Piperacillin/Tazobactam Hexal - Piperacillin/Tazobactam Hexal ravimi omaduste kokkuvõte

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piperacillin/Tazobactam Hexal, 2000 mg/250 mg süste- või infusioonilahuse pulber Piperacillin/Tazobactam Hexal, 4000 mg/500 mg süste- või infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab piperatsilliinnaatriumi, mis on ekvivalentne 2000 mg piperatsilliiniga ja tasobaktaamnaatriumi, mis on ekvivalentne 250 mg tasobaktaamiga. Üks süste-/infusioonilahuse pulbriga viaal sisaldab 4,7 mmol (108 mg) naatriumi.
Iga viaal sisaldab piperatsilliinnaatriumi, mis on ekvivalentne 4000 mg piperatsilliiniga ja tasobaktaamnaatriumi, mis on ekvivalentne 500 mg tasobaktaamiga.  Üks süste-/infusioonilahuse pulbriga viaal sisaldab 9,4 mmol (216 mg) naatriumi.
INN. Piperacillinum, Tazobactamum

3. RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahuse pulber.  Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Piperatsilliin/tasobaktaam on näidustatud keskmiste kuni raskete süsteemsete ja/või lokaalsete bakteriaalsete infektsioonide ravis, kui kahtlustatakse või on kinnitatud beetalaktamaasi tootvad bakterid: Täiskasvanud/noorukid ja eakad
- Nosokomiaalpneumoonia; 

- Kuseteede tüsistunud infektsioonid (sh püelonefriit); 

- Kõhuõõne infektsioonid;

- Naha ja pehmete kudede infektsioonid;

- Bakteriaalsed infektsioonid neutropeeniaga patsientidel.  

Lapsed (2...12-aastased)
Bakteriaalsed infektsioonid neutropeeniaga lastel. 

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke ravijuhiseid.

4.2 Annustamine ja manustmisviis
Piperacillin/Tazobactam Hexal manustatakse aeglase intravenoosse süstena (vähemalt 3...5 minutit) või aeglase intravenoosse infusioonina (vähemalt 20...30 minutit).
Lahuse valmistamist vt lõigud 6.2 ja 6.6.
Piperatsilliinile tundlike ja piperatsilliinile/tasobaktaamile tundlike beetalaktamaase tootvate organismide põhjustatud kombineeritud infektsioonide ravi ei nõua täiendavalt mõne muu antibiootikumi lisamist.
Nosokomiaalse pneumoonia ja infektsioonidega neutropeeniaga patsientidel võib piperatsilliinile/tasobaktaamile lisaks kasutada aminoglükosiidi. Kui aminoglükosiidi kasutamine koos piperatsilliini/tasobaktaamiga osutub vajalikuks, tuleb nii piperatsilliini/tasobaktaami kui aminoglükosiidi kasutada terapeutilises täisannuses.
Neutropeenia diagnoosiga patsientidel, kelle ilmnevad infektsiooni nähud (nt palavik) tuleb alustada viivitamatult empiirilist antibiootikumiravi enne laboratoorsete tulemuste saabumist. 
Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud ja üle 12 aasta vanused lapsed  Täiskasvanute ja üle 12 aastaste laste ööpäevane koguannus on 4,5 g Piperacillin/Tazobactam Hexal’i (4000 mg piperatsilliini / 500 mg tasobaktaami) iga 8 tunni järel. 
Piperacillin/Tazobactam Hexal’i ööpäevane koguannus sõltub infektsiooni raskusastmest ja asukohast ja võib olla vahemikus 2,25 g (2000 mg piperatsilliini / 250 mg tasobaktaami) kuni 4,5 g (4000 mg piperatsilliini / 500mg tasobaktaami) iga 6 kuni 8 tunni järel. 
Neutropeenia korral on annus 4,5g Piperacillin/Tazobactam Hexal’i (4g piperatsilliini / 500mg tasobaktaami) iga 6 tunni järel koos aminoglükosiidiga. 
Normaalse neerufunktsiooniga eakad Piperacillin/Tazobactam Hexal’i võib kasutada samades annustes nagu täiskasvanutel, välja arvatud neerukahjustuse korral (vt alljärgnevalt): 
Neerupuudulikkus täiskasvanutel, eakatel ja lastel (üle 40 kg), kes saavad täiskasvanuannuse Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb intravenoosset annust kohandada neerukahjustuse astmele vastavalt. Soovitatavad ööpäevased annused on järgmised:
Kreatiniini kliirens (ml/min)  Soovitatav annus Piperatsilliini/Tasobaktaami 
Kokku  Jagatuna annusteks 
20...80  12/1,5 g päevas  4000/500 mg iga 8 tunni järel 
< 20  8/1 g päevas  4000/500 mg iga 12 tunni järel 

Hemodialüüsi saavate patsientide puhul on maksimaalne päevane annus 8 g/1 g
piperatsilliini/tasobaktaami. Kuna hemodialüüsi puhul eemaldatakse 30%...50% piperatsilliinist 4
tunni jooksul, tuleb manustada lisaannus 2 g/250 mg piperatsilliini/tasobaktaami pärast iga
hemodialüüsi perioodi.

Neerupuudulikkusega ja halvenenud maksafunktsiooniga patsientidel kontrollitakse
Piperacillin/Tazobactam Hexal’i taset plasmas, mille alusel kohandatakse annust.

Normaalse neerufunktsiooniga lapsed 2...12–aastased lapsed
Piperacillin/Tazobactam Hexal’i soovitatakse kasutada raviks ainult neutropeenia diagnoosiga lastel.

Neutropeenia
Alla 40 kg kaaluvatel lastel on kohandatud annus 90 mg/kg (80 mg piperatsilliini / 10 mg
tasobaktaami) iga 6 tunni järel koos aminoglükosiidiga, mille annus ei ületa 4,5 g (4 g piperatsilliini /
500 mg tasobaktaami) iga 6 tunni järel.

Neerupuudulikkusega 2...12 aastased lapsed (või kehakaaluga alla 40 kg)
Neerupuudulikkusega lastel kohaldatakse intravenoosset annust neerupuudulikkuse raskusastmele
vastavalt järgmiselt:

Kreatiniini kliirens (ml/min)  Soovitav piperatsilliini/tasobaktaami annus  Sagedus  Maksimaalne ööpäevane annus 
>40  Kohandamine ei ole vajalik 

20...39  90 mg (piperatsilliini/tasobaktaami 80/10 mg) /kg  Iga 8 tunni järel  12/1,5 g ööpäevas 
< 20  90 mg (piperatsilliini/tasobaktaami 80/10 mg) /kg  Iga 12 tunni järel  8/1 g ööpäevas 

Hemodialüüsi saavatel lastel < 50 kg on soovitav annus 45 mg (40mg piperatsillini /5mg
tasobaktaami) /kg iga 8 tunni järel. 

Eespool esitatud annustamise kohandamine on ligikaudsed. Iga patsienti tuleb tähelepanelikult jälgida
ravimtoksilisuse suhtes. Ravimi annust ja manustamisintervalli kohaldatakse vastavalt vajadusele. 

Alla 2-aastased lapsed:
Piperacillin/Tazobactam Hexal’i alla 2 aasta vanustel lastel ei soovitata, kuna puuduvad piisavad
ohutus andmed.

Maksapuudulikkus
Annuse kohandamine ei ole vajalik. 

Ravi kestus Ravi kestus sõltub infektsiooni raskusastmest ja patsiendi kliinilisest seisundist ja bakterioloogilisest muutusest. 
Ägeda infektsiooni korral kasutatakse Piperacillin/Tazobactam Hexal’i kuni 48 tundi pärast kliiniliste sümptomite või palaviku taandumist.

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimainete, teiste beetalaktamaaside (nt penitsilliinid ja tsefalosporiinide) või teiste beetalaktamaasi inhibiitorite suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hoiatused Tõsised ja harvadel juhtudel letaalsed ülitundlikkuse (anafülaktilisi / anafülaktoidseid [sealhulgas šokk]) reaktsioonid esinesid nendel patsientidel, kes on saanud ravi penitsilliiniga, kaasa arvatud piperatsilliin / tasobaktaam. Enamasti esineb nimetatud reaktsioone nendel patsientidel, kellel on esinenud ülitundlikkust erinevate allergeenide suhtes. 
Patsientidel, kellel täheldati varasemat ülitundlikkust penitsilliini suhtes, esinesid tõsised reaktsioonid tsefalosporiiniga ravimisel. Ülitundlikkusreaktsioonide tekke korral piperatsilliini / tasobaktaami ravi käigus tuleb antibiootikumi võtmine lõpetada. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide tekke korral tuleb olla valmis adrenaliini manustamiseks ja teiste hädaabinõude rakendamiseks. 
Enne piperatsilliini / tasobaktaami ravikuuri algust tuleb patsientidel hoolikalt uurida varasemaid ülitundlikkusreaktsioone penitsilliinide, tsefalosporiinide ja teiste allergeenide suhtes. 
Antibiootikumi poolt indutseeritud pseudomembranoosse koliidi võimalusega tuleb arvestada ägeda, jätkuva kõhulahtisuse tekke korral, mis võib olla eluohtlik. Antibakteriaalse ravi kestel või peale ravi võivad tekkida pseudomembranoosse koliidi sümptomid. Seepärast on sellistel juhtudel vajalik piperatsilliini / tasobaktaami manustamise kohene katkestamine ning asendamine mõne muu sobiva ravimiga.  Ettevaatusabinõud Eriti pikemaajalise ravi korral võib esineda leukopeenia ja neutropeenia. Seetõttu tuleb perioodiliselt teha täielik vereanalüüs.
Pikemaajalise ravi korral tuleb perioodiliselt kontrollida organsüsteemide tööd, s.h neeru- ja maksafunktsiooni.
Beetalaktaamantibiootikumide kasutamisel on mõnikord esinenud veritsusi. Seda reaktsiooni on seostatud häiretega koagulatsiooni testides, nagu hüübivusaeg, trombotsüütide agregatsioon ja protrombiini aeg, kuid suurema tõenäosusega võivad need tekkida neerufunktsiooni puudulikkusega patsientidel. Veritsushäirete tekkimisel tuleb antibiootikumiravi katkestada ja alustada vastava raviga. 
Alati tuleb pidada meeles et resistentsete mikroorganismide tekkimine võib põhjustada superinfektsioone, eriti pikemaajalise ravi korral. Superinfektsioonide tuvastamiseks tuleks jälgida mikrobioloogilisi muutusi. Esinemise korral tuleb rakendada vastavaid abinõusid. 
Soovitatud annustest suuremate annuste intravenoossel manustamisel võib (eriti neerupuudulikkuse patsientidel) suureneda neuromuskulaarne erutuvus ja tekkida krambid.  
Piperacillin/Tazobactam Hexal 2000 mg/250 mg sisaldab 4,7 mmol (108 mg) naatriumi ühes viaalis.  Piperacillin/Tazobactam Hexal 4000 mg/500 mg sisaldab 9,4 mmol (216 mg) naatriumi ühes viaalis. Seda tuleb arvestada patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.
Hüpokaleemia võib esineda patsientidel, kelle kaaliumitase on madal või kes saavad samaaegselt ravi kaaliumitaset alandavate ravimitega; seetõttu kontrollitakse selliste patsientide elektrolüütide tase regulaarselt. Mõõdukas taseme tõus viitab vajadusele maksafunktsiooni jälgida.
Piperatsilliiniravi on seostatud tsüstilise fibroosi patsientidel palaviku tõusu ja lööbega (vt ka lõik 4.8).
Kuni uute andmete avalikustamiseni ei tohiks piperatsilliini/ tasobaktaami ravi kasutada lastel, kellel ei ole diagnoositud neutropeeniat.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoime probenetsiidiga:
Porbenetsiidi ja piperatsilliini/tasobaktaam samaaegne kasutamine pikendab piperatsilliini ja
tasobaktaami poolväärtusaeg ning langetab renaalset kliirensit. Maksimaalsed
plasmakontsentratsioonid jäid siiski muutumatuks mõlema ravimi puhul.

Koostoimed teiste ravimitega: Kliiniliselt kahjulikku farmakokineetilist koostoimet tobramütsiini või vancomütsiini võtnud tervetel normaalse neerufunktsiooniga isikutel ei tuvastatud. Tobramütsiini ja gentamütsiini kliirensit mõjutasid piperatsilliin ja tasobaktaam raske neerupuudulikkusega patsientidel. Nende patsientide puhul tuleb välistada piperatsilliini/tasobaktaami preparaadi kasutamist samaaegselt tobramütsiini ja gentamütsiiniga.
Teavet piperatsilliini kasutamise kohta koos aminoglükosiidiga vt lõik 6.2.

Koostoimed koos antikoagulantidega:
Samaaegsel manustamisel hepariiniga, suukaudsete antikoagulantidega või muude hüübimissüsteemi
ja trombotsüütide funktsiooni mõjutavate ravimitega tuleb sageli teostada koagulatsiooniteste ja
regulaarselt jälgida hüübimisnäitajaid.

Koostoimed vekurooniumiga: Samaaegsel piperatsilliini ja vekurooniumi manustamisel võib esineda neuromuskulaarse blokaadi pikenemine. Sarnase toimemehhanismi tõttu võib arvata, et mittepolariseerivate lihasrelaksantide kasutamine pikendab piperatsilliini kohalolekut. Seda tuleb arvestada, kui piperatsilliini/tasobaktaami kasutatakse operatsiooni ajal.
Koostoimed metotreksaadiga:
Piperatsilliin võib vähendada metotreksaadi eritumist. Metotreksaadi ravi saavatel patsientidel tuleb
jälgida metotreksaadi taset vereseerumis.

Koostoimed laboratoorsete analüüside tulemuses:
Piperatsilliini / tasobaktaami manustamisel võib tulemus olla valepositiivne uriinis veresuhkru
määramisel vase-vähendamise meetodil. Seetõttu on uriini glükoositaseme määramiseks soovitav
kasutada ensümaatilist glükoosoksidaasi meetodit.

Positiivseid tulemusi on saadud Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testis patsientidel, kes said piperatsilliini-tasobaktaami süste ja kellel hiljem Aspergillus infektsiooni ei tuvastatud. Mitte-Aspergillus polüsahhariidide ja polüfuranooside rist-reakstioone Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testis on täheldatud. Seetõttu tuleks piperatsilliin-tasobaktaami võtvate patsientide positiivseid teste tõlgendada ettevaatusega ja kontrollida teiste diagnostiliste meetodite abil.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus Puuduvad adekvaatsed ja kontrollitud uuringud piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni või eraldi piperatsilliini või tasobaktaami kasutamisest rasedatel. Loomkatsetes ilmnes reproduktiivne toksilisus (vt lõik 5.3). Piperatsilliin ja tasobaktaam läbivad platsentabarjääri. Piperacillin/Tazobactam Hexal’i ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.
Imetamine Piperatsilliin eritub väikestes kogustes rinnapiima. Tasobaktaami eritumist rinnapiima pole inimesel uuritud. Ravimpreparaadi toime rinnaga toidetavatele beebidele pole teada. Imetavaid naisi võib ravida ainult konkreetsetel juhtudel. Rinnaga toidetavatel beebidel võivad esineda kõhulahtisuse ja limaskestade seeninfektsioon, aga ka sensitisatsioon.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Harva võivad tekkida kõrvaltoimed (vt lõik 4.8), mis võivad mõjutada võimet juhtida autot ja töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse alusel järgmiselt: Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni ≤ 1/100); harv (≥1/10 000 kuni ≤1/1 000); väga harv (≤1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja love, mille esinemissagedus oli ≥1% kuid ≤10%.
Organsüsteem  Sage (>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000)  Väga harv (<1/10000), sh üksikjuhud: 
Infektsioonid ja infestatsioonid:  Candida superinfektsioonid 
Vere ja lümfisüsteemi häired:  leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia  aneemia, veritsuse esinemine (s.h purpur, ninaverejooks, veritsusaja pikenemine) eosinofiilia,  agranulotsütoos, positiivne Coombsi direktne test, pantsütopeenia, pikenenud osalise tromboplastiini aeg, pikenenud 

hemolüütiline aneemia  protrombiini aeg, trombotsütoos 
Immuunsüsteemi häired:  ülitundlikkusreaktsioon  anaülaktiline/ anaülaktoidne reaktsioon (sh šokk) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  hüpoalbumineemia, hüpoglükeemia, hüpoproteineemia, hüpokaleemia 
Närvisüsteemi häired   peavalu, unetus  Lihasnõrkus, hallutsinatsioonid, krambid 
Vaskulaarsed häired   hüpotensioon, flebiit, tromboflebiit  Nahaõhetus 
Seedetrakti häired  kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine  kõhukinnisus, düspepsia, kollatõbi, stomatiit  kõhuvalu, pseudomembranoosne koliit, suu kuivamine 
Maksa- ja sapiteede häired   alaniinaminotransferaasi tõus, aspartaataminotransferaasi tõus  Bilirubiini tõus, vere alulise fosfaadi tõus, gammaglutamüültransferaasi tõus, hepatiit 
Naha ja nahaalusekoe kahjustused  Lööve, sh maakulopapuloosne lööve  pruritus, urtikaaria, erüteem  bulloosne dermatiit, multiforme erüteem, higistamise suurenemine, eksanteem, ekseem  Stevensi-Johnson'i sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Artralgia, müalgia 
Neerude ja kuseteede häired  vere kreatiniini taseme tõus  interstitsiaalne nefriit, neerupuudulikkus  vere uurea lämmastiku tõus 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid   palavik, süstekoha reaktsioon  lihasjäikus, väsimus, turse 

Eelkõige neerupuudulikkusega patsientidel võib beetalaktaamide suurte annuste manustamine viia entsefalopaatia tekkeni (teadvuse häirumine, müokloonus, krambid).
Piperatsilliin-raviga on seostatud ka palaviku ja löövete sagenemist tsüstilise fibroosi haigetel.

4.9 Üleannustamine
Sümptomid Turustusjärgselt on teatatud piperatsilliini/tasobaktaami üleannustamisest. Enamikel juhtudel esines iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus tavaliste soovitatud annuste puhul. Soovitatud annustest suuremate annuste intravenoossel manustamisel võib  suureneda neuromuskulaarne erutuvus ja tekkida krambid (eriti neerupuudulikkusega patsientidel).
Intoksikatsiooni ravi
Üleannustamise korral tuleb piperatsilliini/tasobaktaami manustamine lõpetada.

Spetsiaalne antidoot puudub. 
Ravi on sümptomaatiline ja sõltub patsiendi kliinilisest seisundist. Erakorralise olukorra puhul on näidustatud kõik intensiivravi meetmed, nagu piperatsilliini puhul. 
Piperatsilliini ja tasobaktaami liigseid kontsentratsioone seerumis on võimalik alandada hemodialüüsi abil (üksikasju vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Penitsilliinide kombinatsioonid, k.a beetalaktamaasi inhibiitorid ATC-kood: J01CR05 
Toimemehhanism: Piperacillin kuulub ravimite gruppi, mida nimetatakse laia toimespektriga poolsünteetilisteks penitsilliinideks ja mis toimivad tõhusalt väga mitmete grampositiivsete ja gramnegatiivsete aeroobsete ja anaeroobsete mikroorganismide hävitamiseks ning mõjutavad bakteritsiidsust nii vaheseina kui rakuseina süsteesi pärssides. Tasobaktaam - triasolüüllmetüül penitsilliinhappesulfoon on efektiivne beetalaktamaasi inhibiitor, mis inaktiveerib paljusid plasmiidide poolt vahendatavaid ensüüme tavaliselt põhjustavad resistentsust penitsilliinide ja tsefalosporiinide suhtes, k. a kolmanda põlvkonna tsefalosporiinid. Tasobaktaami ühendamine piperatsilliini/tasobaktaami preparaadiga laiendab viimase antibakteriaalset spektrit kattes paljusid beetalaktamaase produtseerivaid baktereid, mis tavaliselt oleksid resistentsed sellele preparaadile ja paljude beetalaktaamantibiootikumidele. Seega on piperatsilliinil/tasobaktaamil kombineeritud laia toimespektriga antibiootikumi ja beetaklaktamaasi inhibiitori omadused. 
Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste omaduste suhe:
Sarnaselt teiste beetalaktamaasi antibakteriaalsele toimele, on aeg, mille jooksul piperatsilliini
plasmakonstentratsioon on kõrgem kui nakatunud organismis MIK (%T>MIK) näidanud parimat
korrelatsiooni efektiivsusega.

Resistentsuse mehhanism
Tasobaktaami olemasolu laiendab piperatsilliini toimespektrit ja hõlmab mikroorganisme, mis muudel
juhtudel oleksid beetalaktamaasi moodustumise tõttu resistentsed piperatsilliini ja muude
beetalaktaamantibiootikumide suhtes.

In vitro uuringud on näidanud, et I tüüpi beetalaktamaas, mis indutseerib tasobaktaami, ei mõjuta
gramnegatiivseid organisme.

In vitro uuringutes on ilmenud piperatsilliini/tasobaktaami ja aminoglükosaadi sünergeetiline efekt 
Pseudomonas aeruginosa'le ja teistele mikroorganismidele, k.a beetalatamaasi produtseerivatele
tüvedele.

Murdepunktid
Murdepunkti minimaalne pärssiv kontsentratsioon (MIK), mille alusel on organismid tundlikud,
vahepealsed ja resistentsed järgnevalt:

EUCAST'i kliinilised murdepunktid MIK 2008 (versioon 1.2):
Tundlikkuse testimise eesmärgil on tasobaktaami kontsentratsiooniks fikseeritud 4 mg/l

Patogeen  Liigiga seotud murdepunktid  (S) 
Enterobakterid  8/16 
Pseudomonas  16/16 
Gramnegatiivsed ja Grampositiivsed anaeroobid  8/16 

Liigiga mitteseotud murdepunktid
4/16

Streptokoki tundlikkus saadakse penitsilliini tundlikkusest. Stafülokoki tundlikkus tuletatakse oksatsilliini tundlikkusest.
Tundlikkus Teatud tüvede resistentsuse esinemissagedus võib varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul ning soovitav on järgida kohalikke resistentsusandmeid, eriti raskete infektsioonide ravimisel.  Vajaduse korral tuleb pöörduda eksperdi poole, kui kohalik resistentsus on sellel tasemel, et toimaine tõhusus mõnede infektsioonide ravis on küsitav.
Tavaliselt tundlikud liigid
Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid
Enterococcus faecalis  
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (metitsilliin-tundlik)
Koagulaas-negatiivne stafülokokk (metitsilliin-tundlik)

Streptococcus agalctiae Streptococcus pneumoniae* (penitsilliin-tundlik) Streptococcus pyogenes* ja teised beetahemolüütilised streptokid Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae*

Haemophilus spp.
Moraxella catarrhalis 
Proteus mirabilis

Anaeroobsed grampositiivsed mikroorganismid
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.

Anaeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid
Bacteroides fragilis *
Bacteroides fragilis rühm
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp. *

Liigid, mille puhul resistentsus võib olla probleemiks
Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid
Enterococcus avium $
Enterococcus faecium + $
Propionibacterium acnes $
Streptococcus pneumoniae* (keskmine penitsilliin-tundlikkus)
Viridans streptococci

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter spp. +$ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli*
Klebsiella spp.
Proteus, indoolikatse positiivne Pseudomonas aeruginosa *
Pseudomonas spp. * Pseudomonas stutzeri $ Serratia spp.
Anaeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Bacteroides spp. *
Algselt resistentsed organismid
Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid
Corynebacterium jeikeium
Staphylococcus aureus (metitsilliin-resistentsed)
Kogaulaas-negatiivsed stafülokokid (metitsilliin-resistentsed)
Strptococcus pneumoniae (penitsilliinresistentne)
Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia +$


* Registreeritud näidustustel on näidatud kliiniline efektiivsus selle suhtes.
$  liigil on algselt keskmine tundlikkus

+ liike, mille kõrget resistentsuse taset ( üle 50%) on märgatud ühes või mitmes Euroopa Liidu piirkonnas/riigis/regioonis.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Jaotumine

Piperatsilliini ja tasobaktaami maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse kohe pärast intravenoosset infusiooni või süsti. Manustades piperatsilliini tasobaktaamiga koos on piperatsilliini kontsentratsioonid sarnased sellele, kui piperatsilliini manustatakse vastavas koguses üksinda. 
Suurem proportsionaalne (ligikaudu 28%) tõus piperatsilliini ja tasobaktaami plasmakontsentratsioonis esineb juhul, kui annus 250mg tasobaktaami/2g piperatsilliini suureneb koguseni 500mg tasobaktaami/4g piperatsilliini. 
Plasmavalkudega seondub piperatsilliinist ja tasobaktaamist 20 kuni 30%. Piperatsilliini või tasobaktaami seondumist valkudega teiste ainete olemasolu ei mõjuta. Tasobaktaami metaboliidi võime valke siduda on mittearvestatav. 
Piperatsilliin ja tasobaktaam jaotub hästi kudedes ja koevedelikes, k.a soole limaskestas, sapipõies, kopsudes, sapis ja luudes.
Biotransformatsioon
Piperatsilliin metaboliseerub organismis mikrobioloogiliselt vähetähtsateks desetüülmetaboliitideks. Tasobaktaam metaboliseerub üheks mikrobioloogiliselt inaktiivseks metaboliidiks.
Eritumine

Piperatsilliin ja tasobaktaam erituvad glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel läbi neerude.
68% piperatsilliinist eritub muutumatul kujul uriiniga. Tasobaktaam ja tema metaboliidid erituvad neerude kaudu, milles on 80% tasobaktaamist muutumatul kujul ja ülejäänud metabloiidina. Piperatsilliin, tasobaktaam ja desetüülpiperatsilliin erituvad sapiga.
Pärast ühe või mitme annuse manustamist jääb tervetel isikutel piperatsilliini / tasobaktaami plasmast eritumise poolväärtusaeg 0,7 kuni 1,2 tunni piiridesse annuse suurusest ja infusiooni kestusest olenemata. Renaalse kliirensi langedes suureneb nii piperatsilliini kui tasobaktaami eritumise poolväärtusaeg.
Tasobaktaam ei mõjuta piperatsilliini farmakokineetilisi omadusi märkimisväärselt. Piperatsilliini mõjul langeb tasobaktaami eritumise kiirus.
Neerufunktsiooni häired Piperatsilliin ja tasobaktaam on hemodialüüsi teel eemaldatavad: 31% (piperatsilliini) ja 39% (tasobaktaami) manustatud annustest filtreeritakse. Peritonealdialüüsi käigus organismist eemaldatakse dialüüsivedelikus on 5% piperatsilliini ja 12% tasobaktaami  annusest. Patsiendid, keda ravitakse kroonilise ambulatoorse peritonealdialüüsi abil, peavad saama sama annuse, kui dialüüsi mittesaavad raske neerupuudulikkusega patsiendid.
Maksafunktsiooni häired Maksafunktsiooni häirega patsientidel piperatsilliini ja tasobaktaami plasmakontsentratsioonid pikenevad. Piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusaeg tõuseb maksatsirroosiga patsientidel võrdluses tervete isikutega vastavalt umbes 25% ja 18%. Maksafunktsiooni langus ei nõua annuste korrigeerimist.
Pediaatrilised patsiendid Piperatsilliini/Tasobaktaami farmakokineetilist mõju on uuritud pediaatrilistel patsientidel, kellel esines kõhuõõne ja muid infektsioone. Igas vanuserühmas oli piperatsilliini ja tasobaktaami renaalne eritumine vastavalt 70% ja 80% nagu täiskasvanutel.
Pediaatriliste patsientide keskmised piperatsilliini/tasobaktaami farmakokineetilised parameetrid erinevates vanuserühmades.
Piperatsilliini  Tasobaktaam 
Vanuserühm  Poolväärtusaeg  Kliirens (ml/min/kg)  Poolväärtus aeg  Kliirens (ml/min/kg) 
2...5-aastased  0,7  5,5  0,8  5,5 
6...12aastased  0,7  5,9  0,9  6,2 


5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse prekliinilised tavauuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Piperatsilliini/tasobaktaami ei ole kartsinogeensuse suhtes uuritud.
Viljakuse uuring piperatsilliini/ tasobaktaami mõjust tõi välja pesakonna suuruse vähenemise ja loote luustumise aeglustumise ja ribide variatsioonid pärast i.p. manustamist. F1 generatsiooni viljakust ja F2 generatsiooni embrüote arengut preparaat ei kahjustanud. Tetratogeenuse uuringus rottidega ei tuvastanud teratogeenseid mõjusid pärast preparaadi i.v. manustamist. Rottidel ei täheldatud mõju embrüonaalsele arengule, kui preparaati manustati emadele toksilistes annustes. Peri/postnataalset arengu kahjustused (väihenenud sünnikaal, vastsündinute surevus, surnultsündinute arvu suurenemine) ilmnesid juhul, kui emasloomadele manustati preparaati toksilistes annustes. 

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Puudub.

6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimpreparaatidega, välja arvatud need, mis on loetletud lõigus 6.6.
Kui Piperatsilliini / Tasobaktaami ravi ajal kasutatakse ka mõnda muud antibiootikumi (nt aminoglükosiidi), tuleb need manustada eraldi. Piperatsilliini / Tasobaktaami segamisel aminoglükosiideiga in vitro võib põhjustada aminoglükosiidide olulise inaktivatsiooni. 
Piperatsilliini / Tasobaktaami ei tohi segada süstlas või infusioonipudelis teiste ravimitega, sest puuduvad sobivustestid. 
Piperacillin/Tazobactam Hexal’i tuleb manustada teistest ravimitest eraldi infusioonisüsteemi kaudu, kuna sobivusteste pole tehtud. 
Keemilise ebastabiilsuse tõttu ei tohi Piperatsilliini / Tasobaktaami kasutada lahustega, mis sisaldavad naatriumvesinikkarbonaate. 
Ringer-laktaadi (Hartmann’i) lahus ei sobi piperatsilliini/tasobaktaamiga.
Piperatsilliini / Tasobaktaami ei tohi lisada veretoodetele või albumiini hüdrolüsaatidele.

6.3 Kõlblikkusaeg
Viaal enne avamist: 2 aastat
Viaal pärast esmakordset avamist/lahustamist: 

Pärast lahustamist (ja lahjendamist):
Lahustatud ja/või lahjendatud Piperacillin / Tazobactam Hexal tuleb kohe ära kasutada.
Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt tuleks ravim manustada kohe.  
Kasutamata lahus tuleb ära visata.


6.4 Säilitamise eritingimused
Avamata: Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.  Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Lahustatud ravimpreparaadi säilitamise tingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Piperacillin/Tazobactam Hexal 2000 mg/250 mg süste- või infusioonilahuse pulber:
Läbipaistvad 30 ml klaasviaalid on suletud halli butüülistkummist korgiga, millel on violetne PP/Al
flip-off kate.
Pakendi suurused : 1, 5, 10 või 12 viaali karbis.

Piperacillin/Tazobactam Hexal 4000 mg/500 mg süste -või infusioonilahuse pulber:
Läbipaistvad 48 ml klaasviaalid on suletud halli butüülkummist korgiga, millel on punane PP/Al flip-
off kate.
Pakendi suurused : 1, 5, 10, 12 või 50 viaali karbis.

Kõik pakendisuurused ei pruugi olla müügil.


6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend
Juhised lahustamiseks
Intravenoosne süst: 
Iga piperatsilliini/ tasobaktaami2000 mg/250 mg viaal tuleb lahustada 10 ml mõnes järgmises lahustis: 
Iga piperatsilliini/tasobaktaami 4000 mg/500 mg viaal tuleb lahustada 20 ml mõnes  järgmises
lahustis:

• Steriilne süstevesi

• 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus 

•  50 mg/ml (5%) dekstroosi vesilahus

• 50 mg/ml (5%) dekstroosilahus 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuses

Viaali keerutada kuni ravim on lahustunud. Intravenoosselt manustada vähemalt 3...5 minuti jooksul.


Intravenoosne infusioon:
Iga piperatsilliini / tasobaktaami 2000 mg/250 mg viaal tuleb lahustada 10 ml mõnes eespool
nimetatud lahustis.
Iga piperatsilliini / tasobaktaami 4000 mg/500 mg viaal tuleb lahustada 20 ml mõnes eespool
nimetatud lahustis.

Lahustatud lahust võib edasi lahjendada 50...100 ml-ni eespool nimetatud lahustis või 60 mg/ml (6%)
dekstraanilahusega 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuses. Intravenoosne infusioon peaks kestma
20...30 minutit.

Ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada.

Lahjendamine /lahustamine tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes. Lahust tuleb kontrollida visuaalselt
võõrosakeste ja värvi muutuste suhtes enne manustamist. Lahus peab olema selge ja võõrosakestest
vaba, vastasel juhul ei tohi seda kasutada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjalid tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

HEXAL AG Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

2000 mg/250 mg: 663809 4000 mg/500 mg: 663709

9. ESIMESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.12.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud mais 2010