Prialt

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Prialt 25 mikrogrammi/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 25 μg zikonotiidi (atsetaadina).

Iga viaal sisaldab 500 μg zikonotiidi (atsetaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Selge, värvitu lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Zikonotiid on näidustatud raske, kroonilise valu raviks täiskasvanutele, kes vajavad intratekaalset (IT) analgeesiat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Zikonotiid-ravi võivad rakendada ainult ravimpreparaatide intratekaalse (IT) manustamise kogemusega arstid.

Täiskasvanud (sh ≥ 65 aastased eakad)

Zikonotiidi algannus on 2,4 μg päevas ja seda tiitritakse individuaalselt, lähtudes ravimi mõjust patsiendile ja kõrvaltoimetest. Annuseid tuleb tiitrida ≤ 2,4 μg kaupa päevas kuni maksimaalse annuseni 21,6 μg päevas. Annuseid tohib suurendada minimaalselt 24 tunni järel; ohutuse tõttu on soovitatav annustevaheline intervall 48 tundi või enam. Kõrvaloimete ravis võib annuse vajadusel langetada ükskõik millisele tasemele (sh võib infusiooni peatada). Ligikaudu 75% ravile rahuldavalt allunud patsientidest vajab ravimit annuses ≤ 9,6 μg päevas.

Zikonotiidi tuleb manustada püsiinfusioonina intratekaalkateetri kaudu, kasutades välist või implanteeritud mehhaanilist infusioonipumpa, millega on võimalik infundeerida täpne kogus ravimit. Et intratekaalruumi pikaajalisel kateteriseerimisel on meningiidi risk suurem välist kateetrisüsteemi kasutades, soovitatakse zikonotiidi pika perioodi vältel manustades kasutada kehasiseseid süsteeme. Välist kateetrisüsteemi tuleks kasutada ainult juhul, kui sisemist süsteemi ei saa implanteerida.

Kui vajatakse väikeseid zikonotiidi annuseid (näiteks tiitrimist alustades), tuleb zikonotiidi lahjendada säilitusainevaba naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega (vt lõik 6.6).

Kasutamine lastel (< 18 aastastel)

Zikonotiidi ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu. Lastel kasutamise kogemus puudub.

Kasutamine maksafunktsiooni häirega patsientidel

Maksafunktsiooni häirega patsientidel pole uuringuid läbi viidud. Maksafunktsiooni häirega patsientidele tuleb zikonotiidi manustada ettevaatlikult.

Kasutamine neerufunktsiooni häirega patsientidel

Neerufunktsiooni häirega patsientidel pole uuringuid läbi viidud. Neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb zikonotiidi manustada ettevaatlikult.

Prialt on mõeldud ainult intratekaalseks kasutamiseks.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Zikonotiidi ei tohi kasutada samaaegselt IT keemiaraviga (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pikaajaline kasutamine

Kuigi zikonotiidi on uuritud pikaajalistes, avatud tõhususe ja ohutuse kliinilistes uuringutes, pole läbiviidud kontrollitud uuringud kestnud kauem kui 3 nädalat (vt lõik 5.1). Võimalik pikaajaline toksiline toime seljaajju ei ole välistatud ja seda puudutavad kliinilised andmed on piiratud (vt lõik 5.3). Seetõttu on ravimit pikaajaliselt kasutades vajalik ettevaatus.

Manustamistee

Ravimpreparaatide intratekaalsel (IT) manustamisel on risk raskekujuliste infektsioonide (näiteks meningiit) tekkeks, mis võivad osutuda eluohtlikeks. Kateetri kanali kaudu või infusioonisüsteemi tahtmatu kontaminatsiooni tagajärjel organismi tunginud haigustekitajate põhjustatud meningiit on teada tüsistus, mis võib tekkida ravimite intratekaalsel manustamisel, eelkõige kehavälist süsteemi kasutades.

Patsiendid ja arstid peavad olema tähelepanelikud meningiidi tüüpkaebuste ja -sümptomite suhtes.

Kateetri otsa optimaalset intratekaalset asetust ei ole kindlaks määratud. Kateetri paigutamine madalamale, nt lumbaaltasemele, võib vähendada zikonotiidiga seotud neuroloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedust. Seetõttu tuleb kateetri otsa asukohta hoolikalt läbi mõelda, et võimaldada piisavat juurdepääsu seljaaju notsitseptiivsetesse segmentidesse ja samal ajal vähendada ravimpreparaadi kontsentratsioone peaaju tasemel.

Samaaegset süsteemset keemiaravi ja IT zikonotiidi on saanud vaid väike arv patsiente. Süsteemset keemiaravi saavatele patsientidele tuleb zikonotiidi manustada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Kretiinkinaasi tasemete tõus

Intratekaalset zikonotiid-ravi saavatel patsientidel suureneb sageli kreatiinkinaasi aktiivsus, mis on üldjuhul asümptomaatiline. Kreatiinkinaasi aktiivsuse progressiivne suurenemine ei ole aga tavaline. Soovitatav on jälgida kreatiinkinaasi aktiivsust. Püsiva tõusu või kaasneva müopaatia või rabdomüolüüsi kliiniliste nähtude korral tuleks kaaluda zikonotiidi ära jätmist.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Kliiniliste uuringute käigus ei ole täheldatud ülitundlikkusreaktsioone (sh anafülaksiat) ning zikonotiidi intratekaalsel manustamisel tundub immunogeensus olevat vähene. Siiski ei saa raskekujuliste allergiliste reaktsioonide teket välistada.

Kognitiivsed ja neuropsühhiaatrilised kõrvaltoimed

Zikonotiidiga ravitud patsientidel tekib sageli kognitiivseid ja neuropsühhiaatrilisi kõrvaltoimeid, eelkõige segasust. Kognitiivsed häired kaovad tüüpilisel juhul mõnenädalase ravi järel. Zikonotiidiga ravitud patsientidel on teatatud ägedatest psühhiaatriliste häirete episoodidest, nagu näiteks hallutsinatsioonid, paranoilised reaktsioonid, vaenulikkus, agressiivsus, psühhoos ja maniakaalsed reaktsioonid. Kognitiivsete häirete või neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete sümptomite või kaebuste tekkides tuleks zikonotiidi annuseid vähendada või ravi katkestada, samas tuleb mõelda ka teistele võimalikele põhjustele. Zikonotiidi kognitiivsed toimed on pöörduvad üldjuhul 1.–4. nädalal pärast ravi ära jätmist, kuid osal juhtudel võivad jääda püsima.

Tugeva kroonilise valuga patsientide seas tuleb üldpopulatsiooniga võrreldes sagedamini ette enesetappe ja enesetapukatseid. Zikonotiid võib põhjustada või süvendada depressiooni, mistõttu selle suhtes tundlikel patsientidel suureneb ka enesetapurisk.

Kesknärvisüsteemi pidurdamine

Zikonotiid on põhjustanud teadvuse taseme langust. Üldiselt jääb patsient teadvusele ja hingamine ei pidurdu. See kõrvaltoime võib ise mööduda, kuid zikonotiid tuleks siiski kuni olukorra lahenemiseni ära jätta. Nendel patsientidel ei soovitata zikonotiid-ravi uuesti alustada. Peale selle tuleks kaaluda samaaegselt võetavate kesknärvisüsteemi (KNS) depressantide ärajätmist, sest ka need ravimid võivad teadvuse taset langetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Zikonotiidiga ei ole tehtud spetsiifilisi ravimite koostoimete kliinilisi uuringuid. Zikonotiidi väike kontsentratsioon plasmas, ainevahetus organismis laialt levinud peptidaaside vahendusel ja suhteliselt vähene seonduvus plasmavalkudega (vt lõik 5.2) teeb ainevahetusel põhinevad ja plasmavalkudelt väljatõrjumisega seotud koostoimed zikonotiidi ja teiste ravimite vahel ebatõenäoliseks.

Puuduvad kliinilised andmed koostoimete kohta IT keemiaravi ja IT zikonotiidi vahel. Zikonotiidi ja IT keemiaravi ei tohi koos kasutada (vt lõik 4.3).

Samaaegset süsteemset keemiaravi ja IT zikonotiidi on saanud vaid väike arv patsiente. Süsteemset keemiaravi saavatele patsientidele tuleb zikonotiidi manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Spetsiifiliselt peptidaase/proteaase mõjutavad ravimid ei avalda tõenäoliselt toimet zikonotiidi sisaldusele plasmas. Väga vähestele kliinilistele uurimustele tuginedes ei ole ei angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritel (näiteks benasepriil, lisinopriil ja moeksipriil) ega HIV proteaasi inhibiitoritel (näiteks ritonaviir, sakvinaviir, indinaviir) ilmset mõju zikonotiidi sisaldusele plasmas.

Zikonotiid ei toimi opiaadiretseptoritesse. Kui zikonotiid-ravi alustades lõpetatakse opiaatide kasutamine, tuleks opiaadid ära jätta järk-järgult. Kui soovitakse opiaatide intratekaalset manustamist lõpetada, tuleks opiaatide intratekaalset infusiooni mõne nädala jooksul järk-järgult vähendada ja ravim asendada farmakoloogiliselt ekvivalentses annuses suukaudsete opiaatidega. IT zikonotiidi võib IT morfiini stabiilsetele annustele (vt lõik 5.1) lisada, kuid tuleb olla tähelepanelikum, sest vaatamata väikestele zikonotiidi annustele täheldati uuringus 202 neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete (segasus/mõtlemishäired, paranoidsed reaktsioonid ja hallutsinatsioonid ning kõnnakuhäired) sagenemist ning osad neist kõrvaltoimetest on olnud tõsised. IT zikonotiidi lisamisel IT morfiinile on täheldatud ka oksendamise ja anoreksia ning perifeersete tursete teket. IT morfiini stabiilsete annuste lisamine IT zikonotiidile oli paremini talutav (on teatatud pruriidi tekkest). (Vt lõik 5.1).

Somnolentsuse sagedasemat teket on täheldatud zikonotiidi manustamisel samaaegselt süsteemse baklofeeni, klonidiini, bupivakaiini või propofooliga, seetõttu on praegu soovitatav neid samaaegselt mitte kasutada.

Puuduvad andmed partsiaalsete opioidi agonistide (näiteks buprenorfiin) ja zikonotiidi samaaegse kasutuse kohta.

4.6 Rasedus ja imetamine

Zikonotiidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Zikonotiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Pole teada, kas zikonotiid imendub rinnapiima või mitte. Seetõttu ei tohi zikonotiidi rinnaga toitmise ajal kasutada, kui see ei ole hädavajalik.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Zikonotiid võib põhjustada segasust, somnolentsust ja teisi neuroloogilisi kõrvaltoimeid, mistõttu tuleks patsientidele soovitada mitte juhtida autot ega töötada masinatega, kui see on asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Zikonotiidi ohutust intratekaalse püsiinfusioonina manustades on uuritud rohkem kui 1400 patsiendil, kes on osalenud ägeda ja kroonilise valu kliinilistes uuringutes. Ravimit on manustatud pooleteise tunnise boolusinfusioonina kuni üle 6-aastase püsikasutusena. Keskmine manustamisaeg oli 43 päeva. Infusioonikiirus varieerus vahemikus 0,03–912 μg päevas, keskmiseks lõppannuseks oli 7,2 μg päevas.

Kliinilistes uuringutes tekkis ravimi kõrvaltoimeid 88% patsientidest. Pikaajalistes kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemateks ravimi kõrvaltoimeteks pearinglus (42%), iiveldus (30%), nüstagm (23%), segasusseisund (25%), kõnnakuhäired (16%), mäluhäired (13%), hägustunud nägemine (14%), peavalu (12%), asteenia (13%), oksendamine (11%), ja uimasus (10%). Enamik kõrvaltoimetest olid kerge kuni keskmise raskusega ja aja jooksul mööduvad.

Allpool on sageduse järgi toodud kõik kõrvaltoimed, millest on teatatud zikonotiidi intratekaalse manustamise kliinilistes uuringutes (lühi- ja pikaajaline kasutus).

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt: sepsis, meningiit

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: isulangus, isutus

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: segasusseisund

Sage: ärevus, kuulmishallutsinatsioonid, unetus, agitatsioon, orientatsioonihäired, hallutsinatsioonid, nägemishallutsinatsioonid, depressioon, paranoia, ärrituvus, depressiooni süvenemine, närvilisus, meeleolu labiilsus, vaimse seisundi muutused, ärevuse süvenemine, segasuse süvenemine.

Aeg-ajalt: deliirium, psühhootilised häired, ensetapumõtted, enesetapukatse, mõtte katkestus, ebatavalised unenäod, agressiivsus

Närvisüsteemi häired

Väga sage: pearinglus, nüstagm, mäluhäired, peavalu, somnolentsus

Sage: düsartria, amneesia, maitsehäired, treemor, tasakaaluhäired, ataksia, afaasia, põletustunne, sedatsioon, paresteesia, hüpasteesia, tähelepanuhäired, kõnehäired, arefleksia, koordinatsioonihäired, posturaalne pearinglus, kognitiivsed häired, hüperesteesia, hüporefleksia, maitsetundetud, teadvuse taseme langus, tundehäired, parosmia, vaimse võimekuse langus

Aeg-ajalt: inkoherentsus, teadvuse kadu, kooma, stuupor, krambid, aju veresoonkonna äge haigus, entsefalopaatia

Silma kahjustused

Väga sage: hägustunud nägemine

Sage: topeltnägemine, nägemishäired, valguskartlikkus

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: vertiigo, tinnitus

Südame häired

Aeg-ajalt: kodade virvendus

Vaskulaarsed häired

Sage: ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: düspnoe

Aeg-ajalt: respiratoorne distress

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, oksendamine

Sage: kõhulahtisus, suukuivus, kõhukinnisus, iivelduse ägenemine, ülakõhuvalu

Aeg-ajalt: düspepsia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: nahasügelemine, suurenenud higistamine

Aeg-ajalt: nahalööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: jalavalu, lihasevalu, lihasespasmid, lihasekrambid, lihasnõrkus, liigesevalu, perifeersed tursed

Aeg-ajalt: rabdomüolüüs, müosiit, seljavalu, lihastõmblused, kaelavalu

Neerude ja kuseteede häired

Sage: uriini retentsioon, urineerimistakistus, düsuuria, kusepeetus

Aeg-ajalt: äge neerupuudulikkus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: kõnnakuhäired, asteenia

Sage: nõrkus, palavik, letargia, perifeersed tursed, treemor, kukkumine, valu rinnus, külmatunne, valud, ärevustunne, valu ägenemine

Aeg-ajalt: käimisraskused

Uuringud

Sage: vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, kaalulangus

Aeg-ajalt: ebanormaalne EKG, aspartaat aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, seerumi kreatiinfosfokinaasi MM fraktsiooni suurenemine, kehatemperatuuri tõus

Meningiiti, kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemist ja KNS kõrvaloimeid puudutavaid erikommentaarid ja asjakohased hoiatused vt lõik 4.4.

4.9 Üleannustamine

Intravenoosse infusiooni uuringutes manustati tervetele meessoost vabatahtlikele zikonotiidi annuses kuni 70 000 μg päevas või soovitatud maksimaalsest päevasest intratekaalsest infusiooniannusest 3200 korda suuremaid annuseid. Posturaalset hüpotensiooni täheldati peaaegu kõigil isikutel, kes said suurtes annustes intravenoosset zikonotiidi.

Maksimaalne soovitatud intratekaalne annus on 21,6 μg päevas. Kliinilistes uuringutes kasutatud maksimaalne intratekaalne zikonotiidi annus oli 912 μg päevas. See saavutati ravimi annust 7 päeva jooksul tiitrides.

Ühes kliinilises uuringus manustati ühele vähihaigele meespatsiendile juhuslikult IT zikonotiidi üleannus 744 μg 24 tunni jooksul (31 μg tunnis). Seejärel jätkati uuesti ravi ettenähtud annustega pärast seda, kui valuskoor oli visuaal-analoogse skaala (VASPI, Visual Analog Scale of Pain Intensity) järgi langenud 82 mm-lt 2,5 mm-le. Osal patsientidel, kes said maksimaalsest soovitatud annusest suuremaid intratekaalseid annuseid, täheldati farmakoloogiliste toimete tugevnemist. Muuhulgas tekkis ataksia, nüstagm, pearinglus, stuupor, teadvuse taseme langus, lihasespasmid, segasusseisund, sedatsioon, hüpotensioon, afaasia, kõnehäired, iiveldus ja oksendamine. Puudusid viited hingamise pärssimisele. Enamik jälgimisel olnud patsientidest taastus 24 tunni jooksul pärast ravimi ära jätmist.

Üleannuse saanud patsientidel tuleb rakendada üldisi toetavaid ravivõtteid kuni tugevnenud farmakoloogiliste toimete taandumiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: analgeetikumid: muud analgeetikumid ja antipüreetikumid, ATC-kood: N02BG08

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada täielikku informatsiooni ravimpreparaadi kohta. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse/uuendatakse.

Zikonotiid on ω-konopeptiidi sünteetiline analoog, MVIIA, mida leidub meremao Conus magus mürgis. Zikonotiid on N-tüüpi kaltsiumikanali blokaator (NCCB). NCC-d reguleerivad neurotransmitterite vabanemist spetsiifilistes neuronite populatsioonides, mis vastutavad valu spinaalse töötluse eest. Nende neuronaalsete NCC-dega seondudes pärsib zikonotiid pingest sõltuvat kaltsiumi sissevoolu primaarsetesse notsitseptiivsetesse aferentsetesse närvilõpmetesse seljaaju dorsaalse sarve pindmistes kihtides. Selle toime tulemusena pärsitakse neurotransmitterite vabanemist (sh substants P) ja sellega valusignaali ülekannet seljaajus.

Kuigi 1 tund pärast IT manustamist on täheldatud statistiliselt olulist seost ja usaldusväärset korrelatsiooni ajuvedeliku (CSF) ravimisisalduse (AUC, Cmax) ja kliinilise vastusreaktsiooni vahel, pole annuse, kontsentratsiooni ja vastusreaktsiooni vahelist suhet täpselt kindlaks tehtud. Paljudel ravile alluvatel patsientidel saabub maksimaalne valuvaigistav toime mõne tunni jooksul pärast sobiva annuse manustamist. Kuid osal patsientidel võib maksimaalse toime saabumine viibida kuni ligikaudu 24 tundi. Pidades silmas valuvaigistva toime ja kõrvaltoimete teket samade annuste puhul, on soovitatavaks intervalliks annuste suurendamise vahel 48 tundi või enam. Kõrvaltoimete ravis võib annust vajadusest lähtuvalt langetada ükskõik millisele tasemele (sh infusiooni peatada).

Närvisüsteemi kõrvaltoimed, eelkõige pearinglus, iiveldus ja kõnnakuhäired tunduvad olevat korrelatsioonis toimeaine sisaldusega ajuvedelikus, kuigi kindlat seost ei ole kinnitatud.

Madal kontsentratsioon plasmas IT infusiooni ajal tuleneb soovitatult madalatest IT infusiooniannustest ja suhteliselt kiirest plasma kliirensist (vt lõik 5.2). Seetõttu peaksid süsteemse imendumisega seotud farmakoloogilised toimed olema minimaalsed.

Keskmine toimiv annus on ligikaudu 6,0 μg päevas ja ligikaudu 75% ravile alluvatest patsientidest vajavad annuseid ≤ 9,6 μg päevas. Et piirata tõsiste kõrvaltoimete teket, ei soovitata kasutada maksimaalset annust 21,6 μg päevas. Kliinilistes uuringutes on aga täheldatud, et patsiendid, kes taluvad annuseid 21,6 μg päevas pärast aeglast annuse tiitrimist 3-4-nädalase perioodi vältel, taluvad suuri annuseid kuni 48,0 μg päevas üldiselt hästi.

Puuduvad tõendid, et patsientidel kujuneks zikonotiidi suhtes farmakoloogiline tolerantsus. Sellele vaatamata ei saa piiratud andmete tõttu tolerantsuse teket täielikult välistada. Intratekaalkateetri läbilaskvuse kontrolli tuleks kaaluda, kui zikonotiidi vajadus pidevalt suureneb, kuid seisund ei parane ja kõrvaltoimed ei sagene.

Zikonotiidiga on läbi viidud kolm platseeboga kontrollitud uuringut.

Kaks lühiajalist uuringut, 95-001 (vähivalu) ja 96-002 (mitte-vähivalu), kus osales 366 patsienti, on tõestanud intratekaalse zikonitiidi efektiivsust raske, kroonilise valu ravis. Primaarset efektiivsusnäitajat hinnati visuaal-analoogse valuskaala (VASPI) skoori protsentuaalse muutuse järgi. Need uuringud olid lühiajalise kestusega (vastavalt 5 ja 6 päeva) ning nendes tõsteti annuseid kiiremini ja kasutati suuremaid annuseid kui peatükis 4.2 soovitatud.

aRavile alluvatena defineeriti järgmisi patsiente: 1) kellel tekkis ≥ 30% VASPI skoori langus võrreldes algnäitajaga; 2) kes said samaaegselt stabiilses või vähenevas annuses opioidseid valuvaigisteid; ja 3) kellel opiaate kasutades ei muudetud opiaadi tüüpi eelinfusioonist alates.

aRavile alluvatena defineeriti järgmisi patsiente: 1) kellel tekkis ≥ 30% VASPI skoori langus võrreldes algnäitajaga; 2) kes said samaaegselt stabiilses või vähenevas annuses opioidseid valuvaigisteid; ja 3) kellel opiaate kasutades ei muudetud opiaadi tüüpi eelinfusioonist alates.

b164 patsiendil määrati zikonotiidi VASPI skoor tiitrimise lõppedes.

SD – standardhälve.

Valu põhjused olid uuringutes 95-001 (vähivalu) ja 96-002 (mitte-vähivalu) erinevad, mh luuvalu (n = 38) tingituna peamiselt luumetastaasidest (n = 34), müelopaatia (n = 38), kelledest pooltel oli seljaajuvigastus koos paralüüsiga (n = 19), neuropaatia (n = 79), radikulopaatia (n = 24), seljavalu (n = 91) peamiselt ebaõnnestunud seljaoperatsiooni tõttu (n = 82) ja muud põhjused (n = 82). Osadel patsientidel oli samaaegselt mitu valupõhjust. IT zikonotiidi tõhusus oli ilmne kõikides gruppides.

Uuring 301 (n = 220) kestis kauem (21 päeva). Selles kasutati enam ettevaatlikku ravimi annuse tiitrimist ja madalaid zikonotiidi IT annuseid. Uuringusse 301 kaasatud patsiendid olid kolmest uuringust ravile kõige halvemini allunud patsientide populatsioon. Kõikidel 301 uuringus osalenud patsientidel ebaõnnestus IT ravi kombineerituna analgeetikumidega ja nende arstide hinnangul ei allunud valu hetkel saadaolevatele valuvaigistitele 97%-l patsientidest. Enamikel patsientidel oli seljavalu (n = 134) tingituna eelkõige ebaõnnestunud seljaoperatsioonist (n = 110); väiksemal hulgal esines neuropaatiat (n = 36). Vaid viiel patsiendil oli vähivalu. Primaarset efektiivsusnäitajat hinnati visuaal-analoogse valuskaala (VASPI) skoori protsentuaalse muutuse järgi. IT zikonotiid-ravi tõhusus oli uuringus 301 madalam võrreldes kahe eelneva lühiaegse uuringuga. Kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste oli samuti väiksem.

Kliinilised uuringud 201 ja 202 on näidanud, et IT zikonotiidi ja IT morfiini kombinatsioon võib tõhusalt valu vaigistada ja vähendada süsteemsete opioidide kasutust kindlal ajaperioodil patsientidel, kelle valu ei olnud piisavalt kontrollitud, kui manustati kas ainult IT zikonotiidi (keskmiselt 8,7 μg päevas, keskmiselt 25,7 μg päevas – uuring 201) või ainult IT morfiini maksimaalseid talutavaid annuseid (uuring 202). IT zikonotiidi lisamisel IT morfiini stabiilsetele annustele, kuid samuti IT zikonotiidi monoteraapia alustamisel võivad tekkida psühhootilised kõrvaltoimed (nt hallutsinatsiooni, paranoidsed reaktsioonid). Samuti võivad patsiendid ravi katkestada seoses kõrvaltoimete intensiivistumisega (vt lõik 4.5).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Zikonotiidi farmakokineetikat ajuvedelikus on uuritud järgmises uuringus, kus kroonilise valuga patsientidele manustati 1-10 μg zikonotiidi ühetunnise IT infusioonina. Peale selle uuriti plasma farmakokineetikat pärast ravimi intravenoosset (0,3 – 10 μg/kg/24 h) manustamist. IT ja intravenoosse farmakokineetika näitajad on kokkuvõtlikult esitatud järgmises tabelis.

Imendumine: ühetunnise IT manustamise (1–10 μg) järel olid nii kumulatiivsed kontsentratsioonid (AUC; vahemikus: 83,6–608 ng/h/ml) kui ka maksimaalne kontsentratsioon (Cmax; vahemikus: 16,4–132 ng/ml) väga varieeruvad ja annusest sõltuvad, kuid tundusid vaid osaliselt olevat annusega korrelatsioonis. Plasmakontsentratsioon IT püsiinfusiooni (≥ 48 h, ≤ 21,6 μg päevas) puhul tundus olevat suhteliselt madal ja tüüpilisel juhul mittesedastatav (ligikaudu 80% valuga patsientidelt kogutud proovides ei olnud ravimisisaldus määratav, st < 0,04 ng/ml). Pikaajalise IT manustamise järel (kuni 9 kuud) ei ole zikonotiidi kuhjumist plasmas täheldatud.

Jaotumine: keskmine zikonotiidi jaotusruumala ajuvedelikus (Vd: 99 ml) jääb seljaajuvedeliku mahu (ligikaudu 75 ml) ja kogu ajuvedelikumahu (ligikaudu 130 ml) vahele. Zikonotiid jaotub peamiselt ajuvedelikus ja imendub seejärel vereringesse. Süsteemsesse vereringesse jõudes tundub zikonotiid jaotuvat ulatuslikumalt, kuna plasma jaotusruumala on ligikaudu 30 l ja seondumine inimese plasmavalkudele vaid ligikaudu 53% (mitte-spetsiifiliselt).

Biotransformatsioon: zikonotiid on peptiid, mis koosneb 25-st L-konfiguratsiooniga looduslikust aminohappest ja ei ole tõenäoliselt ajuvedelikus analüüsitavalt metaboliseeritav. Pärast süsteemsesse vereringesse imendumist läbib zikonotiid kõigepealt proteolüütilise lõhustamise erinevate peptidaaside/proteaaside poolt, mida leidub enamikes organites (nt neerud, maks, kopsud, lihased jne). Lõhustumise tulemusel lagundatakse zikonotiid peptiidifragmentideks ja üksikuteks vabadeks aminohapeteks. Tekkinud vabad aminohapped seondatakse raku kandjasüsteemidega ja need kas läbivad tavalised muundamisprotsessid või kasutatakse substraadina järgnevates biosünteesiprotsessides. Kuna need peptidaasid jaotuvad ulatuslikult, pole oodata, et maksa- või neerufunktsiooni häire mõjutaks zikonotiidi süsteemset kliirensit. Mitmesuguste eeldatavate proteolüütiliste laguproduktide bioloogilist aktiivsust ei ole hinnatud. Pole tõenäoline, et zikonotiidi laguproduktid oleksid olulisel määral bioloogiliselt aktiivsed, sest üksikutest lingukujulistest peptiidi struktuuridest koosnevad peptiidid seonduvad eelistatult N-tüüpi pingetundlikele kaltsiumikanalitele, mis on mitmed suurusjärgud väiksem kui eelühendi (zikonotiidi) puhul.

Eritumine: zikonotiidi keskmine kliirens (0,38 ml/min) vastab enamvähem täiskasvanud inimese ajuvedeliku eliminatsiooni kiirusele (0,3 – 0,4 ml/min). Seega eritatakse zikonotiid ajuvedelikust (keskmine t½ = 4,6 h) peamiselt põhivooluga läbi ämblikuvõrkkelme hattude kesknärvisüsteemist välja, millele järgneb ülekanne süsteemsesse vereringesse. IT manustamise järel võib sedastada väga madalaid tsirkuleeriva zikonotiidi plasmakontsentratsioone, kuna IT infusioonikiirus on väike ja plasmakliirens suhteliselt kiire. Keskmine plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) on 1,3 h. Zikonotiid on suhteliselt väikese molekulkaaluga peptiid (M = 2,639) ja see filtreeritakse neerupäsmakestes, kuid intravenoosse infusiooni järel sedastatakse inimese uriinist ainult minimaalsed zikonotiidi kogused (< 1%). Selle põhjus on peaaegu kõikide filtreeritud aktiivainete kiire endotsütoos ja lõplik tagasitransport süsteemsesse vereringesse.

Erirühmad: kuigi olemasolevad andmed on piiratud, ei ole IT manustamise järel täheldatud rassi, kehakaalu, soo või vanuse ilmset mõju ajuvedeliku zikonotiidi kontsentratsioonile. Neeru- või maksafunktsiooni häire mõju hindavaid tavauuringuid pole läbiviidud, kuid arvestades peptidaaside olemasolu erinevates elundites, pole alust arvata, et neeru- või maksafunktsiooni häire mõjutaks olulisel määral zikonotiidi süsteemset kontsentratsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilisi toksilisi toimeid seoses zikonotiidi manustamisega on täheldatud ainult selliste kontsentratsioonide puhul, mida peetakse inimesele piisavalt suureks, mistõttu kliinilise kasutuse korral on risk vähene.

Rottidel ja koertel täheldati ravimi subkroonilisel intratekaalsel manustamisel püsiinfusiooni teel täheldati käitumismuutusi, kui kasutati maksimaalsest kliiniliselt soovitatud intratekaalse infusiooni annusest 21,6 μg päevas (mg/kg järgi) ≥ 8 korda suuremaid. Neid mõjusid defineeriti zikonotiidi intensiivistunud farmakoloogiliste toimetena ja mitte neurotoksilise kahjustuse või sihtorgani toksilisusena. Täheldati mööduvaid ja taaspöörduvaid neuroloogilisi ilminguid, sh treemorid, koordineerimatud liigutused ning hüper- ja hüpoaktiivsus.

Katseloomadel ei ole näidatud püsiva N-tüüpi kaltsiumikanali blokaadi kaugtagajärgi neuronite funktsioonile. Närvisignaali ülekande muutusi ei ole katseloomadel uuritud. Zikonotiid ei ole bakteritel esile kutsunud geenimutatsioone ega ole olnud genotoksiline. Pikaajalisi loomuuringuid zikonotiidi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole läbi viidud. Zikonotiid ei kutsunud esile rakutransformatsiooni in vitro Süüria hamstri embrüo (SHE) testides ega suurendanud rakkude proliferatsiooni (preneoplastiliste lesioonide moodustumist) ega apoptoosi pärast ravimi subkroonilist intratekaalselt manustamist koertele.

Rottide viljakusuuringutes ei tekkinud kõrvaltoimeid isasloomadele, kuid emasloomadel täheldati kollaskeha, implantatsioonikohtade ja elusate embrüote arvu vähenemist. Inimesele soovitatud maksimaalsest intratekaalsest annusest kuni 2300 korda suurema annuse manustamisel ei täheldatud kahjulikku toimet emasloomade viljakusele ega postnataalsele arengule.

Zikontiid ei olnud rottidele ja küülikutele teratogeense toimega annustes, mis olid inimese plasmatasemest < 100 korda suuremad.

Tulemused ei viita olulisele riskile inimestele seoses suhteliselt kõrge süsteemse kontsentratsiooniga, mis olid vajalikud rottidel ja küülikutel nende mõjude esile kutsumiseks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Metioniin

Naatriumkloriid

Süstevesi

Vesinikkloriidhape (pH kohandaja)

Naatriumhüdroksiid (pH kohandaja)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

On tõestatud, et temperatuuril 37 °C püsivad keemilised ja füüsikalised omadused 60 päeva.

Vältimaks mikrobiaalset saastumist tuleb ravim pärast lahustamist kanda kohe üle infusioonipumpa. Kui ravimit ei kasutata koheselt, vastutab kasutaja säilitamisaja (mitte kauem kui 24 tundi) ja

säilitamistingimuste (hoida 2°C...8°C) täitmise eest, välja arvatud juhul kui ravimi lahustamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte hoida sügavkülmas. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühekordse kasutusega I tüüpi klaasist viaalid butüülkummist korkidega, mis on kaetud fluoritud polümeeriga.

Iga viaal sisaldab 20 ml infusioonilahust.

Ühes karbis on üks viaal.

6.6 Erinõuded hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui Prialti on vaja eelnevalt lahjendada, tuleb seda enne kasutamist teha aseptilistes tingimustes säilitusainevaba naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Infusioonipumbas kasutatava lahuse zikonotiidi kontsentratsioon ei tohi olla madalam kui 5 μg/ml välises pumbas ja 25 μg/ml seesmises pumbas.

Infusioonilahuse ettevalmistuse ja käsitsemise ajal ning pumpa uuesti täites tuleb järgida rangeid aseptikareegleid. Patsient ja meditsiinitöötaja peavad olema tuttavad sisemise ja välimise infusioonisüsteemi kasutamisega ja teadlikud vajadusest olla tähelepanelik, et vältida infektsiooni.

On tõestatud, et Prialt sobib keemiliselt ja füüsikaliselt implanteeritava Synchromed pumba ja välise CADD-Micro pumbaga, kui kasutatakse eespool toodud kontsentratsioone. Keemilised ja füüsikalised omadused püsivad Synchromed pumba puhul 14 päeva temperatuuril 37 °C , kui pumbaga ei ole eelnevalt manustatud teisi ravimeid. Esimene lahus tuleb seetõttu asendada 14 päeva möödudes.

Synchromed pumbas, millega oli eelnevalt manustatud ravimit, püsis Prialt 37 °C juures stabiilsena 60 päeva. CADD-Micro pumba puhul on täheldatud stabiilsust 21 päeva toatemperatuuril.

Täpseid juhiseid pumpade kasutuseks saab tootjalt. Prialti manustades tuleb kasutada CE-tähisega pumpasid, mis vastavad Synchromed ja CADD-Micro pumpadele. Kui pumpasid on eelnevalt kasutatud teiste ravimite manustamiseks, tuleb need kolm korda läbi pesta naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) säilitusainevaba süstelahusega enne kui pump täidetakse Prialtiga. Minimeerida õhu sattumist pumba mahutisse või kolbampulli, sest zikonotiid võib laguneda hapniku toimel.

Enne ravi alustamist tuleb sisemist pumpa loputada kolm korda kahe milliliitri Prialti lahusega, mille kontsentratsioon on 25 μg/ml. Prialti kontentratsioon varem kasutamata pumbas võib väheneda seoses ravimi imendumisega seadme pinnale ja/või lahjenemisega seadme jääkruumi tõttu. Seetõttu tuleb mahuti tühjendada ja uuesti täita 14 päeva pärast Prialti esmakordset kasutust. Seejärel tuleb pumpa tühjendada ja uuesti täita iga 60 päeva järel.

Prialt on selge ja värvitu lahus. Seda tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võimalike osakeste ja värvimuutuste suhtes. Värvuselt muutunud, hägust või võõrosakestega lahust ei tohi kasutada.

Ainult ühekordseks kasutuseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eisai Ltd.,

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts

AL10 9SN

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/04/302/004 – 20 ml infusioonilahus.

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 20/03/2006

Müügiloa uuendamise kuupäev: 12/01/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel