Picato

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Picato 150 mikrogrammi/g geel

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gramm geeli sisaldab 150 g ingenoolmebutaati. Üks tuub sisaldab 70 g ingenoolmebutaati 0,47 g geelis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Geel.

Selge värvitu geel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Picato on näidustatud mittehüperkeratootilise, mittehüpertroofilise aktiinilise keratoosi kutaanseks raviks täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Näo ja peanaha aktiiniline keratoos täiskasvanutel

Üks tuub Picato 150 g/g geeli (sisaldab 70 g ingenoolmebutaati) tuleb kanda üks kord ööpäevas haigestunud piirkonnale 3 järjestikuse päeva jooksul.

Lapsed

Puudub Picato asjakohane kasutus lastel.

Eakad

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Ühe tuubi sisu katab ravipiirkonna pindalaga 25 cm2 (nt 5 cm x 5 cm). Tuubi sisu tuleb kanda ühele 25 cm2 suurusele ravipiirkonnale. Tuub on ainult ühekordseks kasutamiseks ja tuleb pärast kasutamist ära visata (vt lõik 6.6).

Geel tuleb tuubist pigistada sõrmeotsale ja määrida ühtlaselt üle kogu ravipiirkonna ning lasta kuivada 15 minutit. Ühe tuubi sisu tuleb kasutada ühel 25 cm2 suurusel ravipiirkonnal.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kaela raviks: kui üle poole ravitavast piirkonnast asub kaela ülaosas, tuleb kasutada näo ja peanaha puhul kasutatavat annustamisviisi. Kui üle poole ravitavast piirkonnast asub kaela alaosas, tuleb kasutada rindkere ja jäsemete puhul kasutatavat annustamisviisi.

Patsientidele tuleb selgitada, et nad peavad kohe pärast Picato pealekandmist seebi ja veega käsi pesema. Käte ravimise korral tuleb pesta ainult geeli pealekandmiseks kasutatud sõrmeotsa.

Ravipiirkonna pesemist ja puudutamist tuleb vältida 6 tunni jooksul pärast Picato pealekandmist. Pärast selle aja möödumist võib ravitavat piirkonda pesta pehmetoimelise seebi ja veega.

Picatot ei tohi peale kanda kohe pärast duši all käimist või vähem kui 2 tunni jooksul enne magamaminekut.

Ravipiirkonda ei tohi pärast Picato pealekandmist katta oklusiivse sidemega.

Optimaalset ravimõju saab hinnata ligikaudu 8 nädalat pärast ravimist. Kui järelkontrollil ilmneb ravipiirkonnas puudulik ravivastus, tuleb ravi hoolikalt uuesti hinnata ja kaaluda ravi muutmist.

Kliinilised andmed mitme 2 või 3 järjestikust päeva kestva ravikuuri kohta puuduvad.

Kliinilised andmed mitme piirkonna ravimise kohta puuduvad.

Kliinilised andmed nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientide ravi kohta puuduvad, kuid süsteemsed riskid ei ole tõenäolised, sest ingenoolmebutaat süsteemselt ei imendu.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kokkupuude silmadega

Kokkupuudet silmadega tuleb vältida. Juhusliku kokkupuute korral loputada silmi kohe rohke veega ja patsient peab pöörduma arsti poole niipea kui võimalik. Pärast silmade juhuslikku kokkupuutumist Picatoga on tõenäoline silma kahjustuste teke, nt silmavalu, silmalau turse ja silmaümbruse turse (vt lõik 4.8).

Allaneelamine

Picatot ei tohi alla neelata. Juhusliku allaneelamise korral peab patsient jooma rohkesti vett ja pöörduma arsti poole.

Üldine

Picato pealekandmist ei soovitata enne, kui nahk on paranenud mis tahes eelnenud ravimpreparaadi kasutamisest või kirurgilisest ravist. Picatot ei tohi kanda lahtistele haavadele ega vigastatud nahale, kus nahabarjäär on kahjustatud.

Picatot ei tohi kasutada silmade läheduses, ninasõõrmete sisepinnal, kõrvade sisepinnal ega huultel.

Paiksed nahareaktsioonid

Pärast Picato kandmist nahale on tõenäoline paiksete nahareaktsioonide, nt erüteemi, ketendumise/kestendamise ja kooriku teke (vt lõik 4.8). Paiksed nahareaktsioonid on mööduvad ja esinevad harilikult 1 päeva jooksul ravi alustamisest ning saavutavad suurima intensiivsuse kuni 1 nädal pärast ravikuuri lõpetamist. Paiksed nahareaktsioonid harilikult taanduvad 2 nädala jooksul ravi alustamisest näo- ja peanahapiirkondade ravimisel ning 4 nädala jooksul ravi alustamisest rindkerel ja jäsemetel. Ravivastust ei ole võimalik adekvaatselt hinnata, kuni paiksed nahareaktsioonid on taandunud.

Kokkupuude päikesekiirgusega

On tehtud uuringuid ultraviolettkiirguse mõju hindamiseks nahale pärast ingenoolmebutaatgeeli (100 μg/g) ühe- ja mitmekordset pealekandmist. Ingenoolmebutaatgeeli kasutamisel ei täheldatud valguse võimalikku ärritavat või allergilist mõju. Haiguse olemuse tõttu tuleb siiski vältida või minimeerida liigset kokkupuudet päikesevalgusega (sh päevituslambid ja solaariumid).

Aktiinilise keratoosi ravi

Aktiinilise keratoosi puhul kliiniliselt ebatüüpiliste kahjustuste või pahaloomulise kasvaja kahtluse korral tuleb sobiva ravi määramiseks võtta biopsia.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Koostoimet süsteemselt imenduvate ravimpreparaatidega peetakse minimaalseks, kuna Picato ei imendu süsteemselt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ingenoolmebutaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud vähest toksilisust embrüole/lootele (vt lõik 5.3). Risk ingenoolmebutaadiga kutaanset ravi saavatele inimestele arvatakse olevat ebatõenäoline, kuna Picato ei imendu süsteemselt. Ettevaatusmeetmena on parem vältida Picato kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei ole oodata, kuna Picato ei ole süsteemselt imenduv. Imetavat ema tuleks hoiatada, et vastsündinu/imik ei tohi ravitud piirkonnaga füüsiliselt kokku puutuda 6 tunni jooksul pärast Picato pealekandmist.

Fertiilsus

Ingenoolmebutaadiga ei ole tehtud fertiilsuse uuringuid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Picatol ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed on paiksed nahareaktsioonid, sh erüteem, ketendumine/kestendamine, kooriku teke, paistetus, vesivillide/pustulite teke ning erosioon/haavandumine ingenoolmebutaatgeeli pealekandmiskohal, vt MedDRA termineid tabelis 1. Pärast ingenoolmebutaadi pealekandmist tekkis enamikul patsientidel (> 95%) üks või mitu paikset nahareaktsiooni. Näo ja peanaha ravimisel on esinenud infektsiooni manustamiskohal.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on näidatud Picatoga 150 g/g või 500 g/g kokkupuute tulemused 499 aktiinilise keratoosiga patsiendil, keda raviti neljas vehiikliga kontrollitud III faasi uuringus, millesse kaasati kokku 1002 patsienti. Patsiente raviti paikselt (piirkonda pindalaga 25 cm2) Picatoga kontsentratsioonis 150 g/g või 500 g/g või vehiikliga üks kord ööpäevas vastavalt kolmel või kahel järjestikusel päeval.

Allpool toodud tabelis on loetletud kõrvaltoimed MedDRA-organsüsteemi klasside ja anatoomilise asukoha järgi.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgnevalt:

väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Iga esinemissageduse rühma puhul esitatakse kõrvaltoimed tõsiduse vähenemise järjekorras.

Paikseid nahareaktsioone, mida esines sagedusega > 1% nii näol/peanahal kui ka rindkerel/jäsemetel, esines vastavalt järgmiste sagedustega: erüteem manustamiskohal (94% ja 92%), manustamiskoha eksfoliatsioon (85% ja 90%), manustamiskoha korbatamine (80% ja 74%), manustamiskoha paistetus (79% ja 64%), vesivillid manustamiskohal (13% ja 20%), pustulid manustamiskohal (43% ja 23%) ja erosioon manustamiskohal (31% ja 25%).

Raskeid paikseid nahareaktsioone esines näol ja peanahal 29% esinemissagedusega ning rindkerel ja jäsemetel 17% esinemissagedusega. Raskeid paikseid nahareaktsioone, mida esines nii näol/peanahal kui ka rindkerel/jäsemetel sagedusega > 1%, esines vastavalt järgmiste sagedustega: erüteem manustamiskohal (24% ja 15%), manustamiskoha eksfoliatsioon (9% ja 8%), manustamiskoha korbatamine (6% ja 4%), manustamiskoha paistetus (5% ja 3%) ja pustulid manustamiskohal (5% ja 1%).

Pikaajaline järelkontroll

57. päevaks täieliku paranemise saavutanud 198 patsienti (kellest 184 raviti Picatoga ja 14 raviti vehiikliga) jälgiti veel 12 kuud. Tulemused ei muutnud Picato ohutusprofiili (vt lõik 5.1).

4.9 Üleannustamine

Picato üleannustamisel võib paiksete nahareaktsioonide esinemissagedus suureneda. Üleannustamise ravi seisneb kliiniliste sümptomite ravis.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibiootikumid ja kemoterapeutikumid dermatoloogiliseks kasutamiseks, muud kemoterapeutikumid, ATC-kood: D06BX02.

Toimemehhanism

Toimemehhanism aktiinilise keratoosi ravis ei ole veel täielikult teada. In vivo ja in vitro mudelid on näidanud ingenoolmebutaadi kahest toimemehhanismi: 1) paikse kahjustuse rakkude surma esilekutsumine ja 2) põletikulise reaktsiooni ergutamine, mida iseloomustab immunokompetentsete rakkude infiltratsioon.

Farmakodünaamilised toimed

Kahest kliinilisest uuringust ingenoolmebutaadi bioloogilise toime kohta saadud tulemused on näidanud, et selle paikne manustamine tekitas epidermise nekroosi ja ulatusliku põletikulise reaktsiooni nii ravitud nahapiirkonna epidermises kui ka dermise pealmises kihis, ning neis domineerisid infiltreerivad T-rakud, neutrofiilid ja makrofaagid. Harva esines dermise nekroosi.

Ravitud piirkondade nahabiopsiate geeniekspressiooni profiilid näitavad põletikuliste reaktsioonide olemasolu ja reageerimist haavade tekkimisele, mis on kooskõlas ka histoloogiliste hindamiste tulemustega.

Ravitud naha mitteinvasiivne uurimine konfokaalse peegelmikroskoobiga näitas, et ingenoolmebutaadi toimel tekkinud nahamuutused olid pöörduvad ning et kõik mõõdetud parameetrid normaliseerusid peaaegu täielikult 57. päevaks pärast ravi, mida toetavad ka kliinilised tulemused ja loomkatsed.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kolmel järjestikusel päeval näo- või peanahale kantud Picato 150 g/g efektiivsust ja ohutust uuriti kahes topeltpimedas, vehiikliga kontrollitud kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud 547 täiskasvanud patsienti. Samuti uuriti kahel järjestikusel päeval rindkerele ja jäsemetele kantud Picato 500 g/g efektiivsust ja ohutust kahes topeltpimedas, vehiikliga kontrollitud kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud 458 täiskasvanud patsienti. Patsiendid jätkasid uuringus osalemist 8-nädalase järelkontrolli perioodi jooksul, mil nad naasid kliinikusse vaatluste ja ravimi ohutusseire läbiviimiseks. Efektiivsust, mida mõõdeti täieliku ja osalise paranemise esinemissagedusega, aga ka keskmise vähenemisega protsentides, hinnati 57. päeval (vt tabel 2).

Patsientidel oli 4 kuni 8 kliiniliselt tüüpilist, nähtavat, diskreetset, mittehüperkeratootilist, mittehüpertroofilist aktiinilise keratoosi kahjustust 25 cm2 suuruses näo- või peanahal või rindkerel või jäsemetel paiknevas ühtses ravipiirkonnas. Igal kavakohasel annustamispäeval kanti uuritavat geeli kogu ravipiirkonnale.

Ravisoostumuse määr oli suur, kuna 98% patsientidest osales uuringus lõpuni.

Uuringus osalevate patsientide vanus oli 34 kuni 89 aastat (keskmiselt 64 ja 66 aastat vastavalt ravimi kahele toimeainekogusele) ning 94% oli Fitzpatricku I, II või III nahatüüp.

57. päevaks oli täieliku ja osalise paranemise esinemissagedus Picatoga ravitud patsientide hulgas suurem kui patsientidel, keda raviti vehiikulgeeliga (p < 0,001). Aktiinilise keratoosi kahjustuste vähenemisprotsendi mediaan oli ingenoolmebutaadiga ravitud grupil suurem kui vehiiklit kasutaval grupil (vt tabel 2).

a Täieliku paranemise esinemissagedust määratleti nende patsientide osakaaluna, kelle ravipiirkonnas polnud ühtki (st null) kliiniliselt nähtavat aktiinilise keratoosi kahjustust.

b Osalise paranemise esinemissagedust määratleti nende patsientide osakaaluna, kellel paranes 75% või rohkem lähtevisiidil registreeritud aktiinilise keratoosi kahjustustest.

c Aktiinilise keratoosi kahjustuste vähenemisprotsendi (%) mediaan võrreldes lähtevisiidil registreerituga.

d p < 0,001; võrreldes vehiikliga, kasutati logistilist regressiooni ning tunnused mudelis olid ravi, uuring ja anatoomiline asukoht.

Efektiivsuse tase varieerus erinevate anatoomiliste asukohtade lõikes. Igas asukohas olid täieliku ja osalise paranemise esinemissagedused ingenoolmebutaadiga ravitud rühmas suuremad kui vehiikliga ravitud rühmas (vt tabeleid 3 ja 4).

Picato 150 g/g 3-päevase või Picato 500 g/g 2-päevase ravikuuri ohutust hinnati kuni 57. päevani, enamik esinenud kõrvaltoimetest ja paiksetest nahareaktsioonidest olid kerge kuni mõõduka raskusastmega ja kõik paranesid ilma tüsistusteta.

Picatot saavatel patsientidel täheldati statistiliselt olulisi positiivseid erinevusi patsiendi teatatud ravitulemustes võrreldes vehiikulgeeli saavate patsientidega. Ingenoolmebutaati saavates gruppides täheldati kõrgemaid keskmisi patsiendi üldrahulolu skoore, mis näitavad suuremat üldrahulolu võrreldes vehiiklit saavate gruppidega (p < 0,001), mõõdetuna ravimiga rahulolu küsimustikuga (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication – TSQM).

Pikaajaline efektiivsus

Viidi läbi kolm pikaajalist, 1 aasta kestnud prospektiivset vaatlus- ja jätku-uuringut jätkuva efektiivsuse hindamiseks ravipiirkonnas aktiinilise keratoosi kahjustuste taastekke seirega ning Picato ravi saanud patsientide ohutuse hindamiseks. Ühes uuringus olid patsiendid, kelle näo- või peanahka raviti kolme päeva jooksul geeliga Picato 150 μg/g, ning kahes uuringus olid patsiendid, kelle rindkere või jäsemeid raviti kahe päeva jooksul geeliga Picato 500 μg/g. Ainult need patsiendid, kelle ravipiirkond paranes III faasi uuringute lõpuks (57. päevaks) täielikult, sobisid pikaajalisse jätku-uuringusse. Patsiente jälgiti 12 kuu jooksul iga 3 kuu järel (vt tabelit 5).

a Taastekke esinemissagedus on Kaplan-Meieri (KM) hinnang uuringu teataval visiidikuupäeval, väljendatud protsentides (95% usaldusvahemik). Taasteket määratleti mis tahes kindlaks tehtud aktiinilise keratoosi kahjustuse esinemisena varem ravitud piirkonnas patsientidel, kellel saavutati eelnenud III faasi uuringute käigus 57. päevaks täielik paranemine.

b Iga patsiendi kahjustustepõhist taastekke esinemissagedust määratleti 12. kuul esinevate aktiinilise keratoosi kahjustuste arvu ning eelnenud III faasi uuringute lähtevisiidil esinenud kahjustuste arvu suhtena.

c Neist uuringus osalejatest oli 38 saanud eelnevat ravi vehiikulkontrolliga III faasi uuringus ja 38 uuringus osalejat oli varem saanud ravi kontrollimata III faasi uuringus.

Lamerakk-kartsinoomiks arenemise oht

Uuringu lõpus (57. päeval) oli aktiinilise keratoosi kliinilistes uuringutes ingenoolmebutaatgeeliga lamerakk-kartsinoomi esinemissagedus ravitud piirkonnas võrreldav ingenoolmebutaatgeeliga ravitud patsientidel (0,3%, 3 patsienti 1165-st) ja vehiikliga ravitud patsientidel (0,3%, 2 patsienti 632-st).

Kolmes pikaajalises, 1 aasta kestnud prospektiivses vaatlus- ja jätku-uuringus ei esinenud ravipiirkonnas lamerakk-kartsinoomi ühelgi patsiendil (0 patsienti 184-st, keda varem raviti ingenoolmebutaatgeeliga).

Kogemused suurema ala ravimisega

Topeltpimedas, vehiikliga kontrollitud uuringus süsteemse kokkupuute hindamiseks kanti geeli Picato 500 g/g neljast tuubist 100 cm2 suurusele ühtsele ravipiirkonnale üks kord ööpäevas kahel järjestikusel päeval. Tulemused näitasid, et süsteemset imendumist ei toimu.

Picato 500 g/g oli hästi talutav, kui seda kanti ühtsele 100 cm2 suurusele ravipiirkonnale rindkerel ja jäsemetel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Picatoga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta aktiinilise keratoosi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Eakad

Ingenoolmebutaatgeeliga läbi viidud aktiinilise keratoosi kliiniliste uuringute käigus Picatoga ravitud 1165-st patsiendist olid 656 patsienti (56%) 65-aastased ja vanemad ning 241 patsienti (21%) olid 75-aastased ja vanemad. Üldisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses nooremate ja eakamate patsientide vahel ei täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ingenoolmebutaadi ja selle metaboliitide süsteemset farmakokineetilist profiili ei ole inimestel iseloomustatud, kuna puudub määratav täisvere kontsentratsioon pärast kutaanset manustamist. Geeli Picato 500 g/g kandmisel neljast tuubist 100 cm2 suurusele piirkonnale aktiinilise keratoosiga patsientide käevarre dorsaalosal üks kord ööpäevas kahel järjestikusel päeval süsteemset imendumist alumisel avastamispiiril (0,1 ng/ml) ega kõrgemal ei täheldatud.

In vitro uuringu tulemused näitavad, et ingenoolmebutaat ei inhibeeri ega indutseeri inimese tsütokroom P450 isovorme.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Mittekliinilised ohutusuuringud näitavad, et ingenoolmebutaatgeeli kutaanne manustamine on hästi talutav, võimalikud nahaärritused on pöörduvad ja selle süsteemse toksilisuse oht on ebaoluline, kui järgida soovitatud kasutustingimusi.

Rottidel ei seostatud ingenoolmebutaati mõjudega loote arengule, kui seda manustati intravenoosselt annustes kuni 5 μg/kg päevas (30 μg/m2 päevas). Küülikutel ei tekkinud suuremaid anomaaliaid. Ravitud emasloomade loodetes täheldati väiksemaid loote anomaaliaid või variatsioone annuse 1 μg/kg päevas (12 μg/m2 päevas) korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

isopropüülalkohol

hüdroksüetüültselluloos

sidrunhappe monohüdraat

naatriumtsitraat

bensüülalkohol

puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC).

Tuubid tuleb pärast esmast avamist ära visata.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuselised lamineeritud tuubid, mille sisepinna moodustab suure tihedusega polüetüleeni (HDPE) kiht ja barjäärikiht on alumiiniumist. Korgid on suure tihedusega polüetüleenist (HDPE).

Picato 150 g/g geel on saadaval karbis, mis sisaldab 3 tuubi, igas tuubis on 0,47 g geeli.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Taani

+45 4494 5888

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel