Pravafenix

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pravafenix 40 mg / 160 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 40 mg naatriumpravastatiini ja 160 mg fenofibraati.

Abiaine:

Iga kõvakapsel sisaldab 19 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Pravafenix on helerohelise keha ja oliivrohelise korgiga kõvakapsel, mis sisaldab vahajat valkjasbeeži massi ja tabletti.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pravafenix on näidustatud südame isheemiatõve suure riskiga täiskasvanud patsientide raviks, kellel on segatüüpi düslipideemia, millega kaasneb triglütseriidide suur sisaldus ja HDL-kolesterooli väike sisaldus, ja kelle LDL-kolesterooli sisaldus väheneb piisavalt, kui kasutatakse 40 mg pravastatiini monoteraapiat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enne ravi alustamist Pravafenixiga tuleb välistada kombineeritud düslipideemia sekundaarsed põhjused ning patsient tuleb viia tavapärasele kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust vähendavale dieedile, mis peab jätkuma ravi ajal.

Soovitatav annus on üks kapsel ööpäevas. Enne ravi alustatud dieeti tuleb jätkata.

Annustamine

Ravivastuse hindamiseks tuleb määrata seerumi lipiidisisaldus. Tavaliselt väheneb seerumi lipiidisisaldus pärast Pravafenixi manustamist kiiresti, kuid ravi tuleb lõpetada, kui piisavat ravivastust ei ole saavutatud kolme kuu jooksul.

Eakad (≥ 65 a)

Eripopulatsioonid

Ravi alustamise üle Pravafenixiga tuleb otsustada pärast neerutalitluse hindamist (vt lõik 4.4 „Neerude ja kuseteede häired”). Pravafenixi kasutamise ohutuse kohta > 75 a patsientidel on vähe andmeid, mille tõttu tuleb ravimi kasutamisel olla ettevaatlik.

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annustamise kohandamine vajalik.

Keskmise kuni raske neerukahjustusega patsientidele (määratletud kui kreatiniini kliirens < 60 ml/min, vt lõik 4.3) on Pravafenix vastunäidustatud.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annustamise kohandamine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole Pravafenixit soovitatav kasutada ja raske maksakahjustusega patsientidele on ravim vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed (< 18 a)

Puudub Pravafenixi asjakohane näidustus kasutamiseks lastel segatüüpi düslipideemia näidustusel (vt lõik 4.3).

Soovitatav annus on üks kapsel ööpäevas õhtusöögi ajal. Et Pravafenix imendub tühja kõhuga halvemini, tuleb ravimit alati võtta koos toiduga (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

- raske maksakahjustus, sh biliaarne tsirroos, või aktiivne maksahaigus, sh ebaselgetel põhjustel maksatalitluse analüüsi püsivalt suurenenud väärtused (sh seerumi transaminaaside sisalduse suurenemine), mis ületavad referentsvahemiku ülemise piiri üle 3 korra (vt lõik 4.4);

- lapsed ja noorukid (< 18 a);

- keskmine kuni raske neerukahjustus (määratletud kui kreatiniini hinnanguline kliirens < 60 ml/min);

- teadaolev fotoallergia või fototoksilise reaktsiooni esinemine fibraatide või ketoprofeeni manustamise ajal;

- sapipõie haigus (vt lõik 4.4);

- krooniline või äge pankreatiit, välja arvatud äge pankreatiit raske hüpertriglütserideemia tõttu (vt lõik 4.4);

- rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6);

- müopaatia ja/või rabdomüolüüsi varasem esinemine statiinide ja/või fibraatide kasutamise korral või kreatiniini fosfokinaasi sisalduse kinnitatud suurenemine varasema statiiniravi ajal rohkem kui 5 korda üle referentsvahemiku ülemise piiri (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pravafenixi farmakokineetika ei ole olemasolevate monoteraapiate koosmanustamise farmakokineetikaga täiesti identne, kui seda võetakse koos rasvarikka toidu või tühja kõhuga. Fenofibraati ja pravastatiini üksikult koosmanustavate patsientide ravi ei tohi asendada Pravafenixiga (vt lõik 5.2).

Nii nagu teiste lipiidisisaldust vähendavate ainetega, on ka pravastatiini või fenofibraadi kasutamise ajal esinenud müalgiat, müopaatiat ja väga harva rabdomüolüüsi, kas koos sekundaarse neerupuudulikkusega või ilma selleta. Rabdomüolüüs on äge, potentsiaalselt surmaga lõppev skeletilihaste haigus, mis võib

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

tekkida mis tahes ajal ravi kestel ning mida iseloomustab ulatuslik lihaste kahjustus ja kreatiinkinaasi sisalduse suur suurenemine (tavaliselt > 30…40 korda üle referentsvahemiku ülemise piiri), mis põhjustab müoglobinuuriat.

Lihastoksilisuse risk suureneb fibraadi ja 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm A-(HMG-CoA)-reduktaasiinhibiitori koosmanustamisel. Müopaatiat tuleb kahtlustada kõigil patsientidel, kellel esineb ebaselge põhjusega lihassümptomeid, nagu valu või tundlikkus, lihasnõrkus või lihaskrambid. Sellistel juhtudel tuleb mõõta kreatiinkinaasi sisaldust (vt allpool).

Enne ravi alustamist tuleb Pravafenixi võimalikku kasulikkuse ja riski suhet seetõttu hoolikalt hinnata ning patsiente tuleb lihastoksilisuse nähtude suhtes tähelepanelikult jälgida. Teatud soodustavad tegurid, nagu vanus > 70 a, neerukahjustus, maksakahjustus, hüpotüreoidism, varasem lihastoksilisuse esinemine statiini või fibraadi kasutamise ajal, varasem või perekonnas esinenud pärilik lihashäire või alkoholi kuritarvitamine, võivad suurendada lihastoksilisuse riski, mistõttu tuleb neil patsientidel enne kombinatsioonravi alustamist mõõta kreatiinkinaasi sisaldust (vt allpool).

Pravastatiini ei tohi manustada koos süsteemse fusidiinhappega. Patsientidel, kes saavad seda kombinatsiooni, on täheldatud rabdomüolüüsi (sealhulgas mõned surmajuhtumid) (vt lõik 4.5). Patsientidel, kelle puhul on süsteemse fusidiinhappe kasutamine hädavajalik, peab ravi statiinidega katkestama fusidiinhappega ravimise ajal. Patsientidel tuleb soovitada otsekohe otsida meditsiinilist abi, kui neil esineb lihasnõrkuse, -valu või -helluse sümptomeid.

Ravi statiiniga võib uuesti alustada seitse päeva pärast viimast fusidiinhappe annust. Erakordsete asjaolude korral, kus on vajalik pikaajaline ravi süsteemse fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, peab pravastatiini ja fusidiinhappe koosmanustamise vajadust kaaluma juhupõhiselt ja põhjaliku meditsiinilise järelevalve all.

Enne ravi alustamist

Enne ravi alustamist tuleb mõõta kreatiinkinaasi sisaldust. Ravieelsest kreatiinkinaasi sisaldusest võib kasu olla ka võrdlusparameetrina kombinatsioonravi käigus hilisema võimaliku sisalduse suurenemise hindamiseks. Kreatiinkinaasi mõõdetud väärtuste tõlgendamisel tuleb arvesse võtta teisi võimalikke tegureid, mis võivad põhjustada lühiajalisi lihaskahjustusi, nagu pingeline treening või lihastrauma, ja vajadusel testi korrata.

Kui kreatiinkinaasi sisaldus on enne ravi algust suurenenud oluliselt, st > 5 korda üle referentsvahemiku ülemise piiri, tuleb testi 5…7 päeva pärast korrata. Kui tulemus kinnitatakse, ei tohi ravi mingil juhul alustada (vt lõik 4.3).

Ravi ajal

Kombinatsioonravi esimese 12 kuu jooksul on soovitatav kreatiinkinaasi sisaldust mõõta süstemaatiliselt iga 3 kuu tagant ja pärast ravi algperioodi vastavalt arsti äranägemisele.

Patsientidel tuleb soovitada otsekohe teatada põhjendamatust lihasvalust, puutetundlikkusest, lihasnõrkusest või -krampidest. Neil juhtudel tuleb mõõta kreatiinkinaasi sisaldust.

Märkimisväärselt suurema (> 5 üle referentsvahemiku ülemise piiri) kreatiinkinaasi sisalduse avastamisel ja leiu kinnitamisel tuleb ravi Pravafenixiga lõpetada. Ravi lõpetamise vajadust tuleb kreatiinkinaasi sisaldusest sõltumata kaaluda ka sellisel juhul, kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust. Kui sellistel patsientidel kahtlustatakse pärilikku lihashaigust, siis ravi taasalustamist Pravafenixiga ei soovitata.

Nii nagu teiste lipiidisisaldust vähendavate ravimitega, on ka osade pravastatiini ja fenofibraadiga ravitud patsientide korral täheldatud transaminaaside sisalduse mõõdukat suurenemist. Enamikul juhtudel on maksatransaminaaside sisalduse algväärtus taastunud ilma ravi katkestamiseta.

Maksa ja sapiteede häired

Ravi esimese 12 kuu jooksul on soovitatav transaminaaside sisaldust mõõta iga 3 kuu tagant ja pärast ravi algperioodi vastavalt arsti äranägemisele.

Transaminaaside suurenenud sisaldusega patsientidele tuleb erilist tähelepanu pöörata ning kui aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja alaniinaminotransferaasi (ALAT) sisaldus ületab püsivalt referentsvahemiku ülemise piiri 3 korda, tuleb ravi katkestada.

Maksahaiguse või alkoholi liigtarvitamise anamneesiga patsientidel tuleb Pravafenixit kasutada ettevaatlikult.

Fenofibraati või pravastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud pankreatiiti (vt lõik 4.3). See võib viidata ravi ebaefektiivsusele raske hüpertriglütserideemiaga patsientidel, ravimi vahetule toimele või sekundaarsele nähule, mille on tekitanud sapikivi või sapi sedimentatsioonist põhjustatud ühissapijuha blokeerumine.

Pankreatiit

Keskmise kuni raske neerukahjustuse korral on Pravafenix vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerude ja kuseteede häired

Kombinatsioonravi esimese 12 kuu jooksul on soovitatav kreatiniini kliirensit hinnata süstemaatiliselt iga 3 kuu tagant ja pärast ravi algperioodi vastavalt arsti äranägemisele.

Ravi tuleb katkestada, kui kreatiniini hinnanguline kliirens on < 60 ml/min.

Mõne statiini manustamisel on eelkõige pikaajalise ravi korral kirjeldatud üksikuid interstitsiaalse kopsuhaiguse juhte (vt lõik 4.8). Haigusele võivad viidata düspnoe, mitteproduktiivne köha ning üldseisundi halvenemine (nõrkus, kehakaalu vähenemine ja palavik). Kui patsiendil kahtlustatakse interstitsiaalset kopsuhaigust, tuleb ravi Pravafenixiga kohe lõpetada.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Fenofibraat võib suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada kolelitiaasi. Kui kahtlustatakse kolelitiaasi, tuleb teha sapipõie uuring. Sapikivide avastamisel tuleb ravi Pravafenixiga katkestada.

Kolelitiaas

FIELD-uuringus teatati statistiliselt olulisest kopsuemboolia esinemissageduse suurenemisest (0,7% platseeborühmas vs. 1,1% fenofibraadirühmas; p = 0,022) ja statistiliselt mitteolulisest süvaveeni trombooside sagenemisest (platseeborühmas 1,0% (4900 patsiendist 48) vs. fenofibraadirühmas 1,4% (4895 patsiendist 67); p = 0,074). Venoossete trombootiliste tüsistuste suurem risk võib olla tingitud homotsüsteiini sisalduse suurenemisest, mis on tromboosi riskitegur, ja teistest tuvastamata teguritest. Nähtuse kliiniline olulisus ei ole selge, mille tõttu tuleb kopsuemboolia anamneesiga patsientide ravimisel olla ettevaatlik.

Venoossed trombemboolsed tüsistused

Mõningatel andmetel suurendavad statiinide klassi kuuluvad ravimid veresuhkrusisaldust ja võivad osal patsientidel, kellel on kõrgenenud risk diabeedi kujunemiseks, põhjustada hüperglükeemia, mille puhul on näidustatud regulaarne diabeediravi. Statiinide veresoonkonna haiguste riski vähendav toime kaalub selle ohu siiski üles, mistõttu see ei tohiks anda põhjust statiinravi katkestamiseks. Riskigruppi kuuluvate

Suhkurtõbi (diabetes mellitus)

patsientide (veresuhkrusisaldus tühja kõhuga 5,6...6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidisisalduse suurenemine, kõrge vererõhk) puhul tuleks jälgida nii kliinilisi kui ka biokeemilisi näitajaid vastavalt riiklikele eeskirjadele.

Ravim sisaldab laktoosi. Harva esineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Laktoos

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pravafenixi koostoimeid ei ole ametlikult uuritud, kuid toimeainete samaaegne kasutamine kliinilistes uuringutes ei ole põhjustanud ootamatuid koostoimeid. Järgmised märkused sisaldavad Pravafenixi üksiktoimeainete (fenofibraat ja pravastatiin) kohta kättesaadavat teavet.

Kolestüramiin/kolestipool

Pravastatiini koostoimed

Samaaegsel manustamisel vähenes pravastatiini biosaadavus ligikaudu 40…50%. Kliiniliselt olulist biosaadavuse või ravitoime vähenemist ei täheldatud, kui pravastatiini manustati üks tund enne või neli tundi pärast kolestüramiini või üks tund enne kolestipooli.

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini manustamine samaaegselt pravastatiiniga põhjustab pravastatiini ekspositsiooni suurenemist ligikaudu 4 korda, kuid mõnel patsiendil võib pravastatiini ekspositsiooni tõus olla suurem. Soovitatav on seda kombinatsiooni saavate patsientide kliinilisi ja biokeemilisi näitajaid jälgida.

Tsütokroom P450 vahendusel metaboliseeruvad ravimid

Pravastatiin ei metaboliseeru tsütokroom P450 abil kliiniliselt olulisel määral. Seepärast võib tsütokroom P450 ensüümsüsteemi abil metaboliseeruvaid või seda süsteemi pärssivaid ravimeid kasutada koos pravastatiiniga, ilma et sellega kaasneks pravastatiini sisalduse oluline muutus plasmas, nagu on tuvastatud teiste statiinide korral. Olulise farmakokineetilise koostoime puudumist pravastatiiniga on spetsiaalselt tõestatud mitme aine, eriti CYP3A4 substraatide/inhibiitorite, nt diltiaseemi, verapamiili, itrakonasooli, ketokonasooli, proteaasiinhibiitorite, greibimahla ja CYP2C9 inhibiitorite (nt flukonasooli) korral.

Kahest pravastatiini ja erütromütsiini koostoime uuringust ühes täheldati pravastatiini statistiliselt olulist kõveraaluse pindala (AUC) ja Cmax suurenemist, vastavalt 70% ja 121%. Samasuguses uuringus klaritromütsiiniga täheldati AUC (110%) ja Cmax (127%) statistiliselt olulist suurenemist. Ehkki need muutused olid väikesed, tuleb pravastatiini kombineerimisel erütromütsiini või klaritromütsiiniga olla ettevaatlik.

Fusidiinhape

Pravastatiini ja fusidiinhappe vaheline ravimite koostoime võib põhjustada kõrgenenud rabdomüolüüsi riski. Müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi, risk võib suureneda süsteemse fusidiinhappe koosmanustamisel statiinidega. Selle kombinatsiooni koosmanustamine võib põhjustada mõlema toimeaine plasmakontsentratsiooni tõusu. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemat) ei ole praegusel hetkel teada. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on täheldatud rabdomüolüüsi (sealhulgas mõned surmajuhtumid). Kui ravi fusidiinhappega on vajalik, peab ravi pravastatiiniga katkestama fusidiinhappega ravimise ajal. Vt ka lõik 4.4

Muud ravimid

Koostoime uuringutes ei täheldatud pravastatiini biosaadavuse statistiliselt olulisi muutusi, kui samal ajal manustati atsetüülsalitsüülhapet, antatsiide (üks tund enne pravastatiini), nikotiinhapet või probukooli.

Sapphappeid siduvad vaigud

Fenofibraadi koostoimed

Sapphappeid siduvad vaigud vähendavad sageli ravimite imendumist, mistõttu tuleb vaikude koosmanustamise korral fenofibraati võtta 1 tund enne või 4…6 tundi pärast vaigu manustamist, et mitte takistada fenofibraadi imendumist.

Suukaudsed antikoagulandid

Fenofibraat tugevdab suukaudsete antikoagulantide toimet ja võib suurendada verejooksu riski. Suukaudsete antikoagulantide annust soovitatakse vähendada ligikaudu ühe kolmandiku võrra ravi alustamisel ja seejärel vajaduse korral seda järk-järgult kohandada INR-i (rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu) väärtuste järgi. Seetõttu ei soovitata seda kombinatsiooni kasutada.

Tsüklosporiin

Fenofibraadi ja tsüklosporiini koosmanustamisel on teatatud mõnest neerufunktsiooni pöörduva häire raskest juhust. Seetõttu tuleb selliste patsientide neerutailtlust tähelepanelikult jälgida ja ravi fenofibraadiga lõpetada, kui analüüsitulemused erinevad oluliselt normist.

Pravafenixit tuleb võtta koos toiduga, sest toit suurendab fenofibraadi biosaadavust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoime toiduga

Kõikides kliinilistes uuringutes pidid patsiendid Pravafenixit võtma iga päev koos õhtusöögiga ja jätkama enne ravi alustatud dieeti. Et olemasolevad ohutus- ja efektiivsusandmed põhinevad ravimi manustamisel koos toiduga ja samaaegselt dieediga, siis on soovitatav Pravafenixit manustada koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Pravafenix

Rasedus

Pravastatiini ja fenofibraadi kooskasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Nimetatud ravimite kombinatsiooniga ei ole reproduktiivtoksilisuse uuringuid tehtud. Võimalik risk inimestele on teadmata. Seega tingimustel, kus pravastatiin on vastunäidustatud (vt allpool), on ka Pravafenix raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Naatriumpravastatiin

Pravastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud ja rasestuda võivatele naistele võib seda manustada vaid siis, kui võimalus viljastumiseks on ebatõenäoline ja patsienti on informeeritud võimalikest riskidest. Eriline ettevaatus on vajalik rasestuda võivate naiste suhtes, et teavitada neid võimalikust riskist pravastatiini kasutamise kohta raseduse ajal. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb sellest kohe teatada arstile ja võimaliku loodet kahjustava toime tõttu ravi pravastatiiniga katkestada.

Fenofibraat

Fenofibraadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud teratogeenset toimet. Embrüotoksilisi toimeid on täheldatud emasloomale toksilistes annustes (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata.

Pravafenix

Imetamine

Uuringuid Pravafenixiga ei ole lakteerivatel loomadel tehtud. Seega, arvestades, et pravastatiin on imetamise ajal vastunäidustatud, on ka Pravafenix imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Naatriumpravastatiin

Väike kogus pravastatiini eritub inimese rinnapiima, seetõttu on pravastatiin imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fenofibraat

Fenofibraat eritub emasrottide piima.

Puuduvad andmed fenofibraadi ja/või selle metaboliitide eritumise kohta inimese rinnapiima.

Reproduktiivtoksilisuse uuringutes ei täheldatud ei fenofibraadi ega pravastatiini toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Pravastatiini ja fenofibraadi kooskasutamise toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pravafenix ei oma või omab kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb siiski arvestada, et ravi ajal võib esineda peapööritust ja nägemishäireid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes manustas Pravafenixit üle 1566 patsiendi. Kõrvaltoimed olid enamasti kerged ja lühiajalised.

Alljärgnevalt on loetletud kliinilistes uuringutes uurijate registreeritud kõrvaltoimed.

Pravafenixi kasutamisel esinenud üldised kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemis-sagedus

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid

Aeg-ajalt

Ainevahetus- ja toitumishäired

Diabeedi ägenemine, rasvumine

Aeg-ajalt

Psühhiaatrilised häired

Unehäired, sh unetus ja painajalikud unenäod

Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired

Peapööritus, peavalu, paresteesia

Aeg-ajalt

Südame häired

Südamepekslemine

Aeg-ajalt

Seedetrakti häired

Kõhu paisumine, kõhuvalu, ülakõhu valu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, suukuivus, düspepsia, röhitsus, kõhupuhitus,

Sage

iiveldus, ebamugavustunne kõhus, oksendamine

Maksa ja sapiteede häired

Transaminaaside sisalduse tõus

Sage

Maksavalu, gammaglutamüültransferaasi sisalduse tõus

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Kihelus, urtikaaria

Aeg-ajalt

Lihas-skeleti, sidekoe ja luukahjustused

Liigesevalu, seljavalu, vere kreatiniini fosfokinaasi sisalduse tõus, lihasspasmid, lihas-skeleti valu, lihasvalu, jäsemevalu

Aeg-ajalt

Neerude ja kuseteede häired

Vere kreatiniinisisalduse tõus, kreatiniini neerukliirensi vähenemine, kreatiniini neerukliirensi suurenemine, neerupuudulikkus

Aeg-ajalt

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Nõrkus, väsimus, gripilaadne haigus

Aeg-ajalt

Uuringud

Vere kolesteroolisisalduse tõus, vere triglütseriidisisalduse tõus, LDL-sisalduse tõus, kehakaalu tõus

Aeg-ajalt

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Skeletilihased: harva on registreeritud tugevalt väljendunud ja püsivat kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemist. Kliinilistes uuringutes oli kreatiinfosfokinaasi sisalduse olulise suurenemise (≥ 3 ja < 5 korda üle referentsvahemiku ülapiiri) esinemissagedus Pravafenixiga ravitud patsientide seas 1,92%. Kliiniliselt olulist kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemist (≥ 5 ja < 10 korda üle referentsvahemiku ülapiiri, ilma lihassümptomite esinemiseta) täheldati 0,38% Pravafenixiga ravitud patsientidest. Kliiniliselt olulist kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemist (≥ 10 korda üle referentsvahemiku ülapiiri, ilma lihassümptomite esinemiseta) täheldati 0,06% Pravafenixiga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Maksareaktsioonid: harva on registreeritud tugevalt väljendunud ja püsivat seerumi transaminaaside sisalduse suurenemist. Kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside sisalduse olulise suurenemise (ALAT ja/või ASAT ≥ 3 ja < 5 korda üle referentsvahemiku ülapiiri) esinemissagedus Pravafenixiga ravitud patsientide seas 0,83%. Kliiniliselt olulist seerumi transaminaaside sisalduse suurenemist (ALAT ja/või ASAT ≥ 5 korda üle referentsvahemiku ülapiiri) täheldati 0,38% Pravafenixiga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Pravafenix sisaldab pravastatiini ja fenofibraati. Alljärgnevalt on loetletud täiendavad kõrvaltoimed, mida on täheldatud pravastatiini ja fenofibraati sisaldavate ravimite kliinilistes uuringutes ning registreeritud turustamisjärgselt, ja mis võivad esineda ka Pravafenixi kasutamisel. Esinemissageduste kategooriad põhinevad pravastatiini ja fenofibraadi Euroopa Liidus kättesaadavate ravimi omaduste kokkuvõtete andmetel.

Fikseeritud annustega kombinatsiooni üksikute toimeainete lisateave

* Randomiseeritud platseebokontrollitud FIELD-uuringus (fenofibraatide uuring), milles osales 9795 II tüüpi diabeediga patsienti, täheldati fenofibraati saanud patsientidel pankreatiidijuhtude statistiliselt olulist esinemissageduse suurenemist võrreldes platseebot saanud patsientidega (0,8% vs. 0,5%; p = 0,031). Samas uuringus teatati kopsuemboolia statistiliselt olulisest esinemissageduse suurenemisest

(platseeborühmas 0,7% vs. fenofibraadirühmas 1,1%; p = 0,022) ja süvaveeni trombooside statistiliselt mitteolulisest sagenemisest (platseeborühmas 1,0% (4900 patsiendist 48) vs. fenofibraadirühmas 1,4% (4895 patsiendist 67); p = 0,074).

Teatud statiinide manustamisel on registreeritud järgmisi kõrvaltoimeid:

- painajalikud unenäod

- mälukaotus;

- depressioon;

- interstitsiaalse kopsuhaiguse erandjuhud, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);

- suhkurtõbi (diabetes mellitus): sagedus sõltub riskitegurite olemasolust/puudumisest (veresuhkrusisaldus tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidisisalduse suurenemine, kõrge vererõhu anamnees).

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb kasutada sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid.

Registreeritud üleannustamise juhud olid asümptomaatilised ja ei põhjustanud kõrvalekaldeid laborianalüüside tulemustes. Spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise kahtlusel tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel kasutada toetavaid meetmeid.

Pravastatiin

Spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise kahtlusel tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel kasutada toetavaid meetmeid. Fenofibraati ei saa verest eemaldada hemodialüüsi abil.

Fenofibraat

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: vere lipiididesisaldust vähendavad ained, HMG CoA reduktaasi inhibiitorid koos teiste lipiididesisaldust vähendavate ainetega, ATC-kood: C10BA03

Farmakodünaamilised omadused

Pravafenix sisaldab fenofibraati ja pravastatiini, millel on erinevad toimemehhanismid ja mis avaldavad seerumi lipiididesisalduse vähendamisel aditiivset toimet. Järgmine teave kirjeldab Pravafenixi üksiktoimeainete farmakodünaamilisi ja farmakokineetilisi omadusi.

Fenofibraat

Fenofibraat on fibriinhappe derivaat, mille lipiide modifitseerivat toimet inimestel vahendatakse peroksisoomi proliferaator-aktiveeritud retseptor alfa (PPARα) kaudu. Fenofibraadi toime uuringud lipoproteiinide fraktsioonidele näitasid LDL- ja VLDL-kolesterooli sisalduse vähenemist. HDL-kolesterooli sisaldus enamasti suureneb. LDL- ja VLDL-triglütseriidide sisaldus väheneb. Üldine toime on LDL ja VLDL ning HDL vahelist suhet vähendav.

Kliinilises praktikas täheldatud fenofibraatide lipiidisisaldust vähendavat toimet seletatakse PPARα aktiveerimisega, mida on näidatud in vivo transgeensetel hiirtel ja inimese hepatotsüütide kultuuris. Selle mehhanismiga suurendab fenofibraat lipolüüsi ja triglütseriidirikaste osakeste eliminatsiooni plasmast,

aktiveerides lipoproteiini lipaasi ja vähendades apoproteiin CIII teket. PPARα aktiveerimine indutseerib ka apoproteiinide AI ja AII ning HDL kolesterooli sünteesi suurenemist.

Plasma kusihappesisaldus suureneb ligikaudu 20%-l hüperlipideemiaga patsientidest, eriti neil, kellel on IV tüüpi hüperlipideemia. Fenofibraadil on urikosuuriline toime, mis seega annab nimetatud patsientidele lisakasu.

Pravastatiin

Pravastatiin inhibeerib konkureerivalt 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm-A (HMG CoA) reduktaasi, mis on kolesterooli biosünteesi varajast ja kiirust limiteerivat staadiumi katalüüsiv ensüüm, ning avaldab lipiidide sisaldust vähendavat toimet kahel viisil. Esiteks, seoses HMG-CoA reduktaasi pöörduva ja spetsiifiliselt konkureeriva inhibeerimisega vähendab see tagasihoidlikul määral rakusisese kolesterooli sünteesi. Selle tulemuseks on LDL-retseptorite arvu suurenemine rakupindadel ning vereringes oleva LDL-kolesterooli retseptorvahendatud katabolismi ja kliirensi kiirenemine.

Teiseks inhibeerib pravastatiin LDL teket sellega, et pärsib LDL-kolesterooli prekursori VLDL-kolesterooli sünteesi maksas.

Nii tervetel kui ka hüperkolesteroleemiaga patsientidel vähendab pravastatiin järgmiste lipiidide väärtusi: üldkolesterool, LDL-kolesterool, apolipoproteiin B, VLDL-kolesterool ja triglütseriidid. Samas HDL-kolesterooli ja apolipoproteiin A sisaldus suureneb.

Pravafenix

Pravastatiini ja fenofibraadi vastavad toimed täiendavad üksteist. Pravastatiin vähendab efektiivsemini LDL-kolesterooli ja üldkolesterooli sisaldust, kuid avaldab vaid tagasihoidlikku toimet triglütseriidide ja HDL-kolesterooli sisaldusele, samas kui fenofibraat vähendab triglütseriidide sisaldust ja suurendab HDL-kolesterooli sisaldust väga efektiivselt, avaldades vähest toimet LDL-kolesterooli sisaldusele.

Lisaks on fibraatidel omadus muuta LDL-kolesterooli osakeste suurust ja tihedust, muutes need vähem aterogeenseks.

On näidatud ka seda, et fibraatide ja statiinide kooskasutamine suurendab sünergiliselt PPARα transkriptsiooni aktiivsust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Toimus 4 mitme keskusega uuringut, kus manustati kas 40 mg / 160 mg Pravafenixit või 40 mg pravastatiini või 20 mg simvastatiini: 3 uuringut hõlmas 12 nädala pikkust randomiseeritud topeltpimedat aktiivse kontrolliga perioodi ja avatud järeluuringut ning üks oli 24 nädala pikkune avatud uuring.

Kokku kaasati nimetatud uuringutesse Euroopas ja USAs 1637 patsienti, kellel ei tekkinud piisavat ravivastust monoteraapiale 40 mg pravastatiiniga või 20 mg simvastatiiniga.

Euroopa mitme keskusega 64 nädala pikkuses kliinilises põhiuuringus, mis hõlmas 12 nädala pikkust randomiseeritud topeltpimedat topeltplatseeboga 2 rühmaga paralleeluuringu perioodi, randomiseeriti 248 suure vaskulaarse riskiga patsienti, kellel oli segatüüpi düslipideemia, ühte kahest ravirühmast: 40 mg / 160 mg Pravafenixi või 40 mg pravastatiini. Randomiseeriti ainult need patsiendid, kes ei saavutanud pärast 8 nädalat kestnud 40 mg pravastatiini manustamist (1 tablett üks kord ööpäevas) NCEP ATP III kriteeriumidele vastava LDL-kolesterooli ja triglütseriidide sihtsisaldust (LDL > 100 mg/dl ja triglütseriidid > 150 mg/dl). Patsiente, kes manustasid 40 mg / 160 mg Pravafenixit, võrreldi 40 mg pravastatiini manustanud patsientidega: Pravafenix vähendas oluliselt mitte-HDL-kolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust ning suurendas oluliselt HDL-kolesterooli sisaldust ja seda suuremal määral kui 40 mg pravastatiini (vt tabel).

40 mg / 160 mg Pravafenixi toimet kinnitati USAs läbi viidud sarnases mitmekeskuselises 64 nädala pikkuses uuringus, mis hõlmas 12 nädala pikkust randomiseeritud, topeltpimedat faasi, ja kus võrreldi segatüüpi düslipideemiaga patsientidel 40 mg / 160 mg Pravafenixi kasutamist 160 mg fenofibraadi monoteraapia ja 40 mg pravastatiini monoteraapiaga. Täheldati ka 40 mg / 160 mg Pravafenixi suuremat kasu peamistele lipiidsetele näitajatele võrreldes 40 mg pravastatiini ja 160 mg fenofibraadi monoteraapiaga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Pravafenixiga toimunud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta lipoproteiinide metabolismihäirete ja teiste hüperlipideemiate korral (kasutamine lastel: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fenofibraadi ja pravastatiini koosmanustamisel kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

Imendumine

Pravafenix oli bioekvivalentne ühekordse annusega uuringus koosmanustatud fenofibraadi ja pravastatiiniga. Mitmekordse annusega uuringu tulemused aga näitasid, et ravim ei ole bioekvivalentne, sest pärast mitme annuse manustamist on kombinatsioonravimi fenofibraadikomponendi biosaadavus 20% väiksem. Seda tingib toidus sisalduv rasv.

Seetõttu ei saa fikseeritud annusega kombinatsiooni (Pravafenix) lugeda samaväärseks fenofibraadi ja pravastatiini ühekomponendiliste ravimite vabalt valitud annuste koosmanustamisega.

Pravafenixi ühekordse annuse farmakokineetika uuring käsitles ravimi pärast nii täis kui ka tühja kõhuga manustamist. Uuringu tulemused näitavad, et toit mõjutab fikseeritud annusega kombinatsiooni imendumise kiirust ja ulatust. Fenofibraadi-pravastatiini 160/40 mg kombinatsiooni ühekordse annuse tühja kõhuga manustamisel on fenofibriinhappe biosaadavus väiksem. Fenofibriinhappe AUCt, AUC∞ ja Cmax

Pravastatiini biosaadavus on fenofibraat/pravastatiin 160/40 mg katseravimi ühekordse annuse tühja kõhuga manustamisel suurem kui ühekordse annuse täis kõhuga manustamisel. AUC∞, AUC vähenesid (punkthinnang) vastavalt 30,94%, 10,9% ja 68,71%.

t, ja Cmax suurenesid vastavalt 111,88%, 114,06% ja 115,28%. Kooskõlas mitmete fenofibraadipreparaatide manustamisel täheldatuga on soovitatav fikseeritud kombinatsiooni võtta koos toiduga, sest fenofibraadi biosaadavus suureneb koos toiduga manustamisel ja pravastatiini lipiidide sisaldust vähendav toime ei muutu.

Pravastatiin

Pravastatiini manustatakse suu kaudu aktiivse vormina. Aine imendub kiiresti ning maksimaalne sisaldus seerumis saabub 1…1,5 tundi pärast manustamist. Keskmiselt 34% suu kaudu manustatud annusest imendub ning absoluutne biosaadavus on 17%.

Toidu olemasolu seedetraktis vähendab biosaadavust, kuid pravastatiini kolesterooli sisaldust vähendav toime on ühesugune koos toiduga ja ilma toiduta manustamisel.

Imendunud pravastatiinist 66% eraldub esmasel passaažil maksas, mis on selle peamine toimekoht ning kolesterooli sünteesi ja LDL-kolesterooli kliirensi peamine koht. In vitro uuringud on näidanud, et pravastatiin liigub hepatotsüütidesse ning haaratakse oluliselt väiksemal määral teistesse rakkudesse. Arvestades nii olulist esmase maksapassaaži toimet, on paravastatiini plasmakontsentratsioonil ainult piiratud tähendus lipiidide sisaldust vähendavale toimele.

Kontsentratsioon plasmas oleneb manustatud annuse kogusest.

Fenofibraat

Maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax

Fenofibraadi imendumine suureneb manustamisel koos toiduga. Toidu toime on tugevam suurema rasvasisalduse korral: mida suurem on toidu lipiidisisaldus, seda suurem on fenofibraadi biosaadavus. ) saabub 4…5 tundi pärast suukaudset manustamist. Plasmakontsentratsioonid on kõigil inimestel pideva ravi korral stabiilsed.

Jaotumine

Pravastatiin

Ligikaudu 50% vereringes olevast pravastatiinist seondub plasmavalkudega. Jaotusruumala on ligikaudu 0,5 l/kg. Vähene kogus pravastatiini eraldub rinnapiima.

Fenofibraat

Fenofibriinhape on tugevasti seotud plasma albumiiniga (üle 99%).

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Pravastatiin

Pravastatiin ei metaboliseeru oluliselt tsütokroom P450 abil, arvatavasti ei ole see P-glükoproteiini substraat ega inhibiitor, vaid on teiste transportvalkude substraat.

Pärast suukaudset manustamist elimineerub 20% algannusest uriiniga ja 70% väljaheitega. Suukaudse pravastatiini plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 1,5…2 tundi.

Pärast intravenoosset manustamist elimineerub 47% annusest neerude kaudu ja 53% sapiga pärast biotransformatsiooni. Pravastatiini peamine lagunemissaadus on 3-α-hüdroksü-isomeerne metaboliit, mille HMG-CoA reduktaasi inhibeeriv aktiivsus on 1/10…1/40 esialgse ravimi vastavast väärtusest.

Pravastatiini süsteemne kliirens on 0,81 l/h/kg ja renaalne kliirens on 0,38 l/h/kg, mis näitab tubulaarset sekretsiooni.

Fenofibraat

Muutumatu fenofibraat ei ole plasmast määratav, peamiseks metaboliidiks on fenofibriinhape. Ravim eritub peamiselt uriiniga. Peaaegu kogu ravim eritub 6 ööpäeva jooksul. Fenofibraat eritub peamiselt fenofibriinhappe ja selle glükuroniidkonjugaadina. Eakatel patsientidel ei esine muutusi fenofibriinhappe koguplasmakliirensis. Fenofibriinhappe eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 20 tundi.

Kineetikauuringud pärast ühekordse annuse manustamist ja pideva ravi korral on näidanud, et ravim ei akumuleeru. Fenofibriinhapet ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi abil.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pravastatiini ja fenofibraadi samaaegse manustamise ohutust hinnati rottidel. Nende koosmanustamise uuringute toksikoloogilised leiud olid kooskõlas pravastatiini ja fenofibraadi eraldi manustamisel täheldatuga.

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja reproduktiivtoksilisuse tavapäraste uuringute alusel võib väita, et patsientidele kaasnevad riskid on seotud ainult farmakoloogilise toimemehhanismiga.

Pravastatiin

Korduvannuse uuringud on näidanud, et pravastatiin võib esile kutsuda erinevas raskusastmes hepatotoksilisust ja müopaatiat. Üldiselt on väljendunud toimeid sellistele kudedele täheldatud ainult annuste korral, mis ületavad vähemalt 50 korda inimese maksimaalse mg/kg annuse. In vitro ja in vivo geneetilise toksikoloogia uuringud ei ole näidanud mutageenset toimet. Kaheaastane pravastatiini kartsinogeensuse uuring hiirtel näitas, et annuste 250 ja 500 mg/kg/d (> 310 korda suurem kui inimese maksimaalne mg/kg annus) kasutamisega kaasnes nii isas- kui emasloomadel hepatotsellulaarsete kartsinoomide ja ainult emasloomadel kopsuadenoomide statistiliselt märkimisväärne esinemissageduse suurenemine. Kaheaastane kartsinogeensuse uuring rottidel näitas, et annusega 100 mg/kg/d (125 korda suurem kui inimese maksimaalne mg/kg annus) kaasnes statistiliselt oluline hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissageduse suurenemine ainult isasloomadel.

Fenofibraat

Kroonilise toksilisuse uuringud ei ole andnud asjakohast teavet fenofibraadi spetsiifilise toksilisuse kohta. Fenofibraadi mutageensuse uuringud on olnud negatiivsed. Rottidel ja hiirtel on suurte annuste manustamisel leitud maksakasvajaid, mille põhjuseks on peroksisoomide proliferatsioon. Need muutused on spetsiifilised väikenärilistele ja neid ei ole täheldatud teistel loomaliikidel. Sellel ei ole tähtsust inimeste ravis.

Hiirte, rottide ja küülikute uuringud teratogeenseid toimeid ei näidanud. Embrüotoksilisi toimeid täheldati annuste korral, mis põhjustasid toksilisust emasloomal. Suurte annuste manustamisel täheldati tiinuse pikenemist ja poegimisraskusi. Mõju fertiilsusele ei ole täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

laktoosmonohüdraat

Kapsli sisu

mikrokristalne tselluloos

askorbüülpalmitaat

povidoon K29-32

naatriumtärklisglükolaat

magneesiumstearaat

talk

triatsetiin

naatriumvesinikkarbonaat

laurüülmakrogoolglütseriidid (tüüp 1500)

hüdroksüpropüültselluloos

makrogool 20 000

želatiin

Kapsli kest

indigokarmiin (E132)

must raudoksiid (E172)

titaandioksiid (E171)

kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüamiid-alumiinium-PVC/alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 30, 60 ja 90 kõvakapslit.

Läbipaistmatud valged HDPE-pudelid, mis sisaldavad 14, 30, 60 ja 90 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratoires SMB s.a.

Rue de la Pastorale, 26-28

B-1080 Brüssel

Belgia

tel +32 (2) 411 48 28

faks +32 (2) 411 28 28

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/679/001-007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 14 Aprill 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel