Peyona (previously Nymusa)

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Peyona 20 mg/ml infusioonilahus ja suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 20 mg kofeiintsitraati (mis vastab 10 mg kofeiinile).

Üks 1 ml ampull sisaldab 20 mg kofeiintsitraati (mis vastab 10 mg kofeiinile).

Üks 3 ml ampull sisaldab 60 mg kofeiintsitraati (mis vastab 30 mg kofeiinile).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Suukaudne lahus.

Selge, värvitu vesilahus, mille pH = 4,7.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse apnoe ravi enneaegsetel vastsündinutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kofeiintsitraadiga võib alustada ravi vastsündinute intensiivravis kogenud arsti järelevalve all. Ravi võib manustada ainult vastsündinute intensiivravi osakonnas, kus on piisavalt vahendeid patsiendi järelevalveks ja jälgimiseks.

Annustamine

Soovituslik annustamisskeem varem ravimata imikutele on küllastusannus 20 mg kofeiintsitraati kehakaalu kilogrammi kohta, manustatuna aeglase intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul, kasutades infusioonipumba süstalt või muud doseerivat infundeerimisvahendit. Pärast 24-tunnist intervalli võib manustada iga 24 tunni järel säilitusannuseid 5 mg kehakaalu kilogrammi kohta aeglase intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul. Alternatiivselt võib manustada säilitusannuseid 5 mg kehakaalu kilogrammi kohta iga 24 tunni järel suukaudselt, näiteks nasogastraalse sondi kaudu.

Kofeiintsitraadi soovituslikud küllastus- ja säilitusannused on esitatud järgmises tabelis, milles on selgitatud kofeiintsitraadina väljendatud süstitavate ja manustatavate koguste vahelist suhet. Kofeiinina väljendatud annus moodustab poole kofeiintsitraadina väljendatud annusest (20 mg kofeiintsitraati vastab 10 mg kofeiinile). Kofeiintsitraadi annus (mahult)		Kofeiintsitraadi annus (mg kehakaalu kg kohta)		Manustamistee		Sagedus
Küllastus-annus	1,0 ml kehakaalu kg kohta		20 mg kehakaalu kg kohta		Intravenoosne infusioon (30 minuti jooksul)		Üks kord
Säilitus-annus*	0,25 ml kehakaalu kg kohta		5 mg kehakaalu kg kohta		Intravenoosne infusioon (10 minuti jooksul) või suukaudse manustamise teel		Iga 24 tunni järel*

* Alates 24 tunni möödumisest küllastusannusest

Enneaegsetele vastsündinutele, kellel ei teki soovitusliku küllastusannuse korral piisavat ravivastust, võib manustada teise küllastusannuse maksimaalselt 10-20 mg/kg 24 tunni jooksul.

Vähese ravivastuse korral tuleks kaaluda suuremaid säilitusannuseid kui 10 mg/kg. Siinjuures tuleb arvestada pika poolväärtusajaga kofeiini kuhjumise võimalusega, kui tegemist on enneaegse vastsündinuga, ning samuti kofeiini metaboliseerimisvõime progressiivset suurenemist menstruatsioonijärgses vanuses (vt lõik 5.2). Kliinilisel näidustusel võib kofeiini sisaldust plasmas jälgida. Enneaegsetel võib apnoe diagnoosi uuesti hinnata, kui ei saada piisavat ravivastust teisele küllastus- ja säilitusannusele 10 mg/kg päevas (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine ja jälgimine

Puuduliku ravivastuse või toksilisuse nähtude korral võib osutuda vajalikuks jälgida kofeiini kontsentratsioone plasmas perioodiliselt kogu ravi vältel.

Peale selle võib osutuda vajalikuks kohandada annuseid arsti otsusel pärast kofeiini plasmakontsentratsioonide rutiinset kontrolli järgmiste riskide korral:

− eelkõige parenteraalselt toidetavad väga enneaegsed imikud (sündinud < 28 rasedusnädalal ja/või kehakaaluga < 1000 g);maksa- ja neerufunktsiooni kahjustusega imikud (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

− krambihäiretega imikud

− teadaoleva kliiniliselt olulise südamehaigusega imikud

− imikud, kellele manustatakse samal ajal ravimeid, mis teadaolevalt häirivad kofeiini metabolismi (vt lõik 4.5)

− imikud, kelle emad tarbivad imetamise ajal kofeiini.

 

Soovitatav on mõõta kofeiinitasemeid ravi algul:

− imikutel, kelle emad on tarbinud enne sünnitust suurtes kogustes kofeiini (vt lõik 4.4)

− imikutel, keda on varem ravitud teofülliiniga, mis metaboliseerub kofeiiniks.

 

Kofeiini poolväärtusaeg on enneaegsetel vastsündinutel pikenenud ja see võib nende kehasse koguneda, mistõttu pikemaajalist ravi saavaid imikuid võib osutuda vajalikuks jälgida (vt lõik 5.2).

Vereproove võib kontrollimiseks võtta ravi ebaõnnestumise korral vahetult enne järgmist annust ning toksilisuse kahtluse korral 2–4 tunni jooksul pärast eelmist annust.

Kuigi kofeiini terapeutilist plasmakontsentratsioonide vahemikku ei ole kirjanduse andmetel kindlaks määratud, jäävad kliinilise kasulikkusega seostatavates uuringutes kofeiinitasemed vahemikku 8– 30 mg/l ja plasmatasemetel alla 50 mg/l ei ole tavajuhul ohutusprobleeme tekkinud.

Ravi kestus

Ravi optimaalset kestust ei ole kindlaks määratud. Hiljutises suures mitmekeskuselises uuringus enneaegsete vastsündinutega oli ravi kestuse mediaan 37 päeva.

Kliinilises praktikas jätkatakse ravi tavaliselt kuni imiku korrigeeritud vanuse järgi 37 nädala vanuseks saamiseni, sest selleks ajaks kaob enneaegsusest põhjustatud apnoe tavaliselt spontaanselt. Seda ülempiiri võib siiski arsti otsusel üksikjuhtudel kohandada olenevalt ravivastusest või apnoeepisoodide jätkumisest olenemata ravist või muudel kliinilistel kaalutlustel. Kofeiintsitraadi manustamine on soovitatav lõpetada, kui patsiendil ei ole esinenud 5–7 päeva jooksul olulisi apnoehooge.

Kui patsiendil apnoehood korduvad, võib kofeiintsitraadi manustamist uuesti alustada kas säilitusannusega või poole võrra vähendatud küllastusannusega, olenevalt kofeiintsitraadi manustamise lõpetamise ja apnoe kordumise vahelisest intervallist.

Kofeiini aeglase eliminatsiooni tõttu sellel patsiendirühmal ei ole annuse järkjärguline vähendamine ravi lõpetamisel vajalik.

Kuna pärast kofeiintsitraadiravi lõpetamist tekib apnoe kordumise risk, tuleb patsiendi jälgimist jätkata ligikaudu nädala jooksul.

Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustus4

Kofeiintsitraadi kasutamise ohutust neerukahjustusega patsientidel ei ole tõestatud. Neerupuudulikkuse korral suureneb akumulatsiooni risk. Kofeiintsitraadi säilitusannust päeva kohta tuleb vähendada ja annuse määramisel juhinduda kofeiini kontsentratsioonidest plasmas.

Väga enneaegsetel imikutel kofeiini kliirens maksafunktsioonist ei sõltu. Kofeiini metabolism maksas areneb sünnijärgsetel nädalatel progresseeruvalt ning vanematel imikutel võib maksahaigus näidata kofeiini plasmatasemete jälgimise vajadust ning tingida annuse vähendamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Kofeiintsitraati manustatakse veeniinfusiooni teel või suu kaudu. Ravimit ei tohi manustada intramuskulaarse, subkutaanse, intratekaalse või intraperitoneaalse süstena.

Intravenoosse manustamise korral tuleb kofeiintsitraati manustada kontrollitud intravenoosse infusioonina, kasutades ainult infusioonipumba süstalt või muud doseerivat infundeerimisvahendit. Kofeiintsitraati võib kasutada kas lahjendamata või pärast lahjendamist steriilsetes infusioonilahustes, nt glükoosi 50 mg/ml (5%) või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) või kaltsiumglükonaadi 100 mg/ml (10%) lahuses kohe pärast ampullist väljatõmbamist (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Apnoe

Enneaegsete imikute apnoe on diagnoositav välistamise tulemusena. Enne ravi alustamist kofeiintsitraadiga tuleb välistada apnoe muud põhjused (nt kesknärvisüsteemi häired, primaarne kopsuhaigus, aneemia, sepsis, metaboolsed häired, südame ja veresoonkonna häired või obstruktiivne apnoe) või need õigesti välja ravida. Ravivastuse puudumine kofeiiniravile (mida vajaduse korral kinnitatakse plasmatasemete mõõtmisega) võib viidata apnoe muule põhjusele.

Kofeiini tarbimine

Kui vastsündinu ema on tarvitanud enne sünnitust suurtes kogustes kofeiini, tuleb enne ravi alustamist kofeiintsitraadiga mõõta kofeiini kontsentratsioone plasmas, sest kofeiin imendub kergesti platsenta kaudu loote vereringesse (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kofeiintsitraadiga ravitavaid vastsündinuid imetavad emad ei tohi tarbida kofeiini sisaldavaid toiduaineid, jooke ega ravimeid (vt lõik 4.6), sest kofeiin imendub rinnapiima (vt lõik 5.2).

Teofülliin

Vastsündinutel, keda on varem ravitud teofülliiniga, tuleb enne ravi alustamist kofeiintsitraadiga mõõta kofeiini kontsentratsiooni plasmas, sest enneaegsed imikud metaboliseerivad teofülliini kofeiiniks.

Krambihood

Kofeiin on kesknärvisüsteemi stimuleeriv aine ja kofeiini üleannuse korral on esinenud krampe. Kofeiintsitraadi kasutamisel krambihäiretega vastsündinutel peab olema äärmiselt ettevaatlik.

Südame ja veresoonkonna nähud

Kofeiin on suurendanud avaldatud uuringute andmeil südame löögisagedust, vasaku vatsakese minutimahtu ja löögimahtu. Seega peaks olema ettevaatlik kofeiintsitraadi kasutamisel teadaoleva südame ja veresoonkonna haigusega vastsündinutel. Tundlikel inimestel on kofeiin põhjustanud 5

tahhüarütmiaid. Vastsündinutel avaldub see tavaliselt lihtsa siinustahhükardiana. Kui kardiotokograaf (KTG) on näidanud enne imiku sündi ebatavalisi rütmihäireid, peab olema kofeiintsitraadi manustamisel ettevaatlik.

Neeru- ja maksakahjustus

Kofeiintsitraadi manustamisel neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega enneaegsetele vastsündinutele peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Annuse kohandamiseks peab sellel patsiendirühmal jälgima kofeiini kontsentratsioone plasmas, et vältida toksilisust.

Nekrotiseeriv enterokoliit

Nekrotiseeriv enterokoliit on levinud haigestumise ja suremuse põhjus enneaegsetel vastsündinutel. Teatatud on metüülksantiinide kasutamise võimalikust seosest nekrotiseeriva enterokoliidi tekkimisega. Põhjuslikku seost kofeiini või muude metüülksantiinide kasutamise ja nekrotiseeriva enterokoliidi tekkimise vahel ei ole siiski kindlaks määratud. Nagu kõiki enneaegseid imikuid, tuleb kofeiintsitraadiga ravitavaid imikuid hoolikalt jälgida nekrotiseeriva enterokoliidi tekkimise suhtes (vt lõik 4.8).

Kofeiintsitraadi kasutamisel gastroösofageaalse reflukshaigusega imikutel peab olema ettevaatlik, sest ravi võib seda haigust süvendada.

Kofeiintsitraat põhjustab üldist metabolismi kiirenemist, mis võib ravi ajal suurendada energia ja toitainete vajadust.

Kofeiintsitraadist põhjustatud diureesi ja elektrolüütide kaotuse tõttu võib osutuda vajalikuks vedelikukaotust ja elektrolüütide häireid korrigeerida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Enneaegsetel vastsündinutel esineb kofeiini ja teofülliini vastastikust muundumist. Neid toimeaineid ei tohi kasutada samaaegselt.

Tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2) on põhiline inimestel kofeiini metabolismis osalev ensüüm. Seetõttu võib kofeiinil olla koostoimeid toimeainetega, mis on CYP1A2 substraadid või pärsivad või indutseerivad CYP1A2-d. Enneaegsetel vastsündinutel on kofeiini metabolism siiski nende ebaküpse maksaensüümide süsteemi tõttu piiratud.

Kuigi kofeiini koostoime kohta teiste toimeainetega enneaegsetel vastsündinutel on vähe andmeid, võib osutuda vajalikuks kasutada kofeiintsitraadi väiksemaid annuseid pärast selle manustamist koos toimeainetega, mis on täiskasvanutel vähendanud kofeiini eliminatsiooni (nt tsimetidiin ja ketokonasool) ja kasutada kofeiintsitraadi suuremaid annuseid pärast selle manustamist koos toimeainetega, mis suurendavad kofeiini eliminatsiooni (nt fenobarbitaal ja fenütoiin). Koostoimete tekkimise kahtluse korral tuleb mõõta kofeiini kontsentratsioone plasmas.

Kuna bakterite ülemäärast kasvu sooles seostatakse nekrotiseeriva enterokoliidi tekkega, võib kofeiintsitraadi manustamine koos maohappe eritumist pärssivate ravimitega (antihistamiin H2 retseptori blokaatorid või prootonpumba inhibiitorid) teoreetiliselt nekrotiseeriva enterokoliidi riski suurendada (vt lõik 4.4 ja 4.8).

Kofeiini samaaegne kasutamine doksapraamiga võib võimendada nende stimuleerivat toimet kardiorespiratoorsele süsteemile ja kesknärvisüsteemile. Kui samaaegne kasutamine on näidustatud, tuleb hoolikalt jälgida südame rütmi ja vererõhku.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus6

Loomkatsed on näidanud suurtes annustes kofeiini embrüotoksilisust ja teratogeensust. Need toimed ei ole asjakohased lühiajalise manustamise suhtes enneaegsete vastsündinute rühmale (vt lõik 5.3).

Imetamine

Kofeiin eritub rinnapiima ja läbib kergesti platsenta loote vereringesse (vt lõik 5.2).

Kofeiintsitraadiga ravitavaid vastsündinuid imetavad emad ei tohi tarbida kofeiini sisaldavaid toiduaineid, jooke ega ravimeid.

Vastsündinutel, kelle emad on tarbinud enne sünnitust suurtes kogustes kofeiini, tuleb enne ravi alustamist kofeiintsitraadiga mõõta kofeiini kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.4).

Fertiilsus

Loomadel täheldatud toimed reproduktiivsusele ei ole selle näidustuse suhtes enneaegsete vastsündinute puhul asjakohased (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kofeiintsitraadi tõenäolisi kõrvaltoimeid võib prognoosida kofeiini ja teiste metüülksantiinide teadaoleva farmakoloogia ja toksikoloogia põhjal. Kirjeldatud toimete hulka kuuluvad kesknärvisüsteemi stimulatsioon, nt ärrituvus, rahutus ja närvilisus, ning toimed südamele, nt tahhükardia, hüpertensioon ja löögimahu suurenemine. Need on annusega seotud toimed, mille tekkimisel võib osutuda vajalikuks mõõta tasemeid plasmas ja vähendada annust.

Lühi- ja pikaajalise kasutamise kohta avaldatud kirjanduses kirjeldatud kõrvaltoimed, mida võib seostada kofeiintsitraadi kasutamisega, on allpool loetletud organsüsteemide kaupa, kasutades eelistatavaid termineid (MedDRA).

Kõrvaltoimete tabel

Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Organsüsteemi klass	Kõrvaltoime	Sagedus
Infektsioonid ja infestatsioonid	sepsis	teadmata
Immuunsüsteemi häired	ülitundlikkusreaktsioon	harv
Ainevahetus- ja toitumishäired	hüpoglükeemia, hüperglükeemia, kasvupeetus, toidutalumatus	teadmata
Närvisüsteemi häired	ärrituvus, närvilisus, rahutus, ajukahjustus, krambid	teadmata
Kõrva ja labürindi kahjustused	kurtus	teadmata
Südame häired	tahhükardia, ka koos vasaku vatsakese minutimahu suurenemise ja löögimahu suurenemisega	teadmata

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Nekrotiseeriv enterokoliit on levinud haigestumise ja suremuse põhjus enneaegsetel vastsündinutel. Teatatud on metüülksantiinide kasutamise võimalikust seosest nekrotiseeriva enterokoliidi tekkimisega. Põhjuslikku seost kofeiini või muude metüülksantiinide kasutamise ja nekrotiseeriva enterokoliidi tekkimise vahel ei ole siiski kindlaks määratud.

Kofeiintsitraadi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 85 enneaegse imikuga (vt lõik 5.1) diagnoositi nekrotiseeriv enterokoliit uuringu pimefaasis kahel aktiivravi saanud imikul ja ühel platseebot saanud imikul ning uuringu avatud faasis kolmel kofeiini kasutanud imikul. Kolm uuringu ajal nekrotiseerivasse enterokoliiti haigestunud imikut surid. Suures mitmekeskuselises uuringus (n = 2006), milles uuriti kofeiintsitraadiga ravi pikaajalist toimet enneaegsetele imikutele (vt lõik 5.1), ei esinenud nekrotiseerivat enterokoliiti kofeiini kasutanud rühmas sagedamini kui platseeborühmas. Nagu kõiki enneaegseid imikuid, tuleb kofeiintsitraadiga ravitavaid imikuid hoolikalt jälgida nekrotiseeriva enterokoliidi tekkimise suhtes (vt lõik 4.4).

Täheldati ajukahjustust, krampe ja kurtust, kuid sagedamini platseeborühmas.

Pikaajalise ravi korral võib kofeiin pärssida erütropoetiini sünteesi ja seetõttu vähendada hemoglobiinikontsentratsiooni.

Imikutel on täheldatud ravi algul türoksiinitaseme (T4) ajutist langust, kuid ravi jätkudes see kaob.

Olemasolevad andmed ei näita vastsündinute kofeiiniravi pikaajalisi kõrvaltoimeid neuroloogilisele arengule, kasvupeetusele ega südameveresoonkonnale, seedetraktile ega endokriinsüsteemile. Kofeiin ei näi süvendavat aju hüpoksiat ega sellest tulenevaid kahjustusi, kuigi seda võimalust ei saa välistada.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Pärast üleannust on kofeiini tasemed plasmas olnud avaldatud andmeil ligikaudu 50 mg/l kuni 350 mg/l.

Sümptomid

Pärast kofeiini üleannust enneaegsetel imikutel tekkinud nähud ja sümptomid on kirjanduse andmeil hüperglükeemia, hüpokaleemia, jäsemete kerge treemor, rahutus, hüpertoonia, opistotoonus, toonilis- kloonilised liigutused, krambihood, tahhüpnoe, tahhükardia, oksendamine, maoärritus, seedetrakti verejooks, püreksia, närvilisus, vere uureataseme tõus ja valgeliblede arvu suurenemine, tahtmatud lõua- ja huuleliigutused. Ühel juhul esinesid kofeiini üleannuse tüsistusena intraventrikulaarne verejooks ja pikaajalised neuroloogilised järelnähud. Üleannusega seotud surmajuhte ei ole enneaegsetel imikutel esinenud.

Ravi8

Kofeiini üleannuse ravi on eelkõige sümptomaatiline ja toetav. Tuleb jälgida kaaliumi ja glükoosi tasemeid plasmas ning korrigeerida hüpokaleemia ja hüperglükeemia. Pärast verevahetusülekannet on kofeiini tasemed plasmas vähenenud. Krampe võib ravida krambivastaste ravimite intravenoosse manustamise teel (diasepaam või mõni barbituraat, nt pentobarbitaalnaatrium või fenobarbitaal).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, ksantiini derivaadid, ATC-kood: N06BC01

Toimemehhanism

Kofeiin on struktuurilt lähedane metüülksantiinidele teofülliinile ja teobromiinile.

Selle toime tuleneb enamasti adenosiini retseptorite A1- ja A2A-alatüübi antagoniseerimisest, nagu on tõestatud retseptoritega seondumise katsetes ja täheldatud kontsentratsioonidel, mis on lähedased selle näidustuse puhul ravis kasutatavatele kontsentratsioonidele.

Farmakodünaamilised toimed

Kofeiini põhitoime on kesknärvisüsteemi stimuleerimine. Sellel põhineb ka kofeiini toime enneaegsete imikute apnoe ravis, mille kohta on pakutud mitut toimemehhanismi, sealhulgas: (1) hingamiskeskuse stimulatsioon, (2) respiratoorse minutimahu suurenemine, (3) hüperkapnia tekkimise läve alanemine, (4) tugevam reageerimine hüperkapniale, (5) skeletilihaste toonuse tõus, (6) diafragma väsimuse vähenemine, (7) ainevahetuse kiirenemine, ja (8) hapnikutarbimise suurenemine.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kofeiintsitraadi kliinilist efektiivsust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus, milles võrreldi kofeiintsitraadi kasutamist platseeboga 85 enneaegsel imikul (sündinud 28 kuni < 33 rasedusnädal), kellel oli enneaegsusest põhjustatud apnoe. Imikutele manustati intravenoosselt küllastusannusena 20 mg/kg kofeiintsitraati. Seejärel manustati kas intravenoosselt või suukaudselt (toitmissondiga) kuni 10–12 päeva jooksul 5 mg/kg kofeiintsitraati. Uuringuplaan võimaldas imikuid “päästa” avatud kofeiintsitraatraviga, kui nende apnoe ravile ei allunud. Neil juhtudel said imikud pärast 1. ravipäeva ja enne 8. ravipäeva teise küllastusannuse 20 mg/kg kofeiintsitraati.

Ravi ajal kofeiintsitraadiga oli rohkem apnoeta päevi (3,0 päeva võrreldes 1,2 päevaga platseebo kasutamisel ; p = 0,005); ka > 8 päeva apnoeta olnud patsientide osakaal oli suurem (kofeiini rühmas 22% ja platseeborühmas 0%).

Hiljutises suures platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus (n = 2006) uuriti kofeiintsitraadiga ravitud enneaegsete imikute ravi lühi- ja pikaajalisi (18–21 kuud) tulemusi. Kofeiintsitraadi rühma randomiseeritud imikutele manustati intravenoosse küllastusannusena 20 mg/kg, millele järgnes päevane säilitusannus 5 mg/kg. Apnoe püsides tuleb päevast säilitusannust suurendada maksimaalse annuseni 10 mg/kg kofeiintsitraati. Säilitusannuseid kohandati üks kord nädalas, arvestades kehakaalu, ning ravimit võis anda suu kaudu, kui laps oli täielikul enteraalsel toitmisel. Kofeiiniravi vähendas bronhopulmonaarse düsplaasia esinemissagedust [tõenäosus (95% usaldusvahemik) 0,63 (0,52 kuni 0,76)] ja parandas ilma neuroloogilise arengu puudeta elulemuse määra [tõenäosus (95% usaldusvahemik) 0,77 (0,64 kuni 0,93)].

Kofeiini toime suurus ja suund suremuse ja puude suhtes olenes sellest, mil määral imikud vajasid randomiseerimise ajal kunstlikku hingamist, ning oli kasulikum kunstlikku hingamist kasutanud imikutele [suremuse ja puude tekkimise tõenäosus (95% usaldusvahemik) vt allpool tabelis].

Surm või puue olenevalt kunstliku hingamise alarühmast uuringusse registreerimisel Alarühmad	Tõenäosus (95% usaldusvahemik)
Ilma kunstliku hingamiseta	1,32 (0,81 kuni 2,14)

 

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kofeiintsitraat dissotsieerub vesilahuses kergesti. Tsitraadiosa metaboliseerub pärast infusiooni või allaneelamist kiiresti.

Imendumine

Kofeiintsitraadist eralduva kofeiini toime algab mõne minuti jooksul pärast infusiooni algust. Pärast 10 mg kofeiini suukaudset manustamist kehakaalu kilogrammi kohta enneaegsetele vastsündinutele oli kofeiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 6–10 mg/l ja maksimaalne kontsentratsioon (tmax) saavutati 30 minuti kuni 2 tunni jooksul. Toiteseguga toitmine imendumist ei mõjuta, kuid tmax võib pikeneda.

Jaotumine

Kofeiin jaotub pärast kofeiintsitraadi manustamist kiiresti ajju. Kofeiini kontsentratsioon enneaegsete vastsündinute seljaajuvedelikus võrdub ligikaudu selle tasemega plasmas. Kofeiini keskmine jaotusmaht (Vd) on imikutel veidi suurem (0,8–0,9 l/kg) kui täiskasvanutel (0,6 l/kg). Plasmavalkudega seondumise kohta vastsündinutel või imikutel andmed puuduvad. Täiskasvanutel on keskmine plasmavalkudega seondumise määr in vitro ligikaudu 36%.

Kofeiin läbib kergesti platsenta ja jõuab loote vereringesse ning eritub rinnapiima.

Biotransformatsioon

Kofeiini metabolism enneaegsetel vastsündinutel on nende ebaküpse maksaensüümide süsteemi tõttu väga piiratud ja enamik toimeainest eritub uriiniga. Vanematel patsientidel osaleb kofeiini biotransformatsioonis maksa tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2).

Enneaegsetel vastsündinutel on esinenud kofeiini ja teofülliini vahelist vastastikust muundumist; pärast teofülliini manustamist moodustab kofeiini tase ligikaudu 25% teofülliini tasemest ning ligikaudu 3–8% manustatud kofeiinist muundub eeldatavasti teofülliiniks.

Eritumine

Noorematel imikutel toimub kofeiini eliminatsioon nende ebaküpse maksa- ja/või neerufunktsiooni tõttu palju aeglasemalt kui täiskasvanutel. Vastsündinutel toimub kofeiini kliirens peaaegu täielikult renaalse eritumise teel. Kofeiini keskmine poolväärtusaeg (t1/2) ja uriiniga muutumatult erituv osa (Ae) on imikutel rasedusnädalate arvu / korrigeeritud vanusega pöördvõrdelised. Vastsündinutel on t1/2 ligikaudu 3–4 päeva ja Ae on ligikaudu 86% (6 päeva jooksul). 9-kuuseks saades võrdsustub kofeiini metabolism ligikaudu täiskasvanute omaga (t1/2 = 5 tundi ja Ae = 1%).

Kofeiini farmakokineetikat maksa- või neerupuudulikkusega vastsündinutel ei ole uuritud.

Olulise neerufunktsiooni kahjustuse korral on akumulatsiooni võimaluse suurenemist arvestades vajalik kofeiini päevaannust vähendada ning lähtuda annuste määramisel kofeiini tasemetest veres. Kolestaatilise hepatiidiga enneaegsetel imikutel on kofeiini eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud ning plasmatasemed tõusnud üle normaalsete piiride, mis näitab, et nendele patsientidele annustamisel peab olema eriti ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kofeiini korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Suured annused kutsusid siiski rottidel esile krampe. Raviannuste kasutamisel tekkisid vastsündinud rottide käitumises teatavad muutused, tõenäoliselt adenosiini retseptori suurenenud ekspressiooni tulemusena, mis püsis veel täiskasvanueas. Kofeiinil mutageenseid ega onkogeenseid riske ei leitud.10

Teratogeenne potentsiaal ja toime loomade reproduktiivsele funktsioonile ei ole asjakohased, arvestades selle näidustust enneaegsete imikute rühmale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat

Naatriumtsitraat

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega manustada samas intravenoosses liinis teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast ampulli avamist tuleb ravim kohe ära kasutada.

Lahjendatud lahuse keemilist ja füüsikalist kokkusobivust on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 ºC ja temperatuuril 2–8 ºC.

Mikrobioloogilisest aspektist lähtudes tuleb ravim kohe pärast aseptilisel meetodil lahjendamist ära kasutada, kui seda manustatakse koos infusioonilahustega.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast I tüüpi klaasist 1 ml ampull

Läbipaistvast I tüüpi klaasist 3 ml ampull

Pakendis 10 ampulli.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimi käsitlemisel tuleb alati rangelt järgida aseptilisi võtteid, sest see ei sisalda säilitusaineid.

Peyonat tuleb enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollida. Värvi muutnud lahusega või nähtavaid osakesi sisaldavad ampullid tuleb ära visata.

Peyonat võib kasutada kas lahjendamata või pärast lahjendamist steriilsetes infusioonilahustes, nt glükoosi 50 mg/ml (5%) või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) või kaltsiumglükonaadi 100 mg/ml (10%) lahuses kohe pärast ampullist väljatõmbamist. Lahjendatud lahus peab olema selge ja värvitu. Lahjendamata ja lahjendatud parenteraalseid lahuseid peab enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollima. Lahust, mis on värvi muutnud või sisaldab võõrosakesi, ei tohi kasutada.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Ampulli jäänud jäägid tuleb ära visata. Jääke ei tohi edaspidiseks manustamiseks alles hoida. 1

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CHIESI FARMACEUTICI SpA

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Itaalia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/528/002 1 ml ampullid

EU/1/09/528/001 3 ml ampullid

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02/07/2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: PP/KK/AAAA

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel