Pioglitazone Actavis

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pioglitazone Actavis 15 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 15 mg pioglitasooni (vesinikkloriidina).

INN. Pioglitazonum

Abiained:

Üks 15 mg tablett sisaldab 37,77 mg laktoosmonohüdraati (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Tabletid on valged, ümmargused, lamedad, längus servadega, 5,5 mm läbimõõduga ja ühele küljele on

sisse graveeritud „TZ15“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pioglitasoon on näidustatud teise või kolmanda rea valikuna II tüüpi diabeedi raviks alljärgnevalt:

monoteraapiana

- täiskasvanud patsientidel (eelkõige ülekaalulistel patsientidel), kes ei ole kontrolli saavutanud

dieedi ja füüsilise koormusega ning kellele metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse tõttu.

- pioglitasoon on näidustatud ka kombinatsioonis insuliiniga II tüüpi diabeediga ebapiisava

glükeemilise insuliini kontrolliga täiskasvanud patsientidele, kellele metformiin ei ole sobilik

vastunäidustuse või talumatuse tõttu (vt lõik 4.4).

Peale ravi alustamist pioglitasooniga tuleb piisava ravivastuse hindamiseks (nt HbA1c langus)

patsienti jälgida 3...6 kuud. Patsientidel, kes ei ole näidanud piisavat ravivastust, tuleb pioglitasooni

kasutamine lõpetada. Pikaajalise raviga kaasnevaid võimalikke riske arvestades, peavad ravi määranud

arstid järgnevate tavapäraste visiitide käigus saama kinnitust, et pioglitasoon-ravist saadav toime püsib

(vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pioglitasooni ravi algannus on 15 mg või 30 mg üks kord ööpäevas. Algannust võib järk-järgult

suurendada kuni annuseni 45 mg ööpäevas.

Kombinatsioonis insuliiniga, võib insuliini annustamist pioglitasooni ravi alustamisel jätkata. Kui

patsiendid teatavad hüpoglükeemiast, tuleks insuliini annust vähendada.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad

Eakate puhul ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Arstid peavad alustama ravi väikseima

saadaoleva annusega ja annust järk-järgult suurendama, eriti kui pioglitasooni kasutatakse koos

insuliiniga (vt lõik 4.4 „Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus“).

Neerupuudulikkus

Annuse korrigeerimine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik (kreatiniini kliirens >4 ml/min)

(vt lõik 5.2). Puuduvad andmed dialüüsi vajavate patsientide kohta, mistõttu neil tuleb pioglitasooni

kasutamist vältida.

Maksakahjustusega patsiendid

Pioglitasooni ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed

Pioglitasooni ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud lastel ja alla 18–aastastel noorukitel.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Pioglitasooni tablette manustatakse suukaudselt üks kord päevas koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb

neelata alla koos klaasitäie veega.

4.3 Vastunäidustused

Pioglitasoon on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:

- ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

- olemasolev südamepuudulikkus või anamneesis südamepuudulikkus (NYHA I kuni IV klass)

- maksakahjustus

- diabeetiline ketoatsidoos’

- olemasolev kusepõievähk või anamneesis esinev kusepõievähk

- selgitamata põhjusega makrohematuuria.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus

Pioglitasoon võib põhjustada vedelikupeetust, mis võib esile kutsuda või süvendada

südamepuudulikkust. Vähemalt ühe südamepaispuudulikkuse (nt eelnev müokardi infarkt või

sümptomaatiline koronaartõbi eakatel) riskifaktoriga patsientide ravimisel, peaksid arstid patsientidel

ravi alustama väikseima võimaliku annusega ning annust tuleks suurendada järk-järgult. Patsientidel

tuleb jälgida südamepuudulikkuse sümptomeid, kaalutõusu või turseid, eriti neil, kel esineb kardiaalse

reservi vähenemine. Pioglitasooni kasutamisel koos insuliiniga või kui pioglitasooni kasutati

südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel, on turustamise järgselt teatatud südamepuudulikkuse

juhtudest. Kui pioglitasooni kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga tuleb patsiente jälgida

südamepuudulikkuse sümptomite - kehakaalutõusu ja tursete suhtes. Kuna insuliin ja pioglitasoon on

seotud vedeliku peetusega, siis nende üheaegne manustamine võib suurendada tursete tekke ohtu.

Pioglitasooni kasutamine tuleb katkestada, kui tekib kardiaalse staatuse halvenemine.

II tüüpi diabeediga ja eelneva makrovaskulaarse haigusega üle 75 aastaste patsientide seas viidi läbi

kardiovaskulaarseid kaugtulemusi hindav pioglitasooni uuring. Pioglitasoon või platseebo lisati kuni

3,5 aastaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile. Selles uuringus suurenes

südamepuudulikkuse teadete arv, siiski ei viinud see antud uuringus suremuse tõusule.

Eakad

Kombineeritud kasutamisel insuliiniga tuleks eakate patsientide ravis olla ettevaatlik, kuna suureneb

risk raske südamepuudulikkuse tekkeks.

Vanusega seonduvaid riske (eriti kusepõievähk, luumurrud ja südamepuudulikkus) arvestades, tuleb

eakatel nii enne ravi kui ka selle ajal hoolikalt hinnata kasu-riski suhet.

Kusepõie vähk

Kusepõievähi juhtudest teatati pioglitasooni kontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüsides (19

juhul 12506’st patsiendist, 0,15 %) sagedamini kui kontrollgruppides (7 juhul 10212’st patsiendist,

0,07 %) HR=2,64 % (95 % CI-1.11-6,31, P=0,029). Pärast nende patsientide välja arvamist uuringust,

kes olid põievähi diagnoosimise ajaks saanud uuringuravimit alla aasta, oli juhtude arv pioglitasooni

grupis 7 (0,06%) ja kontrollgrupis 2 (0,02%). Saadaolevad epidemioloogilised andmed näitavad

pioglitasooniga ravitavatel diabeetikutel kerget kusepõievähi tekke riski, eriti kui ravi kestab pikka

aega ja suurtes kumulatiivsetes annustes. Ka lühiajalisel ravil ei saa seda võimalust välistada.

Enne pioglitasoonravi alustamist tuleb hinnata põievähi riskifaktorite olemasolu (riskide hulka

kuuluvad vanus, anamneesis suitsetamine, mõnede paiksete või kemoterapeutiliste ravimite

kasutamine, nt tsüklofosfamiid või vaagnapiirkonna varasem kiiritusravi). Mistahes etioloogiaga

makrohematuuriat tuleb enne pioglitasoon-ravi algust uurida.

Patsientidele tuleb soovitada koheselt pöörduda arsti poole, kui nad ravi ajal täheldavad

makrohematuuria või muude sümptomite teket, nt düsuuria või uriinipakitsus.

Maksafunktsiooni jälgimine

Müügijärgselt on harva teatatud maksarakkude funktsioonihäiretest (vt lõik 4.8). Seetõttu on

soovitatav pioglitasoonravi saavatel patsientidel periooditi maksaensüüme jälgida. Maksaensüüme

tuleb määrata kõikidel patsientidel enne pioglitasoonravi määramist. Pioglitasoonravi ei tohi alustada

neil patsientidel, kellel maksaensüümi väärtused on tõusnud (ALAT > 2,5 korda üle normi) või esineb

mõni muu maksahaigusele viitav näitaja.

Määratud pioglitasoonravi korral oleks soovitatav maksaensüüme kontrollida perioodiliselt, olenevalt

kliinilisest vajadusest. Kui pioglitasoonravi ajal tõusevad ALAT väärtused 3 korda üle normväärtuse,

tuleb maksaensüümi väärtusi taaskontrollida nii ruttu kui võimalik. Kui ALAT väärtused püsivad > 3

korda üle normväärtuse, tuleb ravi lõpetada. Kui patsiendil tekivad maksafunktsiooni häirele viitavad

sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus ja/või tume uriin, tuleb kontrollida

maksaensüüme. Kliiniline otsus pioglitasooniga ravi jätkamise osas tuleb teha laboratoorsetele

näitajatele toetudes. Ikteruse esinemisel tuleb ravimpreparaadi kasutamine lõpetada.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes esines pioglitasoonravi korral annusega seotud kehakaalu tõus, mis võib olla

põhjustatud rasvade kumuleerumisest ja mõnedel juhtudel vedeliku retentsioonist. Mõnedel juhtudel

võib kaalutõus olla südamepuudulikkuse sümptomiks, mistõttu kaalu tuleb tähelepanelikult jälgida.

Diabeedi ravi osaks on ka toitumise jälgimine. Patsiendid peaksid täpselt jälgima dieedi kaloraaži.

Hematoloogia

Pioglitasoonravi korral esines hemoglobiinisisalduse kerge vähenemine (4% suhteline vähenemine) ja

hematokriti vähenemine (4,1% suhteline vähenemine), mis on kooskõlas hemodilutsiooniga.

Võrdlevates kontrolluuringutes pioglitasooniga esinesid sarnased muutused metformiiniga

(hemoglobiini 3...4% ja hematokriti 3,6...4,1% suhteline langus) ja vähemal määral sulfonüüluureaga

ja insuliiniga (hemoglobiini 1...2% ja hematokriti 1...3,2% suhteline langus) ravitud patsientidel.

Hüpoglükeemia

Suurenenud insuliini tundlikkuse tagajärjel on kahekordse või kolmekordse suukaudse ravi jooksul

sulfonüüluureatega või kahekordse ravi jooksul insuliiniga pioglitasooni saavatel patsientidel oht

annusest tingitud hüpoglükeemia tekkimisele ja vajalikuks võib osutuda sulfonüüluurea või insuliini

annuse vähendamine.

Silma kahjustused

Turustusjärgselt on tiasolidiindioonide sh pioglitasooni kasutamisel teatatud diabeetilise makulaarse

ödeemi esmakordsest tekkest või süvenemisest koos vähenenud nägemisteravusega. Paljud nendest

patsientidest teatasid samaaegselt perifeersest ödeemist. Pole selge, kas pioglitasooni ja makulaarse

ödeemi vahel on otsest seost, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peaksid olema valvsad makulaarse

ödeemi tekkimise võimaluse suhtes, kui patsient teatab nägemisteravuse häiretest; ning tuleks kaaluda

suunamist silmaarsti konsultatsioonile.

Teised

Üle 8100 pioglitasooniga ravitud ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendiga läbiviidud

randomiseeritud, kontrollitud, topelt-pimedad, kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud näitasid

naistel suurenenud luumurdude esinemissageduse riski ühises luumurru kõrvaltoimete analüüsis.

Luumurde esines 2,6% pioglitasooni saanud naistel, võrreldes 1,7% võrdlusravimit saanud naistega.

Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) luumurdude esinemissageduse suurenemist võrreldes

võrdlusravimiga (1,5%) ei täheldatud.

Luumurdude kalkuleeritud esinemissagedus oli 1,9 murdu 100 patsiendiaasta kohta pioglitasooniga

ravitud naistel ja 1,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrdlusravimiga ravitud naistel. Seega on selles

pioglitasooni andmekogumis luumurdude risk naistel kõrgem 0,8 murru võrra 100 patsiendiaasta

kohta.

3,5 aastat kestnud kardiovaskulaarse riski hindamise PRO-aktiivses uuringus esines 44/870 juhtu

(5,1%; 1,0 murdu 100 patsiendiaasta kohta) pioglitasooniga ravitud naistel, võrreldes 23/905 juhtu

(2,5%; 0,5 murdu 100 patsiendiaasta kohta) võrdlusravimiga ravitud naistel. Pioglitasooniga ravitud

meestel (1,7%) võrreldes võrdlusravimiga (2,1%) luumurdude esinemissageduse suurenemist ei

täheldatud.

Pioglitasooniga ravitavatel naistel tuleks pikaajalise ravi korral arvesse võtta luumurdude esinemise

riski.

Insuliini toime suurendamise tagajärjel võib pioglitasoonravi põhjustada polütsüstilise munasarja

sündroomiga patsientidel ovulatsiooni. Nendel patsientidel esineb rasestumise oht. Patsiendid peaksid

olema teadlikud võimalikust rasestumisest ning kui patsient soovib rasestuda või kui rasestumine on

toimunud, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.6).

Pioglitasooni tuleks ettevaatusega kasutada samaaegsel manustamisel tsütokroomi P450 2C8

inhibiitoritega (nt gemfibrosiil) või indutseerijatega (nt rifampitsiin). Veresuhkru tasemeid tuleks

hoolikalt jälgida. Arvesse tuleks võtta pioglitasooni annuse kohandamist soovitatud annustamise

piirides või muutuseid diabeedi ravis (vt lõik 4.5).

Pioglitazone Actavis tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati ja seetõttu ei tohiks neid manustada

patsientidele, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosigalaktoosi

malabsorptsioon.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringud on näidanud, et pioglitasoon ei mõjuta oluliselt digoksiini, varfariini,

fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Pioglitasooni

koosmanustamine sulfonüüluureaga ei mõjuta sulfonüüluurea farmakokineetikat. Inimuuringud ei

näita tsütokroom P450 peamiste alatüüpide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni. In vitro uuringud ei ole

näidanud ühegi tsütokroom P450 alatüübi inhibitsiooni. Seega ei ole oodata mingeid koostoimeid

nende ensüümide poolt metaboliseeritavate ainetega, nt suukaudsete kontratseptiivide, tsüklosporiini,

kaltsiumikanali blokaatorite ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega.

On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P4502C8 inhibiitor) samaaegne manustamine

toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala kolmekordse suurenemise. Kuna esineb

potentsiaalne tõus annusega seotud kõrvaltoimetes, võib gemfibrosiili samaaegsel manustamisel

osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse vähendamine. Veresuhkru tasemeid tuleks täpselt jälgida (vt

lõik 4.4). On teada, et pioglitasooni samaegne manustamine rifampitsiiniga (tsütokroom P4502C8

indutseerija) toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala vähenemise 54% võrra.

Rifampitsiini samaaegsel manustamisel võib osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse suurendamine.

Veresuhkru tasemeid tuleks täpselt jälgida (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad piisavad andmed, et otsustada pioglitasooni ohutuse üle raseduse ajal. Pioglitasooniga

läbiviidud loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine. See tulenes pioglitasooni omadusest

vähendada raseduse ajal esinevat hüperinsulineemiat ja suurenenud insuliiniresistentsust emal,

vähendades seeläbi metaboolsete substraatide kasutamist loote kasvuks. Selle mehhanismi tähtsus

inimesel ei ole selge ning pioglitasooni ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Lakteerivate rottide piimast on leitud pioglitasooni. Ei ole teada, kas pioglitasoon imendub inimese

rinnapiima. Seetõttu ei tohi pioglitasooni määrata imetavatele naistele.

Fertiilsus

Loomkatsete fertiilsuse uuringutes ei esinenud mõju paaritumisele, viljastumisele ega fertiilsuse

indeksile.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pioglitazone Actavis puhul ei ole täheldatud mingeid toimeid autojuhtimise ja masinate käsitsemise

võimele või toimed on olnud ebaolulised. Siiski peaks nägemishäiretega patsiendid olema

autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool on loetletud (MedDRA poolt soovitatud termineid kasutades) organsüsteemi klasside ja

absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mida on registreeritud topelt-pimedates uuringutes

pioglitasooni saavatel patsientidel sagedamini kui platseebo korral (>0,5%) ja sagedamini kui

üksikjuhtudel. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni

1/1 000 kuni 1/10 000 kuni <1/1 000); väga harv (<1/10 000);

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

teadmata teadmata teadmata teadmata teadmata

1 Nägemishäired esinevad peamiselt ravi varajases staadiumis ning need on seotud vere

glükoositaseme muutustega, mis tingivad ajutisi läätse elastsuse ja refraktsiooniindeksi muutusi, nagu

on täheldatud ka teiste hüpoglükeemilise toimega ravimite korral.

2Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati turseid 6-9% patsientidest, keda raviti pioglitasooniga

ühe aasta jooksul. Tursete esinemissagedus, võrreldes kontrollgrupiga (sulfonüüluurea, metformiin),

oli 2-5%. Tavaliselt täheldati kergeid või mõõdukaid turseid, mis ei vajanud ravi lõpetamist.

3 Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatud südamepuudulikkuse esinemissagedus oli samasugune

nagu platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea grupis, kuid tõusis kombinatsioonis insuliiniga.

Kaugtulemusi hindavas uuringus eelneva makrovaskulaarse haigusega patsientidel oli

südamepuudulikkuse juhtude esinemissagedus 1,6% kõrgem pioglitasooniga, võrreldes platseeboga,

kui see lisati insuliini sisaldavale ravile. Siiski ei viinud see suremuse tõusule. Südamepuudulikkust on

pioglitasoonil müügijärgselt täheldatud harva, kuid sagedamini, kui pioglitasooni kasutati

kombinatsioonis insuliiniga või patsientidel, kel oli anamneesis südamepuudulikkus.

4 Luumurdude kõrvaltoimete teadete põhjal viidi läbi ühisanalüüs randomiseeritud, võrdlusravimiga

kontrollitud, topelt-pimedad kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, mis hõlmasid 8100

pioglitasooniga ravitud patsiendigrupi ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendigrupi. Suurem

murdude esinemissagedus oli pioglitasooni saanud naistel (2,6%), võrreldes võrdlusravimiga (1,7%).

Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) murdude esinemissageduse suurenemist, võrreldes

võrdlusravimiga (1,5%) ei täheldatud.

3,5 aastat kestnud PRO-aktiivses uuringus esines pioglitasooniga ravitud naispatsientidel murde

sagedusega 44/780 (5,1%), võrreldes võrdlusravimiga ravitud naispatsientidel esinenud sagedusega

23/905 (2,5%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) murdude esinemissageduse suurenemist,

võrreldes võrdlusravimiga (2,1%) ei täheldatud.

5 Aktiivsetes võrdlevates kontrolluuringutes, kus pioglitasooni anti monoteraapiana, tõusis kehakaal

keskmiselt 2-3 kg ühe aasta jooksul. See on sarnane sulfonüüluurea aktiivsele võrdlusgrupile.

Kombineeritud uuringutes, kus pioglitasoonile lisati metformiini, oli keskmiseks kaalutõusuks 1,5 kg

ühe aasta jooksul ning sulfonüüluurea lisamisel 2,8 kg. Uuringu rühmas, kus metformiinile oli lisatud

sulfonüüluurea, tõusis kehakaal keskmiselt 1,3 kg ja kui sulfonüüluureale oli lisatud metformiin,

langes kehakaal keskmiselt 1,0 kg.

6 Pioglitasooniga läbiviidud kliinilistes uuringutes esines ALAT aktiivsuse tõusu enam kui kolm korda

üle normi ülemise piiri sama palju kui platseebo korral, kuid vähem kui metformiini või

sulfonüüluurea kontrollgrupis. Maksaensüümide keskmised väärtused pioglitasoonravi korral

vähenesid. Müügijärgselt on harva teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust ja hepatotsellulaarsest

funktsioonihäirest. Kuigi väga harva on teatatud letaalsest lõppest, pole põhjuslikku seost avastatud.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on patsiendid võtnud pioglitasooni suuremates annustes kui soovitatav

maksimaalannus 45 mg ööpäevas. Maksimaalne teadaolev annus on olnud 120 mg ööpäevas nelja

päeva jooksul, millele järgnes annuse 180 mg ööpäevas manustamine seitsme päeva jooksul, ning

sellega ei kaasnenud mingeid kliinilisi sümptomeid.

Sulfonüüluurea või insuliiniga kombinatsioonis võib esineda hüpoglükeemiat. Üleannustamise puhul

tuleb rakendada sümptomaatilisi ja üldtoetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diabeedi ravimid, suukaudsed veresuhkru taset alandavad ravimid v.a

insuliin; ATC-kood: A10BG03.

Pioglitasooni toime tulemuseks on insuliiniresistentsuse vähenemine. Pioglitasoon näib toimivat

rakutuuma spetsiifiliste retseptorite (peroksisoomi proliferatsiooni aktiveerivate gammaretseptorite)

aktivatsiooni kaudu, mille tagajärjel tõusis loomadel maksa-, rasva- ja skeletilihasrakkude

insuliinitundlikkus. On tõestatud, et pioglitasoonravi vähendab glükoosi väljastamist maksast ning

suurendab insuliiniresistentsuse korral glükoosi perifeerset jaotumist.

II tüüpi diabeediga patsientidel paraneb glükeemiline kontroll nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis.

Glükeemilise kontrolli paranemisega kaasneb insuliini kontsentratsioonide vähenemine plasmas nii

söögieelselt kui täiskõhu seisundis. Pioglitasooni ja gliklasiidi monoteraapiat võrdlevat kliinilist

uuringut pikendati kahe aastani, määramaks ravi ebaõnnestumiseni kuluvat aega (selle näitajaks oli

HbA1c ≥ 8,0% pärast esimest kuut ravikuud). Kaplani-Meieri analüüs näitas, et gliklasiidiga

ebaõnnestub ravi varem kui pioglitasooniga. Kahe aasta pärast püsis glükeemiline kontroll (näitajaks

oli HbA1c < 8,0%) 69%-l pioglitasooniga ravitud ja 50%-l gliklasiidiga ravitud patsientidest. 2-aastases

uuringus, milles võrreldi pioglitasooni ja gliklasiidi, lisatuna metformiinile, oli glükeemiline kontroll,

mida mõõdeti HbA1c keskmise muutusena algväärtusest, ühe aasta pärast mõlema ravigrupi puhul

samasugune. HbA1c halvenemise kiirus teisel aastal oli pioglitasooni korral väiksem kui gliklasiidiga.

Platseeboga kontrollitud uuringus randomiseeriti ebaadekvaatse glükeemilise kontrolliga patsiendid

hoolimata kolme kuulisest insuliini optimiseerimisest 12 kuuks pioglitasooni või platseebo grupile.

Pioglitasooni saanud patsientidel oli keskmine HbA1c vähenemine 0,45%, võrreldes nendega, kes

jätkasid ainult insuliiniga ning insuliini annuse vähenemine pioglitasooniga ravitud grupis.

HOMA analüüs näitab, et pioglitasoon parandab beeta-rakkude funktsiooni ning tõstab

insuliinitundlikkust. Kaheaastased kliinilised uuringud on tõestanud selle toime püsimist.

Üheaastastes kliinilistes uuringutes kutsus pioglitasoon järjekindlalt esile albumiini/kreatiniini suhte

statistiliselt olulise vähenemise, võrreldes ravieelsega.

Pioglitasooni toimet (45 mg monoteraapia võrdlus platseeboga) uuriti 18-nädalases väikses uuringus II

tüüpi diabeedihaigetel. Pioglitasooni seostati olulise kehakaalu tõusuga. Vistseraalne rasv vähenes

oluliselt, samal ajal kui kõhuvälise rasvkoe hulk tõusis. Pioglitasooni poolt keharasvade jaotumisele

avaldatava toimega kaasneb insuliinitundlikkuse paranemine. Enamustes kliinilistes uuringutes

vähenes plasma üldine triglütseriidide ja vabade rasvhapete tase ning tõusis HDL-kolesterooli tase,

võrreldes platseeboga, ning LDL-kolesterooli taseme märkimisväärsed muutused olid väikesed kuid

kliiniliselt vähetähtsad.

Kuni kaheaastase kestusega kliinilistes uuringutes vähendas pioglitasoon plasma üldist triglütseriidide

ja vabade rasvhapete taset ning suurendas HDL-kolesterooli taset olulisemal määral kui platseebo,

metformiin või gliklasiid. Pioglitasoon ei põhjustanud LDL-kolesterooli taseme statistiliselt olulist

tõusu, võrreldes platseeboga, kuid metformiini ja gliklasiidiga täheldati selle langust. 20-nädalase

kestusega uuringus täheldati, et pioglitasoon vähendab triglütseriidide taset tühja kõhu seisundis ning

ka söömisjärgset hüpertriglütserideemiat, kuna toimib nii imendunud kui maksas sünteesitud

triglütseriididele. Need toimed ei olenenud pioglitasooni toimest veresuhkru tasemele ning erinesid

statistiliselt olulisel määral glibenklamiidi toimetest.

PRO aktiivses kardiovaskulaarses kaugtulemusi hindavas uuringus randomiseeriti 5238 diabeediga ja

eelneva makrovaskulaarse haigusega patsienti lisaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile

kuni 3,5 aastaks pioglitasooni grupile või platseebo grupile. Uuringus osalenute keskmine vanus oli 62

aastat ja keskmiselt oli neil diabeet olnud 9,5 aastat. Ligikaudu üks kolmandik patsientidest sai

insuliini kombinatsioonis metformiini ja/või sulfonüüluureaga. Väljavalitud patsientidel pidi olema

olnud üks või rohkem järgmistest seisunditest: müokardiinfarkt, insult, perkutaanne südame

interventsioon või pärgarteri šunteerimise (bypass) operatsioon, akuutne koronaarsündroom,

koronaartõbi või perifeerne arteri obstruktsioon. Ligi pooltel patsientidest oli eelnevalt olnud

müokardiinfarkt ja umbes 20% oli olnud insult. Ligikaudu pooltel populatsioonist oli anamneesis

vähemalt kaks kardiovaskulaarset haigestumist. Peaaegu kõik osalenutest (95%) said

kardiovaskulaarseid ravimpreparaate (beetablokaatoreid, AKE inhibiitoreid, angiotensiini II

inhibiitoreid, kaltsiumikanali blokaatoreid, nitraate, diureetikume, aspiriini, statiine, fibraate).

Kuigi uuringu käigus ei leitud suremuse, mitte-fataalse müokardiinfarkti, insuldi, akuutse

koronaarsündroomi, jala amputeerimise, südame revaskularisatsiooni, jala revaskularisatsiooni

esinemise ühtset põhjust, näitavad tulemused, et pioglitasooni kasutamisel ei esine pikaajalisi

kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Siiski suurenes tursete, kaalutõusu ja südamepuudulikkuse

esinemise risk. Suremuse juhtude tõusu südamepuudulikkuse tõttu ei vaadeldud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pioglitasooniga läbi viidud uuringute tulemusi kõigi II tüüpi

diabeediga laste alarühmade kohta. Vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub pioglitasoon kiiresti, muutumatul kujul pioglitasooni

maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad tavaliselt 2 tundi pärast manustamist. Annustega

2...60 mg täheldati kontsentratsioonide proportsionaalset tõusu. Tasakaalukontsentratsioon

saavutatakse 4...7 päeva pärast. Pidev kasutamine ei põhjusta ühendi ega tema metaboliitide

kumulatsiooni. Imendumine ei sõltu söögiaegadest. Absoluutne biosaadavus on üle 80%.

Jaotumine

Hinnanguline jaotusruumala inimesel on 0,25 l/kg.

Pioglitasoon ja kõik aktiivsed metaboliidid on väga tugevalt seotud plasmavalkudega (> 99%).

Biotransformatsioon

Pioglitasoon teeb läbi ulatusliku metabolismi maksas, kus alifaatsed metüleenrühmad

hüdroksüülitakse. See toimub eelkõige tsütokroom P4502C8 abil, kuigi vähemal määral osalevad

teised alatüübid. Kuuest teadaolevast metaboliidist kolm on aktiivsed (M-II, M-III, M-IV). Kui arvesse

võtta aktiivsus, kontsentratsioonid ja valgusiduvus, siis pioglitasoon ja metaboliit M-III on võrdselt

efektiivsed. M-IV on samadest parameetritest lähtudes kolm korda efektiivsem kui pioglitasoon, kuid

M-II suhteline efektiivsus on minimaalne.

In vitro uuringud ei ole andnud tõestust, et pioglitasoon inhibeeriks ükskõik millist tsütokroom P450

alatüüpi. Inimesel ei esine mingit peamiste indutseeritavate P450 isoensüümide 1A, 2C8/9 ega 3A4

induktsiooni.

Koostoimeuuringud on näidanud, et pioglitasoonil puudub oluline toime digoksiini, varfariini,

fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikale või farmakodünaamikale. On teada, et pioglitasooni

ja gemfibrosiili (tsütokroom P4502C8 inhibiitor) või rifampitsiini (tsütokroom P4502C8 indutseerija)

samaaegne manustamine vastavalt suurendab või vähendab pioglitasooni plasmakontsentratsiooni (vt

lõik 4.5).

Eliminatsioon

Pärast radioaktiivselt märgistatud pioglitasooni manustamist inimesele avastati radioaktiivsus

põhiliselt väljaheites (55%) ja vähemal määral uriinis (45%). Loomadel leidub ainult väike kogus

muutumatut pioglitasooni uriinis või väljaheites. Muutumatul kujul pioglitasooni keskmine

eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on inimesel 5...6 tundi ning tema aktiivsetel metaboliitidel

16...23 tundi.

Eakad patsiendid

Tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetika on üle 65-aastastel patsientidel ja noortel sarnane.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel esineb madalam pioglitasooni ja tema metaboliitide kontsentratsioon

plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid esialgse aine kliirens pärast suukaudset

manustamist on ühesugune. Seega vaba (sidumata) pioglitasooni kontsentratsioon on muutumatu.

Maksakahjustusega patsiendid

Pioglitasooni kogu kontsentratsioon plasmas ei ole muutunud, kuid jaotusruumala on suurenenud.

Seetõttu on kliirens vähenenud, millega kaasneb sidumata pioglitasooni fraktsiooni tõus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes täheldati hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel pärast korduvat manustamist

plasma ruumala suurenemist, millega kaasnes hemodilutsioon, aneemia ja südamelihase mööduv

ekstsentriline hüpertroofia. Peale selle tuvastati rasvade suurenenud ladestumist ja infiltraate. Neid

leide täheldati erinevatel liikidel selliste kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni neljakordselt

kliinilised kontsentratsioonid. Pioglitasooni loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine.

See oli omistatav pioglitasooni omadusele vähendada emal raseduse ajal esinevat hüperinsulineemiat

ning insuliinresistentsuse tõusu, mistõttu loote kasvuks vajalike metabolismiproduktide hulk väheneb.

Ulatuslikus in vivo ja in vitro genotoksilisuse uuringute seerias ei avastatud pioglitasoonil genotoksilist

toimet. Pioglitasooniga kuni 2 aastat ravitud rottidel esines sagedamini põieepiteeli hüperplaasiat

(isastel ja emastel) ja põietuumorit (isastel).

Kuseteede kivide tekkimine ja olemasolu koos hilisema ärrituse ja hüperplaasiaga postuleeriti

täheldatud tumorigeense toime mehaaniliseks aluseks isastel rottidel. 24 kuu pikkune mehhaaniline

uuring isastel rottidel näitas, et pioglitasooni manustamine põhjustas põie hüperplastiliste muutuste

esinemissageduse tõusu. Dieedi happelisemaks muutmine vähendas oluliselt tuumorite

esinemissagedust, kuid ei kaotanud nende esinemist täielikult. Mikrokristallide olemasolu halvendas

hüperplastilist reaktsiooni, kuid seda ei peetud hüperplastiliste muutuste peamiseks põhjuseks. Isaste

rottide tumorigeensete leidude tähtsust inimestele ei saa välistada.

Kummastki soost hiirtel ei täheldatud tumorigeenset toimet. Kuni 12 kuud pioglitasooniga ravitud

koertel ega ahvidel ei täheldatud kusepõie hüperplaasiat.

Ravi kahe teise tiasolidiindiooniga suurendas käärsoole tuumorite esinemissagedust perekondlikult

esineva adenomatoosse polüpoosiga (PAP) loommudelis. Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Keskkonnariski hindamine: pioglitasooni kliiniline kasutamine ei avalda mõju keskkonnale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Karmellooskaltsium

Hüdroksüpropüültselluloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumsteraat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblister; 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ja 100 tabletiga pakendid.

Pakendites, mis sisaldavad 14, 28, 56, 84 või 98 tabletiga blistreid, on blistritele trükitud

nädalapäevade lühendid (E, T, K, N, R, L, P).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Island

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel