellel on aeglane CYP2D6 metabolism või kes kasutavad CYP2D6 inhibiitoreid (vt ka lõik 4.5).

Serotonergilisi toimeid, sealhulgas potentsiaalselt eluohtliku serotoniinisündroomi teket on ilmnenud dekstrometorfaani manustamisel koos serotonergiliste ainetega, nagu näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSTI), ravimid, mis kahjustavad serotoniini metabolismi (sealhulgas monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d)) ja CYP2D6 inhibiitorid. Serotoniinisündroom võib hõlmata vaimse seisundi muutusi, autonoomset ebastabiilsust, neuromuskulaarseid häireid ja/või seedetrakti sümptomeid. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb ravi Padevix’iga katkestada.

Üleannustamine võib lastel kaasa tuua tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas neuroloogilisi häireid. Hooldajatele tuleb soovitada mitte ületada soovitatud annust. Ravim sisaldab glükoosi ja sahharoosi. Päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoosi malabsorptsiooni või sahharaas-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab aspartaami (fenüülalaniini allikas).

Padevix sisaldab 219 mg naatriumi ühes kihisevas tabletis, mis on võrdne 11%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientide puhul.

Koostoimed laboratoorsetes uuringutes Paratsetamooli manustamine võib häirida veres kusihappe määramist fosfovolframhappe meetodil.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Paratsetamool

Atsetüülsalitsüülhape

Paratsetamool tõstab atsetüülsalitsüülhappe plasmakontsentratsiooni. Võimalik on ainult lühiajaline atsetüülsalitsüülhappe koosmanustamine, kuna suureneb risk neerupuudulikkuse tekkeks sarnaselt teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega.

MAO-inhibiitoritega koosmanustamisel võivad esineda tõsised toksilised reaktsioonid nagu erutus ja hüperpüreksia.

Maksa ensüüminduktsiooni põhjustavate ravimite (nt uinutid, antiepileptikumid (glutetimiid, fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin), rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum) ürti sisaldavad taimsed preparaadid) kooskasutamisel paratsetamooliga võivad ka tavalised annused põhjustada maksakahjustust.

Alkohol: Alkoholi kuritarvitamine soodustab paratsetamooli maksatoksilisust.

Mao tühjenemist aeglustavate ravimite (nt propanteliin) toimel võib paratsetamooli imendumine aeglustuda.

Mao tühjenemist kiirendavate ravimite (nt metoklopramiid, domperidoon) toimel võib paratsetamooli toime algus saabuda varem.

Kolestüramiin: Paratsetamooli imendumine ja toime vähenevad kolestüramiini toimel.

Klooramfenikool: Paratsetamooli ja klooramfenikooli samaaegsel manustamisel võib viimase eritumine tunduvalt aeglustuda, toksilisus suureneb.

Antikoagulantravi: Samaaegne antikoagulantravi peab toimuma arsti järelevalve all, kuna paratsetamooli kasutamisel võib suureneda veritsuse tekke oht.

Zidovudiin: Paratsetamooli ja zidovudiini (AZT) kooskasutamisel suureneb neutropeenia oht.

Diflunisaal: Kooskasutamine võib suurendada paratsetamooli maksatoksilisust.

Naistepuna: Samaaegne kasutamine võib suurendada paratsetamooli toksiliste metaboliitide hulka ja maksa toksilisust.

Flukloksatsilliin: Kooskasutamisel paratsetamooliga on vaja olla ettevaatlik, sest nende ravimite samaaegset kasutamist on seostatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosiga, mis tekib püroglutaamatsidoosist, eriti riskiteguritega patsientidel (vt lõik 4.4.). Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: Kooskasutamine paratsetamooliga võib neerufunktsiooni häirega patsiendil põhjustada neerupuudulikkuse ägenemise.

Probenetsiid: Kooskasutamisel paratsetamooliga tuleb kaaluda annuste vähendamist, kuna probenetsiid suurendab peaaegu poole võrra paratsetamooli kliirensit, inhibeerides konjugatsiooni glükuroonhappega.

Kumariinide, sh varfariin: Samaaegne kasutamine paratsetamooliga võib põhjustada INR väärtuse vähest kõikumist. INR väärtuste jälgimine on vajalik kogu samaaegse kasutamise perioodi jooksul ning üks nädal pärast paratsetamooli kasutamise lõpetamist.

Dekstrometorfaan

CYP2D6 inhibiitorid Dekstrometorfaan metaboliseerub CYP2D6 vahendusel ning läbib ulatusliku esmase maksapassaaži. Tugevate CYP2D6 inhibiitorite samaaegne kasutamine võib suurendada dekstrometorfaani sisaldust, mis võib viia normist mitmeid kordi suurema kontsentratsioonini organismis. See suurendab dekstrometorfaani toksilise toime (ärritatus, segasusseisund, treemor, unetus, kõhulahtisus ja

hingamispuudulikkus) ning serotoniinisündroomi tekkeriski patsientidel. Tugevad CYP2D6 ensüümi inhibiitorid on muu hulgas fluoksetiin, paroksetiin, kinidiin ja terbinafiin. Kinidiiniga kooskasutamisel on dekstrometorfaani plasma kontsentratsioon suurenenud kuni 20 korda, mis omakorda on suurendanud toimeaine kahjulikku mõju kesknärvisüsteemile. Ka amiodaroonil, flekainiidil, propafenoonil, sertraliinil, bupoprioonil, metadoonil, tsinakaltseedil, haloperidoolil, perfenasiinil ning tioridasiinil on sarnane mõju dekstrometorfaani metabolismile. Kui CYP2D6 inhibiitorite ja dekstrometorfaani samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb patsienti jälgida ning vajalikuks võib osutuda dekstrometorfaani annuse vähendamine.

Metoprolool Metoprolool on CYP2D6 substraat ja on näidatud, et dekstrometorfaani metabolism pikeneb nende kahe ravimi samaaegsel manustamisel.

Isavukonasool Isavukonasool on CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ja CYP2B6 nõrk indutseerija. Selle samaaegsel manustamisel dekstrometorfaaniga on täheldatud dekstrometorfaani AUC ja C suurenemist vastavalt 18% ja 17%.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Paratsetamooli kasutanud rasedatelt saadud arvukad andmed näitavad, et ei esine malformatsioone tekitavat ega feto-/neonataalset toksilisust. Üsasiseselt paratsetamooliga kokkupuutunud laste närvisüsteemi arengu epidemioloogiliste uuringute tulemused on vastuolulised. Kliinilise näidustuse korral võib paratsetamooli kasutada raseduse ajal, kuid vähimas efektiivses annuses, lühima võimaliku aja jooksul ja vähima võimaliku sagedusega.

Dekstrometorfaani sisalduse tõttu ei tohi preparaati kasutada raseduse viimasel trimestril ja rinnaga toitmise ajal.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dekstrometorfaani sisaldavad ravimid põhjustavad uimasust, seetõttu mõjutab Padevix autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Dekstrometorfaanvesinikbromiidi kõrvaltoimed Allolevas tabelis loetletud kõrvaltoimed, mis on esitatud organsüsteemi klasside järgi, on saadud dekstrometorfaani kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt teatatud raportitest. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on esitatud esinemissageduste järgi arvestades

1) juhud, mida on kliinilistes või epidemioloogilistes uuringutes adekvaatselt kirjeldatud, kui need

andmed on saadaval või

2) kui juhtumit ei saa hinnata, on esinemissageduseks märgitud „teadmata“.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Immuunsüsteemi häired Teadmata Angioödeem Naha ja nahaaluskoe Teadmata Pruuritus kahjustused Teadmata Lööve Psühhiaatrilised häired Harv Segasusseisund Närvisüsteemi häired Teadmata Krambid

Respiratoorsed, rindkere ja Harv Bronhokonstriktsioon mediastiinumi häired Harv Düspnoe Seedetrakti häired Teadmata Kõhuvalu Paratsetamooli kõrvaltoimed: Järgmistest organsüsteemi klassidesse rühmitatud kõrvaltoimetest on teatatud paratsetamooli turuletulekujärgselt ning seetõttu on nende esinemissagedus teadmata.

Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata trombotsütopeenia, leukopeenia, Seedetrakti häired Teadmata kõhulahtisus, kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired Teadmata maksaensüümide aktiivsuse tõus Immuunsüsteemi häired Teadmata anafülaktiline reaktsioon (sealhulgas Naha ja nahaaluskoe Teadmata urtikaaria, erüteem, nahalööbed, äge kahjustused generaliseerunud eksantematoosne Respiratoorsed, rindkere ja Teadmata bronhospasm atsetüülsalitsüülhappele mediastiinumi häired või teistele MSPVA-dele tundlikel Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata suure anioonide vahega metaboolne

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Paratsetamooli kasutavatel riskiteguritega patsientidel on täheldatud püroglutaamatsidoosi tõttu suure anioonide vahega metaboolset atsidoosi (vt lõik 4.4). Nendel patsientidel võib madala glutatioonisisalduse tõttu esineda püroglutaamatsidoosi.

Kiiniliste ning epidemioloogiliste uuringute andmete kohaselt võib analgeetikumide pikaaegsel kasutamisel esineda nefropaatiat, sealhulgas neerusagara nekroosi, interstitsiaalset nefriiti ja sekundaarset püelonefriiti.

Väga harva teatatud ülitundlikkusreaktsioonid on ulatunud tavalisest nahalööbest, erüteemist või urtikaariast Quincke ödeemi või anafülaktilise šokini, ning on nõudnud ravi lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Paratsetamool

Sümptomid ja nähud: iiveldus, oksendamine, isutus, kahvatus, kõhuvalu tekivad tavaliselt esimese 24 tunni jooksul. Kuigi kihisev ravimvorm peaks selle võimaluse välistama, võib massiivse üleannustamise korral (üle 7,5 g paratsetamooli täiskasvanutel ja 140 mg/kg kohta lastel) tekkida hepatotsellulaarne nekroos ja selle tagajärjel täielik ja pöördumatu nekroos, mille tulemuseks on maksapuudulikkus, metaboolne atsidoos (mis võib teatud juhtudel tekkida piimhappe või püroglutamiinhappe tõttu), entsefalopaatia, mis võivad põhjustada koomat ja surma. Mürgistuse sümptomid sarnanevad hepatiidi sümptomitele. Need tekivad pärast peiteperioodi (24...72 tundi): isutus, iiveldus, oksendamine, valu parema roidekaare all, ikterus, uriini ja väljaheite värvi muutumine. Harvadel juhtudel on täheldatud ägedat pankreatiiti. Võib esineda ka südametalitluse häireid, pankrease nekroosi või ägedat tubulaarset nekroosi. Kliiniliselt või biokeemiliselt diagnoositavat maksarakkude kahjustust esineb kuni 10...15 g paratsetamooli sissevõtmisel harva. Letaalne annus on 25 g. Ravimi toksilisus suureneb samaaegsel ravil barbituraatidega, alkoholisõltuvuse ja vaegtoitumuse korral. Alkohoolikutel on esinenud rasket maksakahjustust juba mõõduka paratsetamooli annuse (2,6...10 g ööpäevas) kasutamisel.

Paratsetamooli üleannustamisel on täheldatud:

• ägedat neerupuudulikkust (ka raske maksakahjustuse puudumisel);
• ägeda maksapuudulikkuse korral sekundaarset dissemineeritud intravaskulaarset koagulatsiooni;
• harvadel juhtudel ägedat pankreatiiti.

Ravi: Patsient tuleb viia viivitamatult haiglasse. Koheselt tuleb teha maoloputus allaneelatud ravimi eemaldamiseks. Mürgituse raviks tuleb võimalikult vara manustada antidoodina N-atsetüültsüsteiini intravenoosselt või suu kaudu, alternatiivina võib kasutada ka metioniini. Riskigruppidesse kuuluvatele mürgistusnähtudega patsientidele tuleb N-atsetüültsüsteiini manustada ka sel juhul, kui paratsetamooli sissevõtmisest on möödunud juba rohkem kui 12 tundi (isegi väljendunud maksakahjustuse puhul).

Dekstrometorfaan

Sümptomid ja nähud: Dekstrometorfaani üleannustamine võib olla seotud iivelduse, oksendamise, düstoonia, ärritatuse, meeltesegaduse, unisuse, stuupori, nüstagmi, kardiotoksilisuse (tahhükardia, ebanormaalne EKG, sealhulgas QTc-intervalli pikenemine), ataksia, visuaalsete hallutsinatsioonidega toksilise psühhoosi ja ülierutuvusega.

Ulatusliku üleannustamise korral võib täheldada järgmisi sümptomeid: kooma, hingamisdepressioon, krambid. Dekstrometorfaani üleannustamist seostatakse ka konversioonihäirega; erinevat tüüpi hallutsinatsioonid; kohmakus; teadvuse häired; pearinglus; düsartria; letargia; hüpertensioon; serotoniinisündroom; treemor; mioos; müdriaas; uriinipeetus ja isheemiline koliit. Bromiidimürgistust on täheldatud samaaegsel kasutamisel koos bromiidi sisaldavate käsimüügiravimitega või dekstrometorfaanvesinikbromiidi üleannustamisega.

Ravi: Asümptomaatilistele patsientidele, kes on eelneva tunni jooksul üleannustanud dekstrometorfaani, võib manustada aktiveeritud sütt. Patsientide puhul, kes on neelanud alla dekstrometorfaani ja on uimased või koomas, võib kaaluda naloksooni manustamist opioidide üleannustamise korral kasutatavate tavapäraste annustena. Krampide puhul võib kasutada bensodiasepiine ja serotoniinisündroomist tingitud hüpertermia puhul nii bensodiasepiine kui ka väliseid jahutusmeetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised analgeetikumid ja antipüreetikumid. ATC-kood: N02BE99.

Paratsetamool on mõõduka valuvaigistava ja palavikku alandava toimega. Toime realiseerub prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise kaudu. Dekstrometorfaan on tsentraalse toimega köha pärssija. Toimemehhanismiks on tsentraalsete retseptorite tundlikkusläve tõstmine, mille tagajärjel köharefleks pärsitakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Paratsetamool imendub seedetraktist hästi, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 10…60 minutit pärast manustamist.

Dekstrometorfaan imendub seedetraktist kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 2…2,5 tunni pärast. Dekstrometorfaani madal plasmakontsentratsioon viitab madalale suukaudsele biosaadavusele, sest dekstrometorfaan läbib kiire ja ulatusliku esmase maksapassaaži.

Jaotumine Paratsetamool jaotub kiiresti kudedes ühtlaselt. Täiskasvanutel on paratsetamooli jaotusruumala 1...2 l/kg ning lastel vahemikus 0,7...1,0 l/kg. Paratsetamooli seondumine plasmavalkudega on vähene.

Dekstrometorfaan jaotub ulatuslikult inimese organismis. Dekstrometorfaan ja tema aktiivne metaboliit dekstrorfaan kontsentreeruvad ulatuslikult ajukoes. Ei ole teada, kas dekstrometorfaan või dekstrorfaan erituvad rinnapiima või läbivad platsentaarbarjääri.

Biotransformatsioon Paratsetamool metaboliseeritakse peamiselt maksas. Kaks peamist metaboolset rada on konjugeerimine glükuroniidide ja sulfaatidega. Viimati mainitud rada küllastub kiiresti, kui ravimit on manustatud terapeutilistest annustest suuremates kogustes. Väike osa (alla 4%) metaboliseeritakse tsütokroom P 450 vahendusel, mille tulemusena moodustub vaheühend (N-atsetüülbensokinoonimiin), mis tavalise annustamise korral kiiresti kahjutustatakse redutseerimisel glutatiooniga ning konjugeerituna tsüsteiini ja merkaptopuriinhappega elimineeritakse uriiniga. Ulatusliku mürgistuse korral suureneb selle toksilise metaboliidi kogus.

Dekstrometorfaan allub suukaudse manustamise järgselt kiirele ja ulatuslikule esmasele maksapassaažile. Geneetiliselt kontrollitud O-demetüleerumine (CYD2D6) on vabatahtlikel peamine dekstrometorfaani farmakokineetika määraja. Sellel oksüdatsiooniprotsessil on erinevad fenotüübid, mistõttu esineb väga suur indiviididevaheline farmakokineetika varieeruvus. Uriinis on konjugaatidena leitud metaboliseerumata dekstrometorfaani koos kolme demetüleeritud morfinaani metaboliidiga, dekstrorfaani (tuntud ka kui 3-hüdroksü-N-metüülmorfinaan), 3-hüdroksümorfinaani ja 3-metoksümorfinaaniga. Peamisel metaboliidil dekstrorfaanil on samuti köhavastane toime. Mõnel isikul toimub metabolism aeglasemalt ja nendel domineerib veres ja uriinis dekstrometorfaan muutumata kujul. Eritumine Paratsetamool eritub peamiselt uriiniga. 90% manustatud annusest elimineeritakse 24 tunni jooksul neerude kaudu peamiselt konjugeeritud glükuroniidina (60...80%) ja konjugeeritud sulfaadina (20...30%). Vähem kui 5% eritub muutumatul kujul. Eliminatsiooni poolväärtusaeg suukaudse manustamise korral on ligikaudu 2 tundi.

Dekstrometorfaan eritub peamiselt neerude kaudu muutumatu eelravimina ja selle aktiivse metaboliidi dekstrorfaanina. Dekstrorfaan ja 3-hüdroksümorfinaan metaboliseeruvad edasi glükuronideerumise teel ja erituvad neerude kaudu. Eelravimi eliminatsiooni poolväärtusaeg on vahemikus 1,4…3,9 tundi; dekstrorfaanil vahemikus 3,4…5,6 tundi. Aeglastel metaboliseerijatel on poolväärtusaeg ülipikk, olles vahemikus 45 tundi.

Patsientide erirühmad

Raske neerupuudulikkus Paratsetamooli eliminatsioon on aeglustunud. Raske neerupuudulikkusega patsientidel tuleb annustamisintervalli suurendada 6...8 tunnini (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkus Mõned uuringud osutavad, et paratsetamooli metabolism on mõõdukalt häirunud kroonilise maksapuudulikkusega patsientidel, sealhulgas alkohoolne tsirroos. Selle tunnuseks on paratsetamooli suurenenud kontsentratsioon plasmas ja pikenenud eliminatsiooni poolväärtusaeg. Paratsetamooli suurenenud poolväärtusaeg oli nende tulemuste põhjal seotud maksa sünteesivõime vähenemisega. Seetõttu tuleks paratsetamooli kasutada ettevaatusega maksapuudulikkusega patsientidel ning kasutamine on vastunäidustatud dekompenseeritud aktiivse haiguse, samuti alkoholist põhjustatud hepatiidi korral CYP 2E1 induktsiooni tõttu, mis põhjustab paratsetamooli maksatoksiliste metaboliitide tekke suurenemise.

Eakad Paratsetamooli farmakokineetika ning metabolism on vähesel määral muutunud. Annuse kohandamine ei ole sellel patsientide rühmal vajalik.

Vastsündinud, väikelapsed ja lapsed Paratsetamooli farmakokineetika näitajad on väikelastel ja lastel sarnased täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud poolväärtusaeg, mis on veidi lühem kui täiskasvanutel (ligikaudu 2 tundi). Vastsündinutel on plasma poolväärtusaeg pikem kui väikelastel (ligikaudu 3,5 tundi).

Vastsündinutel, väikelastel ja lastel eritub oluliselt väiksem osa glükuroniididena ning rohkem sulfaatkonjugaadina kui täiskasvanutel. Paratsetamooli ning metaboliitide eliminatsioon on samasugune kõikides vanuserühmades.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Reproduktsioonitoksilisus Puuduvad tavapärased reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse hindamise praegu aktsepteeritavatele standarditele vastavad uuringud.

Kartsinogeensus Paratsetamooli toimet uuriti rottide ja hiirte dieedis koguses 0, 600, 3000 ja 6000 ppm kahe aasta jooksul. Kartsinogeenset toimet ei täheldatud isastel rottidel ning isastel ja emastel hiirtel. Kartsinogeense toime väheseid tunnuseid esines mononukleaarse leukeemia suurema esinemissageduse põhjal emastel rottidel. Paratsetamooli genotoksilisuse ja kartsinogeensuse võrdlev kirjanduse ülevaade näitas, et genotoksiline toime esines vaid soovitatust suuremate annuste kasutamisel millega kaasnesid tõsised mürgistusnähud, sealhulgas maksa ja luuüdi toksilisus. Genotoksilisust ei esinenud paratsetamooli terapeutiliste annuste kasutamisel. Loomkatsetes ei ilmnenud kartsinogeenseid omadusi mittehepatotoksiliste annuste kasutamisel. Paratsetamooli tumorigeenset toimet täheldati varasemates uuringutes ainult väga suurte, tsütotoksiliste annuste kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhape Glükoos Naatriumvesinikkarbonaat Sahharoos Makrogool 6000 (PEG 6000)

Aspartaam Naturaalsed apelsini ja sidruni lõhna- ja maitseained Povidoon Magneesiumstearaat (jääkidena)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Tabletituub: Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida tabletituub tihedalt suletuna, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

Ribapakend: Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Blister: Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Sisepakendiks on turvakorgiga polüpropüleenist tuub, fooliumblistrid või neljakihilisest lamineeritud paberist (paber/PE/alumiinimum/ionomeer) hermeetiliselt suletud ribapakendid. Tuubis on 10 või 20 tabletti. Turvakork on silikageeliga. Blisteris on 20 tabletti. Ribapakendis on 10 (2x5) või 20 (2x10) tabletti. Tuub, blistrid või ribapakendid koos pakendi infolehega on kartongkarbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi müügil olla.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaEstica Manufacturing OÜ Vanapere tee 3 Pringi küla Viimsi vald 74011 Harjumaa Eesti Tel.+372 6546922 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER

347701

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.03.2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.03.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025