PegIntron - PegIntron toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PegIntron 50 mikrogrammi pulber ja lahusti süstelahuse valmistamiseks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga PegIntron’i viaal pulbriga sisaldab valgu baasil mõõdetuna 50 mikrogrammi

alfa-2b-peginterferooni.

Pärast nõuetekohast lahustamist sisaldab iga viaal 50 mikrogrammi/0,5 ml alfa-2b-peginterferooni.

Toimeaine on rekombinantse alfa-2b-interferooni* ja monometoksüpolüetüleenglükooli kovalentne

konjugaat. Selle toote potentsust ei tohiks võrrelda teiste sama ravimirühma pegüleeritud või mittepegüleeritud

valkudega (vt lõik 5.1).

*toodetud rDNA tehnoloogia abil E. coli rakkudes, milles on inimese leukotsüüdist pärineva alfa-2b-interferooni geeni kandev

geneetiliselt töödeldud plasmiidi hübriid.

Abiained:

PegIntron sisaldab 0,5 ml kohta 40 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber ja lahusti süstelahuse valmistamiseks.

Valge pulber.

Selge ja värvitu lahusti.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Täiskasvanud patsiendid:

PegIntron on näidustatud kroonilise hepatiit C raviks täiskasvanutel, kellel on hepatiit C viiruse RNA

(HCV-RNA) positiivne, sealhulgas kompenseeritud tsirroosiga patsiendid, kes on koinfitseerunud

kliiniliselt stabiilse HIV-ga (vt lõik 4.4).

Antud näidustusel saadakse parim ravitulemus PegIntron’i kombineerimisel ribaviriiniga.

Kombinatsioonravi on näidustatud varem ravi mittesaanud patsientidele, sealhulgas patsientidele,

kellel esineb kliiniliselt stabiilne HIV koinfektsioon ja patsientidele, kellel eelnev alfainterferooni

(pegüleeritud või mittepegüleeritud) ja ribaviriini kombinatsioonravi või alfainterferooni monoravi on

ebaõnnestunud (vt. lõik 5.1).

Monoteraapia interferooni, sh PegIntron’iga, on näidustatud peamiselt ribaviriini talumatuse või

vastunäidustuse puhul.

3-aastased ja vanemad pediaatrilised patsiendid:

PegIntron on näidustatud kombinatsioonravis koos ribaviriiniga kroonilise hepatiit C raviks eelnevalt

ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni

dekompensatsiooni ja kui HCV-RNA on positiivne.

Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on

põhjustanud kasvu pärssimist. Kasvu pärssumise pöörduvus ei ole kindlaks tehtud. Otsus ravi

alustamiseks tuleb teha iga juhtumi puhul eraldi (vt lõik 4.4).

Kasutades PegIntron’i kombinatsioonis ribaviriiniga, tutvuge ka ribaviriini kapslite või suukaudse

lahuse ravimi omaduste kokkuvõttega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ja jälgida ainult arst, kellel on kogemusi C-hepatiidi patsientidega tegelemisel.

• Manustatav annus

PegIntron’i manustatakse nahaaluse süstina üks kord nädalas. Täiskasvanutele manustatav annus

sõltub sellest, kas kasutatakse kombinatsiooni ribaviriiniga või monoteraapiat.

PegIntron’i ja ribaviriini kombinatsioonravi

- Täiskasvanud patsiendid:

PegIntron 1,5 μg/kg/nädalas kombinatsioonis ribaviriini kapslitega.

PegIntron’i 1,5 μg/kg ja kombinatsioonis kasutatava ribaviriini annused võib manustada patsiendi

kehakaalule vastavate süsteli/viaali tugevuste kaupa kooskõlas tabeliga 1. Ribaviriini kapsleid

manustatakse suukaudselt iga päev kaheks annuseks jagatuna koos toiduga (hommikul ja õhtul).

Tabel 1 Annustamine kombinatsioonravi korral

Kehakaal (kg) Ribaviriini kapslid Viaali/süsteli tugevus (μg/0,5 ml)

Manustada 1 kord nädalas (ml) Päevane annus (mg) Kapslite arv (200 mg)

< 40 50 0,5 800 4a

40-50 80 0,4 800 4a

51-64 80 0,5 800 4a

65-75 100 0,5 1000 5b

76-80 120 0,5 1000 5b

81-85 120 0,5 1200 6c

86-105 150 0,5 1200 6c

> 105 150 0,5 1400 7d

PegIntron

a: 2 hommikul, 2 õhtul

b: 2 hommikul, 3 õhtul

c: 3 hommikul, 3 õhtul

d: 3 hommikul, 4 õhtul

Ravi kestvus – eelnevalt ravimata patsiendid

Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus: genotüüp 1 viirusega infitseeritud patsientidel, kellel ei

ole saavutatud HCV-RNA allpool määramispiiri või kellel ei avaldu adekvaatset viroloogilist

ravivastust 4-ndaks või 12-ndaks ravinädalaks, ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust tõenäoliselt

saavutada ja neil tuleks kaaluda ravi katkestamist (vt ka lõik 5.1).

• Genotüüp 1:

- Patsientidel, kellel on HCV-RNA allpool määramispiiri 12-ndal ravinädalal jätkatakse ravi

täiendavalt 9 kuu vältel (st kokku 48 nädalat).

- Patsientidel, kellel on 12-ndal ravinädalal määratav, kuid algtasemega võrreldes ≥ 2 log võrra

vähenenud HCV-RNA tase, peab seda uuesti määrama 24. ravinädalal ja juhul kui HCV-RNA

on allpool määramispiiri, tuleb jätkata täieliku ravikuuriga (st kokku 48 nädalat). Kui HCVRNA

on 24. ravinädalal siiski veel määratav, peab kaaluma ravi lõpetamist.

- Genotüüp 1 viirusega infitseeritud ja madala viiruskoopiate arvuga (< 600000 RÜ/ml)

patsientide alagrupi, kelle HCV-RNA muutub negatiivseks 4-ndal ravinädalal ja püsib HCVRNA

negatiivne 24-ndal nädalal, ravi võib peatada pärast 24-ndat ravinädalat või jätkata

täiendavalt 24 nädalat (st ravi kestab kokku 48 nädalat). 24 nädalat kestev ravi võib olla seotud

suurenenud retsidiivide esinemise riskiga kui 48 nädalalt kestev ravi (vt lõik 5.1).

• Genotüübid 2 või 3:

soovitav on ravida kõiki patsiente 24 nädalat, väljaarvatud HCV/HIV koinfitseerunud

patsiendid, kes peaksid saama ravi 48 nädalat.

• Genotüüp 4:

genotüüp 4 viirusega infitseeritud patsiente on üldiselt raske ravida ja vähesed uuringuandmed

(n=66) viitavad, et sobivaim ravi kestvus on sarnane genotüübile 1.

Ravi kestvus - HCV/HIV koinfektsioon

Soovitatav ravikuuri pikkus HCV/HIV koinfitseerunud patsientide puhul on 48 nädalat, sõltumata

genotüübist.

Ravivastuse saavutamise ja mitte-saavutamise ennustatavus HCV/HIV koinfektsiooni korral

Varane viroloogiline ravivastus 12-ndaks nädalaks, mis on defineeritud kui viiruskoopiate arvu

vähenemine kahe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA muutumine negatiivseks (allpool

määramispiiri), ennustab püsiva ravivastuse saamise tõenäosuslikkust. HIV/HCV koinfitseerunud

patsientidel, kes said PegIntron’i kombinatsioonis ribaviriiniga, oli püsiva ravivastuse negatiivne

ennustatavuse määr 99 % (67/68; Uuring 1) (vt lõik 5.1). HIV/HCV koinfitseerunud patsientidel, kes

said kombinatsioonravi, täheldati positiivset ennustatavuse määra 50 % (52/104; Uuring 1).

Ravi kestvus – korduv ravi

Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus: kõik patsiendid, sõltumata genotüübist, kelle seerumi

HCV-RNA on allpool määramispiiri 12-ndal ravinädalal peavad saama ravi 48 nädalat. Korduvat ravi

saavatel patsientidel, kes ei ole saanud viroloogilist ravivastust (st HCV-RNA allpool määramispiiri)

12-ndaks ravinädalaks, tõenäoliselt ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust saavutada pärast

48 nädalat (vt ka lõik 5.1).

Korduva ravi efektiivsust kestusega enam kui 48 nädalat pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja

ribaviriini kombinatsiooniga eelnevalt ravile mitteallunud genotüübiga 1 patsientidel ei ole uuritud.

- 3-aastased ja vanemad pediaatrilised patsiendid:

PegIntron’i annus lapse- ja noorukieas patsientidele määratakse keha pindala järgi ning ribaviriini

annus kehakaalu järgi. PegIntron’i soovitatav annus on 60 μg/m2/nädalas nahaalusi kombinatsioonis

ribaviriini annusega 15 mg/kg/ööpäevas suu kaudu, manustatuna koos toiduga jagatuna kaheks

annuseks (hommikul ja õhtul).

Ravi kestus

• Genotüüp 1:

Ravi soovitatav kestus on 1 aasta. Pediaatrilistelt patsientidelt, kes said kombinatsioonravi

standard-interferooniga (alfa-2b-interferooni/ribaviriini negatiivne oodatav tulemus 96%), pärit

kliiniliste andmete ekstrapolatsiooni järgi ei õnnestu patsientidel, kel ei ole saavutatud

viroloogilist ravivastust 12 nädalaga, püsivat viroloogilist ravivastust tõenäoliselt saavutada.

Seetõttu on soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad PegIntron’i/ribaviriini

kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil 12. ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10

võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

• Genotüüp 2 või 3:

Ravi soovitatav kestus on 24 nädalat.

• Genotüüp 4:

PegIntron’i/ribaviriini kliinilises uuringus said ravi ainult 5 last ja noorukit, kellel oli genotüüp

4. Ravi soovitatav kestus on 1 aasta. On soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel, kes

saavad PegIntron’i/ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil 12. ravinädalal HCVRNA

on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA

tuvastatav.

PegIntron monoteraapia - täiskasvanud

Monoteraapiana manustatakse PegIntron nahaalusi annuses 0,5 või 1,0 μg/kg/nädalas. Olemasolev

väikseima tugevusega viaal või süstel on 50 μg/0,5 ml, seetõttu tuleb välja kirjutatud 0,5 μg/kg/nädalas

annust kohandada vastavalt tabelile 2. Annusele 1,0 μg/kg/nädalas tuleb kohaldada samasugust

muutmist või kasutada alternatiivse tugevusega viaale vastavalt tabelile 2. PegIntron’i monoteraapiat

HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel ei uuritud.

Tabel 2 Annustamine monoteraapia korral

0,5 μg/kg

1,0 μg/kg

Kehakaal (kg) Viaali/süsteli tugevus (μg/0,5ml)

Manustada 1 kord nädalas (ml)

Viaali/süsteli tugevus (μg/0,5ml)

Manustada 1 kord nädalas (ml)

30-35 50* 0,15 50 0,3

36-45 50* 0,2 50 0,4

46-56 50* 0,25 50 0,5

57-72 50 0,3 80 0,4

73-88 50 0,4 80 0,5

89-106 50 0,5 100 0,5

106-120** 80 0,4 120 0,5

* Peab kasutama viaali. Minimaalne süstelist väljastatav kogus on 0,3 ml.

** Patsientidele > 120 kg tuleb PegIntron’i annus arvutada vastavalt individuaalse patsiendi

kehakaalule.

Ravi kestvus

Patsientidel, kes said viroloogilise ravivastuse 12-ndaks ravinädalaks, jätkatakse ravi täiendava 3 kuu

vältel (st ravi kestab kokku 6 kuud). Otsus ravi pikendamise kohta ühe aastani peaks põhinema teistel

prognostlistel faktoritel (nt genotüüp, vanus > 40 aasta, meessugu, sildfibroos).

• Annuse korrigeerimine kõigi patsientide puhul

Kui PegIntron’i monoteraapia või PegIntron’i ja ribaviriini kombinatsioonravi ajal ilmneb tõsiseid

kõrvaltoimeid või kõrvalekaldeid laboratoorsetes näitajates, tuleb mõlema ravimi annust korrigeerida

kõrvaltoimete taandumiseni. Kuna ravivastuse saavutamisel võib olla oluline osa raviskeemist

kinnipidamisel, peab manustatav annus olema võimalikult sarnane soovitatud standardannusele.

Juhendid annuse muutmiseks on välja töötatud kliinilistes uuringutes.

Annuse vähendamise juhend kombinatsioonravi korral

Tabel 2a Annuse korrigeerimise juhend kombinatsioonravi korral ribaviriiniga vastavalt

laboratoorsetele parameetritele

Laboratoorsed näitajad Vähenda ainult  ribaviriini ööpäevast annust (vt märkus 1) kui

Vähenda ainult

PegIntron’i annust (vt märkus 2) kui

Lõpeta kombinatsioonravi kui

Hemoglobiin < 10 g/dl - < 8,5 g/dl

Täiskasvanud:

Hemoglobiin püsiva

südamehaigusega

patsiendi puhul

Lapsed ja noorukid: ei ole

kohaldatav

≥ 2 g/dl alanemine hemoglobiini näidus

mõne 4-nädalase perioodi jooksul ravi

käigus (püsiv annuse vähendamine)

< 12 g/dl 4 nädalat pärast

annuse vähendamist

Leukotsüüdid - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l

Neutrofiilid - < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l

Trombotsüüdid - < 50 x 109/l

(täiskasvanud)

< 70 x 109/l (lapsed ja

noorukid)

< 25 x 109/l (täiskasvanud)

< 50 x 109/l (lapsed ja

noorukid)

Bilirubiin - otsene - - 2,5 x ULN*

Bilirubiin - kaudne > 5 mg/dl - > 4 mg/dl

(> 4 nädala jooksul)

Seerumi kreatiniin - - > 2,0 mg/dl

Kreatiniini kliirens - - Lõpeta ravi Rebetol’iga kui

CrCL < 50 ml/min

Alaniinaminotransferaas

(ALAT)

või

aspartaataminotransferaas (ASAT)

- - 2 x normaaltase ja

> 10 x ULN*

2 x normaaltase ja

> 10 x ULN*

* ULN - normaalse taseme ülemine piir.

Märkus 1: Ribaviriini annust täiskasvanud patsientidele vähendatakse esimesel korral 200 mg võrra

ööpäevas (välja arvatud patsientidel, kes saavad 1400 mg, kellel tuleb annust vähendada

400 mg võrra ööpäevas). Vajadusel vähendatakse ribaviriini teist annust täiendavalt

200 mg võrra ööpäevas. Patsiendid, kelle ribaviriini ööpäevane annus on vähendatud kuni

600 mg-ni, saavad ühe 200 mg kapsli hommikul ja kaks 200 mg kapslit õhtul.

Lapse- ja noorukieas patsientidel vähendada ribaviirini annust 1. korral kuni

12 mg/kg/ööpäevas, 2. korral vähendada ribaviirini annust kuni 8 mg/kg/ööpäevas.

Märkus 2: PegIntron’i annust täiskasvanud patsientidele vähendatakse esimesel korral kuni 1 μg/kg-ni

nädalas. Vajadusel vähendatakse PegIntron’i teist annust kuni 0,5 μg/kg-ni nädalas.

PegIntron’i monoteraapiat saavate patsientide jaoks: annuse vähendamise kohta vt lõiku

annuse vähendamise juhend monoteraapia korral.

Lapse- ja noorukieas patsientidel vähendada PegIntron’i annust 1. korral kuni

40 μg/m2/nädalas, 2. korral vähendada PegIntron’i annust kuni 20 μg/m2/nädalas.

Täiskasvanutel võib PegIntron’i annust alandada vähendades välja kirjutatud annust või kasutades

madalamat annust, nagu näidatud tabelis 2b. PegIntron’i annuse vähendamine lastel ja noorukitel

saavutatakse, kohandades soovitatud annust kaheastmelises protsessis esialgselt algannuselt

60 μg/m2/nädalas kuni annuseni 40 μg/m2/nädalas ja siis vajadusel annuseni 20 μg/m2/nädalas.

Tabel 2b Kaheastmeline PegIntron’i annuse vähendamine kombinatsioonravi korral

täiskasvanutel

Esimene annuse vähendamine PegIntron

1 μg/kg-le Teine annuse vähendamine PegIntron 0,5 μg/kg-le

Kehakaal kg

Kasutatav

PegIntron ’i tugevus

Manustatav

PegIntron’i kogus (μg) Manustata

PegIntron’i maht (ml)

Kehakaal kg

Kasutatav

PegIntron ’i tugevus

Manustatav

PegIntron’i kogus (μg)

Manustatav

PegIntron’i maht (ml)

< 40 35 0,35 < 40 20 0,2

40 – 50

50 μg

0,5 ml

kohta 45 0,45 40 – 50

50 μg

0,5 ml

kohta* 25 0,25

51 – 64 56 0,35 51 – 64 30 0,3

65 – 75 72 0,45 65 – 75 35 0,35

76 – 85

80 μg

0,5 ml

kohta 80 0,5 76 – 85 45 0,45

86 - 105 96 0,4 86 –

105

50 μg

0,5 ml

kohta

50 0,5

> 105

120 μg

0,5 ml

kohta 108 0,45 > 105

80 μg

0,5 ml

kohta

64 0,4

* Peab kasutama viaali. Minimaalne penist väljastatav kogus on 0,3 ml.

Annuse vähendamise juhend PegIntron’i monoteraapia korral täiskasvanutel

PegIntron monoteraapiat saavate patsientide annuse korrigeerimise juhendid täiskasvanutel on

näidatud Tabelis 3a.

Tabel 3a Annuse korrigeerimise juhend PegIntron’i monoteraapia korral täiskasvanutel vastavalt

laboratoorsetele parameetritele

Laboratoorsed näitajad Vähenda PegIntron’i annust poole võrra kui:

Lõpeta PegIntron’i ravi kui:

Neutrofiilid

< 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombotsüüdid

< 50 x 109/l

< 25 x 109/l

PegIntron monoteraapiat annuses 0,5 μg/kg saavatel täiskasvanud patsientidel võib annust alandada

välja kirjutatud annust poole võrra vähendades. Vajaduse korral tuleb kasutada 50 μg/0,5 ml viaali,

kuna minimaalne süstelist väljastatav kogus on 0,3 ml.

PegIntron monoteraapiat annuses 1,0 μg/kg saavatel täiskasvanud patsientidel võib annust alandada

välja kirjutatud annust poole võrra vähendades või kasutades madalamat annust, nagu näidatud

 

Kasutamine neerukahjustuse korral:

Monoteraapia:

PegIntron’i tuleb ettevaatusega kasutada mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel.

Patsientidel, kellel esineb mõõdukas neeru funktsioonihäire (kreatiniini kliirens 30-50 ml/minutis),

tuleb PegIntron’i algannust vähendada 25 %. Raske neeru funktsioonihäirega patsientidel (kreatiniini

kliirens 15-29 ml/minutis), tuleb PegIntron’i algannust vähendada 50 %. Puuduvad andmed

PegIntron’i kasutamise kohta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/minutis (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega patsiente, sealhulgas hemodialüüsil olevaid, tuleb hoolikalt jälgida. Juhul,

kui neerufunktsioon langeb ravi ajal, tuleb PegIntron ravi katkestada.

Kombinatsioonravi:

Patsiente, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/minutis, ei tohi ravida kombineerides PegIntron’i

ribaviriiniga (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte). Koosmanustamisel ribaviriiniga tuleb

neerukahjustusega patsiente hoolikamalt jälgida aneemia tekkimise suhtes.

Kasutamine maksakahjustuse korral:

PegIntron’iga ravimise ohutust ja efektiivsust ei ole veel uuritud raske maksa düsfunktsiooniga

patsientidel, seetõttu ei tohi PegIntron’i nende patsientide puhul kasutada.

Kasutamine eakatel (≥ 65 aasta vanused):

Ilmsed vanusest sõltuvad PegIntron’i farmakokineetika muutused puuduvad. Andmete põhjal, mis

pärinevad PegIntron’i ühekordse annuse manustamisest eakatele inimestele, ei ole vaja PegIntron’i

annust vanuse tõttu muuta (vt lõik 5.2).

Kasutamine pediaatrilistel patsientidel:

PegIntron’i võib kasutada kombinatsioonis ribaviriiniga 3-aastastel ja vanematel pediaatrilistel

patsientidel.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine, mõne interferooni või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

- Eelnevalt esinenud raske südamehaigus, kaasa arvatud ebastabiilne või ravile allumatu

südamehaigus viimase 6 kuu jooksul (vt lõik 4.4);

- Rasked ja nõrgendavad meditsiinilised seisundid;

- Autoimmuunne hepatiit või anamneesis esinev autoimmuunne haigus;

- Raske maksafunktsiooni häire või dekompenseeritud maksatsirroos;

- Ravile allumatu kilpnäärme haigus;

- Epilepsia ja/või kesknärvisüsteemi (KNS) funktsioonihäire;

- HCV/HIV-ga patsiendid, kellel esineb tsirroos ja Child-Pugh’ skoor on ≥ 6.

- PegIntron'i kombineerimine telbivudiiniga.

Pediaatrilised patsiendid:

- Raske psühhiaatriline haigus, eeskätt raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse

(ka anamneesis).

Kombinatsioonravi ribaviriiniga: Kui PegIntron tuleb manustada kombinatsioonis ribaviriiniga

patsientidele, kellel on krooniline hepatiit C, tutvuge ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhiaatrilised seisundid ja kesknärvisüsteem (KNS):

Mõnede patsientide puhul on PegIntron’iga ravimise ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva

üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul täheldatud tõsiseid KNS häireid, eeskätt depressiooni,

suitsiidimõtteid ja enesetapukatseid. Alfainterferoonide kasutamisel on täheldatud ka teisi KNS efekte

nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted),

bipolaarsed häired, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida

psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes

arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist.

Juhul, kui psühhiaatrilised sümptomid on püsivad või süvenevad, või kui on täheldatud

suitsiidimõtteid, on soovitatav ravi PegIntron’iga katkestada ning patsienti jälgida, vajadusel koos

psühhiaatrilise sekkumisega.

Patsiendid, kellel esineb või anamnestiliselt on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid:

Kui ravi alfa-2b-peginterferooniga on osutunud vajalikuks täiskasvanud patsientidel, kellel esineb või

on varem esinenud raskekujulisi psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise

häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

- PegIntron’i kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kellel esineb või on anamneesis

raskeid psühhiaatrilisi seisundeid (vt lõik 4.3). Laste ja noorukite hulgas, keda raviti

alfa-2b-interferooniga kombinatsioonis ribaviriiniga teatati ravi jooksul ja 6-kuulise jälgimisperioodi

jooksul pärast ravi suitsiidimõtetest või –katsetest palju sagedamini, võrreldes täiskasvanud

patsientidega (2,4 % vs. 1 %). Nagu täiskasvanud patsientidel, esines lastel ja noorukitel teisi

psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (nt depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid:

HCV infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne)

kasutamise häire, on alfainterferoonravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba

olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoonravi

vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete kasutamise

potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda. Vajadusel

tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise spetsialisti või

sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel. Patsiente peab ravi

ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja uimastavate ainete

kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Kasvamine ja areng (lapsed ja noorukid):

Ravikuuri jooksul 3 kuni 17-aastastel patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased

kaalukaotus ja kasvu pärssumine (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Olemasolevad pikemaajalised andmed laste

kohta, keda raviti standard-interferoon/ribaviriin kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele

kasvupeetusele (> 15-protsentiilne langus pikkuse protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21 % lastest,

vaatamata sellele, et ravist oli möödunud enam kui 5 aastat.

Kasu/riski hindamine lastel iga juhtumi puhul eraldi:

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud

ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

- On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssimist, mille pöörduvus ei

ole kindlaks tehtud.

- Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, nt haiguse progresseerumise

märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada

haiguse progresseerumist (nt kaasnev HIV infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi

faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruse hulka).

Kui vähegi võimalik, tuleks last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu

pidurdumise riski. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta seksuaalsele küpsemisele.

Tõsisemaid teadvushäireid ja koomat, sh entsefalopaatiat, on kirjeldatud mõnedel enamasti vanematel

patsientidel, kes on saanud onkoloogilistel näidustustel ravi kõrgetes annustes. Kuigi need nähud on

suuremas osas pöörduvad, võib mõnedel patsientidel sümptomite täielik kadumine võtta aega kuni

kolm nädalat. Väga harvadel juhtudel on kõrgete alfainterferooni annuste tarvitamisel esinenud

krampe.

Valitud kroonilise C-hepatiidi uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitumist maksa

biopsia, kuid teatud juhtudel (sh patsiendid genotüübiga 2 ja 3) võib ravi olla näidustatud ka ilma

histoloogilise kinnituseta. Vastavalt kehtivatele ravijuhenditele tuleks otsustada, kas maksa biopsia on

enne ravi alustamist vajalik.

Äge ülitundlikkus: Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (nt urtikaaria, angioödeem, bronhospasm,

anafülaksia) alfa-2b-interferooni suhtes on täheldatud harva. Sellise reaktsiooni ilmnemisel

PegIntron’i ravi ajal tuleb ravi katkestada ja rakendada koheselt vastav meditsiiniline ravi. Mööduv

lööve ei vaja ravi katkestamist.

Südame-veresoonkond: Sarnaselt alfa-2b-interferoonile on vaja hoolikalt jälgida neid PegIntron ravi

saavaid täiskasvanud patsiente, kellel on anamneesis südame paispuudulikkus, müokardiinfarkt ja/või

varasemad või kestvad rütmihäired. Olemasolevate südamekahjustuste korral on soovitatav, et

patsiendile teostataks enne ravikuuri ja selle ajal elektrokardiograafiline uuring. Südame rütmihäired

(eriti supraventrikulaarsed) alluvad tavaliselt konventsionaalsele ravile, aga võivad vajada ka

PegIntron-ravi lõpetamist. Puuduvad andmed kasutamise kohta lastel või noorukitel, kellel on

anamneesis südamehaigus.

Maksafunktsioon: Sarnaselt kõikide interferoonidega tuleb PegIntron’iga ravi katkestada nendel

patsientidel, kellel tekib koagulatsioonimarkerite prolongeerumine, mis võib viidata maksa

dekompensatsioonile.

Püreksia: Kuna püreksiat saab seostada interferoonravi puhul sageli ette tuleva gripitaolise

sündroomiga, tuleb välistada muud püsiva püreksia põhjused.

Hüdreerimine: PegIntron-ravi ajal on oluline hoida adekvaatset vedelikubilanssi, kuna mõnedel

alfainterferoonidega ravitud patsientidel on täheldatud vedelikukaotusest tingitud hüpotensiooni.

Vajalikuks võib osutuda kaotatud vedelikumahu asendamine.

Muutused kopsudes: Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja mõnikord fataalset pneumooniat on

alfainterferoonravi saavatel patsientidel täheldatud harva. Kõiki patsiente, kellel tekivad püreksia,

köha, hingeldus või muud hingamiselundkonnaga seotud sümptomid, tuleb teha röntgenülesvõte

rindkerest. Kui röntgenoloogiliselt ilmnevad kopsuinfiltraadid või kui on märke kopsu

funktsioonihäirest, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja vajadusel alfainterferoonravi katkestada. Kohene

alfainterferooni manustamise katkestamine ja ravi kortikosteroididega viib kopsudes ilmnevate

kõrvaltoimete kadumiseni.

Autoimmuunsed häired: Alfainterferooniga ravimise ajal on täheldatud autoantikehade teket ja

autoimmuunseid häireid. Suurenenud oht selleks on patsientidel, kellel on eelsoodumus

autoimmuunsete häirete tekkeks. Autoimmuunsetele häiretele viitavate sümptomitega patsiente tuleb

hoolikalt jälgida ja kaaluda interferoonravi jätkamise kasu ja võimalikku kaasuvat ohtu (vt ka lõik 4.4

Muutused kilpnäärmes ja lõik 4.8).

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes said interferoon-ravi, täheldati Vogt-Koyanagi-Harada

(VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist

häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VHK sündroomi

kahtlus, tuleb antiviraalne ravi katkestada ning kaaluda kortikosteroid-ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Muutused silmas: Harvadel juhtudel on pärast alfainterferoonravi täheldatud oftalmoloogilisi häireid,

sh reetina hemorraagiat, reetina eksudaate ja silma võrkkesta arteri või veeni oklusiooni (vt lõik 4.8).

Kõigil patsientidel tuleb ravi alustades läbi viia silmade kontroll. Patsientidel, kes kaebavad silma

sümptomeid, sh nägemisteravuse langust või muutusi nägemisväljas, tuleb läbida silmade täielik

kontroll. PegIntron-ravi ajal on soovitav perioodiliselt läbi viia silmade kontroll, eriti patsientidel, kes

põevad haigusi, mis võivad retinopaatiat esile kutsuda, nagu diabeet või hüpertensioon. Patsientidel,

kellel tekib uus või halveneb olemasolev oftalmoloogiline kahjustus, tuleks kaaluda PegIntron-ravi

katkestamist.

Muutused kilpnäärmes: Kilpnäärme funktsioonihäireid, kas hüpo- või hüpertüreoidismi, on

alfainterferooni saavate kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud haigetel tekkinud harva. Ligikaudu

21 % PegIntron’i/ribaviriini kombinatsiooniga ravitud lastest tekkis kilpnääret stimuleeriva hormooni

(TSH) taseme tõus. Ligikaudu 2 % lastest esines TSH väärtuse ajutine langemine alla normaalse

taseme piiri. Enne PegIntron’i ravi alustamist peab TSH tase olema määratud ja mistahes kõrvalekallet

kilpnäärme normaalses talitluses tuleb konventsionaalselt ravida. TSH taset tuleb kontrollida kui

ravikuuri ajal tekivad patsiendil kilpnäärme talitushäirele viitavad sümptomid. Kilpnäärme

funktsioonihäire olemasolu korral võib PegIntron’iga ravimist jätkata juhul kui TSH tase on

ravimitega kontrollitav. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (nt

TSH).

Metaboolsed häired: Täheldatud on hüprtriglütserideemia teket või ägenemist, mis võib vahel olla

tõsine. Seetõttu on soovitatav jälgida lipiidide taset.

HCV/HIV koinfektsioon

Mitokondriaalne toksilisus ja laktatsidoos:

HIV-positiivsetel C-hepatiidi patsientidel, kes saavad HAART ravi (Highly Active Anti-Retroviral

Therapy), on kõrgenenud oht laktatsidoosi tekkeks. PegIntron’i ja ribaviriini lisamisel HAART ravile

tuleb olla ettevaatlik (vt ribaviriini omaduste kokkuvõtet).

Maksa dekompensatsioon laialdase tsirroosiga HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel:

Koinfitseerunud patsiendid, kellel esineb laialdane maksatsirroos ning kes saavad kõrgaktiivset

retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda kõrgenenud oht maksa dekompensatsiooni tekkeks ja

surmaks. Ainult alfainterferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi

võib seda ohtu suurendada. Teised faktorid, mida koinfitseerunud patsientidel võib seostada

kõrgenenud ohuga maksa dekompensatsiooni tekkeks, on ravi didanosiiniga ja bilirubiini

kontsentratsiooni tõus seerumis.

Koinfitseerunud patsiente, kes saavad nii antiretroviraalset (ARV) kui ka hepatiidivastast ravi, tuleb

hoolikalt jälgida, hinnates ravi käigus nende Child-Pugh’ skoori. Patsientidel, kellel tekib maksa

dekompensatsioon, tuleb hepatiidivastane ravi koheselt katkestada ning antiretroviraalne ravi ümber

hinnata.

Hematoloogilised kõrvalekalded HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel:

HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, kes saavad alfa-2b-peginterferoon-/ribaviriinravi ning

kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda suurenenud oht hematoloogiliste

kõrvalekallete (nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia) tekkeks võrreldes ainult HCV-ga

infitseerunud patsientidega. Kuigi enamus neist kõrvalekalletest taanduvad annuse vähendamise

järgselt, tuleb sellisel patsientide rühmal hematoloogilisi parameetreid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2 ja

allpool „Laboratoorsed uuringud” ning lõik 4.8).

Patsientidel, kes saavad PegIntron’i ja ribaviriini kombinatsioonravi ning zidovudiini, esineb

suurenenud oht aneemia tekkeks ning seetõttu ei ole sellise kombinatsiooni kooskasutamine

zidovudiiniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsiendid madala CD4-rakkude arvuga:

HCV/HIV koinfitseerunud patsientide puhul on efektiivuse ja ohutuse andmed piiratud (N = 25)

selliste patsientide kohta, kelle CD4-rakkude arv on vähem kui 200 rakku/μl. Seetõttu tuleb madala

CD4-rakkude arvuga patsiente ravida ettevaatusega.

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka antiretroviraalseid ravimeid, vaadake palun

lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et

vältida toksilisuse kattumist PegIntron’i ja ribaviriiniga.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused: Patsientidel, kes on saanud PegIntron’i ja ribaviriini

kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste

väljalangemiseni. Lisaks võib PegIntron’i ja ribaviriini pikaajalise kombinatsioonravi ajal esinev

suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid

hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõningatel

patsientidel esineda oksendamist. Juhul, kui selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada

vajadusest loputada hoolikalt suu pärast oksendamist.

Organtransplantaadi retsipiendid: Pegintron’i ohutust ja efektiivsust C-hepatiidi raviks kas üksinda või

kombinatsioonis ribaviriiniga ei ole maksa või teiste organite transplantatsiooni läbinud patsientidel

uuritud. Esialgsed andmed viitavad võimalusele, et alfainterferoonravi võib olla seotud neerude

suurenenud äratõukereakstiooniga. Teatatud on ka maksa äratõukereaktsioonidest.

Muu: Kuna psoriaasi- ja sarkoidoosihaigetel on kirjeldatud alfainterferooni toimel haiguse ägenemist,

on PegIntron’i kasutamine psoriaasi ja sarkoidoosi korral soovitatav ainult siis, kui oodatav kasu

õigustab potentsiaalset riski.

Laboratoorsed uuringud: Enne ravi alustamist peab kõikidel patsientidel teostama standardsed

hematoloogilised uuringud, vere biokeemilise uuringu ja kilpnäärme funktsiooniuuringu.

Juhtnööridena aktsepteeritavad baasväärtused enne PegIntron’iga ravi alustamist on järgmised:

• Trombotsüüdid ≥ 100000/mm3

• Neutrofiilid ≥ 1500/mm3

• TSH tase peab olema normi piires

Laboratoorsed uuringud tuleb teostada 2. ja 4. ravinädalal ning seejärel perioodiliselt vastavalt

kliinilisele vajadusele. HCV-RNA tuleb määrata ravi jooksul perioodiliselt (vt lõik 4.2).

Oluline teave mõningate PegIntron’i koostisainete suhtes:

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon või

sukraasi-isomaltaasi puudulikkus ei tohiks seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab alla 1 mmol naatriumit (23 mg) 0,7 ml kohta, st on sisuliselt “naatriumivaba”.

Kliinilises uuringus on näidatud, et alfa-2b-peginterferooni kasutamine madalas annuses

(0,5 μg/kg/nädalas) ei ole efektiivne pikaajalises säilitusravis monoteraapiana (keskmine kasutamise

kestus 2,5 aastat) haiguse progresseerumise vältimiseks ravile mittereageerinud kompenseeritud

maksatsirroosiga patsientidel. Mitteravimisega võrreldes ei täheldatud statistiliselt suurt erinevust

esimese kliinilise sündmuse (maksafunktsiooni dekompenseerumine, hepatotsellulaarne kartsinoom,

surm ja/või maksa transplantatsioon) ilmnemise aja osas. Seetõttu ei tohi PegIntron'i kasutada

pikaajalises säilitusravis monoteraapiana.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Põhjaliku mitmeannuselise uuringu tulemused P450 substraatide hindamiseks kroonilise C-hepatiidi

patsientidel, kes said üks kord nädalas 4 nädala vältel PegIntron’i (1,5 μg/kg), näitasid CYP2D6 ja

CYP2C8/9 aktiivsuse tõusu. CYP1A2, CYP3A4 või N-atsetüültransferaasi aktiivsuses mingit muutust

ei täheldatud.

Alfa-2b-peginterferooni tuleb koos CYP2D6 ja CYP2C8/9 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega

manustada ettevaatlikult ning eriti selliste ravimitega, millel on kitsas terapeutiline indeks, nagu

varfariin ja fenütoiin (CYP2C9) ning flekainiid (CYP2D6).

Need ilmingud võivad osaliselt olla põhjustatud PegIntron ravi saavate patsientide maksa põletikuliste

protsesside vähenemisest ning seeläbi metaboolse funktsiooni paranemisest. Seetõttu tuleb olla

ettevaatlik kui PegIntron ravi alustatakse kroonilise hepatiidi raviks patsientidel, kes samaaegselt

saavad kitsa terapeutilise indeksiga ning maksa metaboolse funktsiooni kerge kahjustuse suhtes

tundlikke ravimeid.

Farmakokineetilises uuringus ei täheldatud mitmekordse annustamise korral PegIntron’i ja ribaviriini

vahel farmakokineetilisi koostoimeid.

Metadoon:

Patsientidel kroonilise C hepatiidiga, kes olid pideval metadooni asendusravil ja polnud varem

kasutanud alfa-2b-peginterferooni, tõusis pärast PegIntron'i nahaalust manustamist 1,5

mikrogramm/kg/nädalas, neljaks nädalaks R-metadooni AUC umbes 15 % ( 95% Cl AUC

prognoositava vahemiku 103- 128 % jaoks). Antud leiu kliiniline olulisus ei ole teada, siiski tuleks

patsiente jälgida suurenenud sedatiivse efekti ning respiratoorse depressiooni suhtes. Eriti kõrges

annuses metadooni saavatel patsientidel tuleks tähelepanu pöörata QTc intervalli pikenemise riskile.

HCV/HIV koinfektsioon:

Nukleosiidide analoogid: Nukleosiidide analoogide kasutamine üksi või kombinatsioonis teiste

nukleosiididega on põhjustanud laktatsidoosi teket. Farmakoloogiliselt suurendab ribaviriin in vitro

puriini nukleosiidide fosforüleeritud metaboliitide hulka. Nimetatud aktiivsus võib potentseerida

puriini nukleosiidide analoogide (nt didanosiin või abakaviir) poolt indutseeritud laktatsidoosi tekke

ohtu. Ribaviriini ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. On esinenud teateid

mitokondriaalse toksilisuse tekkest, eriti laktatsidoosist ja pankreatiidist, mis on mõningatel juhtudel

osutunud fataalseks (vaata ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Aneemia ägenemist ribaviriini tõttu on täheldatud, kui zidovudiini on kasutatud HIV raviskeemis,

kuigi täpne mehanism on väljaselgitamata. Ribaviriini kooskasutamine zidovudiiniga ei ole soovitatav

suurenenud aneemia ohu tõttu (vt lõik 4.4). Tuleb kaaluda zidovudiini asendamist juba välja töötatud

antiretroviraalse ravi (ART) skeemis. See on eriti oluline neil patsientidel, kellel on varasemalt

esinenud zidovudiini poolt põhjustatud aneemiat.

Kliiniline uuring, mis uurib 600 mg telbivudiini ööpäevas kombinatsiooni 180 mikrogrammi

pegüleeritud alfa-2a-interferooni subkutaanse manustamisega kord nädalas, näitab, et see

kombinatsioon on seotud suurenenud riskiga perifeerse neuropaatia tekkeks. Nende juhtude tekke

mehhanism on teadmata (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5 telbivudiini ravimi omaduste kokkuvõttest). Veel

enam, telbivudiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis interferoonidega kroonilise B-hepatiidi ravis

ei ole näidatud. Seetõttu on PegIntron'i kombinatsioon telbivudiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad PegIntron ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga:

Erilise ettevaatusega tuleb vältida rasedaks jäämist naispatsientidel või PegIntron’i ja ribaviriini

kombinatsioonravi saavate meespatsientide partneritel. Fertiilses eas naised ja nende partnerid peavad

mõlemad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist.

Meespatsiendid ning nende naissoost partnerid peavad mõlemad kasutama efektiivset

kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõpetamist (vt ribaviriini ravimi omaduste

kokkuvõte).

Rasedus

Alfa-2b-interferooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Primaatidel soodustab alfa-2b-interferoon abordi

teket. On tõenäoline, et ka PegIntron võib sama toimet esile kutsuda.

Võimalik risk inimesele ei ole teada. PegIntron’i ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole

hädavajalik.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga:

Ribaviriini kasutamine raseduse ajal põhjustab tõsiseid sünnidefekte, seetõttu ei tohi ribaviriin-ravi

kasutada rasedatel naistel.

Imetamine

Andmed ravimi komponentide eritumise kohta rinnapiima puuduvad. Võimalike kõrvaltoimete tõttu

rinnaga toidetavale lapsele tuleks enne ravi alustamist rinnaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsientidel, kellel tekib PegIntron’iga ravimise ajal väsimus, unisus või meeltesegadus, tuleks vältida

autojuhtimist või masinate käsitsemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Täiskasvanud

PegIntron’i ja ribaviriini kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes täiskasvanutel olid kõige

sagedamini esinevateks raviga seostatud kõrvaltoimeteks, mida täheldati enam kui pooltel uuringus

osalejatel, väsimus, peavalu ja süstekoha reaktsioon. Teised kõrvaltoimed, mida täheldati enam kui

25 %-l uuringus osalejatel, olid iiveldus, külmavärinad, unetus, aneemia, püreksia, müalgia, asteenia,

valu, alopeetsia, anoreksia, kehakaalu langus, depressioon, lööve ja ärrituvus. Kõige sagedamini

esinenud kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka tugevusega ning kontrollitavad, mistõttu

puudus vajadus annuste modifitseerimiseks või ravi katkestamiseks. Väsimus, alopeetsia, sügelus,

iiveldus, anoreksia, kehakaalu langus, ärrituvus ja unetus ilmnesid märkimisväärselt vähem neil

patsientidel, kes said PegIntron’i monoteraapiat võrreldes patsientidega, kes said kombinatsioonravi

(vt Tabel 4).

Kliinilistes uuringutes või turustamisjärgse seire käigus täheldati alfa-2b-peginterferooniga, sh

PegIntron’i monoteraapiaga või PegIntron’i/ribaviriiniga ravitud patsientidel järgnevaid raviga

seostatud kõrvaltoimeid. Toimed on loetletud tabelis 4 organsüsteemi klasside ja esinemissageduse

järgi (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv

(≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete

alusel)).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4 Kliinilistes uuringutes või turuletuleku järgselt esinenud kõrvaltoimed

patsientidel, keda raviti alfa-2b-peginterferooniga, sealhulgas PegIntron’i

monoteraapia või PegIntron + ribaviriin.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: Viirusinfektsioon*, farüngiit*

Sage: Bakteriaalne infektsioon (sh sepsis), seeninfektsioon, gripp, ülemiste

hingamisteede infektsioon, bronhiit, herpes simplex, sinusiit,

keskkõrvapõletik, riniit

Aeg-ajalt: Süstekoha infektsioon, alumiste hingamisteede infektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Aneemia, neutropeenia

Sage: Hemolüütiline aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia,

lümfadenopaatia

Väga harv: Aplastiline aneemia

Teadmata: Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: Ülitundlikkus ravimi suhtes

Harv: Sarkoidoos

Teadmata: Ägedad ülitundlikkusreaktsioonid, sh angioödeem, anafülaksia ja

anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk, idiopaatiline

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline trombotsütopeeniline

purpur, süsteemne erütematoosne luupus

Endokriinsüsteemi häired

Sage: Hüpotüreoidism, hüpertüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Anoreksia

Sage: Hüpokaltseemia, hüperurikeemia, dehüdratsioon, suurenenud söögiisu

Aeg-ajalt: Melliitdiabeet, hüpertriglütserideemia

Harv: Diabeetiline ketoatsidoos

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: Depressioon, ärevus*, emotsionaalne labiilsus*, halvenenud

keskendumisvõime, unetus

Sage: Agressiivne käitumine, agitatsioon, viha, meeleolu muutus, ebatavaline

käitumine, närvilisus, unehäire, libiido langus, apaatia, ebatavalised

unenäod, nutmine

Aeg-ajalt: Enesetapp, suitsiidikatse, suitsiidimõtted, psühhoos, hallutsinatsioon,

paanikahoog

Harv: Bipolaarsed häired

Teadmata: Mõrvamõtted, maania

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu, pearinglus

Sage: Amneesia, mäluhäired, minestus, migreen, ataksia, segasus, neuralgia,

paresteesia, hüpesteesia, hüperesteesia, hüpertoonia, unisus, tähelepanu

häire, treemor, düsgeusia

Aeg-ajalt: Neuropaatia, perifeerne neuropaatia

Harv: Konvulsioon

Väga harv: Tserebrovaskulaarne verejooks, tserebrovaskulaarne isheemia,

entsefalopaatia

Teadmata: Näo halvatus, mononeuropaatiad

Silma kahjustused

Sage: Nägemishäire, hägune nägemine, fotofoobia, konjunktiviit, silma

ärritus, pisarakanali häire, silma valu, kuiv silm

Aeg-ajalt: Reetina eksudaadid

Harv: Nägemisteravuse või nägemisvälja kadu, võrkkesta verejooksud,

retinopaatiad, võrkkesta arteri oklusioon, võrkkesta veeni oklusioon,

optiline neuriit, papillödeem, makulaarne ödeem

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: Kuulmise kahjustus/kadu, tinnitus, peapööritus

Aeg-ajalt: Kõrvavalu

Südame häired

Sage: Palpitatsioonid, tahhükardia

Aeg-ajalt: Müokardi infarkt

Harv: Südame paispuudulikkus, kardiomüopaatia, südame rütmihäire,

perikardiit

Väga harv: Südame isheemia

Teadmata: Perikardi efusioon

Vaskulaarsed häired

Sage: Hüpotensioon, hüpertensioon, õhetus

Harv: Vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage: Düspnoe*, köha*

Sage: Düsfoonia, ninaverejooks, hingamisraskused, hingamisteede turse,

siinuste turse, ninakinnisus, rinorröa, suurenenud sekretsioon ülemistes

hingamisteedes, neelu- ja kõripiirkonna valu

Väga harv: Interstitsiaalne kopsuhaigus

Seedetrakti häired

Väga sage: Oksendamine*, iiveldus, kõhuvalu, kõhulahtisus, suukuivus*

Sage: Düspepsia, gastroösofageaalne reflukshaigus, stomatiit, haavandid suus,

keelevalu, igemete veritsus, kõhukinnisus, kõhupuhitus, hemorroidid,

keiliit, pingetunne kõhus, gingiviit, glossiit, hamba kahjustus

Aeg-ajalt: Pankreatiit, valu suus

Harv: Isheemiline koliit

Väga harv: Haavandiline koliit

Maksa ja sapiteede häired

Sage: Hüperbilirubineemia, hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Alopeetsia, kihelus*, nahakuivus*, lööve*

Sage:

Psoriaas, valgustundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne lööve,

dermatiit, erütematoosne lööve, ekseem, öine higistamine,

hüperhidroos, akne, furunkul, erüteem, urtikaaria, ebanormaalne juuste

tekstuur, küüne kahjustus

Harv: Naha sarkoidoos

Väga harv: Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs,

multiformne erüteem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: Müalgia, artralgia, lihas-skeleti valu

Sage: Artriit, seljavalu, lihasspasmid, valu jäsemes

Aeg-ajalt: Luuvalu, lihasnõrkus

Harv: Rabdomüolüüs, müosiit, reumatoidartriit

Neerude ja kuseteede häired

Sage: Sagenenud urineerimine, polüuuria, muutused uriinis

Harv: Neerupuudulikkus, neerufunktsiooni puudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage: Amenorröoa, valu rinnas, menorraagia, menstruatsioonihäire,

munasarjade kahjustus, tupe kahjustus, seksuaalfunktsiooni häire,

prostatiit, erektsioonihäire

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: Süstekoha reaktsioon*, süstekoha põletik, väsimus, asteenia, ärrituvus,

külmavärinad, püreksia, gripitaoline haigus, valu

Sage: Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, valu süstekohal, halb

enesetunne, näo ödeem, perifeerne ödeem, enesetunde muutused, janu

Harv: Süstekoha nekroos

Uuringud

Väga sage: Kehakaalu langus

*Need kõrvaltoimed esinesid sageli (≥1/100 kuni < 1/10) kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel, kes said PegIntron’i

monoteraapiat.

Enamus neutropeenia ja trombotsütopeenia juhte olid nõrgad (WHO astmed 1 või 2). Mõned raskemad

neutropeenia juhud esinesid soovitatud annuses PegIntron’i ja ribaviriini kombinatsioonravi saanud

patsientidel (WHO aste 3: 39 patsienti 186-st [21 %] ja WHO aste 4: 13 patsienti 186-st [7 %]).

Umbes 1,2 % patsientidest, kes said PegIntron’i või alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi

ribaviriiniga, esines kliinilistes uuringutes ravi ajal eluohtlikke psühhiaatrilisi häireid, sh

suitsiidimõtted ja enesetapukatsed (vt lõik 4.4).

Südame-veresoonkonna kõrvaltoimed, eriti rütmihäired, on olnud seoses eelnevalt olemasoleva

südamehaigusega või kardiotoksiliste ravimite eelnenud kasutamisega (vt lõik 4.4). Eelneva

südamehaiguseta patsiendil on harva kirjeldatud kardiomüopaatiat, mis võib alfainterferoonravi

katkestamisel olla pöörduv.

Alfainterferoonide kasutamise ajal on harva teatatud järgmisetest oftalmoloogilistest häiretest:

retinopaatiad (sh makulaarne ödeem), võrkkesta hemorraagia, võrkkesta arteri või veeni oklusioon,

reetina eksudaadid, nägemisteravuse langus või muutused nägemisväljas, optiline neuriit ja

papillödeem (vt lõik 4.4).

Alfainterferoonide puhul on teatatud mitmetest autoimmuunsetest ja immuun-vahendatud häiretest,

nagu kilpnäärme häired, dissemineerunud erütematoosluupus, reumatoidartriit (esmane või ägenenud),

idiopaatiline ja trombootiline trombotsütopeeniline purpura, vaskuliit, neuropaatiad, sh

mononeuropaatia ja Vogt-Koyanagi-Harada sündroom (vt ka lõik 4.4, Autoimmuunsed häired).

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, kes said PegIntron’i kombineerituna ribaviriiniga, täheldati

uuringutes esinemissagedusega > 5 % teiste kõrvaltoimetena (toimed, mida ei täheldatud

monoinfitseeritud patsientide puhul) järgmisi toimeid: suu kandidoos (14 %), omandatud

lipodüstroofia (13 %), CD4 lümfotsüütide arvu langus (8 %), söögiisu langus (8 %),

gammaglutamüültransferaasi sisalduse tõus (9 %), seljavalu (5 %), vere amülaasi sisalduse tõus (6 %),

vere piimhappe sisalduse tõus (5 %), tsütolüütiline hepatiit (6 %), lipaasi sisalduse tõus (6 %),

jäsemevalu (6 %).

Mitokondriaalne toksilisus:

HIV-positiivsetel HCV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes on NRTI-režiimil ning saavad lisaks

ribaviriini, on täheldatud mitokondriaalset toksilisust ja laktatsidoosi (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed näitajad HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel:

Kuigi hematoloogilised toksilisused, nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia, ilmnesid

sagedamini HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, taandus enamus neist annuse modifitseerimise

järgselt ning ravi enneaegne katkestamine oli vajalik harva (vt lõik 4.4). Hematoloogilisi

kõrvalekaldeid esines sagedamini patsientidel, kes said PegIntron’i kombinatsioonis ribaviriiniga

võrreldes patsientidega, kes said alfa-2b-interferooni kombinatsioonis ribaviriiniga. Uuringus 1 (vt

lõik 5.1) täheldati absoluutse neutrofiilide arvu langust madalamale kui 500 rakku/mm3 4 %-l (8/194)

patsientidest ning vereliistakute arvu langust madalamale kui 50 000/mm3 4 %-l (8/194) patsientidest,

kes said PegIntron’i kombinatsioonis ribaviriiniga. Aneemiat (hemoglobiini < 9,4 g/dl) täheldati 12 %-

l (23/194) patsientidest, kes said PegIntron’i kombinatsioonis ribaviriiniga.

CD4 lümfotsüütide arvu langus:

PegIntron’i ja ribaviriini kombinatsioonravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu vähenemisega

esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+ rakkude hulga

langus oli pöörduv annuse vähendamise või ravi katkestamise järgselt. PegIntron’i kasutamine

kombinatsioonis ribaviriiniga ei avaldanud negatiivset mõju HIV-vireemia seisundi kontrollile ravi

käigus või ravi järgselt. Koinfitseerunud patsientide kohta, kelle CD4+ rakkude arv on < 200/μl, on

ohutuse andmed piiratud (N = 25) (vt lõik 4.4).

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka antiretroviraalseid ravimeid, vaadake palun

lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et

vältida toksilisuse kattumist PegIntron’iga kombinatsioonis ribaviriiniga.

Pediaatrilised patsiendid

Kliinilises uuringus 107 lapse- ja noorukieas patsiendil (vanuses 3 kuni 17 aastat), keda raviti

PegIntron’i ja ribaviriini kombinatsioonraviga, oli 25 %-l patsientidest vajalik annust kohandada,

kõige sagedamini aneemia, neutropeenia ja kaalukaotuse tõttu. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil lastel

ja noorukitel sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu

pärssimise osas. Kuni 48 nädalat kestnud PegIntron’i ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati

kasvu pärssumist, mille pöörduvus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.4). Ravi jooksul esines väga sageli

kaalukaotust ja kasvu pärssumist (ravi lõpus oli ravieelsega võrreldes keskmine kehakaalu ja

pikkuskasvu protsentiili vähenemine vastavalt 15 protsentiili ja 8 protsentiili) ja kasvukiiruse

pärssumist (< 3. protsentiil 70 %-l patsientidest).

24-nädalase ravijärgse jälgimisperioodi lõpuks olid keskmised kehakaalu ja pikkuse protsentiilsed

langused esialgsega võrreldes vastavalt 3 protsentiili ja 7 protsentiili ja 20 %-l lastest jätkus kasvu

langus (kasvukiirus < 3. protsentiili). Selle uuringu pikaajalise jälgimisperioodi vaheandmete alusel

esines pikkuse protsentiilne vähenemine > 15 protsentiili 22 % (16/74) lastest, kellest 3 (4 %) lapsel

esines vähenemine > 30 protsentiili vaatamata sellele, et ravist oli möödunud rohkem kui 1 aasta.

Keskmise pikkuse protsentiilne vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi 1. aastal oli enim märgatav

eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Selles uuringus olid kõige valdavamad kõrvaltoimed kõigil isikutel püreksia (80 %), peavalu (62 %),

neutropeenia (33 %), väsimus (30 %), isutus (29 %) ja punetus süstekohas (29 %). Ainult 1 isik

katkestas ravi kõrvaltoime tõttu (trombotsütopeenia). Enamik selles uuringus teatatud kõrvaltoimetest

olid raskuselt kerged või mõõdukad. Rasketest kõrvaltoimetest teatati 7 %-l (8/107) kõigist isikutest ja

nende hulka kuulusid valu süstekohas (1 %), valu jäsemetes (1 %), peavalu (1 %), neutropeenia (1 %)

ja püreksia (4 %). Sellel patsientide populatsioonil ilmnenud tähtsad ravinõudvad kõrvaltoimed olid

närvilisus (8 %), agressioon (3 %), viha (2 %), depressioon/depressiivne meeleolu (4 %) ja

hüpotüreoidism (3 %) ning 5 isikut said hüpotüreoidismi/tõusnud TSH taseme raviks

levotüroksiinravi.

Järgmistest raviga seotud kõrvaltoimetest teatati uuringus lapse- või noorukieas patsientidel, keda

raviti PegIntron’iga kombinatsioonis ribaviriiniga. Need kõrvaltoimed on loetletud tabelis 5

organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aegajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) või teadmata (ei

saa hinnata olemasolevate andmete alusel)).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5 Kõrvaltoimed, millest teatati väga sageli, sageli või aeg-ajalt kliinilises uuringus

lapse- või noorukieas patsientidel, keda raviti PegIntron’iga kombinatsioonis

ribaviriiniga Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: Seeninfektsioon, gripp, suu herpes, keskkõrvapõletik, streptokokiline

farüngiit, nasofarüngiit, sinusiit

Aeg-ajalt: Pneumoonia, askariaas, enterobiaas, herpes zoster, tselluliit, kuseteede

infektsioon, gastroenteriit

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Aneemia, leukopeenia, neutropeenia

Sage: Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia

Endokriinsüsteemi häired

Sage: Hüpotüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Isutus, vähenenud söögiisu

Psühhiaatrilised häired

Sage: Enesetapumõtted§, enesetapukatse§, depressioon, ärritus,

emotsionaalne labiilsus, viha, agitatsioon, ärevus, meeleolu muutus,

rahutus, närvilisus, unetus

Aeg-ajalt: Ebatavaline käitumine, masendunud meeleolu, emotsionaalne häire, hirm, õudusunenägu

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu, pearinglus

Sage: Düsgeusia, minestus, tähelepanuhäire, unisus, halb unekvaliteet

Aeg-ajalt: Neuralgia, letargia, paresteesia, hüpoesteesia, psühhomotoorne

hüperaktiivsus, treemor

Silma kahjustused

Sage: Silma valu

Aeg-ajalt: Konjunktiivi veritsus, silma kihelus, keratiit, hägune nägemine, fotofoobia

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: Peapööritus

Südame häired

Sage: Palpitatsioonid, tahhükardia

Vaskulaarsed häired

Sage: Õhetus

Aeg-ajalt: Hüpotensioon, kahvatus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: Köha, ninaverejooks, farüngolarüngeaalne valu

Aeg-ajalt: Vilisev hingamine, ebamugavustunne ninas, rinorröa

Seedetrakti häired

Väga sage: Kõhuvalu, ülakõhuvalu, oksendamine, iiveldus

Sage: Kõhulahtisus, aftoosne stomatiit, keiloos, haavandid suus,

ebamugavustunne maos, valu suus

Aeg-ajalt: Düspepsia, gingiviit

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: Hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Alopeetsia, naha kuivus

Sage:

Kihelus, lööve, erütematoosne lööve, ekseem, akne, erüteem

Aeg-ajalt: Valgusülitundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne lööve,

nahaketendus, pigmentatsioonihäire, atoopiline dermatiit, naha värvuse

muutus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: Müalgia, artralgia

Sage: Lihas-skeleti valu, valu jäsemes, seljavalu

Aeg-ajalt: Lihaskontraktuur, lihastõmblus

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: Proteinuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: Naistel: Düsmenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: Süstekoha erüteem, väsimus, püreksia, külmavärinad, gripitaoline

haigus, asteenia, valu, halb enesetunne, ärrituvus

Sage: Süstekoha reaktsioon, süstekoha kihelus, süstekoha lööve, süstekoha

kuivus, süstekoha valu, külmatunne

Aeg-ajalt: Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, näo valu

Uuringud

Väga sage: Kasvukiiruse vähenemine (vanusele vastava kasvu ja/või kehakaalu

vähemine)

Sage: Kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme tõus veres, türeoglobuliini

taseme tõus

Aeg-ajalt: Positiivsed kilpnäärmevastased antikehad

Vigastus ja mürgistus

Aeg-ajalt: Põrutus

§Alfainterferooni sisaldavate ravimite klassiefekt – täheldatud interferoonravi korral nii täiskasvanutel kui ka lastel;

PegIntron’i korral täheldatud ainult täiskasvanud patsientidel.

PegIntron’i/ribaviriini kliinilises uuringus oli enamik muutusi laboratoorsetes väärtustes kerged või

mõõdukad. Hemoglobiini, valgete vererakkude arvu, vereliistakute, neutrofiilide arvu vähenemise ja

bilirubiini taseme tõusu tõttu võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi püsiv lõpetamine (vt lõik

4.2). Kui mõnedel PegIntron’i ja ribaviriini kombinatsiooniga ravitud patsientidel täheldati kliinilises

uuringus laboratoorsete väärtuste muutusi, taastusid väärtused esialgsele tasemele paari nädala jooksul

pärast ravi lõpetamist.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on kuni 10,5 korda soovitatud annuseid ületavatest annustest. Maksimaalne teatatud

ööpäevane annus on 1200 mikrogrammi üheks ööpäevaks. Üldiselt vastavad PegIntron’iga seotud

üleannustamise juhtudel nähtud kõrvaltoimed PegIntron’i teadaolevale ohutusprofiilile; siiski võib

kõrvaltoimete raskusaste olla suurenenud. Standardmeetodid ravimi eliminatsiooni suurendamiseks, nt

dialüüs, ei ole osutunud efektiivseks. PegIntron’ile ei ole saadaval ühtegi spetsiifilist antidooti;

seetõttu on üleannustamise juhtude korral soovitatav sümptomaatiline ravi ja patsiendi hoolikas

jälgimine. Ravimi väljakirjutajatel on soovitav pidada nõu mürgistuskontrolli keskusega (PCC), kui

see on olemas.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: interferoonid, ATC-kood: L03AB10.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon on kovalentselt konjugeeritud

monometoksüpolüetüleenglükooliga, keskmise asendatusega 1 mool polümeeri/1 mool valku.

Keskmine molekulkaal on ligikaudu 31300 daltonit, millest umbes 19300 moodustab valguline

koostisosa.

• Alfa-2b-interferoon

In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et PegIntron’i bioloogiline aktiivsus tuleneb preparaadi

alfa-2b-interferooni osast.

Interferoonid toimivad rakuaktiivsusele, seondudes raku pinnal asetsevate spetsiifiliste

membraaniretseptoritega. Teiste interferoonidega läbi viidud uuringud on näidanud liigispetsiifilisuse

olemasolu. Siiski on mõned ahviliigid, nt reesusahvid, vastuvõtlikud farmakodünaamilisele

stimulatsioonile inimese I tüüpi interferoonidega.

Pärast seostumist rakumembraaniga algatab interferoon komplekse intratsellulaarsete protsesside jada,

mille hulka kuulub teatud ensüümide indutseerimine. Arvatakse, et see protsess on vähemalt osaliselt

vastutav erinevate interferooni rakuliste vastuste eest, sh viiruse replikatsiooni inhibitsioon viirusega

nakatunud rakkudes, rakkude proliferatsiooni pidurdumine ja selliseid immunomoduleerivad

protsessid nagu makrofaagide fagotsütoosivõime suurenemine ja lümfotsüütide spetsiifilise

tsütotoksilisuse võimendumine märklaudrakkude suhtes. Interferooni ravitoime võivad määrata kõik

ülalnimetatud protsessid või ka üksainus neist.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon inhibeerib viiruse replikatsiooni nii in vitro kui ka in vivo. Kuigi

täpset rekombinantse alfa-2b-interferooni viirusevastast toimemehhanismi ei tunta, on see ilmselt

seotud peremeesraku ainevahetuse muutmisega. See toime inhibeerib viiruse replikatsiooni ja isegi kui

replikatsioon toimub, pole progeensed virioonid võimelised rakust lahkuma.

• PegIntron

PegIntron’i farmakodünaamikat hinnati uuringus suurenevate ühekordsete annustega tervetel

vabatahtlikel. Määrati suuõõne temperatuuri muutused, efektorproteiinide, nagu seerumi neopteriini ja

2'5'-oligoadenülaadi süntetaasi (2'5' -OAS) kontsentratsioon ning leukotsüütide ja neutrofiilide arv.

PegIntron’iga ravitud patsientidel esines kerge annusest sõltuv kehatemperatuuri tõus. Pärast

ühekordset PegIntron’i annust, mis oli vahemikus 0,25 ja 2,0 mikrogrammi/kg/nädalas, suurenes

seerumi neopteriini kontsentratsioon annusest sõltuvalt. 4-nda nädala lõpus vähenes neutrofiilide ja

leukotsüütide arv korrelatsioonis PegIntron’i annusega.

PegIntron’i kliinilised uuringud – täiskasvanud

- Eelnevalt ravimata patsiendid

On läbi viidud 2 olulist uuringut: üks (C/I97-010) PegIntron monoteraapiaga ja teine (C/I98-580)

PegIntron’i ja ribaviriini kombinatsiooniga. Nende uuringute jaoks valiti kroonilise C-hepatiidiga

patsiendid, kelle HCV-RNA oli PCR-analüüsil (polümeraasi ahelreaktsioon) positiivne (> 30 RÜ/ml),

maksabiopsia sobis kroonilise hepatiidi histoloogilise diagnoosiga ilma teiste kroonilise hepatiidi

põhjusteta ja ALT väärtused ei olnud normis.

PegIntron monoteraapia uuringus raviti kokku 916 varem ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidi

patsienti PegIntron’iga (0,5; 1,0 või 1,5 μg/kg/nädalas) ühe aasta jooksul, millele järgnes 6-kuuline

jälgimisperiood. Lisaks said 303 patsienti võrdluseks alfa-2b-interferoon-ravi (3 miljonit

rahvusvahelist toimeühikut [TÜ] 3 korda nädalas). See uuring näitas, et PegIntron oli efektiivsem kui

alfa-2b-interferoon (tabel 6).

PegIntron’i kombinatsiooniuuringus raviti 1530 varem ravi mittesaanud patsienti 1 aasta jooksul

ühega järgnevatest kombinatsioonidest:

- PegIntron (1,5 μg/kg/nädalas) + ribaviriin (800 mg/päevas), (n = 511).

- PegIntron (1,5 μg/kg/nädalas ühe kuu jooksul, seejärel 0,5 μg/kg/nädalas 11 kuu jooksul) +

ribaviriin (1000/1200 mg/päevas), (n = 514).

- Alfa-2b-interferoon (3 miljonit TÜ 3 korda nädalas) + ribaviriin (1000/1200 mg/päevas)

(n = 505).

Selles uuringus oli PegIntron’i (1,5 μg/kg/nädalas) kombinatsioon ribaviriiniga märkimisväärselt

efektiivsem kui alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioon (tabel 6), eriti genotüüp 1 patsientide

puhul (tabel 7). 6 kuud pärast ravi lõppu hinnati ravivastus püsivaks.

Ravivastust mõjutavateks ennustavateks teguriteks on HCV genotüüp ja algne viiruskoopiate hulk.

Antud uuringus näidati, et ravivastus sõltub ka PegIntron’i või alfa-2b-interferooniga kombinatsioonis

manustatud ribaviriini annusest. Patsientidel, kes said ribaviriini annuses > 10,6 mg/kg (800 mg-ne

annus tüüpilisele 75 kg patsiendile), oli sõltumata genotüübist või viiruskoopiate arvust märgatavalt

parem ravivastus võrreldes patsientidega, kes said ribaviriini annuses ≤ 10,6 mg/kg (tabel 7). Annuses

> 13,2 mg/kg ribaviriiniga ravitud patsientid said veelgi kõrgema ravivastuse.

Tabel 6 Püsiv viroloogiline ravivastus (HCV negatiivsete patsientide %)

PegIntron monoteraapiana PegIntron + ribaviriin

Ravirežiim Patsientide arv

P 1,5 304

P 1,0 297

P 0,5 315

I 303

P 1,5/R 511

P 0,5/R 514

I/R 504

Vastus ravi lõpus Püsiv ravivastus

49 % 23 %*

41 % 25 %

33 % 18 %

24 % 12 %

65 % 54 %**

56 % 47 %

54 % 47 %

P 1,5 PegIntron 1,5 μg/kg

P 1,0 PegIntron 1,0 μg/kg

P 0,5 PegIntron 0,5 μg/kg

I Alfa-2b-interferooni 3 miljonit TÜ

P 1,5/R PegIntron (1,5 μg/kg) + ribaviriin (800 mg)

P 0,5/R PegIntron (1,5 kuni 0,5 μg/kg) + ribaviriin (1000/1200 mg)

I/R Alfa-2b-interferoon (3 miljonit TÜ) + ribaviriin (1000/1200 mg)

* p < 0,001 P 1,5 vs. I

** p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Tabel 7

Püsiv ravivastus PegIntron + ribaviriin kombinatsioonraviga (ribaviriini annuse, genotüübi ja viiruskoopiate arvu järgi)

HCV genotüüp Ribaviriini annus (mg/kg)

P 1,5/R P 0,5/R I/R Kõik genotüübid Kõik

≤ 10,6 > 10,6 54 %

50 % 61 % 47 %

41 % 48 % 47 %

27 % 47 %

Genotüüp 1 Kõik

≤ 10,6 > 10,6 42 %

38 % 48 % 34 %

25 % 34 % 33 %

20 % 34 %

Genotüüp 1 ≤ 600000 RÜ/ml

Kõik ≤ 10,6 > 10,6

73 % 74 % 71 %

51 %25 % 52 %

45 %33 % 45 %

Genotüüp 1 > 600000 RÜ/ml

Kõik ≤ 10,6 > 10,6

30 % 27 % 37 %

27 % 25 % 27 %

29 % 17 % 29 %

Genotüüp 2/3

Kõik ≤ 10,6 > 10,6

82 % 79 % 88 %

80 % 73 % 80 %

79 % 50 % 80 %

P 1,5/R PegIntron (1,5 μg/kg) + ribaviriin (800 mg)

P 0,5/R PegIntron (1,5 kuni 0,5 μg/kg) + ribaviriin (1000/1200 mg)

I/R Alfa-2b-interferoon (3 miljonit TÜ) + ribaviriin (1000/1200 mg)

PegIntron’i monoteraapia uuringus mõjutas elukvaliteeti üldiselt vähem PegIntron 0,5 μg/kg kui

PegIntron 1,0 μg/kg 1 kord nädalas või alfa-2b-interferooni 3 miljonit TÜ kolm korda nädalas.

Eraldi uuringus said 224 patsienti, genotüübiga 2 või 3, PegIntron’i 1,5 mikrogrammi/kg nahaalusi üks

kord nädalas, kombinatsioonis ribaviriiniga 800…1400 mg suukaudselt 6 kuud (vastavalt kehakaalule,

kusjuures ainult 3 patsienti kehakaaluga > 105 kg said 1400 mg) (tabel 8). 24 % patsientidest olid

sildfibroosi või tsirroosiga (Knodell 3/4).

Tabel 8 Viroloogiline ravivastus ravi lõpus, püsiv virologiline ravivastus ja retsidiiv HCV

genotüübi ja viiruskoopiate arvu järgi*

PegIntron 1,5 μg/kg üks kord nädalas + ribaviriin 800…1400 mg/päevas

Ravivastus ravi lõpus Püsiv viroloogiline ravivastus Retsidiiv

Kõik uuritavad 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 % (27/224)

HCV 2 100 % (42/42) 93 % (39/42) 7 % (3/42)

≤ 600000 RÜ/ml 100 % (20/20) 95 % (19/20) 5 % (1/20)

> 600000 RÜ/ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22)

HCV 3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 % (24/166)

≤ 600000 RÜ/ml 93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91)

> 600000 RÜ/ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75)

* Püsiva ravivastuse saavutanuks loeti kõik patsiendid, kelle HCV-RNA oli 12-ndal nädalal pärast ravi lõppu allpool

määramispiiri ja kelle andmed 24-ndal nädalal pärast ravi lõppu puudusid. Kõik patsiendid, kelle andmed 12-ndal

nädalal pärast ravi lõppu ja hiljem puudusid, loeti 24-ndal nädalal pärast ravi lõppu ravile mitte-reageerinuteks.

6-kuuline ravi pikkus selles uuringus oli paremini talutav kui 1-aastane ravi peamises

kombinatsioonravi uuringus; ravi katkestas 5 % vs. 14 %, annust oli vaja muuta 18 % vs. 49 %.

Mitte võrdlevas uuringus said 235 patsienti genotüübiga 1 ning madala viiruskoopiate arvuga

(< 600000 RÜ/ml) PegIntron’i 1,5 mikrogrammi/kg nahaalusi üks kord nädalas, kombinatsioonis

kehakaalule kohandatud ribaviriiniga. Üldine püsiva ravivastuse määr pärast 24-ndat ravinädalat oli

50 %. Neljakümne ühel protsendil patsientidest (97/235) oli HCV-RNA 4-ndal ja 24-ndal ravinädalal

allpool määramispiiri. Selle alagrupi patsientidel oli püsiv viroloogiline ravivastuse määr 92 %

(89/97). Kõrge püsiva ravivastuse määr nimetatud patsientide grupis tehti kindlaks vaheanalüüsi

käigus (n=49) ning see leidis oodatud kinnitust (n=48).

Limiteeritud ajaloolised andmed näitavad, et 48 nädalat kestev ravi võib olla seotud kõrgema püsiva

ravivastuse määraga (11/11) ning madalama retsidiivide esinemise riskiga (0/11 võrreldes 7/96 pärast

24-ndat ravinädalat).

Laiaulatuslikus randomiseeritud uuringus võrreldi 48-nädalase ravi ohutust ja efektiivsust kahe

PegIntron’i/ribaviriini raviskeemi [PegIntron 1,5 μg/kg ja 1 μg/kg nahaalusi üks kord nädalas,

mõlemad kombinatsioonis 800 kuni 1400 mg ribaviriiniga ööpäevas suu kaudu (jagatuna kaheks

annuseks)] ja alfa-2a-peginterferooni 180 μg nahaalusi üks kord nädalas koos 1000 kuni 1200 mg

ribaviriiniga ööpäevas suu kaudu (jagatuna kaheks annuseks) raviskeemi korral 3070-l varem ravi

mitte saanud täiskasvanul, kellel oli 1. genotüübiga krooniline hepatiit C. Ravi tulemuslikkust mõõdeti

püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) abil, mis on defineeritud kui HCV-RNA allpool määramispiiri

24 nädalat pärast ravi (vt tabel 9).

Tabel 9 Viroloogiline ravivastus 12. ravinädalal, vastus ravi lõpus, retsidiivide määr* ja püsiv viroloogiline ravivastus (PVR)

Ravigrupp Patsientide % (arv) PegIntron 1,5 μg/kg + ribaviriin

PegIntron 1 μg/kg + ribaviriin alfa-2apeginterferoon 180 μg + ribaviriin HCV-RNA 12-ndal

ravinädalal allpool määramispiiri

40 (407/1019) 36 (366/1016) 45 (466/1035)

Ravivastus ravi lõpul 53 (542/1019) 49 (500/1016) 64 (667/1035)

Retsidiiv 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612)

PVR 40 (406/1019) 38 (386/1016) 41 (423/1035)

PVR patsientidel, kellel HCV-RNA on 12-ndal ravinädalal allpool määramispiiri

81 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466)

* (HCV-RNA PCR analüüs, alumise määramispiiriga 27 IU/ml)

Ravi katkestamise kriteeriumiks oli varajase viroloogilise vastuse puudumine 12. ravinädalal (määratav HCV-RNA koos

< 2 log10 vähenemisega esialgsest).

Kõigis kolmes ravigrupis olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad sarnased. Afroameerika

päritolu patsientidel (mis on teadaolevalt halb prognostiline tingimus HCV eradikatsiooniks) viis ravi

PegIntron’i (1,5 μg/kg)/ribaviriini kombinatsiooniga suuremate püsiva viroloogilise ravivastuse

näitajateni võrreldes PegIntron’i annusega 1 μg/kg. PegIntron’i 1,5 μg/kg pluss ribaviriini annuse

korral olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad madalamad tsirroosiga patsientidel, normaalse

ALAT tasemega patsientidel, patsientidel, kelle esialgne viiruskoopiate arv oli > 600000 IU/ml, ja

> 40-aastastel patsientidel. Kaukaasia rassi patsientidel olid kõrgemad püsiva viroloogilise ravivastuse

näitajad võrreldes afroameeriklastega. Patsientide hulgas, kelle HCV-RNA oli ravi lõpus allpool

määramispiiri, oli retsidiivide määr 24 %.

Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus – eelnevalt ravimata patsiendid

Viroloogiline ravivastus 12-ndal nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt

kahe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Viroloogiline ravivastus

4-ndal nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt ühe astme võrra

logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Need ajapunktid (4. ravinädal ja 12.

ravinädal) on osutunud ennustuslikuks püsiva ravivastuse saamise tõenäosuslikkuse osas (tabel 10).

Tabel 10 Ennustatav viroloogilise ravivastuse väärtus (ravi ajal) PegIntron 1,5 μg/kg/ribaviriin 800-1400 mg kombinatsioonravi korral Negatiivne Positiivne

Puudub ravivastus ravinädalal

Puudub püsiv ravivastus

Negatiivne ennustatav väärtus

Ravivastus ravinädalal

Püsiv ravivastus

Positiivne ennustatav väärtus

† Neid kriteeriume kasutati protokollis: Kui 12. nädalal on HCV-RNA positiivne ja on saavutatud < 2log10 langus esialgsest

tasemest, peavad patsiendid ravi lõpetama. Kui 12. nädalal on HCV-RNA positiivne ja on langenud ≥ 2log10 võrra

esialgsest tasemest, tuleb HCV-RNA uuesti määrata ja positiivse tulemuse korral peavad patsiendid ravi lõpetama.

PegIntron monoteraapiat saavatel patsientidel oli negatiivse püsiva ravivastuse saamise ennustatavuse

määr 98 %.

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HIV- ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Ravivastus, mida

täheldati mõlemas uuringus, on toodud Tabelis 11. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud

mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mitte-saanud kroonilise C-hepatiidiga

täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas

PegIntron’i (1,5 μg/kg/nädalas) pluss ribaviriini (800 mg/ööpäevas) või alfa-2b-interferooni

(3 milj. RÜ TIW) pluss ribaviriini (800 mg/ööpäevas) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6-kuuline

jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud, ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati

95 eelnevalt ravi mitte-saanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines

samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas PegIntron’i (100 või

150 μg/nädalas sõltuvalt kehakaalust) pluss ribaviriini (800-1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust)

või alfa-2b-interferooni (3 milj. RÜ TIW) pluss ribaviriini (800-1200 mg/ööpäevas sõltuvalt

kehakaalust). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood väljaarvatud

patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga < 800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti

24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Histoloogiline ravivastus

Uuringus 1 võeti maksa biopsiad enne ja pärast ravi 210-lt patsiendilt 420-st (51 %). Nii Metavir skoor

kui ka Ishak aste vähenesid patsientidel, kes said PegIntron’i kombinatsioonis ribaviriiniga. Langus oli

märkimisväärne ravivastuse saavutanud patsientidel (-0,3 Metavir ja -1,2 Ishak) ning stabiilne (-0,1

Metavir ja -0,2 Ishak) ravivastust mittesaavutanud patsientide seas. Umbes ühel kolmandikul püsiva

ravivastuse saanutel täheldati seisundi paranemist ning seisundi halvenemist ei täheldatud kellelgi.

Fibroosi osas selles uuringus paranemist ei täheldatud. HCV genotüüp 3-ga infitseerunud patsientidel

täheldati steatoosi märkimisväärset paranemist.

- PegIntron/ribaviriini korduv ravi patsientidel, kellel eelnev ravi on ebaõnnestunud

Mittevõrdlevas uuringus, kus osales 2293 mõõduka kuni raskekujulise fibroosiga patsienti, kellel

eelnev ravi alfainterferooni/ribaviriiniga oli ebaõnnestunud, manustati patsientidele korduva ravi

käigus üks kord nädalas subkutaanselt PegIntron’i 1,5 mikrogrammi/kg kohta, kombineerituna

kehakaalu järgi kohandatud ribaviriiniga. Eelneva ravi ebaõnnestumist defineeriti kui retsidiivi või

ravivastuse mittesaavutamist (HCV-RNA positiivne minimaalselt 12 nädalase ravikuuri lõpuks).

Patsiendid, kelle HCV-RNA oli negatiivne 12.-ks ravinädalaks jätkasid ravi kuni 48 nädalani ning

neid jälgiti 24 nädalat pärast ravi lõppu. 12. ravinädala vastusena defineeriti olukord, kus HCV-RNA

oli allpool määramispiiri pärast 12. ravinädalat. Püsiva viroloogilise ravivastusena (PVR)

defineeritakse olukord, kus HCV-RNA on allpool määramispiiri 24.-ks nädalaks pärast ravi lõppu

Teadusliku analüüsi tulemusena (tuvastamise piir 125 RÜ/ml) leiti, et kokkuvõttes oli ligikaudu 36 %

(821/2286)-l patsientidest 12-ndaks ravinädalaks plasma HCV/RNA tase allpool määramispiiri. Selles

alagrupis oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr 56 % (463/823). Patsientidel, kellel eelnev ravi

mittepegüleeritud interferooniga või pegüleeritud interferooniga oli ebaõnnestunud ja kelle seerumi

HCV-RNA oli negatiivne 12-ndaks nädalaks, olid püsiva ravivastuse määrad vastavalt 59 % ja 50 %.

480 patsiendist, kellel esines viiruskoopiate arvu vähenemine > 2 astme võrra, kuid kellel oli

12. nädalal määratavas koguses viiruskoopiaid, jätkas ravi kokku 188 patsienti. Nendel patsientidel oli

SVR 12 %.

Eelnenud pegüleeritud alfainterferooni/ribaviriini ravile mitteallunud patsientide puhul oli ravivastuse

saavutamine korduva ravi 12. ravinädalal vähem tõenäoline kui mittepegüleeritud

alfainterferooni/ribaviriini ravile mitteallunud patsientide puhul (12,4 % vs. 28,6 %). Kui siiski

saavutati vastus 12. ravinädalal, oli erinevus PVR-is väike, sõltumata eelnevast ravist või eelnevast

vastusest.

- Pika-ajalise efektiivsuse andmed

Laiaulatuslikku pikaajalisse ravijärgsesse jälgimisuuringusse kaasati 567 patsienti, kes olid eelnevas

uuringus saanud PegIntron ravi (koos ribaviriiniga või ilma). Uuringu eesmärgiks oli jälgida püsiva

viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnata jätkuva negatiivse vireemia mõju kliinilisele

ravivastusele. Vähemalt 5 aastat kestnud pika-ajaline ravijärgne jälgimisperiood viidi läbi

327 patsiendil ning 366-st püsiva ravivastusega patsiendist ainult 3-l esines uuringu jooksul retsidiiv.

Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta kõikidel patsientidel on 99 %

(95 % CI: 98-100 %). Kroonilise HCV ravi järgselt PegIntron’iga (koos ribaviriiniga või ilma)

saavutatud püsiva viroloogilise ravivastusega kaasneva pikaajalise viirusevaba perioodi tulemusena

paraneb maks infektsioonist ning täheldatakse kliinililist ”paranemist” kroonilisest HCV-st. Siiski, see

ei välista maksanähtude ilmnemist tsirroosiga patsientidel (sealhulgas hepatokartsinoom).

PegIntron’i kliinilised uuringud – Pediaatrilised patsiendid

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3- kuni 17-aastased lapsed ja

noorukid osalesid multitsentrilises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoormuse alusel

24 või 48 nädala jooksul ravi ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas pluss PegIntron’iga 60 μg/m2 üks kord

nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku 107 patsienti, kellest 52%

olid naissoost, 89% heledanahalised, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid < 12-aastased. Uuritav

populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kuna puuduvad andmed

raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb selle populatsiooni puhul

PegIntron’i ja ribaviriini kombinatsiooni kasu ja ohu vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõigud 4.1, 4.4 ja

4.8). Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 13.

Tabel 13 Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja noorukitel genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik isikud n = 107 24 nädalat 48 nädalat

Kõik genotüübid 26/27 (96 %) 44/80 (55 %)

Genotüüp 1 - 38/72 (53 %)

Genotüüp 2 14/15 (93 %) -

Genotüüp 3c 12/12 (100 %) 2/3 (67 %)

Genotüüp 4 - 4/5 (80 %)

a: Ravivastus oli defineeritud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine

määramispiir = 125 IU/ml.

b: n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c: 3. genotüübiga ja madala viiruskoormusega (< 600000 IU/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat,

samas kui 3. genotüübiga ja kõrge viiruskoormusega (≥ 600000 IU/ml) patsiendid pidid saama ravi 48

nädalat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

PegIntron on hästi kirjeldatud polüetüleenglükool-modifitseeritud ("pegüleeritud") alfa-2b-interferooni

derivaat, mis koosneb peamiselt monopegüleeritud elementidest. PegIntron’i plasma poolväärtusaeg

on võrreldes mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga pikem. PegIntron’il on võime depegüleeruda

vabaks alfa-2b-interferooniks. Pegüleeritud isomeeride bioloogiline aktiivsus on kvalitatiivselt

sarnane, ent nõrgem kui vabal alfa-2b-interferoonil.

Pärast nahaalust manustamist saavutab ravim maksimaalse seerumikontsentratsiooni 15…44 tunniga

ja püsib 48…72 annustamisjärgse tunnini.

PegIntron’i Cmax ja AUC tasemete tõus on annus-sõltuvad. Keskmiseks jaotusruumalaks on 0,99 l/kg.

Mitmekordse annuse järgselt tekib immunoreaktiivsete interferoonide kumulatsioon. Bioloogilise

aktiivsuse tõus on vastavalt biomaterjalil uuritule siiski mõõdukas.

PegIntron’i eliminatsiooni keskmine (SD) poolväärtusaeg on ligikaudu 40 tundi (13,3 tundi),

sedastatav kliirens on 22,0 ml/h/kg. Interferooni kliirensiga seotud mehhanismid inimesel pole veel

täielikult selged. Neerude kaudu eritumine moodustab siiski väiksema osa (ligikaudu 30 %)

PegIntron’i sedastatavast kliirensist.

Neerufunktsioon: Renaalne kliirens moodustab ilmselt 30 % kogu PegIntron’i kliirensist.

Üksikannusel (1,0 μg/kg) põhineval ja kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel läbiviidud

uuringus olid Cmax, AUC ja poolväärtusaja suurenemine sõltuvuses neerukahjustuse astmest.

PegIntron’i mitmekordse annuse järgselt (1,0 mikrogrammi/kg kohta manustatuna nahaalusi kord

nädalas nelja nädala vältel), vähenes PegIntron’i kliirens 17 % võrra mõõduka neerukahjustusega

patsientidel (kreatiniini kliirens 30-49 ml/minutis) ning 44 % võrra raske neerukahjustusega

patsientidel (kreatiniini kliirens 15-29 ml/minutis) võrrelduna normaalse neerufunktsiooniga isikutega.

Üksikannusel põhinevate andmete põhjal oli kliirens sarnane neil raske neerukahjustusega patsientidel,

kellel hemodialüüsi ei teostatud, kui ka neil, kellel seda tehti. PegIntron’i annust monoteraapia korral

tuleb mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide puhul vähendada (vt lõik 4.2 ja 4.4). Patsiente,

kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/minutis, ei tohi ravida kombineerides PegIntron’i ribaviriiniga (vt lõik 4.3).

Kuna interferooni farmakokineetika omab märkimisväärset individuaalset variaablust, on soovitatav,

et PegIntron’i ravil olevaid raske neerukahjustusega patsiente jälgitaks ravi käigus hoolikalt (vt lõik 4.2).

Maksafunktsioon: Raske maksa funktsioonihäirega patsientidel pole PegIntron’i farmakokineetikat

uuritud.

Eakad patsiendid vanuses 65 aastat või enam: Nahaalusi manustatud ühekordse PegIntron’i annuse

1,0 μg/kg farmakokineetikat vanus ei mõjutanud. Andmed näitavad, et PegIntron’i annuse

reguleerimine vastavalt vanuse tõusule ei ole vajalik.

Pediaatrilised patsiendid: PegIntron’i ja ribaviriini (kapslid ja suukaudne lahus) mitmeannuselist

farmakokineetilist profiili kroonilise C-hepatiidiga lastel ja noorukitel on hinnatud ühe kliinilise

uuringu käigus. Lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad keha pindala järgi kohandatud

PegIntron’i annuseid 60 μg/m2 nädalas, on annustamisintervalli jooksul oodata 58 % (90 %

usaldusvahemik: 141…177 %) suuremat logaritmiliselt teisendatud ekspositsiooni teguri väärtust, kui

täheldati täiskasvanutel, kes said 1,5 μg/kg nädalas.

Interferooni neutraliseerivad faktorid: Kliiniliste uuringute käigus PegIntron’i saanud patsientide

seerumiproove testiti ka interferooni neutraliseerivate faktorite suhtes. Interferooni neutraliseerivateks

faktoriteks on antikehad, mis neutraliseerivad interferooni viirusevastase toime. Neutraliseerivate

faktorite esinemissagedus oli 1,1 % nendel patsientidel, kes said PegIntron’i annuses 0,5 μg/kg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

PegIntron: Ahvidel läbi viidud toksilisuse uuringutes ei ilmnenud kõrvaltoimeid, mida ei täheldatud

kliinilistes uuringutes. Need uuringud piirdusid 4 nädalaga, sest enamikul ahvidest tekkisid

interferoonivastased antikehad.

Reproduktsiooniuuringuid ei ole PegIntron’iga teostatud. Alfa-2b-interferoon kutsub primaatidel esile

abordi. PegIntron on tõenäoliselt sama toimega. Toimet fertiilsusele pole kindlaks määratud. Ei ole

teada, kas selle preparaadi koostisained erituvad lakteerivate katseloomade piima või inimese

rinnapiima (vt lõik 4.6 vastavad andmed inimese kohta kasutamisel raseduse ja imetamise ajal).

Genotoksilist potentsiaali ei ole PegIntron’i puhul täheldatud.

Närilistel ja ahvidel läbi viidud prekliinilistes akuutse ja subkroonilise toksilisuse uuringutes on

selgunud PegIntron’ist in vivo ainevahetuse käigus vabaneva monometoksüpolüetüleenglükooli

(mPEG) suhteline mittetoksilisus. Sama tulemust on näidanud ka standardsed embrüofetaalse arengu

uuringud ja mutageensuse konstruktid in vitro.

PegIntron pluss ribaviriin: Kombinatsioonis ribaviriiniga ei ilmnenud PegIntron’il ühtegi toimet, mida

ei oleks eelnevalt monoteraapias täheldatud. Tähtsaim raviga seotud muutus oli pöörduv, nõrk kuni

keskmine aneemia, mille raskusaste oli suurem kui see, mida põhjustas kumbki aktiivne aine üksi.

Noorloomadel ei ole teostatud uuringuid hindamaks PegIntron-ravi toimeid kasvule, arengule,

seksuaalsele küpsemisele ja käitumisele. Prekliinilised toksilisuse tulemused noorloomadel on

näidanud vähest annusest sõltuvat üldise kasvu langust vastsündinud rottidel, kellele manustati

ribaviriini (vt Rebetol’i ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 5.3, kui PegIntron’i on vaja manustada

kombinatsioonis ribaviriiniga).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber süstelahuse valmistamiseks:

- kahealuseline naatriumfosfaat (veevaba)

- ühealuseline naatriumfosfaat

- sahharoos

- polüsorbaat 80

Lahusti:

- süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimit võib lahustada ainult kaasasoleva lahustiga (vt lõik 6.6). Seda ravimpreparaati ei tohi

segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Enne lahustamist:

3 aastat.

Pärast lahustamist:

- on ravim keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 24 tundi temperatuuril 2°C…8°C.

- Mikrobioloogilisest aspektist tuleks toode kasutada otsekohe. Kui valmis lahust ei kasutata

koheselt, on lahuse säilitamise aeg ja tingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ja ei tohiks

ületada 24 tundi temperatuuril 2°C…8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber on 2 ml (I tüüpi flintklaasist) viaalis, millel on butüülkummist kork, mis on kaetud

alumiiniumtihendi ja polüpropüleenist kaitsekattega. Lahusti on 2 ml ampullis(I tüüpi flintklaasist).

PegIntron 50 μg on saadaval järgmistes komplektides:

- 1 viaal pulbriga süstelahuse valmistamiseks ja 1 ampull lahustiga parenteraalse ravimvormi

valmistamiseks;

- 1 viaal pulbriga süstelahuse valmistamiseks, 1 ampull lahustiga parenteraalse ravimvormi

valmistamiseks, 1 süstal, 2 süstlanõela ja 1 puhastustampoon;

- 4 viaali pulbriga süstelahuse valmistamiseks ja 4 ampulli lahustiga parenteraalse ravimvormi

valmistamiseks;

- 4 viaali pulbriga süstelahuse valmistamiseks, 4 ampulli lahustiga parenteraalse ravimvormi

valmistamiseks, 4 süstalt, 8 süstlanõela ja 4 puhastustampooni;

- 6 viaali pulbriga süstelahuse valmistamiseks ja 6 ampulli lahustiga parenteraalse ravimvormi

valmistamiseks;

- 12 viaali pulbriga süstelahuse valmistamiseks, 12 ampulli lahustiga parenteraalse ravimvormi

valmistamiseks, 12 süstalt, 24 süstlanõela ja 12 puhastustampooni.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaalis sisalduv pulber lahustatakse 0,7 ml süstevees, mis on ette nähtud kuni 0,5 ml manustamiseks.

Väike kogus ravimit läheb kaotsi PegIntron’i ettevalmistamisel süstimiseks, kui annust mõõdetakse, ja

süstimisel. Seetõttu sisaldab iga viaal pisut suuremat kogust lahustit ja PegIntron pulbrit, et

kindlustada märgitud annuse olemasolu 0,5 ml-s PegIntron’i süstelahuses. Valmis lahuse

kontsentratsioon on 50 μg/0,5 ml.

Steriliseeritud süstalt ja süstlanõela kasutades süstitakse PegIntron’i viaali 0,7 ml süstevett. Pulbri

täielikuks lahustumiseks loksutatakse seda kergelt. Seejärel saate tõmmata soovitud annuse

steriliseeritud süstlasse ja süstida. Täpsed juhised on toodud pakendi infolehe lisas.

Nagu kõikide parenteraalseks kasutamiseks mõeldud meditsiinitoodete korral, on ka siin vajalik

valmis lahuse manustamiseelne visuaalne kontrollimine. Valmislahus peab olema selge ja värvitu.

Värvimuutuse ja sademe olemasolu korral mitte kasutada. Igasugune allesjäänud materjal tuleb

kasutuselt kõrvaldada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SP Europe

73, rue de Stalle

B-1180 Bruxelles

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/00/131/001

EU/1/00/131/002

EU/1/00/131/003

EU/1/00/131/004

EU/1/00/131/005

EU/1/00/131/026

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa kuupäev: 25. mai 2000

Müügiloa uuendamise kuupäev: 25. mai 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel