Perjeta

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Perjeta 420 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 14 ml viaal kontsentraati sisaldab 420 mg pertuzumabi kontsentratsioonis 30 mg/ml.

Pärast lahjendamist sisaldab lahuse 1 ml 3,36 mg pertuzumabi esialgse annuse manustamiseks ja 1,68 mg pertuzumabi säilitusannuse manustamiseks (vt lõik 6.6).

Pertuzumab on inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil imetaja (hiina hamstri munasarja) rakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev või kergelt opalestseeruv, värvitu või kahvatukollane vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Perjeta kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga on näidustatud HER2-positiivse metastaatilise või lokaalselt retsidiveerunud mitteresetseeritava rinnanäärmevähi raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole varem saanud HER2-vastast ravi või kemoteraapiat metastaatilise haiguse tõttu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Perjeta on piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim ning ravi sellega tohib alustada ainult vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all. Perjeta’t peab manustama tervishoiutöötaja, kes on saanud anafülaksia raviks vajaliku ettevalmistuse, samuti peavad käepärast olema kõik elustamiseks vajalikud vahendid.

Perjeta-ravi saavatel patsientidel peab olema HER2-positiivne kasvaja, mida defineeritakse kui immunohistokeemilist (IHC) skoori 3+ ja/või valideeritud in situ hübridisatsiooni (ISH) testis suhe ≥ 2,0.

Et tagada täpsed ja reprodutseeritavad tulemused, tuleb määramine läbi viia erilaboris, kus on tagatud määramisprotseduuride adekvaatne valideerimine. Analüüsi teostamise ja tõlgendamise täielikud juhised vt valideeritud HER2 analüüside pakendi infolehed.

Annustamine

Perjeta soovitatav esialgne küllastusannus on 840 mg, manustatuna 60 minutit kestva veeniinfusiooni teel, millele iga 3 nädala tagant järgneb säilitusannuse 420 mg manustamine 30...60 minuti jooksul.

Koos Perjeta’ga manustamisel on trastuzumabi soovitatav esialgne küllastusannus 8 mg/kg kehakaalu kohta veeniinfusiooni teel, millele iga 3 nädala tagant järgneb säilitusannuse 6 mg/kg kehakaalu kohta manustamine.

Koos Perjeta’ga manustamisel on dotsetakseeli soovitatav algannus 75 mg/m², mida seejärel manustatakse 3-nädalaste intervallidega raviskeemi järgi. Kui algannus on hästi talutav, võib järgnevate tsüklite puhul dotsetakseeli annust suurendada 100 mg/m²-ni.

Ravimid tuleb manustada üksteise järel. Perjeta’t ja trastuzumabi võib manustada ükskõik millises järjekorras. Kui patsient saab dotsetakseeli, tuleb seda manustada pärast Perjeta’t ja trastuzumabi. Pärast igat Perjeta infusiooni ning enne järgneva trastuzumabi või dotsetakseeli infusiooni alustamist on soovitatav patsienti 30...60 minutit jälgida (vt lõik 4.4).

Patsiente ravitakse Perjeta’ga kuni haiguse progresseerumiseni või kontrollimatu toksilisuse tekkimiseni.

Hilinenud või vahelejäänud annused

Kui aeg kahe järjestikuse infusiooni vahel on alla 6 nädala, tuleb Perjeta 420 mg annus manustada niipea kui võimalik, sõltumata järgmise plaanilise annuse manustamise ajast.

Kui aeg kahe järjestikuse infusiooni vahel on 6 nädalat või rohkem, tuleb uuesti manustada Perjeta esialgne küllastusannus 840 mg 60 minutit kestva veeniinfusiooni teel, millele iga 3 nädala tagant järgneb 420 mg säilitusannuse manustamine 30…60 minuti kestel.

Annuse muutmine

Perjeta annust ei ole soovitatav vähendada.

Pöörduva kemoteraapiast põhjustatud müelosupressiooni perioodidel võivad patsiendid ravi jätkata, kuid neid tuleb selle aja jooksul hoolikalt jälgida neutropeenia tüsistuste suhtes. Dotsetakseeli annuse muutmine vt dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõte.

Trastuzumabi annuse vähendamine ei ole soovitatav, vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõte.

Kui lõpetatakse ravi trastuzumabiga, tuleb lõpetada ka ravi Perjeta’ga.

Kui lõpetatakse ravi dotsetakseeliga, võib jätkata Perjeta ja trastuzumabi manustamist kuni haiguse progresseerumise või kontrollimatu toksilisuse tekkimiseni.

Vasaku vatsakese düsfunktsioon

Perjeta ja trastuzumabi manustamine tuleb katkestada vähemalt 3 nädalaks, kui tekib üks järgnevalt loetletust:

- südame paispuudulikkusele viitavad nähud ja sümptomid (kui kinnitust leiab sümptomaatiline südamepuudulikkus, tuleb Perjeta kasutamine lõpetada)

- vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) langus alla 40%

- LVEF 40...45%, mis on seotud langusega ≥ 10% punkti ravieelsest väärtusest.

Perjeta ja trastuzumabi manustamist võib uuesti alustada siis, kui LVEF on taastunud > 45% või 40...45%, mis on seotud langusega < 10% punkti ravieelsest väärtusest.

Kui umbes 3 nädala pärast tehtud korduval hindamisel ei ole LVEF paranenud või on veelgi langenud, tuleb tõsiselt kaaluda Perjeta ja trastuzumabi manustamise lõpetamist, välja arvatud juhul, kui individuaalne kasu patsiendile ületab riskid (vt lõik 4.4).

Infusioonireaktsioonid

Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimisel võib infusiooni kiirust aeglustada või infusiooni katkestada (vt lõik 4.8). Sümptomite taandumisel võib infusiooni jätkata. Sümptomeid võib aidata leevendada ka ravi hapniku, beetaagonistide, antihistamiinikumide, vedelike kiire veenisisese manustamise ja antipüreetikumidega. Kui patsiendil tekib NCI-CTCAE (ingl National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4. raskusastme reaktsioon (anafülaksia), bronhospasm või äge respiratoorne distress-sündroom, tuleb infusioon otsekohe lõpetada (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid

Pertuzumabi ohutuse ja efektiivsuse kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on saadud piiratud hulgal andmeid. 65...75-aastaste eakate patsientide ja alla 65-aastaste täiskasvanud patsientide vahel ei täheldatud olulisi erinevusi pertuzumabi ohutuse ja efektiivsuse osas. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust muuta. Üle 75-aastaste patsientide kohta on saadud väga vähesel hulgal andmeid.

Neerukahjustusega patsiendid

Kerge või keskmise raskusega neerukahjustuse korral ei ole vaja Perjeta annust muuta. Olemasolevate farmakokineetiliste andmete vähesuse tõttu ei saa anda soovitusi annustamise kohta raske neerukahjustuse korral (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Perjeta ohutust ja efektiivsust uuritud. Spetsiifilisi soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed

Perjeta ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Metastaatilise rinnanäärmevähi ravi näidustusel ei ole Perjeta kasutamine lastel asjakohane.

Manustamisviis

Perjeta’t manustatakse veeniinfusiooni teel. Seda ei tohi manustada intravenoosse boolusena. Perjeta manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Esimese annuse puhul on soovitatav infusiooni kestus 60 minutit. Kui esimene infusioon on hästi talutav, võib järgmised infusioonid manustada kestusega 30...60 minutit (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus pertuzumabi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Et parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus registreerida selgelt patsiendi kaarti.

Vasaku vatsakese düsfunktsioon (sh südame paispuudulikkus)

HER2 aktiivsust blokeerivate ravimite, sh Perjeta kasutamisel on kirjeldatud LVEF langust. LVEF languse tekkerisk võib olla suurem patsientidel, kes on eelnevalt saanud antratsükliinravi või rindkere piirkonna kiiritusravi. Keskses uuringus CLEOPATRA ei olnud Perjeta kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga seotud sümptomaatilise vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni (LVSD) või LVEF languse suurema esinemissagedusega kui platseebo ning trastuzumab ja dotsetakseel (vt lõik 4.8).

Perjeta kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on: ravieelne LVEF väärtus ≤ 50%; anamneesis südame paispuudulikkus; LVEF langus alla 50% eelneva trastuzumabi adjuvantravi ajal; või seisundid, mis võivad halvendada vasaku vatsakese funktsiooni, nagu ravile allumatu hüpertensioon, hiljuti

põetud müokardiinfarkt, ravi vajav raske südame rütmihäire või eelnevalt saadud antratsükliini kumulatiivne annus > 360 mg/m² (doksorubitsiini või selle ekvivalenti).

Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni tuleb hinnata enne Perjeta-ravi alustamist ja ravi ajal iga kolme tsükli järel, tagamaks, et LVEF on normivahemiku piirides. Kui LVEF on < 40% või 40...45%, mis on seotud langusega ≥ 10% punkti allapoole ravieelset väärtust, tuleb Perjeta ja trastuzumabi manustamine katkestada ja korrata LVEF määramist umbes 3 nädala jooksul. Kui LVEF ei ole paranenud või on veelgi langenud, tuleb tõsiselt kaaluda Perjeta ja trastuzumabi manustamise lõpetamist, välja arvatud juhul, kui individuaalne kasu patsiendile ületab riskid (vt lõik 4.2).

Infusioonireaktsioonid, ülitundlikkusreaktsioonid/anafülaksia

Perjeta kasutamist on seostatud infusiooni- ja ülitundlikkusreaktsioonidega (vt lõik 4.8). Pärast Perjeta manustamist on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida esimese infusiooni ajal ja 60 minuti jooksul pärast seda ning järgnevate infusioonide ajal ja nendele järgneva 30...60 minuti jooksul. Kui tekib infusiooniga seotud reaktsioon, tuleb infusiooni kiirust aeglustada või infusioon katkestada ning alustada sobivat ravi. Patsiendi seisundit tuleb hinnata ja patsienti hoolikalt jälgida kuni nähtude ja sümptomite täieliku taandumiseni. Perjeta-ravi tuleb püsivalt lõpetada NCI-CTCAE 4. raskusastme ülitundlikkusreaktsioonide (anafülaksia), bronhospasmi või ägeda respiratoorse distress-sündroomi tekkimise korral (vt lõik 4.2).

Febriilne neutropeenia

Perjeta, trastuzumabi ja dotsetakseeliga ravi saavatel patsientidel on suurem risk febriilse neutropeenia tekkeks kui platseebot, trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel, eriti esimese 3 ravitsükli jooksul (vt lõik 4.8). Kuna neutrofiilide madalaim tase oli sarnane Perjeta-ravi ja platseebot saanud patsientidel, võib Perjeta’ga ravitud patsientidel täheldatud febriilse neutropeenia suurem esinemissagedus olla seotud limaskestapõletiku ja kõhulahtisuse suurema esinemissagedusega nendel patsientidel. Kaaluda tuleks limaskestapõletiku ja kõhulahtisuse sümptomaatilist ravi. Keskses uuringus CLEOPATRA ei kirjeldatud pärast dotsetakseeli ärajätmist febriilse neutropeenia juhtusid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Randomiseeritud keskse uuringu CLEOPATRA lisauuringus, kus osales 37 patsienti, ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid Perjeta ja trastuzumabi või Perjeta ja dotsetakseeli vahel. Lisaks ei ole ka populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ilmnenud koostoimeid Perjeta ja trastuzumabi või Perjeta ja dotsetakseeli vahel.

Neljas uuringus on hinnatud Perjeta toimet samaaegselt manustatud tsütotoksiliste ravimite, dotsetakseeli, gemtsitabiini, erlotiniibi ja kabetsitabiini farmakokineetikale. Puuduvad andmed võimalike farmakokineetiliste koostoimete kohta Perjeta ja nimetatud ravimite vahel. Nendes uuringutes oli Perjeta farmakokineetika võrreldav monoteraapia uuringutes täheldatuga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised ja meespatsiendid, kelle partnerid on fertiilses eas naised, peavad Perjeta-ravi ajal ja 6 kuud pärast Perjeta viimase annuse manustamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Pertuzumabi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Perjeta’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Kuna inimese IgG eritub rinnapiima ning selle võimalik imendumine ja kahjulik toime lapsele ei ole teada, tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi, arvestades imetamise kasu lapsele ja Perjeta-ravi kasu naisele (vt lõik 5.2).

Fertiilsus

Pertuzumabi toime hindamiseks ei ole loomadega spetsiaalseid fertiilsusuuringuid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutest on saadud vaid väga piiratud hulgal andmeid kahjulike toimete riski kohta isaste loomade reproduktiivsüsteemile. Kahjulikke toimeid ei täheldatud pertuzumabi saanud seksuaalselt küpsetel emastel makaakidel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kirjeldatud kõrvaltoimete alusel ei ole oodata Perjeta toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Infusiooniga seotud reaktsioonide korral ei ole soovitatav enne sümptomite taandumist juhtida autot ega töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Perjeta ohutust on hinnatud enam kui 1400 patsiendil keskses uuringus CLEOPATRA või I ja II faasi uuringutes, kus osalesid erinevate pahaloomuliste kasvajatega patsiendid, kes said valdavalt ravi Perjeta’ga kombinatsioonis teiste antineoplastiliste ravimitega.

Keskses kliinilises uuringus CLEOPATRA said 407 patsienti vähemalt ühe Perjeta annuse kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 50%) olid kõhulahtisus, alopeetsia ja neutropeenia. Kõige sagedasemad NCI-CTCAE (versioon 3) 3.-4. raskusastme kõrvaltoimed (> 10%) olid neutropeenia, febriilne neutropeenia ja leukopeenia ning kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid febriilne neutropeenia, neutropeenia ja kõhulahtisus. Raviga seotud suremus oli 1,2% Perjeta-ravi grupis ja 1,5% platseebogrupis ning surma põhjuseks olid peamiselt febriilne neutropeenia ja/või infektsioon. Keskses kliinilises uuringus CLEOPATRA oli pärast aasta kestnud täiendavat järelkontrolli vasaku vatsakese düsfunktsiooni esinemissagedus <10% (5,4% Perjeta-ravi grupis ja 8,6% platseebogrupis, sh sümptomaatiline vasaku vatsakese süstoolne düsfunktsioon 1,2%-l Perjeta-ravi grupis ja 3,3%-l platseebogrupis).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on toodud kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida täheldati keskses kliinilises uuringus CLEOPATRA, kus Perjeta’t manustati kombinatsioonis dotsetakseeli ja trastuzumabiga. Kuna Perjeta’t kasutatakse koos trastuzumabi ja dotsetakseeliga, on raske kindlaks teha kõrvaltoime põhjuslikku seost kindla ravimiga. I ja II faasi uuringutes kirjeldatud Perjeta ohutus oli üldiselt kooskõlas uuringus CLEOPATRA täheldatuga, kuigi kõige sagedasemate kõrvaltoimete esinemissagedus varieerus sõltuvalt sellest, kas Perjeta’t manustati monoteraapiana või koos antineoplastiliste ravimitega.

Allpool on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate järgi:

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

Väga harv (< 1/10 000)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis ja organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Keskses uuringus CLEOPATRA kirjeldati kõrvaltoimeid harvem pärast dotsetakseelravi lõpetamist. Pärast dotsetakseeli ärajätmist oli Perjeta ja trastuzumabi grupis kõikide kõrvaltoimete esinemissagedus < 10%, välja arvatud kõhulahtisus (19,1%), ülemiste hingamisteede infektsioon (12,8%), lööve (11,7%), peavalu (11,4%) ja väsimus (11,1%).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusioonireaktsioonid, ülitundlikkusreaktsioonid/anafülaksia

Keskses uuringus määratleti infusioonireaktsiooni kui igasugust juhtumit (põhjuslikust seosest hoolimata), mida kirjeldatakse kui ülitundlikkust, anafülaktilist reaktsiooni, ägedat infusiooniga seotud reaktsiooni või tsütokiinide vabanemise sündroomi, mis tekib infusiooni ajal või infusiooniga samal päeval. Keskses uuringus CLEOPATRA manustati Perjeta esialgne annus päev enne trastuzumabi ja dotsetakseeli manustamist, võimaldamaks Perjeta’ga seotud reaktsioonide hindamist. Esimesel päeval, kui manustati ainult Perjeta’t, oli infusioonireaktsioonide üldine esinemissagedus platseebogrupis 9,8% ja Perjeta-ravi grupis 13,0%, kusjuures enamik infusioonireaktsioone olid kerged või mõõdukad. Kõige sagedasemad Perjeta-ravi grupis täheldatud infusioonireaktsioonid (> 1,0%) olid palavik, külmavärinad, väsimus, peavalu, asteenia, ülitundlikkus ja oksendamine.

Teise ravitsükli ajal, kui kõiki ravimeid manustati samal päeval, olid kõige sagedasemad Perjeta-ravi grupis täheldatud infusioonireaktsioonid (> 1,0%) väsimus, maitsehäired, ülitundlikkus, lihasvalu ja oksendamine.

Keskses uuringus CLEOPATRA oli ülitundlikkus-/anafülaktiliste reaktsioonide (mis ei hõlmanud ägedaid infusioonireaktsioone/tsütokiini vabanemise sündroomi) üldine esinemissagedus kogu raviperioodi jooksul platseebogrupis 9,1% ja Perjeta-ravi grupis 10,8%, millest vastavalt 2,5% ja 2% olid NCI-CTCAE 3.-4. raskusastme kõrvaltoimed. Kokku kahel patsiendil platseebogrupis ja neljal patsiendil Perjeta-ravi grupis tekkisid kõrvaltoimed, mida kirjeldati uurija poolt kui anafülaksiat (vt lõik 4.4).

Üldiselt olid enamik ülitundlikkusreaktsioone kerge või keskmise raskusega ning taandusid peale ravi. Uuritava ravi muutmise põhjal hinnati, et enamik reaktsioone on tekkinud dotsetakseeli infusioonide tagajärjel.

Febriilne neutropeenia

Keskses uuringus CLEOPATRA tekkis suuremal osal mõlema ravigrupi patsientidest vähemalt üks leukopeeniline kõrvaltoime (62,4%-l patsientidest Perjeta-ravi grupis ja 58,2%-l platseebogrupis),

millest enamus olid neutropeenilised kõrvaltoimed. Febriilne neutropeenia tekkis 13,8%-l Perjeta-ravi saanud patsientidest ja 7,6%-l platseebot saanud patsientidest. Mõlemas ravigrupis oli febriilse neutropeeniaga patsientide arv suurim esimese ravitsükli puhul, mis seejärel vähenes pidevalt. Febriilse neutropeenia suuremat esinemissagedust täheldati mõlemas ravirühmas Aasia päritolu patsientidel võrreldes teiste rasside esindajatega või teistest geograafilistest piirkondadest pärit patsientidega. Aasia päritolu patsientide seas oli febriilse neutropeenia esinemissagedus suurem Perjeta-ravi grupis (26%) võrreldes platseebogrupiga (12%).

Kõhulahtisus

Keskses kliinilises uuringus CLEOPATRA tekkis kõhulahtisus 66,8%-l Perjeta’ga ravitud ja 46,3%-l platseebot saanud patsientidest. Enamik kõrvaltoimeid olid kerged või keskmise raskusega ning tekkisid esimeste ravitsüklite ajal. NCI-CTCAE 3.-4. raskusastme kõhulahtisuse esinemissagedus oli 7,9% Perjeta’ga ravitud vs 5,0% platseebot saanud patsientidel. Pikima episoodi keskmine kestus oli 17 päeva Perjeta’ga ravitud ja 8 päeva platseebot saanud patsientidel. Kõhulahtisus allus hästi ravile kõhulahtisuse vastaste ravimitega.

Lööve

Lööve tekkis 45,2%-l Perjeta’ga ravitud ja 36,0%-l platseebot saanud patsientidest. Enamik olid 1.-2. raskusastme kõrvaltoimed, mis ilmnesid esimese kahe ravitsükli ajal ning allusid standardravile, näiteks akne paiksele või suukaudsele ravile.

Laboratoorsed kõrvalekalded

NCI-CTCAE (versioon 3) 3.-4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus oli kahe ravigrupi vahel tasakaalus (85,9% Perjeta-ravi grupis ja 86,6% platseebogrupis, sh 4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus vastavalt 61,0% ja 64,3%).

4.9 Üleannustamine

Perjeta maksimaalset talutavat annust ei ole kindlaks tehtud. Kliinilistes uuringutes ei ole testitud 25 mg/kg (1727 mg) ületavaid ühekordseid annuseid.

Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ja vajadusel alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antineoplastilised ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC13

Toimemehhanism

Perjeta on rekombinantne inimesele omaseks muudetud monoklonaalne antikeha, mille toime on suunatud spetsiifiliselt inimese epidermaalse kasvufaktori 2. tüüpi retseptori (HER2) valgu ekstratsellulaarse dimerisatsiooni domääni (alamdomään II) vastu ning mis seeläbi blokeerib HER2 ligandist sõltuva heterodimerisatsiooni teiste HER perekonna liikmetega (sh EGFR, HER3 ja HER4). Selle tulemusena pärsib Perjeta ligandi poolt aktiveeritud intratsellulaarset signaali ülekannet kahe peamise signaali ülekande raja kaudu, milleks on mitogeen-aktiveeritud proteiin-(MAP)-kinaas ja fosfoinositiid-3-kinaas (PI3K). Nende signaali ülekande radade inhibeerimine võib viia vastavalt raku kasvu seiskumiseni ja apoptoosi tekkeni. Lisaks vahendab Perjeta antikeha-sõltuvat rakulist tsütotoksilisust (ingl antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).

Kui Perjeta üksinda pärssis inimese kasvajarakkude proliferatsiooni, siis Perjeta kombineerimisel trastuzumabiga tugevnes oluliselt kasvajavastane toime HER2-üleekspressiooniga kasvaja ksenografti loommudelites.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Perjeta efektiivsust HER2-positiivse rinnanäärmevähi ravis toetavad randomiseeritud III faasi võrdlusuuring metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel ning kaks II faasi uuringut (üks ühe uuringugrupiga metastaatilise rinnanäärmevähi uuring ja üks neoadjuvantravi randomiseeritud võrdlusuuring).

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Perjeta kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga

CLEOPATRA on mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebo-kontrollitud III faasi kliiniline uuring, kus osales 808 HER2-positiivse metastaatilise või lokaalselt retsidiveerunud mitteresetseeritava rinnanäärmevähiga patsienti. Uuringusse ei kaasatud kliiniliselt oluliste südame riskifaktoritega patsiente (vt lõik 4.4). Kuna ajumetastaasidega patsiente uuringusse ei kaasatud, puuduvad andmed Perjeta toime kohta ajumetastaasidele. Väga vähesel hulgal andmeid on saadud mitteresetseeritava lokaalselt retsidiveerunud haigusega patsientide kohta. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 saama platseebot + trastuzumabi + dotsetakseeli või Perjeta’t + trastuzumabi + dotsetakseeli.

Perjeta’t ja trastuzumabi manustati standardannustes 3-nädalaste intervallide järel. Patsiendid said Perjeta’t ja trastuzumabi kuni haiguse progresseerumiseni, nõusoleku tagasivõtmiseni või ravimatu toksilisuse tekkimiseni. Dotsetakseeli manustati esialgse annusena 75 mg/m² veeniinfusiooni teel iga kolme nädala järel vähemalt 6 tsükli jooksul. Kui algannus oli hästi talutav, võidi dotsetakseeli annust uurija äranägemisel suurendada 100 mg/m²-ni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (ingl progression-free survival, PFS), mida hindas sõltumatu hindamiskogu (ingl independent review facility, IRF) ja mida määratleti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni haiguse progresseerumise või surma (mis tahes põhjusel) kuupäevani, kui surm tekkis 18 nädala jooksul pärast viimast kasvaja hindamist.

Ligikaudu pooltel kummagi ravigrupi patsientidest oli hormoonretseptor-positiivne kasvaja (määratleti kui östrogeenretseptor-positiivset ja/või progesteroonretseptor-positiivset) ning ligikaudu pooled kummagi ravigrupi patsientidest olid saanud eelnevat adjuvant- või neoadjuvantravi. Enamus nendest patsientidest olid eelnevalt saanud antratsükliinravi ning 11% kõikidest patsientidest olid eelnevalt saanud trastuzumabi. Kokku 43% mõlema ravigrupi patsientidest olid eelnevalt saanud kiiritusravi. Patsientide uuringueelne keskmine LVEF oli 65,0% (vahemik 50...88%) mõlemas grupis.

Tabelis 2 on uuringust CLEOPATRA saadud efektiivsuse tulemuste kokkuvõte. Perjeta-ravi grupis demonstreeriti sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseebogrupiga. Uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse tulemused olid sarnased sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse tulemustega.

 

Immunogeensus

Keskses uuringus CLEOPATRA osalenud patsiente testiti mitmetel ajahetkedel Perjeta vastu tekkinud ravimivastaste antikehade (ingl anti-therapeutic antibodies, ATA) suhtes. ATAde suhtes olid positiivsed umbes 2,8% (11/386) Perjeta’ga ravitud patsientidest ja 6,2% (23/372) platseebot saanud patsientidest. Nendest 34 patsiendist mitte ühelgi ei tekkinud raskeid (NCI-CTCAE 4. raskusastme) infusiooni- või ülitundlikkusreaktsioone (anafülaksia), mis olid kindlasti seotud ATAdega. Kuid I ja II faasi uuringutes tekkisid kahel Perjeta’ga ravitud patsiendil 366-st (0,5%) 3. raskusastme ülitundlikkusreaktsioonid, mis olid seotud tuvastatud ATAdega. Praegu puuduvad piisavad andmed, et hinnata ATA toimeid trastuzumabi ja dotsetakseeliga kombinatsioonis manustatud Perjeta efektiivsusele.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Perjeta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viidi läbi andmetega, mis olid saadud erinevates kliinilistes (I, II ja III faasi) uuringutes osalenud ja erinevat tüüpi kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega patsientidelt, kes olid saanud Perjeta’t monoteraapiana või osana kombinatsioonravist annustes 2...25 mg/kg, manustatuna iga 3 nädala järel 30...60 minutit kestva veeniinfusiooni teel.

Imendumine

Perjeta’t manustatakse veeniinfusiooni teel. Muid manustamisteid ei ole uuritud.

Jaotumine

Kõikide kliiniliste uuringute lõikes oli tüüpilise patsiendi tsentraalne (Vc) ja perifeerne (Vp) jaotusruumala vastavalt 3,11 liitrit ja 2,46 liitrit.

Biotransformatsioon

Perjeta metabolismi ei ole otseselt uuritud. Antikehad lagundatakse peamiselt katabolismi teel.

Eritumine

Perjeta keskmine kliirens (CL) oli 0,235 liitrit/päevas ja keskmine poolväärtusaeg 18 päeva.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Soovitatud annusevahemiku piirides oli Perjeta farmakokineetika lineaarne.

Eakad patsiendid

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei täheldatud Perjeta farmakokineetika olulist erinevust alla 65-aastaste (n=306) ning 65-aastaste ja vanemate (n=175) patsientide vahel.

Neerukahjustusega patsiendid

Perjeta’ga ei ole läbi viidud spetsiaalset uuringut neerukahjustusega patsientidel. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal oli Perjeta plasmatase kerge (kreatiniini kliirens [CLcr] 60...90 ml/min, N=200) ja mõõduka (CLcr 30...60 ml/min, N=71) neerukahjustuse korral sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (CLcr üle 90 ml/min, N=200) täheldatuga. Erinevate kreatiniini kliirensi väärtuste puhul (27...244 ml/min) ei täheldatud seost kreatiniini kliirensi ja Perjeta plasmataseme vahel.

Muud patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ei ilmnenud ravimi farmakokineetika erinevusi vanuse, soo ja etnilise kuuluvuse (jaapanlased versus mittejaapanlased) põhjal. Kliirensit mõjutavateks kõige olulisemateks ühismuutujateks olid albumiini algtase ja rasvavaba kehamass. Kliirens vähenes kõrgema albumiini algtasemega patsientidel ja suurenes suurema rasvavaba kehamassiga patsientidel. Kuid Perjeta soovitatud annuse ja manustamisskeemi puhul läbi viidud sensitiivsusanalüüsid näitasid, et nimetatud kahe ühismuutuja väga kõrgetel väärtustel puudus oluline mõju püsiseisundi eesmärkkontsentratsioonide saavutamisele, mis oli leitud prekliinilistes kasvaja ksenografti mudelites. Seetõttu ei ole nende ühismuutujate põhjal vaja Perjeta annust kohandada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pertuzumabi toime hindamiseks ei ole loomadega spetsiaalseid fertiilsusuuringuid teostatud. Makaakidega läbi viidud korduvtoksilisuse uuringu põhjal ei saa teha lõplikku järeldust kahjulike toimete kohta isasloomade reproduktiivorganitele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud on läbi viidud tiinete makaakidega (19.-50. tiinuspäevani), kellele manustati algannusena 30...150 mg/kg, millele järgnes 10...100 mg/kg annuste manustamine iga kahe nädala tagant. Nende annuste manustamise tulemusena saavutati kliiniliselt olulised plasma väärtused, mis C_max põhjal ületasid 2,5...20-kordselt inimestele soovitatavat annust. Pertuzumabi intravenoosne manustamine 19.-50. tiinuspäevani (organogeneesi perioodil) oli embrüotoksiline, kusjuures embrüo-loote surma annusest sõltuvat suurenemist täheldati 25.-70. tiinuspäevani. Embrüo-loote surma esinemissagedus moodustas 33%, 50% ja 85% tiinete emaste ahvide puhul, kes said kahe nädala tagant pertuzumabi annuses vastavalt 10, 30 ja 100 mg/kg (mis C_max põhjal ületasid 2,5...20-kordselt inimestele soovitatavat annust). Keiserlõike ajal 100. tiinuspäeval tuvastati pertuzumabi kõikides annuserühmades looteveevähesust, vähenenud kopsude ja neerude suhtelist kaalu ning neerude hüpoplaasia mikroskoopilisi tunnuseid, mis on kooskõlas neerude arengupeetusega. Lisaks täheldati kooskõlas loote kasvupeetusega ka looteveevähesuse tagajärjel tekkinud kopsude hüpoplaasiat (1/6 30 mg/kg ja 1/2 100 mg/kg grupis), vatsakeste vaheseina defekte (1/6 30 mg/kg grupis), õhukest vatsakeste seina (1/2 100 mg/kg grupis) ja väiksemaid skeleti väärarenguid (välised – 3/6 30 mg/kg grupis). Kõikides ravirühmades moodustas pertuzumabi plasmatase järglastel 100. tiinuspäeval 29...40% ravimi tasemest ema seerumis.

Makaakidel oli pertuzumabi kord nädalas intravenoosne manustamine annustes kuni 150 mg/kg üldiselt hästi talutav. 15 mg/kg ja suuremate annuste puhul täheldati vahelduvat kergekujulist raviga

seotud kõhulahtisust. Makaakide alamrühmas põhjustas ravimi pikaajaline manustamine (7...26 iganädalast annust) raskekujulise sekretoorse kõhulahtisuse episoode. Kõhulahtisuse korral kasutati toetavat ravi (välja arvatud eutanaasia ühel loomal 50 mg/kg annuse rühmas), kaasa arvatud veenisisest vedelikravi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Jää-äädikhape

Histidiin

Sahharoos

Polüsorbaat 20

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Perjeta sobimatust polüvinüülkloriidist (PVC) või mitte-PVC polüolefiinist (sh polüetüleenist) pakenditega ei ole täheldatud. Perjeta lahjendamiseks ei tohi kasutada glükoosi (5%) lahust, sest ravim on sellistes lahustes keemiliselt ja füüsikaliselt ebastabiilne.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Lahjendatud lahus

Ravimi kasutamisaegnet keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 30°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

14 ml lahust sisaldav (butüülkummist) korgiga (I tüüpi klaasist) viaal.

Pakendis 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Perjeta ei sisalda ühtegi konservanti. Seetõttu peab olema ettevaatlik, et tagada valmistatud infusioonilahuse steriilsus ning lahuse peab valmistama tervishoiutöötaja.

Perjeta on ainult ühekordseks kasutamiseks ja seda manustatakse veeniinfusiooni teel.

Viaali ei tohi loksutada. Kogu viaalis sisalduv Perjeta kontsentraat tuleb segada ja lahjendada 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust sisaldavas PVC või mitte-PVC polüolefiinist infusioonikotis. Pärast lahjendamist peaks 1 ml lahust sisaldama ligikaudu 3,36 mg pertuzumabi (840 mg/250 ml) esialgse annuse manustamiseks ja 1,68 mg pertuzumabi (420 mg/250 ml) säilitusannuse manustamiseks.

Lahuse segamiseks tuleb kotti ettevaatlikult pöörata, et vältida vahu teket.

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes. Võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse korral ei tohi lahust kasutada. Pärast infusioonilahuse valmistamist tuleb see manustada kohe (vt lõik 6.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV